CN101166727A - 制备经取代1-[3-(吡唑基)苯基]-3-苯脲的方法 - Google Patents

制备经取代1-[3-(吡唑基)苯基]-3-苯脲的方法 Download PDF

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克劳迪娅·阿韦尔布伊
马龙·V·卡洛斯
爱德华·A·拉里
迪帕筒·森古普塔
约翰·R·弗里奇
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Abstract

本发明针对用于制备式(I)的经取代苯基吡唑脲的方法，所述经取代苯基吡唑脲适于用作治疗疾病的5－HT2A血清素受体调节剂。

Description

制备经取代1-[3-(吡唑基)苯基]-3-苯脲的方法
技术领域
本发明针对制备适于用作治疗疾病的5-HT2A血清素受体调节剂的经取代苯基吡唑脲的方法。
背景技术
G蛋白偶合受体共用共同的结构基元。所有所述受体具有7个具有22到24个之间的疏水性氨基酸的形成7个α螺旋的序列，每个α螺旋跨越膜。跨膜螺旋通过在膜的细胞外侧上第4与第5跨膜螺旋之间具有较大环的氨基酸股连接。主要包含亲水性氨基酸之另一较大环接合膜的细胞内侧上的跨膜螺旋5和6。受体的羧基末端位于细胞内，同时氨基末端位于细胞外间隙。据认为接合螺旋5和6的环以及羧基末端与G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go为已经识别的G蛋白。
在生理条件下，G蛋白偶合受体以两种不同状态或构形：“惰性”状态和“活性”状态之间的平衡而存在于细胞膜中。呈惰性状态的受体不能与细胞内转导路径连接以产生生物反应。将受体构形改变到活性状态使得可与转导路径连接并且产生生物反应。
受体可以通过内源性配位体或外源性促效剂配位体而稳定于活性状态。(诸如)包括但不专门限于对受体的氨基酸序列的修饰的近期发现提供不同于配位体的手段来稳定活性状态构形。所述手段通过模拟配位体结合于受体的效应而有效地将受体稳定于活性状态。通过所述配位体独立性手段的稳定作用称为“构成性受体活化”。
血清素(5-羟色胺、5-HT)的受体是一类重要的G蛋白偶合受体。血清素被认为在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、肌动活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退化性调节和生物节律的过程中起作用。并不惊讶地，血清素与诸如焦虑、抑郁症、强迫性-强制性病症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经退化性病症之病理生理学病状有关。关于抗精神病治疗，方法集中在血清素受体上，所述治疗类型可通常分为两类，即“典型的”和“非典型的”。两类治疗都具有抗精神病效应，但典型治疗也包括伴随的运动肌相关副作用(锥体外路径综合症，例如唇动、舌外突、移动运动等)。所述副作用被认为是与诸如黑质纹状体路径(nigro-striatal pathway)中之人类多巴胺D2受体的其他受体相互作用的化合物有关。因此，非典型治疗是优选的。氟哌啶醇(Haloperidol)视为典型抗精神病剂，并且氯氮平(clozapine)视为非典型抗精神病剂。
血清素受体分为7个亚科，称为(包括)5-HT1到5-HT7。所述亚科进一步分为亚型。举例而言，5-HT2亚科分为3种受体亚型：5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。人类5-HT2C受体首先在1987年被分离和克隆，并且人类5-HT2A受体首先在1990年被分离和克隆。所述两种受体被认为是迷幻药物的作用部位。另外，据信5-HT2A和5-HT2C受体之拮抗剂适用于治疗抑郁症、焦虑、精神病和饮食病症。
编码整个人类5-HTIC受体(现被称为5-HT2C受体)和整个人类5-HT2A受体的功能性cDNA克隆的分离、表征和表达分别描述于第4,985,352和5,661,012号美国专利中。已报道大鼠5-HT2A和大鼠5-HT2C受体的内源形式的突变导致所述受体的构成性活化(5-HT2A：Casey，C.等人(1996)Society for Neuroscience Abstracts，22：699.10，5-HT2C：Herrick-Davis，K.和Teitler，M.(1996)Society for Neuroscience Abstracts，22：699.18，；和Herrick-Davis，K.等人(1997)J.Neurochemistry 69(3)：1138)。
血清素受体之小分子调节剂已经展示具有诸如用于治疗任何上文所列疾病的各种治疗性应用。因此，正需要制备可调节血清素受体的化合物。所描述的方法和中间物针对所述需要和其他需要。
发明内容
本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其中成分成员定义于本文中；所述方法包含：
a)使式(II)化合物：
Figure A20068000307800152
与式(III)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A20068000307800161
其中Z是异氰酸酯基(-NCO)或异氰酸酯等价物；或
b)使式(II)化合物与产生异氰酸酯的试剂在适于形成式(IIa)化合物的条件下反应历时适于形成式(IIa)化合物的时间：
其中Y是异氰酸酯基或异氰酸酯等价物；并且使所述式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A20068000307800163
本发明另外提供制备式(II)化合物的方法，其包含使式(IV)化合物：
Figure A20068000307800164
其中：
PG为氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与酸在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(II)化合物的时间。
本发明另外提供制备式(IV)化合物的方法，其包含使式(V)化合物：
Figure A20068000307800171
与卤化试剂在酰胺溶剂中且在适于形成所述式(IV)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(IV)化合物的时间。
本申请案涉及2005年1月26日申请的第60/647,613号美国临时专利申请案，其是以引用的方式全部并入。
附图说明
图1展示通过本发明的方法制备的晶形的XRPD。所述晶形在本文中称为晶形II。
图2展示通过本发明的方法制备的晶形的DSC。所述晶形在本文中称为晶形II。
具体实施方式
本发明针对用于制备经取代苯基吡唑脲的方法和中间物，所述经取代苯基吡唑脲适于用作治疗通过5-HT2a血清素受体表达和/或活性所介导的病症的5-HT2A血清素受体调节剂，诸如以下病症：中枢神经系统病症(例如痴呆、焦躁或其症状、行为病症、精神病、器质性或NOS精神病、药物诱发精神病、兴奋性精神病、抽动秽语综合征(Gilles dela Tourette′s syndrome)、躁狂病症、精神病、精神分裂症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症等等)，心血管病症(例如冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血性发作、咽痛、中风、心房颤动、血小板聚集、降低血块形成的风险等等)，睡眠障碍，哮喘或其症状，糖尿病相关病症等等。
本发明的实例方法和中间物提供于下文流程图I和II中，其中流程图中所述的化合物的成分成员定义于下文。
流程图I
Figure A20068000307800181
流程图II
Figure A20068000307800182
在本发明的第一方面中，提供诸如通过流程图I和II(同上)所例示的方法，其涉及式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物或其盐形式，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、视需要经一个或多个R6取代的碳环基或视需要经一个或多个R6取代的杂环基；或R1a和R1b、R1b和R1c、R1c和R1d或R1d和R1e连同与其连接的碳原子形成稠合C5-7环烷基或稠合C5-7杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的每一者视需要经一个或多个以下基团取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、甲酰胺、C1-6烷基甲酰胺、C2-8二烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、C3-7环烷基卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤代硫烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、羟基、巯基或硝基；
R2为C1-4烷基；
R3为F、CI、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2·6炔基、C2·6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2·6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1·6烷基氨基、C2·8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基，C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R6为是卤基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R7和R11各自独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基或(5-7元杂环烷基)烷基；
R8和R12各自独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R9和R10各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3·7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R9和R10连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；
R13和R14各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R13和R14连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；
PG是氨基保护基；
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
R2a和R2b各自独立地为C1-4烷基；
R和R′各自独立地为C1-6烷基、芳基烷基或烷基芳基，或R和R′连同与其连接的O原子和插入CH基团形成5元或6元杂环烷基；
Y为异氰酸酯基(-NCO)或异氰酸酯等价物；并且
Z为异氰酸酯基(-NCO)或异氰酸酯等价物。
应了解，为清晰起见于单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合方式提供于单一实施例中。相反地，为简便起见于单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何适合的再组合方式提供。本发明特定包含与由本文中所述的通用化学式[例如，(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)等]中所包含的变量(例如，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2、R3、R4、R5、Z、PG、RN等)表示的化学基团有关的实施例的所有组合如同其被明确地揭示一样，只要所述组合包含产生稳定化合物(也就是说，可被分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物。
按本文中所使用，“经取代”指示化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团置换，非氢取代基或基团可为一价的或二价的。当取代基或基团为二价的时，则应了解所述基团另外经另一取代基或基团取代。当本文中的化学基团为“经取代”时，其可具有至多取代的完全价数；例如，甲基可经1、2或3个取代基取代，亚甲基可经1或2个取代基取代，苯基可经1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可经1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，等等。同样地，“经一个或多个取代基取代”指的是经1个取代基到至多所述基团物理上所容许的总数的取代基取代基团。另外，当基团经1个以上基团取代时，诸如经1个以上的R6取代的碳环基或杂环基，其可为相同的或其可为不同的。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、视需要经一个或多个R6取代的碳环基或视需要经一个或多个R6取代的杂环基。
应了解，当1个以上的R6存在时，其可为相同基团或不同基团。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7或视需要经一个或多个R6取代的碳环基。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷基或C1-6卤烷基。
在一些实施例中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、F、CI、Br或I。
在一些实施例中，R1a为H或卤基，R1b为H，R1c为卤基，R1d为H并且R1e为H。
在一些实施例中，R1a为卤基，R1b为H，R1c为卤基，R1d为H并且R1e为H。
在一些实施例中：
R1a为F、R1b为H、R1c为F、R1d为H并且R1e为H；
R1a为H、R1b为H、R1c为CI、R1d为H并且R1e为H；
R1a为H、R1b为H、R1c为F、R1d为H并且R1e为H；或
R1a为H、R1b为H、R1c为CI、R1d为H并且R1e为H。
在一些实施例中，R2为甲基或乙基。
在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R3为Cl或Br。
在一些实施例中，R3为Br。
在一些实施例中，R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个以下基团取代：C1-5酰基、C1-8酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基。
在一些实施例中，R4为视需要经一个或多个以下基团取代的C1-6烷氧基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基。
在一些实施例中，R4为C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4为C1-3烷氧基。
在一些实施例中，R4为甲氧基或乙氧基。
在一些实施例中，R4为甲氧基。
在一些实施例中，R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R5在每次独立出现时为H或卤基。
在一些实施例中，R5在每次独立出现时为H。
在一些实施例中，R和R′都为C1-4烷基。
在一些实施例中，R和R′都为甲基。
在一些实施例中，R2a和R2b都为甲基。
在一些实施例中，PG为酰基。
在一些实施例中，PG为-C(O)-(C1-4烷基)。
在一些实施例中，PG为-C(O)Me。
在一些实施例中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、视需要经一个或多个R6取代的碳环基或视需要经一个或多个R6取代的杂环基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；并且
R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在一些实施例中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-4烷基或C1-6卤烷基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为视需要经一个或多个以下基团取代的C1-6烷氧基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、F、Cl、Br或I；
R2为甲基或乙基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为C1-6烷氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、F或Cl；
R2为甲基；
R3为Cl或Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a为F；
R1b为H；
R1c为F；
R1d为H；
R1e为H；
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a为H；
R1b为H；
R1c为Cl；
R1d为H；
R1e为H；
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a为H；
R1b为H；
R1c为F；
R1d为H；
R1e为H；
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R1a为H；
R1b为H；
R1c为Cl；
R1d为H；
R1e为H；
R2为甲基；
R3为Cl；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中，Z为-NCO。
在一些实施例中，Y为-NCO。
在一些实施例中：
R3为F、Cl、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；并且
R5为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基。
在一些实施例中：
R3为F、Cl、Br或I；
R4为视需要经一个或多个以下基团取代的C1-6烷氧基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R2为甲基或乙基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为C1-6烷氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中：
R2为甲基；
R3为Cl或Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
在一些实施例中，对式(II)化合物来说，R2为甲基；R3为Cl或Br；R4为甲氧基；并且R5在各次出现时为H。
在一些实施例中，对式(II)化合物来说，R2为甲基；R3为Br；R4为甲氧基；并且R5在各次出现时为H。
在一些实施例中，对式(II)化合物来说，R2为甲基；R3为Cl；R4为甲氧基；并且R5在各次出现时为H。
在一些实施例中，对式(IV)化合物来说，R2为甲基；R3为Br；R4为甲氧基；R5在各次出现时为H；并且PG为-C(O)Me。
在一些实施例中，对式(IV)化合物来说，R2为甲基；R3为Cl；R4为甲氧基；R5在各次出现时为H；并且PG为-C(O)Me。
在一些实施例中，对式(V)化合物来说，R2为甲基；R4为甲氧基；R5在各次出现时为H；并且PG为-C(O)Me。
在一些实施例中，对式(VI)化合物来说，R2a为甲基；R2b为甲基；R4为甲氧基；R5在各次出现时为H；并且PG为-C(O)Me。
脲形成步骤
产生式(I)化合物和形成脲键(urea linkage)的化学反应可通过所属领域中已知的许多方法中的任何方法进行。然而令人惊讶地，发现脲形成步骤可使用醇作为溶剂进行，所述醇在本文中称为“形成脲的C1-8醇溶剂”。在脲形成步骤中使用醇溶剂不仅提供显著的成本优点而且产生具有配方效益和增强稳定性的高度要求的晶形(XRPD和DSC分别提供于图1和2中)。另外，成本节省也从向后压缩为溴化步骤的能力而得到。因此，卤化步骤、去保护步骤和脲形成步骤能全部在相同溶剂中执行而无需分离中间物。
根据本发明的脲形成方法的实例描述于流程图I和II中。因此，式(I)化合物：
Figure A20068000307800271
其中成分成员定义于本文中，可通过以下步骤制备：
使式(II)化合物：
与式(III)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A20068000307800273
其中Z是异氰酸酯基(-NCO)或异氰酸酯等价物；或
b)使式(II)化合物与产生异氰酸酯的试剂在适于形成式(IIa)化合物的条件下反应历时适于形成式(IIa)化合物的时间：
Figure A20068000307800281
其中Y是异氰酸酯基或异氰酸酯等价物；并且使所述式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A20068000307800282
在一些实施例中，反应物具有其中Z是异氰酸酯基的式(II)和(III)，其是在形成脲的C1-8醇溶剂中，历时适于形成所述式(I)化合物的时间并且在适于形成所述式(I)化合物的条件下。
脲形成步骤是在包含形成脲的C1-8醇溶剂的溶剂中进行。
在一些实施例中，形成脲的C1-8醇溶剂包含1°醇或2°醇。
在一些实施例中，形成脲的C1-8醇溶剂包含1°醇。在一些实施例中，1°醇是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。在一些实施例中，1°醇是甲醇。在一些实施例中，1°醇是1-丙醇。
在一些实施例中，形成脲的C1-8醇溶剂包含2°醇。在一些实施例中，2°醇是2-丙醇。
脲形成反应可在任何温度下进行。举例而言，适合温度包括小于约90℃的所述温度。在一些实施例中，适合温度包括小于约75℃的所述温度。在一些实施例中，反应是在约5℃到约90℃之间的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约25℃到约75℃之间的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约30℃到约60℃之间的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约40℃到约50℃之间的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约-5℃到约75℃之间的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约15℃到约60℃之间的温度下进行。
在一些实施例中，反应是在惰性气氛下进行。
在一些实施例中，进行将式(III)化合物添加到含有所述式(II)化合物的溶液中的反应。
在一些实施例中，进行将式(III)化合物逐份添加到含有式(II)化合物的溶液中的反应。应了解，逐份涵盖不同于全部一次添加式(III)化合物的任何方法，实例包括添加纯溶液或固体，添加含有式(III)化合物的溶液等等。
在一些实施例中，进行将式(II)化合物添加到含有式(III)化合物的溶液中的反应。在一些实施例中，添加是以固体或溶液逐份进行，其中在添加之前，将式(II)化合物溶于形成脲的C1-8醇溶剂中。
在一些实施例中，带有异氰酸酯或异氰酸酯等价基团的反应物(例如化合物(III))是以相对于苯胺(例如，式(II)化合物)的量的相等量提供。在一些实施例中，式(III)化合物是以相对于式(II)的量的摩尔过量添加。举例而言，式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比可为约1∶1到约1.5∶1或约1∶1到约1.2∶1。
在一些实施例中，在添加式(III)化合物后，温度增加到反应混合物的沸点的温度。在一些实施例中，在添加式(III)化合物后，温度增加到约35℃到约100℃之间。在一些实施例中，在添加化合物(III)后，温度增加到约45℃到约70℃之间。在一些实施例中，在添加化合物(III)后，温度增加到约60℃到约100℃之间。在一些实施例中，在添加化合物(III)后，温度增加到约70℃到约90℃之间。
在一些实施例中，苯胺起始物质(例如，式(II)化合物)可在反应之前溶于形成脲的C1-8醇溶剂中，因此形成溶液。
在一些实施例中，式(I)化合物是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备。在替换实施例中，式(I)化合物是通过使式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物反应来制备。
带有异氰酸酯和异氰酸酯等价部分的起始物质在所属领域中为熟知的并且为市售的。所述起始物质也可常规地通过与产生异氰酸酯的试剂反应而从对应的苯胺制备，所述产生异氰酸酯的试剂包括与苯胺的氨基反应以形成异氰酸酯等价基团的物质。举例而言，带有异氰酸酯的化合物可容易地通过使对应的苯胺与诸如光气(也就是说，Cl2C＝O)或三光气[也就是说，碳酸双(三氯甲基)酯，Cl3COC(O)OCCl3]的产生异氰酸酯的试剂反应，以产生可随后视需要分离的异氰酸酯衍生物来制备。用于制备异氰酸酯的另一程序涉及以与上文所述相似的方式，使用产生异氰酸酯的试剂三碳酸二-叔丁基酯从苯胺产生异氰酸酯。所述程序的实例是在Tetrahedron Lett.1999，40，1021-1024中由Peerlings等人报道，所述揭示案是以引用的方式全部并入本文。所述程序和所属领域中已知的其它程序可按下文流程图III和IV中所说明来产生异氰酸酯。
流程图III
Figure A20068000307800301
流程图IV
Figure A20068000307800302
异氰酸酯等价物包括能够在与苯胺(例如式(II)化合物)反应后形成脲键的不同于异氰酸酯的部分。异氰酸酯等价物可按(例如)在Tetrahedron Lett.1998，39，6267-6270中由Batey等人所述，通过产生异氰酸酯的试剂：1)羰基二咪唑和2)甲基碘分别在THF和乙腈中的连续作用而从对应的苯胺制备，所述揭示案是以引用的方式全部并入本文。所述程序可按下文流程图V和VI中所说明来产生异氰酸酯等价物。
流程图V
Figure A20068000307800303
流程图VI
Figure A20068000307800311
可通过使对应的苯胺与诸如下式的经取代氯甲酸烷基酯的产生异氰酸酯的试剂反应来产生其他异氰酸酯等价物：
Figure A20068000307800312
其中RA为C1-8烷基并且RB为离去基团，所述反应历时适于形成异氰酸酯等价物的时间并且在适于形成异氰酸酯等价物的条件下进行。在一些实施例中，RA为甲基。在其他实施例中，RB为Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等等。在其他实施例中，RB为Cl、Br或I；并且在其他实施例中，RB为Cl。
使用经取代氯甲酸烷基酯形成异氰酸酯等价物说明于下文流程图VII和VIII中。
流程图VII
Figure A20068000307800313
流程图VIII
Figure A20068000307800314
诸如描述于流程图VII和VIII中的苯胺(例如式(II)和(IIIa))与产生异氰酸酯的试剂经取代氯甲酸烷基酯的反应可视需要在有机碱存在下进行。适合的有机碱包括(例如)吡啶、二甲基氨基吡啶、哌啶、吗啉、其混合物等等。在一些实施例中，有机碱为吡啶。在一些实例中，有机碱可置换离去基团RB以形成有机碱衍生物。在一些实施例中，吡啶置换离去基团RB以形成吡啶盐衍生物。
通常，诸如式(II)或(IIIa)化合物的苯胺与经取代氯甲酸烷基酯的摩尔比可在约1∶1到约1∶2的范围内。在一些实施例中，比率为约1∶1到约1∶1.5。所述反应可在诸如约0到约60℃或约10到约45℃的任何适合温度下进行。
通常应了解，尽管异氰酸酯或异氰酸酯等价物可被分离，但是也可就地产生并且直接用以完成脲形成反应。
因此，在一些实施例中，异氰酸酯或异氰酸酯等价物就地产生并且无需分离即可直接与适当苯胺反应。
去保护作用
根据本发明的另一个方面，式(II)化合物可通过包含以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物：
Figure A20068000307800321
其中：
PG是氨基保护基；并且
RN为H；或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与酸在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(II)化合物的时间。
在一些实施例中，PG为酰基。
在一些实施例中，PG为-C(O)-(C1-6烷基)。
在一些实施例中，PG为-C(O)Me。
虽然许多可选择性地除去氨基保护基的适合去保护剂为已知的，但是据发现，本发明中的氨基的去保护作用可有利地在酸存在下进行。所述发现与第WO 2004/028450号国际公开案中报道的相反，在所述公开案中，氨基在酸存在下的去保护作用的时程造成在吡唑的C(4)位置处的溴损失，特别地分别在1、6和21小时时，形成1.7％、6.3％和22.8％的去溴化合物。据发现，氨基保护基可经酸试剂彻底地并且有效地除去而无溴取代基的损失或混乱。
使用酸试剂用于去保护作用的保护基的化学作用可见于(例如)Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley & Sons，1999中，其是以引用的方式全部并入本文。
去保护作用可由酸带来。
在一些实施例中，酸与式(IV)化合物的摩尔比大于约1。在一些实施例中，酸与式(IV)化合物的摩尔比是在约1到约8之间。在一些实施例中，酸与式(IV)化合物的摩尔比是在约2到约4之间。
在一些实施例中，酸是选自由HCl、HBr、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸组成的群组。
在一些实施例中，酸包含硫酸。
在一些实施例中，酸包含HCl。应了解，HCl可通过各种方法引入，例如HCl可作为气体被鼓泡入反应中，HCl可作为溶液添加等等。在一些实施例中，HCl是通过酰基卤和所述去保护C1-8醇溶剂的反应就地产生。在一些实施例中，酰基卤为(C1-6烷基)-C(O)-Cl。在一些实施例中，酰基卤为Me-C(O)-Cl(也就是说乙酰氯)。在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂为1°醇。在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇组成的群组。在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂是甲醇，在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂是1-丙醇。在一些实施例中，HCl是在基本上无水的条件下产生。在一些实施例中，HCl与式(IV)化合物的摩尔比大于约1。在一些实施例中，HCl与式(IV)化合物的摩尔比是在约2到约4之间。
去保护作用可视需要在有机溶剂中进行。
在一些实施例中，有机溶剂包含去保护C1-8醇溶剂。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含1°醇或2°醇。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含1°醇。在一些实施例中，1°醇是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。在一些实施例中，1°醇是甲醇。在一些实施例中，1°醇是1-丙醇。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含2°醇。在一些实施例中，2°醇是2-丙醇。
去保护作用可在任何适合温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约20℃以上的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约20℃到约120℃之间的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约55℃到约100℃之间的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在回流温度下进行。
在一些实施例中，去保护步骤造成相对于式(II)化合物的量的小于约2摩尔％的式(IIb)化合物的形成：
在一些实施例中，去保护步骤造成小于约1摩尔％的式(IIb)化合物的形成。
在一些实施例中，去保护步骤造成小于约0.5摩尔％的式(IIb)化合物的形成。
在一些实施例中，去保护作用步骤造成基本上不可检测量的式(IIb)化合物的形成。
可用以测定化合物在样品中的相对量或监控反应的方法容易得到所属领域的技术人员的信任；HPLC是一种常用的方法。诸如UV、MS、二极管阵列等等的各种检测方法可连同HPLC一起使用。在此提供一组代表性条件：
仪器：Waters 2695
管柱：Waters SymmetryShield RP18，3.5μm，4.6×150mm或具有柱前过滤器的等价物；
流动相A：去离子水
流动相B：乙腈
针漂洗：乙腈
流动速率：1.5mL/min.
管柱温度：45℃
检测器波长：252nm
样品注射体积：10μL
梯度分布
 时间(min)   流动速率mL/min  ％A  ％B   曲线
 0   1.5  80  20   --
 30   1.5  33  67   6
 32   1.5  80  20   1
数据获取时间：30分钟；梯度再平衡时间：2分钟
在一些实施例中，式(II)化合物未经物理上分离而直接继续进入脲形成步骤，因此组合或“压缩(telescoping)”去保护作用步骤和脲形成步骤。因此，在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂基本上与形成脲的C1-8醇溶剂相同。在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂和形成脲的C1-8醇溶剂都包含1-丙醇。换句话说，用于制备化合物(II)的去保护C1-8醇溶剂是基本上与脲形成步骤中的形成脲的C1-8醇溶剂相同的溶剂。
或者，去保护作用步骤和脲形成步骤可使用基本上相同的溶剂进行但去保护作用是在碱性条件下进行。因此，本发明的一个方面包括组合或“压缩”去保护作用步骤和脲形成步骤，其中去保护作用步骤是在碱性条件下进行。
在一些实施例中，式(II)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物：
Figure A20068000307800351
其中：
PG是氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与碱在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(II)化合物的时间。
在一些实施例中，PG为酰基。
在一些实施例中，PG为-C(O)-(C1-6烷基)。
在一些实施例中，PG为-C(O)Me。
在一些实施例中，碱为氢氧化钠。
在一些实施例中，反应是在有机溶剂中进行。
在一些实施例中，有机溶剂包含去保护C1-8醇溶剂。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含1°醇或2°醇。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含1°醇。
在一些实施例中，1°醇选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。在一些实施例中，1°醇是甲醇。在一些实施例中，1°醇是1-丙醇。
在一些实施例中，去保护C1-8醇溶剂包含2°醇。在一些实施例中，2°醇是2-丙醇。
在碱性条件下的去保护作用可在任何适合温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约20℃以上的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约20℃到约120℃之间的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约70到约90℃之间的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在约55℃到约100℃之间的温度下进行。在一些实施例中，去保护作用是在回流温度下进行。
在一些实施例中，去保护作用是在惰性气氛下进行。
在一些实施例中，去保护作用是进行在N2气氛下进行。
在一些实施例中，去保护作用产生相对于式(II)化合物的量的小于约3摩尔％的式(IIb)化合物：
Figure A20068000307800361
在一些实施例中，去保护作用包含小于约1摩尔％的式(IIb)化合物。
在一些实施例中，去保护作用产生基本上不可检测量的
卤化作用
在本发明的其他方面中，式(IV)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(V)化合物：
Figure A20068000307800371
与卤化试剂在酰胺溶剂中且在适于形成所述式(IV)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(IV)化合物的时间。
可使用所属领域中已知的许多卤化试剂中的任何卤化试剂。在一些实施例中，卤化试剂是溴化试剂或氯化试剂。一些实例溴化试剂包括(例如)Br2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶(pyrHBr3)等等。实例氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。在一些实施例中，卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
尽管所属领域中已知的许多卤化试剂可用于卤化步骤，但是据发现需要酰胺溶剂以提供式(V)化合物向式(IV)化合物的彻底转化，所述式(IV)化合物可随后分离为大体上不含式(V)化合物的。
Figure A20068000307800372
在卤化步骤中使用DMF、甲醇和乙醇在分离后提供约3到4％的起始物质(例如式(V)化合物)。尽管在所述条件下的卤化作用继续进行到完成(按通过HPLC所测定)，但是令人惊讶地，观察到在分离产物(例如式(IV)化合物)期间，常规地获得约3到4％的起始物质(例如式(V)化合物)。现为后续步骤中的杂质的所述量的化合物可经历与所要化合物相似的反应，并且从而非常难于在后续步骤中除去。一般来说，除去所述杂质需要再结晶和相关产量损失以获得约1％的含量。
发明者关键性发现，即用酰胺溶剂置换上述问题溶剂容许式(IV)化合物被彻底地分离。在所述溶剂中执行反应提供分离产物而无污染并且消除对再结晶的需要和与其相关的物质损失。
卤化反应可使用任何适合酰胺溶剂进行。按本文中所使用，酰胺溶剂具有下式：
Figure A20068000307800381
其中Rz和Rx各自独立地为H或C1-4烷基并且Ry为C1-4烷基或Rx和Ry连同酰胺基形成由以下两式表示的5元或6元内酰胺：
Figure A20068000307800382
在一些实施例中，卤化反应中的酰胺溶剂是二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施例中，卤化反应中的酰胺溶剂是二甲基乙酰胺。
卤化反应可在任何适合温度下进行。在一些实施例中，反应是在约70℃或70℃以下的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约50℃或50℃以下的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约30℃或30℃以下的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约25℃或25℃以下的温度下进行。在一些实施例中，反应是在约25℃到约0℃的温度下进行。
在一些实施例中，卤化反应产生与式(V)化合物相比，约98mol％转化率或98mol％以上转化率的式(IV)化合物并且所分离的式(IV)化合物含有约2mol％或2mol以下的式(V)化合物。
在一些实施例中，卤化反应产生与式(V)化合物相比，约99摩尔％转化率或99摩尔％以上转化率的式(IV)化合物并且所分离的式(IV)化合物含有约1mol％或1mol以下的式(V)化合物。
在一些实施例中，卤化反应产生与式(IV)化合物相比，基本上不可检测量的式(V)化合物，并且所分离的式(IV)化合物基本上不含式(V)化合物。
可用以测定化合物在样品中的相对量或监控反应的方法容易得到所属领域的技术人员的信任；HPLC正好是一种常用的方法。诸如UV、MS、二极管阵列等等的各种检测方法可连同HPLC一起使用。本文中使用的mol％可通过HPLC与UV检测器加以测定。提供同上述的一组代表性条件。
在诸如HCl等等的稀酸存在下的式(IV)化合物的分离有助于最小化脱卤作用。因此，在一些实施例中，式(IV)化合物的分离是在稀酸存在下进行。在一些实施例中，稀酸是HCl水溶液。在一些实施例中，稀酸为约0.1M到约1.0M的HCl水溶液。在一些实施例中，稀酸为约0.4M到约0.8M的HCl水溶液。
在本发明的其他方面中，式(IV)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(V)化合物：
Figure A20068000307800391
与卤化试剂在酰胺溶剂、卤化C1-8醇溶剂或其混合物中并且在适于形成所述式(IV)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(IV)化合物的时间；其中卤化试剂和酰胺溶剂是同上所述。
据发现，式(IV)化合物可同上所述制备并且直接用于去保护作用步骤而无纯度上的困难。因此，在一些实施例中，卤化C1-8醇醇溶剂和去保护C1-8醇醇溶剂基本上相同。在一些实施例中，式(V)化合物可在相同醇溶剂中被卤化、去保护和转化成脲(例如式(I)化合物)。在一些实施例中，形成脲的C1-8醇溶剂、去保护C1-8醇溶剂和卤化C1-8醇溶剂可基本上相同。
在一些实施例中，卤化C1-8醇溶剂包含1°醇或2°醇。
在一些实施例中，卤化C1-8醇溶剂包含1°醇。在一些实施例中，1°醇是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。在一些实施例中，1°醇是1-丙醇。
在一些实施例中，卤化C1-8醇溶剂包含2°醇。在一些实施例中，2°醇是2-丙醇。
在一些实施例中，卤化C1-8醇溶剂是基本上与所述形成脲的C1-8醇溶剂和所述去保护C1-8醇溶剂相同。
在一些实施例中，形成脲的C1-8醇溶剂和所述去保护C1-8醇溶剂和所述卤化C1-8醇溶剂全部包含1-丙醇。
在一些实施例中，不分离式(IV)化合物。
在一些实施例中，不分离式(II)化合物。
定义
应了解，为清晰起见而描述于分离实施例的上下文中的本发明的某些特征也可以组合方式提供于单一实施例中。相反地，为了简便起见而描述于单一实施例的上下文中的本发明的各种特征也可分离地或以任何适合再组合方式提供。
按本文中所使用，术语“烷基”意思是指直链或支链的饱和烃基。实例烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基可含有1到约20、2到约20、1到约10、1到约8、1到约6、1到约4或1到约3个碳原子。
按本文中所使用，“烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键的烷基。实例烯基包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等等。
按本文中所使用，“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的烷基。实例炔基包括乙炔基、丙炔基等等。
按本文中所使用，“卤烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的烷基。实例卤烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等等。其中所有氢原子经卤素原子置换的烷基可称为“全卤烷基”。
按本文中所使用，“碳环基”指的是为饱和(也就是说，不包含双键或三键)或不饱和(也就是说，含有一个或多个双键或三键)环状烃部分的基团。碳环基可为单环或多环的。实例碳环基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基、苯基等等。碳环基可为芳族的(例如“芳基”)或非芳族的(例如“环烷基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3到约20，3到约10或3到约7个碳原子。
按本文中所使用，“芳基”指的是单环或多环芳香烃，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等等。在一些实施例中，芳基具有6到约20个碳原子。
按本文中所使用，“环烷基”指的是包括环化烷基、烯基和炔基的非芳香烃。环烷基可包括单环、双环或多环系统以及双键和三键。实例环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基等等。也包括在环烷基的定义中的是具有一个或多个稠合(也就是说，具有与其相同的键)于环烷基环的芳族环的部分，例如，戊烷、己烷的苯并衍生物等等。
按本文中所使用，“杂环基”指的是可为饱和或不饱和碳环基的基团，其中碳环基的成环碳原子中的一个或多个碳原子经诸如O、S或N的杂原子置换。杂环基可为芳族的(例如“杂芳基”)或非芳族的(例如“杂环烷基”)。杂环基可对应于经氢化和经部分氢化的杂芳基。杂碳环基可含有除至少1个杂原子外，约1到约20、约2到约10，或约2到约7个碳原子并且可通过碳原子或杂原子连接。在一些实施例中，杂环基可具有3到20，3到10，3到7或5到7个成环原子。另外，杂环基可为经取代的或未经取代的。杂环基的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二恶茂、苯并-1，4-二恶烷、哌啶基、吡咯烷基、异恶唑烷基(isoxazolidinyl)、异噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基(oxazolidinyl)、噻唑烷基、咪唑烷基等等以及关于杂芳基和杂环烷基所列的群组中的任何基团。
按本文中所使用，“杂芳基”是具有至少1个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的单环和多环芳香烃。杂芳基包括(而不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并恶唑啉-2-酮-基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基、苯并二恶烷等等。在一些实施例中，杂芳基可具有1到约20个碳原子，并且在其他实施例中，具有约3到约20个碳原子。在一些实施例中，杂芳基具有1到约4，1到约3或1到2个杂原子。
按本文中所使用，“杂环烷基”指的是成环碳原子中的一个或多个碳原子经诸如O、S、N或P原子的杂原子置换的环烷基。也包括在杂环烷基的定义中的是具有一个或多个稠合(也就是说，具有与其相同的键)于非芳族杂环的芳族环的部分，例如，邻苯二酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、均苯四甲酸二酰亚胺、phthalanyl，和饱和杂环的苯并衍生物，诸如吲哚烯(indolene)和异吲哚烯(isoindolene)基团。
按本文中所使用，“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
按本文中所使用，“烷氧基”指的是-O-烷基。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。
按本文中所使用，“卤烷氧基”指的是经至少1个卤基取代的烷氧基。
按本文中所使用，“硫烷氧基”指的是其中O原子经S原子置换的烷氧基。
按本文中所使用，“卤代硫烷氧基”指的是经至少1个卤基取代的硫烷氧基。
按本文中所使用，“酰基”指的是经H、烷基、烯基、炔基或碳环基取代的羰基。实例酰基包括甲酰基或乙酰基。
按本文中所使用，“酰氧基”指的是-O-酰基。
按本文中所使用，“甲酰胺”或“氨基羰基”指的是-C(O)NH2。
按本文中所使用，“烷基甲酰胺”或“烷基氨基羰基”指的是-C(O)NH(烷基)。
按本文中所使用，“二烷基甲酰胺”或“二烷基氨基羰基”指的是-C(O)N(烷基)2。
按本文中所使用，“磺酰胺”指的是-S(O)NH2。
按本文中所使用，“烷基磺酰胺”指的是-S(O)NH(烷基)。
按本文中所使用，“二烷基磺酰胺”指的是-S(O)N(烷基)2。
按本文中所使用，“磺酰基”指的是SO2。
按本文中所使用，“亚磺酰基”指的是SO。
按本文中所使用，“烷基亚磺酰基”指的是经烷基取代的亚磺酰基。
按本文中所使用，“卤烷基亚磺酰基”指的是经卤烷基取代的亚磺酰基。
按本文中所使用，“芳基亚磺酰基”指的是经芳基取代的亚磺酰基。
按本文中所使用，“烷基磺酰基”指的是经烷基取代的磺酰基。
按本文中所使用，“卤烷基磺酰基”指的是经卤烷基取代的磺酰基。
按本文中所使用，“芳基磺酰基”指的是经芳基取代的磺酰基。
按本文中所使用，“脲基”指的是-NHC(O)NH2。
按本文中所使用，“烷基脲基”指的是经烷基取代的脲基。
按本文中所使用，“氨基”指的是NH2。
按本文中所使用，“烷基氨基”指的是经烷基取代的氨基。
按本文中所使用，“二烷基氨基”指的是经两个烷基取代的氨基。
按本文中所使用，“烷氧基羰基”指的是-CO-(烷氧基)。
按本文中所使用，“卤烷氧基羰基”指的是-CO-(卤烷氧基)。
按本文中所使用，“碳环基烷基”指的是经碳环基取代的烷基。
按本文中所使用，“芳基烷基”指的是经芳基取代的烷基部分。实例芳烷基包括苄基、苯乙基和萘基甲基。在一些实施例中，芳基烷基具有7到20或7到11个碳原子。
按本文中所使用，“杂环基烷基”指的是经杂环基取代的烷基。
按本文中所使用，“杂环烷基烷基”指的是经杂环烷基取代的烷基。
按本文中所使用，术语“反应”是按所属领域中已知的来使用并且通常指的是以一定方式集合化学试剂以便容许其在分子水平下相互作用以实现至少1种化学试剂的化学或物理的转变。
按本文中所使用，术语“经取代”指的是在分子或基团中用非氢部分置换氢部分。
按本文中所使用，术语“离去基团”指的是可通过另一部分替换的部分，诸如通过在化学反应期间的亲核攻击而替换。离去基团在所属领域中为熟知的并且包括(例如)卤素、羟基、烷氧基、-O(CO)Ra、-OSO2-Rb和-Si(Rc)3，其中Ra可为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中Rb可为C1-C8烷基、芳基(视需要经一个或多个的卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基取代)或杂芳基(视需要经一个或多个的卤基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基取代)，并且其中Rc可为C1-C8烷基。实例离去基团包括氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三甲基硅烷基等等。
按本文中所使用，术语“氨基保护基”指的是非氢氨基取代基，其可逆地保存反应性敏感的氨基官能度同时使化合物上的其他官能团反应。“环状氨基保护基”指的是在环中包括受保护氨基部分的氨基保护基，诸如邻苯二甲酰亚胺基等等。氨基保护基的实例包括甲酰基、乙酰基、三苯甲基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基和尿烷型封端基团，诸如苄氧基羰基、4-苯基-苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基-苄氧基羰基、4-氟-苄氧基羰基、4-氯-苄氧基羰基、3-氯-苄氧基羰基、2-氯-苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴-苄氧基羰基、3-溴-苄氧基羰基、4-硝基-苄氧基羰基、4-氰基-苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(对甲苯基)-丙-2-基氧基羰基、环戊基氧基羰基、1-甲基-环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、2-甲基环己基氧基羰基、2-(4-甲苯酰磺酰基)-乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(FMOC)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异草酰基甲氧基-羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基(decycloxy))苄氧基羰基、异冰片基氧基-羰基、1-哌啶基氧基羰基等等；苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基亚氧硫基、二苯基膦氧化物和类氨基保护基。所使用的氨基保护基的种类不是关键的，只要所衍生的氨基对中间物分子的其他位置上的后续反应条件为稳定的并且可在适当点选择性地除去而不破坏分子的剩余部分即可。在一些实施例中，氨基保护基是叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基(CbZ)。在另一实施例中，氨基保护基是诸如甲酰基或乙酰基的酰基。氨基保护基的其他实例见于E.Haslam，Protecting Groups in Organic Chemistry，(J.G.W.McOmie，ed.，1973)，第2章；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，(1991)，第7章；和，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，(1999)，第7章中。
按本文中所使用，短语“大体上不可检测量的”指的是不存在于组合物中或以常规分析手段不可检测的量存在于组合物中或与组合物的主要成分比较，以经检测小于约0.5摩尔％的量存在于组合物中的化合物的量。
本文中描述的方法可根据所属领域中的已知的任何适合方法加以监控。举例而言，产物形成可通过诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱分析、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱法的光谱手段，或通过诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱法的色谱法来加以监控。
在一些实施例中，化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护作用。对保护和去保护作用的需要和适当保护基的选择可易于由所属领域的技术人员加以确定。保护基的化学作用可见于(例如)Greene和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley & Sons，1999中，其是以引用的方式全部并入本文。
本文中描述的方法的反应可在有机合成领域的技术人员易于选择的适合溶剂中进行。适合溶剂可在反应进行的温度下，例如在可在溶剂的冰点到溶剂的沸点范围内的温度下，大体上不与起始物质(反应物)、中间物或产物反应。给定反应可在一种溶剂中或一种以上的溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，可选择用于特定反应步骤的适合溶剂。在一些实施例中，反应可在(诸如)当至少一种试剂是液体或气体时，在不存在溶剂时进行。
适合溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、、三溴甲烷、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、邻二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
适合的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二恶烷、1，4-二恶烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
适合质子溶剂可包括(例如并且不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或甘油。
适合非质子溶剂可包括(例如并且不限于)四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢--2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
适合烃熔剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、或萘。
超临界状态的二氧化碳也可用作溶剂。
本文中描述的方法的反应可在所属领域的技术人员易于确定的适当温度下进行。反应温度将视(例如)试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热动力学(例如，可能需要剧烈的放热反应以在低温下进行)；和反应的动力学(例如，高活化能屏障可能会需要高温)而定。“高温”指的是室温(约25℃)以上的温度并且“低温”指的是室温以下的温度。
本文中描述的方法的反应可在空气中或在惰性气氛下进行。通常，含有大体上可与空气反应的试剂或产物的反应可使用所属领域的技术人员熟知的空气敏感性合成技术来进行。
在一些实施例中，化合物的制备可涉及添加酸或碱以(例如)催化所要求的反应或形成诸如酸加成盐的盐形式。
实例酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
实例碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。一些实例强碱包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中；醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属酰胺包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括经甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代的酰胺的钠盐和钾盐。
本文中描述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个的立构中心)。除非另外指示，否则预期诸如对映异构体和非对映异构体的所有立体异构体。含有经不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。如何从光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在所属领域中是已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成来制备。
本文中描述的方法可为立体选择性的，以便由一种或一种以上的富集一种立体异构体形式的手性试剂开始进行的反应形成也富集一种立体异构体的产物。可进行反应以便反应产物大体上保留存在于起始物质中的一个或多个的手性中心。也可进行反应以便反应产物含有相对于存在于起始物质中的对应手性中心为大体上反转的手性中心。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过所属领域中已知的许多方法中的任何方法来进行。实例方法包括使用为光学活性的、成盐有机酸的“手性拆分酸”分步再结晶(例如，非对映异构盐拆分)。用于分步再结晶方法的适合拆分试剂是(例如)光学活性酸，诸如D形式和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其他拆分试剂包括立体异构纯形式的β-甲基苄基胺(例如，S形式和R形式或非立体异构纯形式)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄素、N-甲基麻黄素、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等等。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的管柱洗提来进行。适合的洗提溶剂组合物可通过所属领域的技术人员确定。
本发明的化合物也可包括存在于中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的所述原子。举例而言，氢的同位素包括氚和氘。
本发明的化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可呈平衡状态或通过适当取代空间上锁定于一种形式。
本发明也包括本文中描述的化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于)诸如胺的碱性残基的无机酸或有机酸盐，诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐等等。通常，盐形式可通过使游离碱或酸与化学计算量或与过量的所要求的成盐无机酸或有机酸或碱在适合溶剂或各种溶剂的组合中反应而制备。适合盐的清单见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页中，所述揭示案在此是以引用的方式全部并入。
在根据本文中描述的方法制备化合物后，诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、再结晶、色谱等等的常用分离和纯化操作可用以分离所要求的产物。
本发明将通过特定实例更详细地描述。提供以下实例用于说明性目的，并且不欲以任何方式限制本发明。所属领域的技术人员将易认识到，可改变或修改各种非临界参数以产生基本上相同的结果。
实例
实例1：从N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(碱水解方法)。
Figure A20068000307800471
在氮下，用90℃油浴将甲醇(90mL)、50wt％NaOH水溶液(61.60g，大约40.4mL，0.7705摩尔，4.993当量)和N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(50.0g，0.1542摩尔，1.000当量)的搅拌混合物加热8.5hr后，通过HPLC得到N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺向3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的转化率是99.6％。然后通过减压蒸馏除去大体上所有的甲醇。在小于50℃下维持搅拌残余物时，添加水(150mL)且然后添加浓HCl水溶液(64mL)以达到为7的中性pH值。在室温下搅拌2h后，用水(2×75mL)洗涤通过吸入过滤收集的为浅棕褐色固体沉淀的产物3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，空气干燥2小时，且然后溶于正丙醇(240mL)中。以足够慢的速率将异氰酸2，4-二氟苯酯(19.5g，0.12572摩尔，0.815当量)添加到粗3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的溶液中，以将搅拌反应混合物维持在40-50℃下并冷却。完成添加后，在所述温度下继续搅拌30分钟，通过HPLC得到3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺在所述时间向1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲转化率是98％。为改善可搅拌性，添加丙酮(70mL)和水(300mL)。将所得混合物加热到75℃且然后过滤。用水洗涤经过滤的固体并且干燥以提供1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。
实例2：从N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(通过萃取压缩)。
Figure A20068000307800481
在氮下，将甲醇(9mL)、50wt％NaOH水溶液(6.16g，4.04mL @ d＝1.525g/mL，77mmol，5当量)和N-[3-(4-溴2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(5g，15.4mmol，1当量)的混合物搅拌并且用90℃油浴加热。LC/MS分析揭示3.5h后，N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺向3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的转化率是86.4％，并且在另一小时后，是99.5％。在90℃下，5.5h的总加热时期后，在减压下将甲醇蒸馏出反应混合物，并且用水(20mL)稀释残余物。然后用甲苯萃取水性混合物3次(30mL、20mL和15mL)。将甲苯层组合并且用水(4×15mL)洗涤直到水溶液是中性的(pH 7)。将甲苯溶液过滤并且减压浓缩直到约12-15mL甲苯与产物[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，理论产量是4.35g，15.4mmol]一起留下。将正丙醇(35mL)添加到粗3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺中后，逐滴添加异氰酸2，4-二氟苯酯(2.62g，2.00mL，16.9mmol，1.1当量)同时将搅拌反应混合物维持在0-5℃下并冷却。然后使混合物升温到室温。大致15min.后，固体开始沉淀。添加正丙醇(10mL)以促进搅拌，并且过滤所得混合物。用正丙醇(10mL)洗涤经过滤的白色固体并且在60℃下，在约20托下干燥过夜以提供1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲4.25g(63％)。HPLC纯度，99.05(由峰面积测定)。1H NMR(Bruker 400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H，NH)，8.45(1H，NH)，8.05(m，1H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.53(dd，1H，J＝3Hz，9Hz，ArH)，7.36(d，1H，J＝3Hz，ArH)，7.30(m，1H，ArH)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.08(m，1H，ArH)，3.77(s，3H)，3.63(s，3H)。
实例3：从N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲：
Figure A20068000307800482
在0℃下，向N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(34.7g，0.1mol)在甲醇(347mL)中的混合物添加乙酰氯(3摩尔当量，23mL，0.32mol)并且在45℃下将溶液搅拌24h。通过LCMS监控3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的形成和N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的消耗。除去挥发物并且将所得残余物溶解回甲醇(350mL)中。在室温下添加二异丙基乙胺(DIEA)(3摩尔当量，56.1mL，0.32mol)，且然后在0.5h后，在室温下将异氰酸酯(1.1摩尔当量，12.73mL，0.101mol)引入。通过LCMS监控1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的形成和3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的消耗，并且在3hr后，将混合物加热到80℃并且使用水(70mL)稀释。过滤白色固体产物，使用水(70mL)洗涤并且干燥以提供1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(32.46g，74.28mmol，产率69％)。
实例4：从N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲：
Figure A20068000307800491
在室温下，向N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(3g，9.25mmol)在1-丙醇(3mL)和水(6mL)中的混合物添加硫酸(2摩尔当量，1.81g，18.51mmol)并且在102℃下将溶液搅拌5h。通过LCMS监控3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的形成和N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的消耗。添加碳酸钾(2.2摩尔当量，2.81g，20.36mmol)，将所得混合物搅拌0.5h并且通过过滤除去固体盐并且使用1-丙醇(6mL)洗涤。然后在0.5h后，在室温下将异氰酸酯(1.3摩尔当量，1.44mL，12.01mmol)引入到组合滤液中。通过LCMS监控1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的形成和3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的消耗，并且在3hr后，将混合物加热80℃并且使用水(42mL)和丙酮(12mL)稀释。过滤白色固体，使用水/1-丙醇的混合物(比率1/1，3×60mL)洗涤并且干燥以提供1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(2.89g，6.62mmol，产率71％)。
实例5：从N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲：
向N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(1g，4.08mmol)在甲醇(5mL)中的混合物添加NBS(1.2摩尔当量，871mg，4.9mmol)并且在室温下将所得混合物搅拌2h。通过LCMS监控N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的形成和N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺的消耗。将粗混合物冷却到0℃，并且添加乙酰氯(6摩尔当量，1.32mL，24.28mmol)。在45℃下，将所得混合物搅拌24h同时通过LCMS监控3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的形成和N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的消耗。除去挥发物并且将所得残余物溶解回甲醇(5mL)中。在室温下添加DIEA(3摩尔当量，2.13mL，12.24mmol)且然后在0.5h后，在室温下引入异氰酸酯(1.1摩尔当量，0.53mL，4.49mmol)。通过LCMS监控1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的形成和3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺的消耗，并且在3hr后，使用水(2mL)稀释混合物。过滤白色固体产物，使用水(10mL)洗涤并且干燥以提供1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(1.55g，3.43mmol，产率84％)。
实例6：从N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺制备N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺：
Figure A20068000307800502
向N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(5g，20.41mmol)在15ml的DMA中的溶液添加NBS(1.2摩尔当量，4.33g，24.49mmol)，在室温下将所得混合物搅拌2.5小时(使用LCMS监控N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺的消耗和413的形成)。然后使用0.6N HCl水溶液(45mL)稀释粗混合物，过滤固体，使用水(2×10mL)洗涤并且干燥。收集呈浅棕褐色固体的所要求产物，即N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(6.26g，19.3mmol，94.6％)。1H NMR(400MHz，δppm，DMSO-d6)：9.95(1H，s)，7.7(1H，dd)，7.6(1H，s)，7.48(1H，d)，7.15(1H，d)，3.76(3H，s)，3.61(3H，s)，和2.02(3H，s)。LCMS：324/326(MH+)，309.2，245，230.1，203.1，188.2，和172.1。
使用基本上相似的合成程序，用12Kg的N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺产生所要求的产物，即N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺(产量14Kg)，按通过HPLC所测定，其具有99.62的纯度和(如果有的话)非常少的去溴化合物，即＜0.05％的N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺。
HPLC条件：
管柱：具有柱前过滤器或等价过滤器的Waters Symmetry Shield C18，3.5μm，4.6×150mm；流动相：A＝去离子水；流动相：B＝HPLC级ACN；自动取样器漂洗：HPLC级ACN；流动速率：1.5mL/min；管柱温度：45℃；自动取样器温度：环境温度；检测器波长：245nm；样品注射体积：10μL；
梯度分布：
  时间(min.)   流速(mL/min.)   ％A   ％B
  0   1.50   80.0   20.0  -
  10.0   1.50   62.0   38.0  6
  13.0   1.50   80.0   20  1
数据获取时间：10分钟；梯度再平衡时间：3分钟
除本文中描述的所述修改之外，所属领域的技术人员从前文描述可对本发明进行各种修改。所述修改也意欲落在附加权利要求书的范畴内。本申请案中引用的各个参考文献是以引用的方式全部并入本文。

Claims (55)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A2006800030780002C1
其中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、OR7、SR7、SOR8、SO2R8、COR8、COOR7、OC(O)R8、NR9R10、视需要经一个或多个R6取代的碳环基或视需要经一个或多个R6取代的杂环基；或R1a和R1b、R1b和R1c、R1c和R1d或R1d和R1e连同与其连接的碳原子形成稠合C5-7环烷基或稠合C5-7杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的每一个基团视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷氧基、甲酰胺、C1-6烷基甲酰胺、C2-8二烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤代硫烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、羟基、巯基或硝基；
R2为C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基，C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-4烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R6为卤基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基，C1-4卤烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、氨基羰基、(C1-4烷基)氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R7和R11各自独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3·7环烷基)烷基或(5-7元杂环烷基)烷基；
R8和R12各自独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2·8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R9和R10各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R9和R10连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；并且
R13和R14各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R13和R14连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；
所述方法包含：
a)使式(II)化合物：
Figure A2006800030780004C1
与式(III)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A2006800030780004C2
其中Z是异氰酸酯基(-NCO)或异氰酸酯等价物；或
b)使式(II)化合物与产生异氰酸酯的试剂在适于形成式(IIa)化合物的条件下反应适于形成式(IIa)化合物的时间：
Figure A2006800030780004C3
其中Y是异氰酸酯基或异氰酸酯等价物；并且使所述式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应适于形成所述式(I)化合物的时间：
Figure A2006800030780004C4
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
R1a为F；
R1b为H；
R1c为F；
R1d为H；
R1e为H；
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包含使式(II)化合物：
Figure A2006800030780005C1
与式(III)化合物在形成脲的C1-8醇溶剂中且在适于形成所述式(I)化合物的条件下反应适于形成所述式(I)化合物的时间：
其中Z是异氰酸酯基。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述形成脲的C1-8醇溶剂是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述形成脲的C1-8醇溶剂是甲醇。
6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述形成脲的C1-8醇溶剂是1-丙醇。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约-5℃到约75℃之间的温度下进行。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中将所述式(III)化合物添加到含有所述式(II)化合物的溶液中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物通过包含以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物：
Figure A2006800030780006C1
其中：
PG是氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与酸在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应适于形成所述式(II)化合物的时间。
10.根据权利要求9所述的方法，其中PG为-C(O)Me。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述与酸的反应是在甲醇中进行。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述与酸的反应是在1-丙醇中进行。
13.根据权利要求9到12中任一权利要求所述的方法，其中所述酸选自由HCl、HBr、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸组成的群组。
14.根据权利要求9到12中任一权利要求所述的方法，其中所述酸包含硫酸。
15.根据权利要求9到12中任一权利要求所述的方法，其中所述酸包含HCl。
16.根据权利要求9到15中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应是在约20℃到约120℃之间的温度下进行。
17.根据权利要求9到16中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应导致形成相对于式(II)化合物的量小于约2摩尔％的式(IIb)化合物：
18.根据权利要求9到17中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应是在去保护C1-8醇溶剂中进行并且基本上是与所述形成脲的C1-8醇溶剂相同的溶剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述去保护C1-8醇溶剂和形成脲的C1-8醇溶剂都包含1-丙醇。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(IV)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(V)化合物：
Figure A2006800030780007C2
与卤化试剂在酰胺溶剂、卤化C1-8醇溶剂或其混合物中在适于形成所述式(IV)化合物的条件下反应适于形成所述式(IV)化合物的时间。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述卤化试剂是溴化试剂。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述卤化试剂包含N-溴代琥珀酰亚胺。
23.根据权利要求20到22中任一权利要求所述的方法，其中所述与卤化试剂的反应是在约30℃或30℃以下的温度下进行。
24.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的方法，其中所述与卤化试剂的反应产生与所述式(V)化合物相比约98mol％或更高转化率的所述式(IV)化合物，并且经分离的所述式(IV)化合物含有约2mol％或更低的所述式(V)化合物。
25.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的方法，其中所述酰胺溶剂是二甲基乙酰胺。
26.根据权利要求20到24中任一权利要求所述的方法，其中所述酰胺溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物：
Figure A2006800030780008C1
其中：
PG是氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与碱在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应适于形成所述式(II)化合物的时间。
28.根据权利要求27所述的方法，其中PG为-C(O)Me。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
30.根据权利要求27到29中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在包含1-丙醇的去保护C1-8醇溶剂中进行。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述形成脲的C1-8醇溶剂包含1-丙醇。
32.根据权利要求27到31中任一权利要求所述的方法，其中所述与碱的反应是在约20℃到约120℃之间的温度下进行。
33.根据权利要求27到32中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物经分离含有相对于式(II)化合物的量小于约2摩尔％的式(IIb)化合物：
Figure A2006800030780008C2
34.一种制备式(II)化合物的方法：
Figure A2006800030780009C1
其中：
R2为C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基，C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R11独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基或(5-7元杂环烷基)烷基；
R12独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；并且
R13和R14各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R13和R14连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；
所述方法包含使式(IV)化合物：
Figure A2006800030780010C1
其中：
PG是氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
与酸在适于形成所述式(II)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(II)化合物的时间。
35.根据权利要求34所述的方法，其中：
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在各次出现时为H。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中PG为-C(O)-(C1-6烷基)。
37.根据权利要求34到35中任一权利要求所述的方法，其中PG为-C(O)Me。
38.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应是在1°醇或2°醇中进行。
39.根据权利要求34到37中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应是在1°醇中进行。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述1°醇是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和2-甲基-丙-1-醇组成的群组。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述1°醇是甲醇。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述1°醇是1-丙醇。
43.根据权利要求34到42中任一权利要求所述的方法，其中所述酸是选自由HCl、HBr、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸组成的群组。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述酸包含硫酸。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述酸包含HCl。
46.根据权利要求45所述的方法，其中HCl与式(IV)化合物的摩尔比是在约2到约4之间。
47.根据权利要求34到46中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应是在约20℃到约120℃之间的温度下进行。
48.根据权利要求34到47中任一权利要求所述的方法，其中所述与酸的反应导致形成相对于式(II)化合物的量小于约2摩尔％的式(IIb)化合物：
Figure A2006800030780011C1
49.一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure A2006800030780011C2
其中：
R2为C1-4烷基；
R3为F、Cl、Br或I；
R4为卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基，C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R5在每次独立出现时为H、卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，SR11、SOR12、SO2R12、COR12、COOR11、OC(O)R12、NR13R14或C3-7环烷基，其中所述C1-6烷氧基视需要经一个或多个的以下基团取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基，C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4硫烷氧基、C1-4烷基脲基、氨基、(C1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤代硫烷氧基、羟基、硝基或视需要经1到5个卤素原子取代的苯基；
R11独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基或(5-7元杂环烷基)烷基；
R12独立地为H、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R13和R14各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、5-7元杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C3-7环烷基)烷基、(5-7元杂环烷基)烷基、(C1-8烷基)羰基、(C1-8卤烷基)羰基、(C1-8烷氧基)羰基、(C1-8卤烷氧基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、(C1-4卤烷基)磺酰基或芳基磺酰基；
或R13和R14连同与其连接的N原子形成5-7元杂环烷基；
PG是氨基保护基；并且
RN为H；
或PG和RN连同与其连接的N原子形成环状氨基保护基；
所述方法包含使式(V)化合物：
与卤化试剂在酰胺溶剂中并且在适于形成所述式(IV)化合物的条件下反应历时适于形成所述式(IV)化合物的时间。
50.根据权利要求49所述的方法，其中：
R2为甲基；
R3为Br；
R4为甲氧基；并且
R5在每次出现时为H。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述卤化试剂是溴化试剂。
52.根据权利要求49到51中任一权利要求所述的方法，其中所述卤化试剂包含N-溴代琥珀酰亚胺。
53.根据权利要求49到52中任一权利要求所述的方法，其中所述酰胺溶剂是二甲基乙酰胺。
54.根据权利要求49到53中任一权利要求所述的方法，其中所述与卤化试剂的反应是在约30℃或30℃以下的温度下进行。
55.根据权利要求54到54中任一权利要求所述的方法，其中所述与卤化试剂的反应产生与所述式(V)化合物相比约98％或更高转化率的所述式(IV)化合物，并且经分离的所述式(IV)化合物含有约2mol％或更低的所述式(V)化合物。
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