CN113045492A - 一种甲磺酸仑伐替尼杂质、其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质。本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品，更利于甲磺酸仑伐替尼杂质的检出，进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时，本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)。其作为一种多酷氨酸激酶抑制剂(TKI)，被卫材(Eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌(RCC)，非小细胞肺癌(NSCLC)和神经胶质瘤。
甲磺酸仑伐替尼化学名称：4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下：
US7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法，在实施例中，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐与4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应后，分离获得N-[4-(6-甲酰胺-7-甲氧基-4-喹啉基)胺基甲酸苯酯]，而后与环丙胺反应，以获得化合物4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，如下所示:
W02016031841则公开一种新的仑伐替尼合成工艺，可获得具有高纯度的仑伐替尼，反应如下:
发明内容
本发明发现，通过甲磺酸仑伐替尼现有制备工艺，会产生一种新的杂质化合物，为了避免杂质对成品的影响，导致最终成品的不合格，本发明分离鉴定出了化合物1，并提供合成工艺大量获取该杂质化合物并加以控制。
具体地，本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质，其化学结构如下：
本发明还提供了式1化合物的制备方法，它包括如下内容：
所述M选自Li、Na、K或H；进一步选自K。
其中，式1化合物使用溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种。
其中，式1化合物的制备，化合物3与化合物2的摩尔比为1：(1-5)，优选1：(1-2)，最优选1：1.5。
其中，式1化合物的制备，反应温度为60-95℃，优选70-90℃；反应时间为1-20小时，优选5-10小时。
本发明还提供了式1化合物的制备方法，式1化合物的制备还包括如下步骤：
其中，化合物4与草酰氯反应，除去过量草酰氯后，再与化合物5反应。步骤(1)合成过程中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态，中间态多次浓缩去除草酰氯后再与化合物5反应生成化合物3。
其中，反应所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷溶剂。
其中，化合物4与草酰氯的摩尔比为1：(2-4)，优选1：(2-3)，最优选1：(2.7)。
其中，化合物4与草酰氯的反应温度为60-90℃，优选在70-85℃进行反应。
其中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态与化合物5的反应温度为15～30℃。
其中，式3化合物的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种。本发明实验还发现，采用甲醇作为重结晶溶剂，可以获得较高纯度的化合物3。
本发明方法中，若希望进一步提升产品纯度，还可以采用常规的纯化手段进行纯化，纯度要求根据自身需求进行调整。
本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品，更利于甲磺酸仑伐替尼杂质的检出，进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时，本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。
本发明还提供了化合物1的中间体化合物：
通过该中间体化合物，可以有效制备得到化合物1。
为了便于对化合物1的检测，本发明还提供了检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法，通过高效液相色谱法进行检测，包括如下内容：
固定相：C-18
流动相：包括水相和有机相；水相中含有0～2％甲醇，例如可以选自0.5％、1％、1.5％甲醇等；有机相为乙腈，含有4～6％甲醇，例如可以选自4％、4.5％、5％、5.5％、6％甲醇等；
洗脱梯度：
检测方法中，可以事先采用紫外分光确定检测波长，也可以采用全波段扫描最终挑选最佳波长，本发明选择的检测波长包括但不限于210、211、212、240、241、242、243、244、245nm等。
柱温，参照常规高效液相色谱选择即可，例如可以选自20-40℃，包括但不限于20、25、30、35、40℃等，可以根据检测情况适度调整。
流动相流速，参照常规高效液相色谱流速选择即可，例如可以选自0.8-1.2ml，包括但不限于0.8、0.9、1.0、1.1、1.2ml等，可以根据检测情况适度调整。
另外，水相中还可以加入适量的酸或盐，用以改善出峰情况。
关于供试品，若是从仑伐替尼药物中检测化合物1，则使用仑伐替尼药物作为供试品，该处所述仑伐替尼药物，是指仑伐替尼及其盐类(如甲磺酸仑伐替尼)，不限剂型。若是直接检测化合物1，则使用化合物1作为供试品。
通过上述检测方法，可以对化合物1实施有效的色谱定性、定量检测，为仑伐替尼药物的质量检测提供了新方法。
附图说明
图1本发明杂质在甲磺酸仑伐替尼中被检测到的色谱图，图中Z12即为杂质化合物1
图2本发明制备的杂质化合物1的色谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氯苯基氨基甲酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(3)的制备：
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至1，2-二氯乙烷(100mL)中，滴加草酰氯(6.86g,54mmol)，室温搅拌1小时，升温至80℃反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入1，2-二氯乙烷(200mL)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(7.8g，收率64.46％)。化合物3:H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.38(s,1H),11.28(s,1H),8.96(d,J＝6.2Hz，1H)，8.89(d,J＝4.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.95(d,J＝6.2Hz,1H),4.09(s,3H),4.07(s,3H).ESI-HRMS：理论C29H21Cl22N5O6[M+H]+606.0942，实测606.0944。
实施例2
N-[[4-[(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]-2-氯苯基]氨基甲酰基]-4-[3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1)的制备：
所述M选自Li、Na、K或H。
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(M为K，12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至80℃反应10h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(2.83g，收率42.83％)，即化合物1(1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.30(s,1H),11.19(s,1H),8.72(d,J＝5.3Hz,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.27(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H),4.07(s,3H),4.04(s,3H),2.62–2.52(m,1H),0.70-0.64(m,2H),0.46-0.40(s,2H).ESI-HRMS：理论C39H31Cl2N7O8[M+H]+796.1680，实测796.1683)。
实施例3
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至四氢呋喃(100mL)中，滴加草酰氯(6.86g,54mmol)，室温搅拌1小时，升温至沸腾反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入至四氢呋喃(200mL)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(2.2g，收率18.18％)。
实施例4
将化合物4(4.7g，20mmol)、加入至1，2-二氯乙烷(100mL)中，滴加草酰氯(6.86g,40mmol)，室温搅拌1小时，升温至80℃反应3小时，旋转蒸发带走过量的草酰氯，加入1，2-二氯乙烷(200mL)和化合物5(13.7g,40mmol)室温搅拌5小时，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇重结晶得淡黄色固体化合物3(4.3g，收率35.54％)。
实施例5
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至DMF(100ml)中，升温至80℃反应10h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体(0.51g，收率7.76％)，即化合物1。
化合物2中，M为K。
实施例6
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(M为H，12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，加入三乙胺(0.83g，8.26mmol)，升温至80℃反应5h。反应结束后，HPLC-MS检测，化合物1产率约为3.6％。
实施例7
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至80℃反应1h。反应结束后，将反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色固(0.87g，收率13.24％)，即化合物1。
化合物2中，M为K。
实施例8
将化合物3(5.0g，8.26mmol)、化合物2(12.4mmol)加入至氯苯中(100ml)中，升温至120℃反应1h。反应结束后，反应结束后，化合物1产率约为0.9％。化合物2中，M为K。
通过液相色谱检测，在对某一个批次甲磺酸仑伐替尼的检测色谱图中(见图1)，杂质化合物1的保留时间为68.421，含量约0.1％。对通过实施例制备得到的化合物1进行检测，色谱图如图2所示，化合物1的保留时间为68.996。
本发明色谱检测条件如下：
固定相：RP C-18
流动相：水相，水，可以含有1％左右的甲醇；有机相，乙腈，可以含有5％左右的甲醇
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
检测波长：210nm/243nm
洗脱梯度：
Claims (13)
1.一种甲磺酸仑伐替尼杂质，其化学结构如下：
2.式1化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：
所述M选自Li、Na、K或H；进一步选自K。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：式1化合物的制备还包括如下步骤：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应所使用溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选为氯苯。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物3与化合物2的摩尔比为1：(1-5)，优选1：(1-2)，最优选1：1.5。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应温度为60-95℃，优选70-90℃；反应时间为1-20小时，优选5-10小时。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯反应，除去过量草酰氯后，再与化合物5反应。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：反应所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷溶剂。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯的摩尔比为1：(2-4)，优选1：(2-3)，最优选1：(2.7)。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物4与草酰氯的反应温度为60-90℃，优选在70-85℃进行反应；与化合物5的反应温度为15～30℃。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物3重结晶溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、水中的一种或多种，优选甲醇。
12.检测化合物1或从仑伐替尼药物中检测化合物1的方法，其特征在于：通过高效液相色谱法进行检测，包括如下内容：
固定相：C-18
流动相：包括水相和有机相；水相中含有0～2％甲醇，进一步选自1％甲醇；有机相为乙腈，含有4～6％甲醇，进一步选自5％甲醇；洗脱梯度：
13.化合物1的中间体化合物：
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