JP2008527042A - 進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な、5−ht2aセロトニン受容体の調節因子としてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 - Google Patents
進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な、5−ht2aセロトニン受容体の調節因子としてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、5HT2Aセロトニン受容体の活性を調節する、式(I)のある種のピラゾール誘導体、およびその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療において有用な方法に使用される。本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
Description
(発明の分野)
本発明は、5HT2Aセロトニン受容体の活性を調節する、式(I)のある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素(arylheteroaryl urea)誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な方法を対象とする。
本発明は、5HT2Aセロトニン受容体の活性を調節する、式(I)のある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素(arylheteroaryl urea)誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な方法を対象とする。
(発明の背景)
Gタンパク質結合受容体
Gタンパク質結合受容体は、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体の全ては、それぞれが膜をまたがる、7つのαヘリックスを形成する、22〜24個の間の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第4および第5の膜貫通ヘリックスの間でより大きいループを有するアミノ酸の鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸で構成される、より大きい別のループが、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス5と6を結合している。受容体のカルボキシ末端は細胞内にあり、アミノ末端は細胞外空間にある。ヘリックス5と6を結合するループ、ならびにカルボキシ末端は、Gタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、Gg、Gs、GiおよびGoが、同定されているGタンパク質である。Gタンパク質結合受容体の一般的な構造を図1に示す。
Gタンパク質結合受容体
Gタンパク質結合受容体は、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体の全ては、それぞれが膜をまたがる、7つのαヘリックスを形成する、22〜24個の間の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第4および第5の膜貫通ヘリックスの間でより大きいループを有するアミノ酸の鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸で構成される、より大きい別のループが、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス5と6を結合している。受容体のカルボキシ末端は細胞内にあり、アミノ末端は細胞外空間にある。ヘリックス5と6を結合するループ、ならびにカルボキシ末端は、Gタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、Gg、Gs、GiおよびGoが、同定されているGタンパク質である。Gタンパク質結合受容体の一般的な構造を図1に示す。
生理学的条件下で、Gタンパク質結合受容体は、2つの異なる状態またはコンフォメーションである「不活性」状態と「活性」状態の間の平衡状態で細胞膜に存在する。図2に概要を示すように、不活性状態の受容体は、細胞内伝達経路に連結して生物学的反応を生じることができない。受容体のコンフォメーションを活性状態に変化させることによって、伝達経路への結合が可能になり、生物学的反応が生じる。
受容体は、内在性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって、活性状態で安定化することができる。受容体のアミノ酸配列の修飾を含むがこれに排他的に限定されない、最近の発見によって、活性状態のコンフォメーションを安定化するための、リガンド以外の手段が提供される。これらの手段は、受容体へのリガンド結合の作用をシミュレートすることによって、受容体を活性状態で効果的に安定化させる。かかるリガンド非依存的手段による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。
セロトニン受容体
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5HT)の受容体は、重要なクラスのGタンパク質結合受容体である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、温度調節、気分、運動活性、痛み、性行動および攻撃的行動、食欲、神経変性調節、ならびに生体リズムに関連するプロセスにおいて、重要な役割を果たすと考えられている。セロトニン受容体は、5HT1〜5HT7(両端を含む)と呼ばれる7つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分けられる。例えば、5HT2サブファミリーは、3つの受容体サブタイプ、5HT2A、5HT2B、および5HT2Cに分けられる。ヒト5HT2Cおよび5HT2A受容体は、幻覚薬の作用部位であると考えられている。また、5HT2Aおよび5HT2C受容体のアンタゴニストは、うつ病、不安、精神病、および摂食障害の治療において有用であると考えられている。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5HT)の受容体は、重要なクラスのGタンパク質結合受容体である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、温度調節、気分、運動活性、痛み、性行動および攻撃的行動、食欲、神経変性調節、ならびに生体リズムに関連するプロセスにおいて、重要な役割を果たすと考えられている。セロトニン受容体は、5HT1〜5HT7(両端を含む)と呼ばれる7つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分けられる。例えば、5HT2サブファミリーは、3つの受容体サブタイプ、5HT2A、5HT2B、および5HT2Cに分けられる。ヒト5HT2Cおよび5HT2A受容体は、幻覚薬の作用部位であると考えられている。また、5HT2Aおよび5HT2C受容体のアンタゴニストは、うつ病、不安、精神病、および摂食障害の治療において有用であると考えられている。
ラット5HT2Aおよびラット5HT2C受容体の内在形態の変異は、これらの受容体の構成的活性化につながると報告されている(5HT2A:非特許文献1、以下「Casey」、5HT2C:非特許文献2、以下「Herrick−Davis 1」、ならびに非特許文献3、以下「Herrick−Davis−2」)。Caseyは、構成的活性化につながると報告されている、ラット5HT2A受容体の322位のシステイン残基のリシン(C322K)、グルタミン(C322Q)、およびアルギニン(C322R)への変異を記載している。Herrick−Davis 1およびHerrick−Davis 2は、構成的活性化につながると報告されている、ラット5HT2C受容体の312位のセリン残基のフェニルアラニン(S312F)およびリシン(S312K)への変異を記載している。
進行性多病巣性白質脳障害
進行性多病巣性白質脳障害(PML)は、免疫無防備状態の患者における希突起膠細胞の日和見ウイルス感染によって引き起こされる致死性の脱髄疾患である。原因物質は、成人期前の集団の大部分に感染して腎臓における潜伏感染を確立する、遍在するパポバウイルスである、JCウイルスである。免疫無防備状態の宿主において、このウイルスは、希突起膠細胞を再活性化し、および希突起膠細胞に増殖性に感染することができる。1984年まで潜在的なリンパ球増殖性疾患を伴うヒトにおいて主として報告された、以前は希少であったこの状態は、AIDS患者の4%で生じるため、現在では、より一般的である。患者は通常、片側不全麻痺もしくは視野欠損等の容赦なく進行する局所神経障害、または精神状態の変化を示す。脳MRI上に、1つまたは複数の白質病変が存在する。これらはT2強調画像で超強度であり、T1強調画像で低強度である。質量効果はなく、コントラスト促進は稀である。インサイチューハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によるウイルスの証明を用いて、脳生検によって診断を確認することができる。CSFからのJCウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検の必要なく、診断を確認することができる[例えば、非特許文献4、ならびに非特許文献5参照]。現在、効果的な療法はない。AIDS患者において、診断後の生存期間は約3〜5ヶ月である。
進行性多病巣性白質脳障害(PML)は、免疫無防備状態の患者における希突起膠細胞の日和見ウイルス感染によって引き起こされる致死性の脱髄疾患である。原因物質は、成人期前の集団の大部分に感染して腎臓における潜伏感染を確立する、遍在するパポバウイルスである、JCウイルスである。免疫無防備状態の宿主において、このウイルスは、希突起膠細胞を再活性化し、および希突起膠細胞に増殖性に感染することができる。1984年まで潜在的なリンパ球増殖性疾患を伴うヒトにおいて主として報告された、以前は希少であったこの状態は、AIDS患者の4%で生じるため、現在では、より一般的である。患者は通常、片側不全麻痺もしくは視野欠損等の容赦なく進行する局所神経障害、または精神状態の変化を示す。脳MRI上に、1つまたは複数の白質病変が存在する。これらはT2強調画像で超強度であり、T1強調画像で低強度である。質量効果はなく、コントラスト促進は稀である。インサイチューハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によるウイルスの証明を用いて、脳生検によって診断を確認することができる。CSFからのJCウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検の必要なく、診断を確認することができる[例えば、非特許文献4、ならびに非特許文献5参照]。現在、効果的な療法はない。AIDS患者において、診断後の生存期間は約3〜5ヶ月である。
JCウイルスは、受容体媒介性クラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する。JCウイルスのヒト膠細胞(例えば、希突起膠細胞)への結合は、リガンド誘導性クラスリン依存性機構による侵入および感染に重要である細胞内シグナルを誘導する[非特許文献6]。最近、5HT2Aが、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるJCウイルスの感染性の侵入を媒介するヒト膠細胞上の受容体であることが示された[非特許文献7]。ケタンセリンおよびリタンセリンを含む5HT2Aアンタゴニストは、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、5HT2Aで、インバースアゴニスト活性を有する。
インバースアゴニストを含む5HT2Aアンタゴニストは、PMLの治療において有用であることが企図されている[非特許文献8]。5HT2AアンタゴニストでのHIV感染患者の予防処置は、中枢神経系へのJCウイルスの蔓延およびPMLの発生を予防すると想像される。PMLの患者の集中的な治療処置は、中枢神経系内のウイルスの蔓延を減少させ、脱髄のさらなる症状の発現を予防すると予想される。
Casey,C.ら(1996年)Society of Neuroscience Abstracts、22:699.10 Herrick−Davis,K.、およびTeitler,M.(1996年)。Society for Neuroscience Abstracts、22:699.18 Herrick−Davis,K.ら(1997年)J.Neurochemistry 69(3):1138頁 Antinoriら、Neurology(1997年)48:687〜694頁、BergerおよびMajor、Seminars in Neurology(1999年)19:193〜200頁 Portegiesら、Eur.J.Neurol.(2004年)11:297〜304頁 Querbesら、J Virology(2004年)78:250〜256頁 Elphickら、Science(2004年)306:1380〜1383頁 Elphickら、Science(2004年)306:1380〜1383頁
Casey,C.ら(1996年)Society of Neuroscience Abstracts、22:699.10 Herrick−Davis,K.、およびTeitler,M.(1996年)。Society for Neuroscience Abstracts、22:699.18 Herrick−Davis,K.ら(1997年)J.Neurochemistry 69(3):1138頁 Antinoriら、Neurology(1997年)48:687〜694頁、BergerおよびMajor、Seminars in Neurology(1999年)19:193〜200頁 Portegiesら、Eur.J.Neurol.(2004年)11:297〜304頁 Querbesら、J Virology(2004年)78:250〜256頁 Elphickら、Science(2004年)306:1380〜1383頁 Elphickら、Science(2004年)306:1380〜1383頁
(発明の要旨)
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式(I)
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式(I)
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル(alkylureyl)、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、F、Cl、もしくはBrでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ii)R2は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
vi)R6a、R6b、およびR6c、それぞれ独立してH、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)XはOまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレンであるか、またはQは結合である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、癌腫症を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫無防備状態である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、HIVに感染している。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、HIVに感染しており、HIV感染個体は200/mm3以下のCD4+細胞数を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、HIVに感染しており、HIV感染個体はAIDSを有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、HIVに感染しており、HIV感染個体はAIDS関連複合体(ARC)を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、臓器移植後に免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164、化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物179、化合物180、化合物181、化合物182、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、および化合物196からなる群から選択される。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を透過する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はヒトである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、F、Cl、もしくはBrでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ii)R2は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜46アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基で置換されており、
vi)R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ独立して、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)XはOまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレンであるか、またはQは結合である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、癌腫症を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫無防備状態である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、HIVに感染している。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はHIVに感染しており、HIV感染個体は200/mm3以下のCD4+細胞数を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はHIVに感染しており、HIV感染個体はAIDSを有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はHIVに感染しており、HIV感染個体はAIDS関連複合体(ARC)を有する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164、化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物179、化合物180、化合物181、化合物182、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、および化合物196からなる群から選択される。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害する。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を横切る。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はヒトである。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、F、Cl、もしくはBrでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ii)R2は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基で置換されており、
vi)R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ独立して、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)XはOまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレンであるか、またはQは結合である。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はリンパ球増殖性疾患を有する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は癌腫症を有する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は免疫無防備状態である。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はHIVに感染している。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はHIVに感染しており、HIV感染個体は200/mm3以下のCD4+細胞数を有する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はHIVに感染しており、HIV感染個体はAIDSを有する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はHIVに感染しており、HIV感染個体はAIDS関連複合体を有する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164、化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物179、化合物180、化合物181、化合物182、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、および化合物196からなる群から選択される。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aリガンドである。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害する。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的5HT2Aインバースアゴニストである。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を横切る。
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はヒトである。
本発明に開示される発明の、これらの、および他の態様は、特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
本願は、示される日付に米国速達で米国特許商標庁に提出された、以下の仮出願、2005年1月19日に出願された米国仮出願番号第60/645532号の、優先権の恩恵を主張する。前記の出願の開示はその全体を参照により本明細書に組み込む。
以下の図面において、太字の書体は、対応する内在性受容体に関する、非内在性の、構成的に活性化された受容体の変異の位置を示す。
定義
受容体を取り巻いて展開した科学文献は、受容体に対して種々の作用を有するリガンドをいうのにいくつかの用語を採用してきた。明瞭さおよび一貫性のために、本特許文書全体で、以下の定義を使用する。
受容体を取り巻いて展開した科学文献は、受容体に対して種々の作用を有するリガンドをいうのにいくつかの用語を採用してきた。明瞭さおよび一貫性のために、本特許文書全体で、以下の定義を使用する。
アゴニストは、5HT2A受容体等の受容体に結合し、受容体を活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を意味する。例えば、部分が受容体に結合したときに細胞内応答を活性化する場合、膜へのGTP結合を増強する。選択的5HT2Aアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して選択性を有する5HT2Aアゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2Aアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約10倍の選択性を有する5HT2Aアゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2Aアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約100倍の選択性を有する5HT2Aアゴニストである。
本明細書中で使用されるアミノ酸略語を表1に示す:
化学基、部分またはラジカル
用語「C1〜6アシル」は、カルボニルに結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルの定義は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、イソ−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アシル」は、カルボニルに結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルの定義は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、イソ−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味し、アシルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシ、t−ブタノイルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C2〜6アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合が存在する2〜6個の炭素を含むラジカルを意味し、いくつかの実施形態は2〜4個の炭素であり、いくつかの実施形態は2〜3個の炭素であり、いくつかの実施形態は2つの炭素を有する。EおよびZ異性体の両方が、用語「アルケニル」によって包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−およびトリ−アルケニルを含む。したがって、1つより多い二重結合が存在すると、結合は全てEもしくはZであるか、またはEおよびZの混合物であり得る。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキサニル、2,4−ヘキサジエニル等が挙げられる。
用語「C1〜6アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義されるようなラジカルアルキルを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ等が挙げられる。
用語「C1〜8アルキル」は、1〜8個の炭素を含む、直鎖状または分枝炭素ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は1〜6個の炭素であり、いくつかの実施形態は1〜4個の炭素であり、いくつかの実施形態は1〜3個の炭素であり、いくつかの実施形態は1または2個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、1−メチルブチル[すなわち、−CH(CH3)CH2CH2CH3]、2−メチルブチル[すなわち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]、n−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルカルボキサミド」または「C1〜6アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した、単一のC1〜6アルキル基を意味し、アルキルは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。C1〜6アルキルカルボキサミドは、下記によって表すことができる。
用語「C1〜3アルキレン」は、C1〜3二価直鎖状炭素基をいう。いくつかの実施形態において、C1〜3アルキレンは、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−等をいう。いくつかの実施形態において、C1〜3アルキレンは、−CH−、−CHCH2−、−CHCH2CH2−等をいい、これらの例は、一般に、可変因子に関するか、または「Q」要素をいう。
用語「C1〜6アルキルイミノ」は、−C(=NH)−基の炭素に直接結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルの定義は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、1−イミノ−エチル[すなわち、−C(=NH)CH3]、1−イミノ−プロピル[すなわち、−C(=NH)CH2CH3]、1−イミノ−2−メチル−プロピル[すなわち、−C(=NH)CH(CH3)2]等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルスルフィニル」は、式−S(O)−のスルホキシドラジカルに結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、t−ブチルスルフィニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルスルホンアミド」は、
用語「C1〜6アルキルスルホニル」は、式−S(O)2−のスルホンラジカルに結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルチオ」は、式−S−のスルフィドに結合したC1〜6アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル(すなわち、CH3S−)、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、t−ブチルスルファニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式
用語「C1〜6アルキルチオウレイル」は、一方または両方の窒素が同じまたは異なるC1〜6アルキル基で置換されている式−NC(S)N−の基を意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイル(alkylthioureyl)の例としては、CH3NHC(S)NH−、NH2C(S)NCH3−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NCH3−、CH3CH2NHC(S)NH−、CH3CH2NHC(S)NCH3−等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6アルキルウレイル」は、一方または両方の窒素が同じまたは異なるC1〜6アルキル基で置換されている式−NC(O)N−の基を意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、CH3NHC(O)NH−、NH2C(O)NCH3−、(CH3)2NC(O)NH−、(CH3)2NC(O)NH−、(CH3)2NC(O)NCH3−、CH3CH2NHC(O)NH−、CH3CH2NHC(O)NCH3−等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C2〜6アルキニル」は、2〜6個の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルを意味し、いくつかの実施形態は2〜4個の炭素であり、いくつかの実施形態は2〜3個の炭素であり、いくつかの実施形態は2つの炭素を有する。アルキニルの例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」は、ジ−およびトリ−インを含む。
用語「アミノ」は−NH2基を意味する。
用語「C1〜6アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合したアルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「C1〜2アルキルアミノ」である。
用語「アリール」は、6〜10個の環内炭素を含む芳香環ラジカルを意味する。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、−CH2−、−CH2CH2−等のC1〜C4アルキレンを定義し、これはさらにアリール基で置換される。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレン等が挙げられる。
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を意味し、アリールは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。例は、N−フェニルカルボキサミドである。
用語「アリールウレイル(arylureyl)」は、窒素の1つがアリールで置換されている、−NC(O)N−基を意味する。
用語「ベンジル」は、−CH2C6H5基を意味する。
用語「カルボ−C1〜6−アルコキシ」は、カルボン酸のC1〜6アルキルエステルをいい、アルキル基は、本明細書中に定義されている通りである。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−sec−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−t−ブトキシ、カルボ−n−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−t−ペントキシ、カルボ−neo−ペントキシ、カルボ−n−ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボキサミド」は、−CONH2基をいう。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−CO2H基を意味し、カルボン酸基とも呼ばれる。
用語「シアノ」は、−CN基を意味する。
用語「C4〜7シクロアルケニル」は、4〜7個の環内炭素および少なくとも1つの二重結合を含む、非芳香環ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は4〜6個の炭素を含み、いくつかの実施形態は4〜5個の炭素を含み、いくつかの実施形態は4個の炭素を含む。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
用語「C3〜7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素を含む飽和環ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は3〜6個の炭素を含み、いくつかの実施形態は3〜5個の炭素を含み、いくつかの実施形態は5〜7個の炭素を含み、いくつかの実施形態は3〜4個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
用語「C2〜8ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるC1〜4アルキルラジカルの2つで置換されているアミノを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「C2〜4ジアルキルアミノ」である。
用語「C2〜8ジアルキルカルボキサミド(dialkylcarboxamido)」または「C2〜8ジアルキルカルボキサミド(dialkylcarboxamide)」は、アミド基に結合した、同じまたは異なる2つのアルキルラジカルを意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。C2〜8ジアルキルカルボキサミド(dialkylcarboxamido)は、以下の基
式中、C1〜4は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミド(dialkylcarboxamide)の例としては、N,N−ジメチルカルボキサミド、N−メチル−N−エチルカルボキサミド、N,N−ジエチルカルボキサミド、N−メチル−N−イソプロピルカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C2〜8ジアルキルスルホンアミド」は、下記の基
用語「C2〜8ジアルキルチオカルボキサミド(dialkylthiocarboxamido)」または「C2〜8ジアルキルチオカルボキサミド(dialkylthiocarbox−amide)」は、チオアミド基に結合した、同じまたは異なる2つのアルキルラジカルを意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。C2〜8ジアルキルチオカルボキサミド(dialkylthiocarboxamido)またはC2〜8ジアルキルチオカルボキサミド(dialkylthiocarboxamide)は、以下の基
用語「エチニレン」は、下記で表されるような炭素−炭素三重結合基をいう。
用語「C1〜6ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義されるようなハロアルキルを意味する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6ハロアルキル」は、アルキルが1つのハロゲンで置換されているものから完全に置換されているものまでの、本明細書中で定義されるようなC1〜6アルキル基を意味し、完全に置換されたC1〜6ハロアルキルは、式CnL2n+1で表すことができ、式中、Lはハロゲンであり、「n」は1、2、3または4である。1つより多いハロゲンが存在する場合と、それらは同じでも異なっていてもよく、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され得、好ましくはFであり得る。C1〜4ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが1つのハロゲンで置換されているものから完全に置換されているものまでの、本明細書中で定義されるようなアルキルカルボキサミド基を意味し、式CnL2n+1で表され、式中、Lはハロゲンであり、「n」は1、2、3または4である。1つより多いハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され得、好ましくはFであり得る。
用語「C1〜6ハロアルキルスルフィニル」は、式−S(O)−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル、2,2−ジフルオロエチルスルフィニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6ハロアルキルスルホニル」は、式−S(O)2−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1〜6ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ意味を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ(すなわち、CF3S−、トリフルオロメチルスルファニルとも呼ばれる)、1,1−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環内炭素が、O、SおよびNからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されており、NがH、C1〜4アシルまたはC1〜4アルキルで置換されていてもよい、単一の環、2つの融合した環または3つの融合した環であり得る、芳香環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、1H−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール原子は、O、S、NHであり、例としては、ピロール、インドール等が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、表2、表3等にあるものが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」は、1、2または3つの環内炭素がO、S、Nからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子によって置換されており、NはH、C1〜4アシルまたはC1〜4アルキルで置換されていてもよく、環内炭素原子はオキソまたはチオオキソで置換されていてもよく、したがってカルボニルまたはチオカルボニル基を形成している、非芳香炭素環(すなわち、本明細書中で定義されるようなC3〜7シクロアルキルまたはC4〜7シクロアルケニル)を意味する。複素環基は、三、四、五、六または七員環である。複素環基の例としては、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン(piperzin)−1−イル、ピペラジン(piperzin)−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、[1,3]−ジオキソラン−2−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環カルボキサミド」は、環内窒素を有し、アミドを形成しているカルボニルに環内窒素が直接結合している、本明細書中で定義されるような複素環基を意味する。例としては、
用語「複素環スルホニル」は、環内窒素を有し、スルホンアミドを形成している−SO2−基に環内窒素が直接結合している、本明細書中で定義されるような複素環基を意味する。例としては、
用語「ヒドロキシル」は、−OH基をいう。
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−NHOH基をいう。
用語「ニトロ」は、−NO2基をいう。
用語「C4〜7オキソ−シクロアルキル」は、環内炭素の1つがカルボニルで置換されている、本明細書中で定義されるようなC4〜7シクロアルキルをいう。C4〜7オキソ−シクロアルキルの例としては、2−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチル、4−オキソ−シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれ以下の構造
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−CnF2n+1の基を意味する。言葉を換えて述べると、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換されており、したがってハロアルキルのサブセットであると見なされる、本明細書中で定義されるようなアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等が挙げられる。
用語「フェノキシ」は、C6H5O−基をいう。
用語「フェニル」は、C6H5−基をいう。
用語「スルホン酸」は、−SO3H基をいう。
用語「チオール」は、−SH基を意味する。
コドンは、一般に、リン酸基に結合し、翻訳されるとアミノ酸をコードする、ヌクレオシド[アデノシン(A)、グアノシン(G)、シチジン(C)、ウリジン(U)およびチミジン(T)]を含む、3つのヌクレオチド(またはヌクレオチドの同等物)のグループ分けを意味する。
組成物は、少なくとも2つの化合物または2つの成分を含む物質を意味する。例えば、制限されることなく、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物である。
化合物の効果は、受容体結合親和性と対照的に化合物が受容体機能性を阻害または刺激する能力の大きさを意味する。
構成的に活性化された受容体は、構成的受容体活性化に曝されている受容体を意味する。
構成的受容体活性化は、受容体とその内在性リガンドまたはその化学的同等物との結合以外による活性状態での受容体の安定化を意味する。
接触、または接触させることは、インビトロ系であれインビボ系であれ、示された部分を一緒にすることを意味する。したがって、5HT2A受容体を本発明の化合物と「接触させること」としては、5HT2A受容体を有する、個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、細胞の、またはより精製された5HT2A受容体の製剤を含む試料に本発明の化合物を導入することが挙げられる。
内在性は、哺乳動物が天然に生成する物質を意味する。例えば、限定されないが、用語「受容体」に関する内在性は哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)またはウイルスによって天然に生成されるものを意味する。
対照的に、非内在性は、この文脈において、哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)またはウイルスによって天然に生成されないものを意味する。例えば、限定されないが、内在性形態で構成的に活性がないが操作されると構成的に活性があるようになる受容体は、最も好ましくは、本明細書中で、「非内在性の構成的に活性化された受容体」と呼ばれる。両方の用語を使用して、「インビボ」および「インビトロ」両方の系を説明することができる。例えば、限定されないが、スクリーニングアプローチにおいて、内在性または非内在性受容体は、インビトロスクリーニング系に関し得る。さらなる例として、限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内在性の構成的に活性化された受容体を含むよう操作されると、インビボ系による候補化合物のスクリーニングが実現可能である。
予防または治療を必要とするは、本明細書中で使用される場合、個体または動物が、予防または治療を必要としているか、または予防もしくは治療から利益を得るという、介護者(例えば、ヒトの場合医師、看護師、ナースプラクティショナー等、非ヒト哺乳動物を含む動物の場合獣医)によってなされる判断をいう。この判断は、介護者の専門技術の範囲内であるが、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として、状態であるか、または状態になるという知識を含む、種々の要因に基づいてなされる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が状態になるという、介護者によってなされる判断をいう。この文脈において、本発明の化合物は、保護または予防の様式で使用される。しかしながら、「治療を必要とする」は、個体がすでに状態であり、したがって本発明の化合物を使用して疾患、状態または障害が緩和、阻害または改善されるという、介護者の判断をいう。
個体は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物をいう。
阻害、または阻害することは、用語「応答」に関して化合物の非存在下と異なり化合物の存在下で応答が減少または予防されることを意味する。阻害、または阻害することは、用語「ヒト膠細胞のJCウイルス感染」に関して化合物の非存在下と異なり化合物の存在下でヒト膠細胞のJCウイルス感染が減少または予防されることを意味する。
インバースアゴニストは、5HT2A受容体等の、内在性形態の受容体または構成的に活性化された形態の受容体に結合し、活性化形態の受容体によって、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で観察される正常な基準レベルの活性より下で開始されたベースライン細胞内応答を阻害するまたは膜へのGTPの結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%阻害される。選択的5HT2Aインバースアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して選択性を有する5HT2Aインバースアゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2Aインバースアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約10倍の選択性を有する5HT2Aインバースアゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2Aインバースアゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約100倍の選択性を有する5HT2Aインバースアゴニストである。
リガンドは、5HT2A受容体等の、内在性の天然に存在する受容体に特異的に結合する部分を意味する。選択的5HT2Aリガンドは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して選択性を有する、5HT2Aリガンドである。ある実施形態において、選択的5HT2Aリガンドは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約10倍の選択性を有する5HT2Aリガンドである。ある実施形態において、選択的5HT2Aリガンドは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約100倍の選択性を有する5HT2Aリガンドである。
本明細書中で使用される場合、用語、調節、または調節することは、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または効果の増大または減少をいうことを意味する。
調節因子は、5HT2A受容体等の、受容体に結合し、受容体を調節する部分を意味する。例示によって、および制限されることなく、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、および部分的アゴニストが、調節因子である。
部分的アゴニストは、完全なアゴニストよりも低い範囲または程度ではあるものの、5HT2A受容体等の、受容体に結合し、受容体を活性化し、その受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始させる部分を意味する。選択的5HT2A部分的アゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して選択性を有する、5HT2A部分的アゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2A部分的アゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約10倍の選択性を有する5HT2A部分的アゴニストである。ある実施形態において、選択的5HT2A部分的アゴニストは、5HT2Cよりも5HT2Aに対して、少なくとも約100倍の選択性を有する5HT2A部分的アゴニストである。
医薬組成物は、式(I)の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも1つの有効成分を含む組成物を意味し、該組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)における、特定された、効果的な結果についての検討が容易である。当業者は、当業者(artisan)の必要性に基づいて、有効成分が所望の効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適当な技術を、理解および認識しよう。
治療有効量は、本明細書中で使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって調べられている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下のものの1つまたは複数を含む。
(1)疾患を予防すること。例えば、疾患、状態または障害の素因があるがまだ疾患の病理または総合的症状を経験または提示していない個体において、疾患、状態または障害を予防すること、
(2)疾患を阻害すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病理および/または総合的症状のさらなる進展を抑えること)、ならびに
(3)疾患を緩和すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を緩和すること(すなわち、病理および/または総合的症状を逆転させること)。
(2)疾患を阻害すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病理および/または総合的症状のさらなる進展を抑えること)、ならびに
(3)疾患を緩和すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を緩和すること(すなわち、病理および/または総合的症状を逆転させること)。
値の範囲が提供される場合、文脈によって他に明らかに示されなければ、その範囲の上限と下限との間の、下限の10分の1までの各中間の値、および任意の他の示された値、またはその示された範囲の中間の値が、本発明の範囲内に包含される。これらの、より小さい範囲の上限および下限は、述べられた範囲の、任意の特に排除される限界を条件として、独立して、より小さい範囲に含まれることができ、また本発明の範囲内に含まれることができる。述べられた範囲が一方または両方の限界を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を除く範囲もまた、本発明に含まれる。
本発明の化合物
本発明の一態様は、式(I)
本発明の一態様は、式(I)
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式
式中、
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、F、Cl、もしくはBrでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
ii)R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルは、1〜5個のハロゲン原子で置換されており、
vi)R6は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)XはOまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレンであるか、またはQは結合である、
ある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
明瞭さのために別々の実施形態の文脈で記載された本発明のある特性が、単一の実施形態中で組み合わされて提供されてもよいことが、認識される。逆に、簡潔さのための単一の実施形態の文脈で記載された本発明の種々の特性はまた、別々に、または任意の適したサブコンビネーションで提供されてもよい。
本明細書中で使用される場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも1つの水素原子が非水素置換基または基で置換されていることを意味し、非水素置換基または基は、一価または二価であることができる。置換基または基が二価である場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されることが理解される。本明細書中の化学基が「置換されている」場合、置換の完全な原子価までの置換を有してもよく、例えば、メチル基は1、2、または3個の置換基によって置換されていてもよく、メチレン基は1または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル基は1、2、3、4、または5個の置換基によって置換されていてもよく、ナフチル基は1、2、3、4、5、6、または7個の置換基によって置換されていてもよい、等である。同様に、「1つまたは複数の置換基で置換されている」は、基の、1つの置換基〜基によって物理的に可能な全ての数の置換基までの置換をいう。さらに、基が1つより多い基で置換されている場合、これらは同一であってもよく、または異なってもよい。
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体形態を含み得る。互変異性体形態は、平衡であるか、または適当な置換によって1つの形態に立体的に固定されていてもよい。種々の互変異性体形態が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
本発明の化合物はまた、中間体および/または最終的な化合物に存在する原子の全ての同位元素を含んでもよい。同位元素は、同じ原子番号を有するが質量数の異なる原子を含む。例えば、水素の同位元素は、ジューテリウムおよびトリチウムを含む。
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在することができることが、理解および認識される。本発明は、ラセミ化合物を含むがこれに限定されない、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物に及び、これらを包含すると理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、R鏡像異性体である本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、S鏡像異性体である本発明の化合物に関する。1つより多いキラル中心が存在する例において、本発明のいくつかの実施形態は、RSまたはSR鏡像異性体である化合物を含む。さらなる実施形態において、本発明の化合物はRRまたはSS鏡像異性体である。他に述べられるか、または示されなければ、本発明の化合物は、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すよう意図されることが、理解される。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、およびR13が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、およびR13が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基または複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ[すなわち、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ[すなわち、−N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ[すなわち、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ[すなわち、−N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13、R14で置換されていてもよいフェニルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、および−CF3からなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、および−CF3からなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1がフェニルであり、下記の式
本発明のいくつかの実施形態は、R1がフェニルであり、下記の式(Ia)
式中、
R9〜R13置換基が、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または2つの隣接する置換基が、1〜2個の酸素原子を含んでいてもよいC5〜7シクロアルキルを形成し、前記C1〜6アルキルおよびフェニル基のそれぞれが、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される
化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9〜R13置換基で置換されていてもよいフェニルであり、前記フェニルは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9〜R13置換基で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH2CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、シアノ、F、Cl、Br、I、−OCF3、−OCHF2、−OCFH2、−OCF2CF3、−OCH2CF3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9〜R13置換基で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9〜R13置換基で置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12およびR13置換基で置換されていてもよいフェニルである。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるR9 R10 R11 R12 R13 R14およびR15置換基で置換されていてもよいナフチルであり、前記C1〜6アルキルがC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15置換基で置換されていてもよいナフチルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH2CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−I、−OCF3、−OCHF2、−OCFH2、−OCF2CF3、−OCH2CF3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3およびニトロからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15置換基で置換されていてもよいナフチルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH2CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−I、−OCF3、−OCHF2、−OCFH2、−OCF2CF3、−OCH2CF3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3およびニトロからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15置換基で置換されていてもよいナフチルである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3およびニトロからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15置換基で置換されていてもよいナフチルである。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環がC1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、および−CF3からなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R1が、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともにC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル基およびフェニル基のそれぞれが、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていていてもよい化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールであり、前記フェニルは、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH2CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−I、−OCF3、−OCHF2、−OCFH2、−OCF2CF3、−OCH2CF3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R1は、H、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1は、芳香環の5つの原子を有するヘテロアリールであり、その例は以下の式
式中、五員環ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置で結合しており、例えば、イミダゾール環が、環内窒素の1つ(すなわち、イミダゾール−1−イル基)または環内炭素の1つ(すなわち、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル基)で結合していてもよい。
いくつかの実施形態において、R1は、六員環のヘテロアリール、例えば表3
式中、ヘテロアリール基は、任意の環内炭素で結合している。いくつかの実施形態において、R1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R1はピリジニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニルおよびフェニル基が、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキニルスルホンアミド、C1〜6アルキニルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、限定されないが、表2および3に示されるものである。
本発明のいくつかの実施形態は、R2がHまたはC1〜6アルキルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R2がC1〜6アルキルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、R2は、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R2は−CH3または−CH(CH3)2である。
本発明のいくつかの実施形態は、それぞれ下記に示されるような、式(Ib)および(Ic)
本発明のいくつかの実施形態は、R2がHである化合物に関する。
R2がHである場合、互変異性体が可能であることが理解される。ピラゾールが種々の互変異性体形態で存在してもよいことが、当該分野で十分理解および認識されている。2つの可能性のある互変異性体形態を、下記に示す。
本発明のいくつかの実施形態は、R2がC2〜6アルケニルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、R2は−CH2CH=CH2である。
本発明のいくつかの実施形態は、R2がC2〜6アルキニルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R2がC3〜7シクロアルキルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、R2はシクロプロピルである。
本発明のいくつかの実施形態は、R3がH、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれが、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、アミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキルおよびフェニル基のそれぞれは、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜6アルキニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、R3は、H、−CH=CH2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−C≡CH、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、カルボキシ、シアノ、シクロプロピル、F、Cl、Br、I、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フェニル、−CH2CH2N(CH3)2、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、−CH=CH−C≡CH、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、−CH2OHおよび−CH2CH2OHからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、R3がHまたはハロゲンである化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R3はH、F、ClまたはBrである。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ie)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(If)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ig)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ih)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ii)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ij)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ik)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ik’)
本発明のいくつかの実施形態は、R4が、H、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R4は、H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3および−CH2CF3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R4は、Hまたは−CF3からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Im)および(In)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Io)および(Io’)
本発明のいくつかの実施形態は、R5が、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基が、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R5がC1〜6アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記C1〜6アルコキシ基が、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルが、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R5がC1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基がアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R5はC1〜6アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、アミノ、C1〜4ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルは、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
本発明のいくつかの実施形態は、R5が、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ[すなわち、−OCH2CH2N(CH3)2]、3−ジメチルアミノ−プロピル[すなわち、−OCH2CH2CH2N(CH3)2]、カルボキシメトキシ[すなわち、−OCHC(O)OH]、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ[すなわち、−OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3]からなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、ヒドロキシル、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OCH2CH3、−OCH2CH2OCH(CH3)2、−OCH2CH2OCH2CH2CH3、−OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、−OCH2CH2NH2、−OCH2CH2NHCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2OCF3、−OCH2CH2OCHF2、−OCH2CH2OCFH2、−OCH2C6H5、−OCH2CH2C6H5、−OCH2C6H5−o−Cl、−OCH2C6H5−m−Cl、および−OCH2C6H5−p−Clからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、ヒドロキシル、−OCH2CH2N(CH3)2、−OCH2C6H5、−OCH2CH2C6H5および−OCH2C6H5−p−Clからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R5は−OCH3である。
本発明のいくつかの実施形態は、R6が、H、C1〜6アルコキシ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R6はHである。
本発明のいくつかの実施形態は、R6a、R6b、およびR6cが、H、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R6a、R6b、およびR6cが、H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R6a、R6b、およびR6cが、H、C1〜6アルコキシ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R6a、R6b、およびR6cが全てHである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、R5がC1〜6アルコキシであり、R6a、R6b、およびR6cが全てHである化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R5は−OCH3である。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ip)
式中、式(Ip)中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式(Ip)を有し、Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Iq)
式中、式(Iq)中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式(Iq)を有し、Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、R7がHまたはC1〜8アルキルである化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R7は、H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R7はHである。
本発明のいくつかの実施形態は、R8がHまたはC1〜8アルキルである化合物に関する。
いくつかの実施形態において、R8は、H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R8はHである。
本発明のいくつかの実施形態は、R7およびR8の両方がHである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Ir)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Is)
本発明のいくつかの実施形態は、XがO(すなわち、酸素)である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、XがS(すなわち、硫黄)である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Qが、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソで置換されているC1〜3アルキレンである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Qが、オキソで置換されているC1〜3アルキレンである化合物に関する。本明細書中で使用される場合、オキソは、二重結合した酸素をいう。いくつかの実施形態において、Qは−C(O)−(すなわち、カルボニル)である。
いくつかの実施形態において、Qは−CH2−である。
本発明のいくつかの実施形態は、Qが結合である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(It)
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式(Iu)
いくつかの実施形態において、R1はフェニルであり、下記のような、式(Iv)
式中、式(Iv)中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、R7およびR8は、両方ともHである。いくつかの実施形態において、XはO(すなわち、酸素)である。
いくつかの実施形態において、R1はフェニルであり、下記のような式(Iw)
式中、式(Iw)中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、R7およびR8は、両方ともHである。いくつかの実施形態において、XはO(すなわち、酸素)である。
本発明のいくつかの実施形態は、式(IIa)
式中、
R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノおよび複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2はC1〜6アルキルであり、
R3はHまたはハロゲンであり、
R4は、H、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、アミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R6a、R6b、およびR6cは、H、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方ともHであり、
XはOであり、
Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式(IIa)
式中、
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
R2は−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3はH、F、Cl、またはBrであり、
R4は−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方ともHであり、
XはOであり、
Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式(IIa)
式中、
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであり、
R2は−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3は−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、−H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、F、Cl、Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方ともHであり、
XはOであり、
Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式(IIa)
式中、
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであり、
R2は−CH3であり、
R3は−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は−Hであり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ−Hであり、
R7およびR8は両方ともHであり、
XはOであり、
Qは結合である。
本発明のいくつかの実施形態としては、下記のような、表Aに示される化合物が挙げられる。
本発明の化合物は、国際出願第PCT/US2004/023488号に記載されているように調製することができ、その開示は参照によってその全体が本明細書中に援用される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えばラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含し、これは、本発明のある種の化合物において、構造的不斉の結果として生じる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法の適用によって達成される。
構成的に活性のあるヒト5HT2A
便宜上、非内在性の構成的に活性のあるヒト5HT2Aに関する配列情報、および識別名を、表4に示す。
便宜上、非内在性の構成的に活性のあるヒト5HT2Aに関する配列情報、および識別名を、表4に示す。
本明細書中に開示される化合物は、5HT2Aを介した個体のJCウイルス感染に関連した疾患、状態または障害の予防または治療に有用である。5HT2Aにインバースアゴニスト活性を有する本発明の化合物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための、満たされていない医学的必要性を満たすのに有用である。
本発明の代表的な方法
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
本発明の一態様は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のため薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、ここで該化合物は、式(I)のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。いくつかの実施形態において、リンパ球増殖性疾患は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態において、白血病またはリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病等である。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、骨髄増殖性疾患を有する。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、癌腫症を有する。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、肉芽腫症または炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態において、肉芽腫症または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態において、免疫無防備状態の個体は、細胞性免疫障害を有する。いくつかの実施形態において、細胞性免疫障害は、T細胞免疫障害を含む。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、HIVに感染している。いくつかの実施形態において、HIV感染個体は、200/mm3以下のCD4+細胞数を有する。いくつかの実施形態において、HIV感染個体はAIDSを有する。いくつかの実施形態において、HIV感染個体はAIDS関連複合体(ARC)を有する。ある実施形態において、ARCは、200/mm3以下の2つの連続したCD4+細胞数の存在および以下の兆候または症状、口腔毛髪状白斑症、再発性口腔カンジダ症、最近6ヶ月以内の少なくとも2.5kgもしくは体重の10%の体重減少、多皮膚腫帯状疱疹、連続した14日間より長い、もしくは30日間の期間中の15日間より多い、38.5℃より高い体温、または少なくとも30日間にわたって1日あたり3回より多い液状便を伴う下痢の、少なくとも2つとして定義される[例えば、Yamadaら、Clin.Diagn.Virol.(1993年)1:245〜256頁参照]。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、免疫抑制療法は、免疫抑制剤を投与することを含む[例えば、Mueller、Ann Thorac Surg(2004年)77:354〜362頁、ならびにKriegerおよびEmre、Pediatr Transplantation(2004年)8:594〜599頁参照]。いくつかの実施形態において、免疫抑制療法は、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン等)、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス等)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノレール酸モフェチル、シロリムス、エベロリムス等)、T細胞除去剤(例えば、OKT(登録商標)3モノクローナル抗体(mAb)、抗CD3免疫毒素 FN18−CRM9、Campath−1H(抗CD52)mAb、抗CD4mAb、抗T細胞受容体mAb等)、抗IL−2受容体(CD25)mAb(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ等)、共刺激の阻害因子(例えば、CTLA4−Ig、抗CD154(CD40リガンド)mAb等)、デオキシスパガリンおよびその類似体(例えば、15−DSG、LF−08−0299、LF14−0195等)、レフルノミドおよびその類似体(例えば、レフルノミド、FK778、FK779等)、FTY720、ならびに抗CD45 RBモノクローナル抗体からなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤および前記化合物または医薬組成物は、別々の投薬形態で投与される。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤および前記化合物または医薬組成物は、単一の投薬形態で投与される。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、臓器は肝臓、腎臓、肺、心臓等である[例えば、Singhら、Transplantation(2000年)69:467〜472頁参照]。
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、リウマチ病の治療を受けている。いくつかの実施形態において、リウマチ病は、全身性エリテマトーデス等である。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、5HT2Aリガンドである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、選択的5HT2Aリガンドである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害する。
いくつかの細胞において、本発明の化合物は、5HT2Aインバースアゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、選択的5HT2Aインバースアゴニストである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、血液脳関門を横切る。
いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載されるような1つまたは複数の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載されるような1つまたは複数の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかの少なくとも1つの化合物および薬学的に許容され得る担体を混合することを含む、医薬組成物を製造する方法を含む。
製剤は、任意の適した方法によって、典型的には活性化合物(複数可)を、必要とされる割合で、液体もしくは細かく分割した固体担体、または両方と均一に混合すること、および、次いで、必要な場合、得られた混合物を所望の形状に成形することによって、調製することができる。
結合剤、充填剤、許容され得る湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤等の従来の賦形剤を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤中で使用してもよい。経口投与のための液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であってもよい。あるいは、経口製剤は、使用の前に水または別の適した液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存薬、および香味料および着色料等のさらなる添加物を、液体製剤に加えてもよい。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適した液体ビヒクル中に溶解させて、溶液をろ過滅菌した後で適当なバイアルまたはアンプルに充填および密閉することによって調製してもよい。これらは、投薬形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適当な方法の少数の例である。
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて、医薬組成物に製剤化することができる。本明細書中で言及されたものの他の、適した薬学的に許容され得る担体は、当該分野で周知であり、例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000年、Lippincott Williams & Wilkins、(編者:Gennaro,A.R.ら)を参照のこと。
予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替的な使用において、未処理の、または純粋な化学物質として、投与してもよいことが可能であるが、しかしながら化合物または有効成分を、薬学的に許容され得る担体をさらに含む医薬品または医薬組成物として提供することが、好ましい。
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくは誘導体を、1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体および/または予防成分とともに含む医薬品を、さらに提供する。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合でき、そのレシピエントに過度に有害でないという意味で、「許容され得」なければならない。
医薬品としては、経口、直腸、経鼻、局所的(口内および舌下を含む)、膣または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適したもの、または吸入、通気、または経皮パッチによる投与に適した形態のものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効率的な吸収のために薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性の裏打ち層、単一の粘着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者(artisan)の必要に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適当な技術を、当業者は理解および認識するであろう。
本発明の化合物は、したがって、従来の佐剤、担体、または希釈剤とともに、医薬品およびその単位投薬の形態に配置することができ、全て経口の使用のためには、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル、もしくはそれらを充填したカプセル剤等の液体等の形態で、直腸投与のためには坐剤の形態で、または非経口(皮下を含む)使用のためには無菌の注射可能溶液の形態で使用することができる。かかる医薬組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物もしくは元素ありまたはなしで、従来の割合で、従来の成分を含んでもよく、かかる投薬形態は、使用される、意図される一日の投薬範囲と釣り合った、任意の適した有効量の有効成分を含んでもよい。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形態であることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で製造される。かかる投薬単位の例は、乳糖、マンニトール、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプン等の従来の添加物、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤、および滑石またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁液である。有効成分はまた、例えば生理食塩水、右旋糖または水を適した薬学的に許容され得る担体として使用してもよい組成物として、注射によって投与することもできる。
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体は、医薬組成物中で有効成分として、特に5HT2A受容体調節因子として、使用することができる。一般に薬学的利益を提供しないと認識される「不活性成分」とは異なって、用語によって、「有効成分」は、「医薬組成物」の文脈において定義され、主な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分を意味する。
本発明の化合物を使用するときの用量は、広範な限界内で変化することができ、慣例であり、医師に公知であるように、各個体の場合に個々の条件に目的に合わせて作製される。これは、例えば、治療される状態の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性疾患状態が治療されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによる。本発明の化合物の代表的な用量としては、約0.001mg〜約5000mg、約0.001mg〜約2500mg、約0.001mg〜約1000mg、0.001mg〜約500mg、0.001mg〜約250mg、約0.001mg〜100mg、約0.001mg〜約50mg、および約0.001mg〜約25mgが挙げられるが、これらに限定されない。特に比較的多い量が必要と思われる場合、1日の間に、複数の用量、例えば2、3または4回の用量を、投与してもよい。個体に応じて、および、患者の医師または介護者から適当と思われる場合、本明細書中に記載される用量から上または下に外れることが必要なことがある。
治療における使用に必要とされる、有効成分、またはその活性のある塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床家の裁量による。一般に、当業者は、どのようにして、モデル系、典型的には動物モデルから得られたin vivoのデータを、ヒト等の別のものに推定するかを、理解する。いくつかの環境において、これらの推定は、単に、哺乳動物、好ましくはヒト等の別のものと比較した、動物モデルの重量に基づくことがあるが、より頻繁に、これらの推定は、単純に重量に基づくのではなく、種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、患者の型、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与の経路、使用される具体的な化合物の活性、効能、薬物動態学的および毒物学プロフィール等の薬理学的考慮、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性疾患状態が治療されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の化合物に加えて、および薬物の組合せの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうか、が挙げられる。本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するための投薬計画は、上記で引用されたような、種々の要因に従って選択される。したがって、使用される実際の投薬計画は、広範に変化することができ、したがって、好ましい投薬計画から外れることがあり、当業者は、これらの典型的な範囲の外の投薬および投薬計画を試験することができ、適切な場合、本発明の方法で使用することができることを、理解するであろう。
所望の用量は、単一の用量で、または適当な間隔で投与される分割された用量、例えば、1日あたり2、3、4回もしくはそれより多い部分用量で、簡便に提供することができる。部分用量自体を、例えば多くの別々の大まかに間隔の空けられた投与に、さらに分割してもよい。特に比較的多い量が投与される場合、適当と思われるとき、いくつかの、例えば2、3または4つの部分の投与に、日用量を分割することができる。適当な場合、個々の性質に応じて、示される日用量から上または下に外れることが必要なことがある。
本発明の化合物は、広範な経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、有効成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩のいずれかを含んでもよいことは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適した薬学的に許容され得る担体の選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれであってもよい。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる、1つまたは複数の物質であり得る。
散剤において、担体は、細かく分割された有効成分との混合物中にある、細かく分割された固体である。
錠剤において、有効成分は、適した割合で、必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに成形される。
散剤および錠剤は、変化するパーセンテージ量の活性化合物を含んでもよい。散剤または錠剤中の代表的な量は、0.5〜約90パーセントの活性化合物を含んでもよい。しかしながら、当業者は、この範囲の外の量が必要な場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、担体ありまたはなしで活性化合物が担体に囲まれ、したがってそれと関連するカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料とともに、活性化合物の製剤を含むよう意図される。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワックスを最初に融解させ、撹拌によるように、有効成分をその中で均一に分散させる。融解した均一な混合物は、次いで、簡便な標準の大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固化される。
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該分野で適当であると公知である担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供することができる。
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液を、適した分散剤または湿潤液および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容され得る希釈液または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容され得る担体および溶媒に、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として、簡便に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激の強くない固定油を使用してもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物質の製剤中での使用を提供する。
本発明の化合物は、このようにして、非経口投与(例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入)のために製剤化することができ、アンプル、充填済み注射器、少量注入中の単位用量形態、または添加された保存薬を含む多数回容器で提供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用の前の、適したビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水での構成のための、無菌の固体の無菌の単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であってもよい。
経口使用に適した水性製剤は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望される場合、適した着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって、調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、細かく分割された有効成分を、天然もしくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤等の粘性物質とともに、水中に分散させることによって作製することができる。
使用の直前に経口投与のための液体形態製剤に変えられるよう意図される、固体形態製剤もまた、含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローション剤、または経皮パッチとして、製剤化してもよい。
軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基材とともに、適した増粘剤および/またはゲル化剤の添加とともに、製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基材とともに製剤化してもよく、一般に、1つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含む。
口中の局所投与に適した製剤としては、香味をつけた基材、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア等の不活性な基材中に有効成分を含むトローチ、ならびに適した液体担体中に有効成分を含むうがい薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多数回形態で提供することができる。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適当な、予め決定された体積の溶液または懸濁液を投与している患者によって、達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、達成することができる。
気道への投与もまた、有効成分が適した高圧ガスとともに加圧パック中で提供される、エーロゾル製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物がエーロゾルとして、例えば経鼻エーロゾルとして、または吸入によって、投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エーロゾルとしての本発明の化合物の投与のための医薬形態は、当業者に周知の過程によって調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水/アルコール混合物または適した生理食塩水溶液中の、本発明の化合物の溶液または分散液を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適した保存薬、バイオアベイラビリティを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤および他のもの、ならびに、適当な場合、通例の高圧ガスを用いて使用することができ、例えば二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン等のCFC等を含む。エーロゾルは、簡便に、レシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の用量は、定量バルブの供給によって制御してもよい。
鼻腔内製剤を含む、気道への投与のために意図される製剤において化合物は、一般に、例えばだいたい10ミクロン以下といった、小さい粒子径を有する。かかる粒子径は、当該分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって、得ることができる。所望される場合、有効成分の徐放性を生じるよう適合された製剤を使用してもよい。
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン(PVP)等の適した粉末基材中の化合物の粉末ミクスの形態で提供されてもよい。簡便には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、例えばゼラチンの、カプセル剤またはカートリッジ、または吸入器によって粉剤を投与することができるブリスターパック中で、提供されてもよい。
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含む単位用量に再分される。単位投薬形態は、パック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤等の、包装された製剤、別々の量の製剤を含むパッケージであることができる。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であってもよく、または、これは、適当な数の、包装された形態のこれらのいずれかであってもよい。
経口投与のための錠剤またはカプセル剤および静脈内投与のための液体が、好ましい組成物である。
本発明による化合物は、無機および有機酸を含む薬学的に許容され得る無毒の酸から調製された、薬学的に許容され得る酸付加塩を含む、薬学的に許容され得る塩として存在してもよい。代表的な酸としては、参照によってその全体が本明細書中に援用されるJournal of Pharmaceutical Science、66、2(1977年)で挙げられている薬学的に許容され得る塩等の、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルフィン酸、酒石酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
酸付加塩は化合物合成の直接の生成物として得てもよい。代案においては、遊離塩基を、適当な酸を含む適した溶媒中に溶解させ、溶媒を蒸発させるか、そうでなければ塩と溶媒を分離させることによって、塩を単離することもできる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒とともに、溶媒和物を形成してもよい。
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に転換させることができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾されている化合物をいい、個体に投与されると、これらの基は、生体内変化を経て、親化合物を生じる。したがって、プロドラッグは、一時的に使用されて化合物の特性を変化または排除する1つまたは複数の特殊化した無毒の保護基を含む、本発明の化合物として見ることができる。ある一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収が促進される。A.C.S.Symposium SeriesのT.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年中に、徹底的な議論が提供されており、その両方とも、参照によって、それらの全体が本明細書中に援用される。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかによる少なくとも1つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも1つの公知の医薬品および薬学的に許容され得る担体とともに混合することを含む、「併用療法」のための、医薬組成物の製造の方法を含む。他の医薬品との、本発明の化合物の併用療法の範囲が、上および下で本明細書中に挙げられるものに限定されないが、原則的に個体における本発明の疾患、状態または障害の治療に有用な任意の医薬品または医薬組成物との任意の組合せを含むことが、理解されよう。
本発明の化合物とともに使用することができる、適した医薬品としては、抗レトロウイルス物質が挙げられる[例えば、Turpin、Expert Rev Anti Infect Ther(2003年)1:97〜128頁参照]。本発明のいくつかの実施形態は、かかる治療を必要とする個体に治療有効量または用量の本発明の化合物を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、Retrovir(登録商標)、Epivir(登録商標)、Combivir(登録商標)、Hivid(登録商標)、Videx(登録商標)、Trizvir(登録商標)、Zerit(登録商標)、Ziagen(登録商標)、Vired(登録商標)、エムトリシタビン、DAPD等)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、Virammune(登録商標)、Rescriptor(登録商標)、Sustiva(登録商標)、GW687、DPC083、TMC125、エミビリン、カプラビリン、BMS 561390、UC−781および他のオキサチインカルボキシアニリド、SJ−3366、アルキニルジアリールメタン(ADAM)、チビラピン、カラノライドA、HBY097、ロビリド、HEPTファミリー誘導体、TIBO誘導体等)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、Fortovase(登録商標)、Invirase(登録商標)、Novir(登録商標)、Crixivan(登録商標)、Viracep(登録商標)、Ageberase(登録商標)、Kaletra(登録商標)、アタザナビル、チプラナビル、DMP450等)、HIV細胞相互作用の阻害剤(例えば、可溶性CD4、毒素結合CD4、CD4またはgp120に対するモノクローナル抗体、PRO 542、硫酸デキストラン、レルソベン(Rersobene)、FP−23199、シアノビリン−N、ジンテビル(Zintevir)(T30177、AR177)、L−チコリ酸および誘導体等)、補助受容体阻害剤リガンド(例えば、R5、X4、修飾リガンド(R5)、修飾リガンド(X4)等)、補助受容体阻害剤X4(例えば、T22、T134、ALX40−4C、AMD3100、ビシクラム(bycyclam)誘導体等)、補助受容体阻害剤R5(例えば、TAK−779、SCH−C(SCH−351125)、SCH−D(SCH−350634)、NSC 651016、ONOファーマシューティカル、メルク等)、融合阻害剤(例えば、Fuzeon(登録商標)(T−20、DP 178、エンフブリチド)トリメリス、T−1249、TMC125等)、インテグラーゼ阻害剤(例えば、5CITEP、L731,988、L708,906、L−870,812、S−1360等)、NCp7ヌクレオカプシドZnフィンガー阻害剤(例えば、NOBA、DIBA、ジチアン、PD−161374、ピリジニオアルカノイル(pyridinioalkanoyl)チオエステル(PATES)、アゾジカルボンアミド(ADA)、サイクリック2,2ジチオビスベンズアミド(cyclic 2,2 dithio bisbenzamide)等)、RNアーゼH阻害剤(例えば、BBHN、CPHM PD−26388等)、Tat阻害剤(例えば、ドミナントネガティブ変異体、Ro24−7429、Ro5−3335等)、Rev阻害剤(例えば、ドミナントネガティブ変異体、レプトマイシンB、PKF050−638等)、転写阻害剤(例えば、テマクラジン(Temacrazine)、K−12およびK−37、EM2487等)、HIV集合/成熟の阻害剤(例えば、CAP−1およびCAP−2等)、ならびに細胞性抗HIV標的に関する医薬品(例えば、LB6−B275およびHRM1275、Cdk9阻害剤等)からなる群から選択される少なくとも1つの医薬品と組み合わせて投与することを含む、本明細書中に記載されるような疾患、障害または状態の治療の方法を含む。
ある実施形態において、本発明の化合物は、高活性抗レトロウイルス剤療法(HAART)とともに使用することができる。抗レトロウイルス薬物が3〜4個の薬物と組み合わせて使用される場合、この治療は、HAARTと呼ばれる[例えば、Portegiesら、Eur.J.Neurol.(2004年)11:297〜304頁参照]。
5HT2A受容体調節因子が医薬組成物中で有効成分として利用される場合、これらはヒトのみでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用のためにも意図されることを記す。実際、動物健康管理の領域における最近の進歩は、家畜(例えば、ネコおよびイヌ)および他の家畜(例えば、ウシ、ニワトリ、魚等)における5HT2A媒介性疾患または障害の治療のために、5HT2A受容体調節因子等の活性薬剤の使用が考慮されることを必要とする。当業者は、かかる環境におけるかかる化合物の有用性を理解すると、容易に考えられる。
他の有用性
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織試料中の5HT2A受容体の位置決定および定量化のため、ならびに放射性同位元素標識化合物の阻害結合によって5HT2A受容体リガンドを同定するための、in vitroおよびin vivoの両方のアッセイにおいて有用な、放射性同位元素標識された、本発明の化合物に関する。かかる放射性同位元素標識化合物を含む新規の5HT2A受容体アッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織試料中の5HT2A受容体の位置決定および定量化のため、ならびに放射性同位元素標識化合物の阻害結合によって5HT2A受容体リガンドを同定するための、in vitroおよびin vivoの両方のアッセイにおいて有用な、放射性同位元素標識された、本発明の化合物に関する。かかる放射性同位元素標識化合物を含む新規の5HT2A受容体アッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
本発明は、同位元素標識された本発明の化合物を包含する。「同位元素」または「放射性同位元素標識」化合物は、1つまたは複数の原子が、天然に典型的に見られる(すなわち、天然に存在する)原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換(replaced)または置換(substituted)されているという事実がなければ、本明細書中に開示される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込んでもよい、適した放射性核種としては、2H(ジューテリウムのDとしても記される)、3H(トリチウムのTとしても記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性同位元素標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性同位元素標識化合物の特定の用途に応じる。例えば、in vitro 5HT2A受容体標識および競合アッセイのために、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sを組み込む化合物が、一般に最も有用である。放射性イメージグ用途のためには、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが、一般に最も有用である。
「放射性同位元素標識」または「標識化合物」は、組み込まれた少なくとも1つの放射性核種を有する式(I)の化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
ある種の、同位元素標識された本発明の化合物は化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種3Hおよび/または14C同位元素は、これらの研究において有用である。さらに、ジューテリウム(すなわち、2H)等の、より重い同位元素での置換は、より大きい代謝安定性(例えば、in vivo半減期の増大または必要用量の減少)に起因する、ある種の治療上の利益を提供することができ、そのため、いくつかの環境において好ましいことがある。同位元素標識された、本発明の化合物は、一般に、同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬で置換することによって、上記の概略および下記の実施例に開示されるものと類似した、以下の手順によって調製することができる。有用である他の合成方法は、下記で議論する。さらに、本発明の化合物中で表される原子の全てが、最も一般的に存在する、かかる原子の同位元素であるか、またはより少ない放射性同位元素もしくは非放射活性同位元素のいずれかであってもよいことが、理解されるべきである。
放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。これらの合成方法、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むことは、以下の通りである。
A.トリチウムガスでの触媒還元−この手順は、通常、高比活性産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
B.水酸化ホウ素ナトリウム[3H]での還元−この手順は、いくぶん安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の、還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
C.水素化アルミニウムリチウム[3H]での還元−この手順は、ほとんど理論的な比活性で、産物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の、還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
D.トリチウムガス曝露標識−この手順は、交換可能な陽イオンを含む前駆体を、適した触媒の存在下で、トリチウムガスに曝露することを含む。
E.ヨウ化メチル[3H]を用いたN−メチル化−この手順は、通常、適当な前駆体を高比活性ヨウ化メチル(3H)で処理することによって、O−メチルまたはN−メチル(3H)生成物を調製するのに使用される。この方法は、一般に、例えば約70〜90 Ci/mmol等の、より高い比活性を可能にする。
125Iの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法としては、
A.サンドマイヤーおよび同様の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸塩等のジアゾニウム塩に転換し、その後Na125Iを用いて、125I標識化合物に転換する。示される手順は、Zhu,D.−G.および同僚によって、J.Org.Chem.2002年、67、943〜948頁によって報告された。
A.サンドマイヤーおよび同様の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸塩等のジアゾニウム塩に転換し、その後Na125Iを用いて、125I標識化合物に転換する。示される手順は、Zhu,D.−G.および同僚によって、J.Org.Chem.2002年、67、943〜948頁によって報告された。
B.フェノールのオルト125ヨウ化−この手順は、Collier,T.L.および同僚によってJ.Labeled Compd Radiopharm.1999年、42、S264〜S266頁中で報告されるように、フェノールのオルト位での、125Iの組み込みを可能にする。
C.125Iでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換−この方法は、一般に、二工程プロセスである。第一の工程は、例えばPd触媒反応[すなわち、Pd(Ph3P)4]を用いた、またはハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキルジチン(hexaalkylditin)[例えば、(CH3)3SnSn(CH3)3]の存在下でのアリールもしくはヘテロアリールリチウムによる、臭化アリールまたはヘテロアリールの、対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。示される手順は、Bas,M.−D.および同僚によって、J.Labeled Compd Radiopharm.2001年、44、S280〜S282頁中で報告された。
が挙げられる。
が挙げられる。
式(I)の放射性同位元素標識5HT2A受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて用いて化合物を同定/評価することができる。一般論として、新しく合成または同定された化合物(すなわち、試験化合物)は、それが5HT2A受容体への「式(I)の放射性同位元素標識化合物」の結合を還元できるかどうかについて評価することができる。したがって、試験化合物が5HT2A受容体への結合に関して「式(I)の放射性同位元素標識化合物」と競合できるかどうかは、その結合親和性と直接相関がある。
本発明の標識化合物は、5HT2A受容体に結合する。一実施形態において、標識化合物は約500μM未満のIC50を有し、別の実施形態においては、標識化合物は約100μM未満のIC50を有し、さらに別の実施形態においては、標識化合物は約10μM未満のIC50を有し、さらに別の実施形態においては、標識化合物は約1μM未満のIC50を有し、なおさらに別の実施形態においては、標識阻害剤は約0.1μM未満のIC50を有する。
開示される受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示の検討に基づいて、当業者に明らかになろう。
認識されるように、本発明の方法の工程は、何らかの特定の回数、または何らかの特定の順序で行われる必要はない。本発明の、さらなる目的、利点、および新規の特徴は、例示を意図するが限定を意図しない、以下のその実施例の考察に基づいて、当業者に明らかになろう。
(実施例1)
受容体cDNA
A.構成的に活性のある5HT2A受容体cDNAの構築
1.内在性ヒト5HT2C
内在性ヒト5HT2C受容体をコードするcDNAをRT−PCRによってヒト脳ポリ−A+RNAから得た。5’および3’プライマーは、5’および3’非翻訳領域に由来し、以下の配列
受容体cDNA
A.構成的に活性のある5HT2A受容体cDNAの構築
1.内在性ヒト5HT2C
内在性ヒト5HT2C受容体をコードするcDNAをRT−PCRによってヒト脳ポリ−A+RNAから得た。5’および3’プライマーは、5’および3’非翻訳領域に由来し、以下の配列
得られたcDNAクローンを完全に配列決定し、公開されている配列に対応することがわかった。
2.AP−1 cDNA
アミノ酸310を含むStyI制限断片を、所望の変異をコードする合成二本鎖オリゴヌクレオチドで置換することによって、ヒト5HT2C受容体の第三の細胞内ループにS310K変異を含むcDNA(AP−1 cDNA)を構築した。利用したセンス鎖配列は、以下の配列
アミノ酸310を含むStyI制限断片を、所望の変異をコードする合成二本鎖オリゴヌクレオチドで置換することによって、ヒト5HT2C受容体の第三の細胞内ループにS310K変異を含むcDNA(AP−1 cDNA)を構築した。利用したセンス鎖配列は、以下の配列
B.構成的に活性のある5HT2A受容体cDNAの構築
1.ヒト5HT2A(C322K、AP−2)
アミノ酸322を包含するSphI制限酵素部位を用いることによって、第三の細胞内ループにC322Kの点変異を含むcDNAを構築した。PCR手順のために、C322K変異を含むプライマー
1.ヒト5HT2A(C322K、AP−2)
アミノ酸322を包含するSphI制限酵素部位を用いることによって、第三の細胞内ループにC322Kの点変異を含むcDNAを構築した。PCR手順のために、C322K変異を含むプライマー
2.AP−3 cDNA
細胞内ループ3(IC3)またはIC3および細胞質側尾部が対応するヒト5HT2CcDNAで置換されたヒト5HT2AcDNAを、PCRベースの変異誘発を用いて構築した。
細胞内ループ3(IC3)またはIC3および細胞質側尾部が対応するヒト5HT2CcDNAで置換されたヒト5HT2AcDNAを、PCRベースの変異誘発を用いて構築した。
(a)IC3ループの置換
ヒト5HT2AcDNAのIC3ループを、まず、対応するヒト5HT2CcDNAで置換した。2つの別々のPCR手順を行って、5HT2CIC3ループを5HT2Aの膜貫通6(TM6)に融合させる2つの断片である断片Aおよび断片Bを生じた。5HT2CIC3および5HT2ATM6の最初の13bpを含む237bpのPCR断片である断片Aを、以下のプライマー
ヒト5HT2AcDNAのIC3ループを、まず、対応するヒト5HT2CcDNAで置換した。2つの別々のPCR手順を行って、5HT2CIC3ループを5HT2Aの膜貫通6(TM6)に融合させる2つの断片である断片Aおよび断片Bを生じた。5HT2CIC3および5HT2ATM6の最初の13bpを含む237bpのPCR断片である断片Aを、以下のプライマー
5HT2C由来のIC3のC末端の13bpおよびTM6の最初で開始する5HT2AのC末端を含む529bpのPCR断片である断片Bを、以下のプライマー
断片Aおよび断片Bを共鋳型として、プライマーとしての配列番号7および配列番号10(配列番号6および10の配列は同じであることを記す)とともに用いて、2回目のPCRを行った。得られた740bp PCR断片、断片Cは、ヒト5HT2Aの細胞質側尾部の末端によってTM6に融合した、ヒト5HT2CのIC3ループを含んでいた。pfu(商標)ポリメラーゼ(ストラタジーン)を、製造業者によって提供されるバッファー系、ならびに10%DMSO、0.25mMの各プライマー、および0.5mMの4つのヌクレオチドのそれぞれとともに用いて、PCRを行った。サイクル条件は、94℃で1分間、57℃(1回目のPCR)または60℃(2回目のPCR)で1分間、および72℃で1分間(1回目のPCR)または90秒間(2回目のPCR)の25サイクルであった。
ヒト5HT2ATM5と5HT2CのIC3ループとの間の融合連結を含むPCR断片を生じるために、4つのプライマーを使用した。ヒト5HT2Aに由来する2つの外部プライマーは、以下の配列
第二の内部プライマーは、5HT2AのTM5由来の末端の14bpを含み、その後5HT2cのIC3由来の最初の24bp
1X pfuバッファー、10%DMSO、0.5mMの4つのヌクレオチドのそれぞれ、0.25mLの各外部プライマー(配列番号10および11)、0.06mMの各内部プライマー(配列番号12および13)および1.9単位のpfuポリメラーゼ(ストラタジーン)を含む50mL反応体積中で、内在性ヒト5HT2Aおよび共鋳型、断片Cを用いて、PCRを行った。サイクル条件は、94℃で1分間、52℃で1分間、ならびに72℃で2分間および10秒間の25サイクルであった。次いで、1.3kb PCR産物をゲル精製し、PstIおよびEcoRIで消化した。得られた1kb PstI−EcoRI断片を用いて、内在性ヒト5HT2A配列中の対応する断片を置換して、5HT2CのIC3ループをコードする変異5HT2A配列を生じた。
(b)細胞質側尾部の置換
5HT2Aの細胞質側尾部を、5HT2Cのものと置換するために、内在性ヒト5HT2AのTM7のC末端の22bpを含み、その後内在性ヒト5HT2Cの細胞質側尾部の最初の21bp
5HT2Aの細胞質側尾部を、5HT2Cのものと置換するために、内在性ヒト5HT2AのTM7のC末端の22bpを含み、その後内在性ヒト5HT2Cの細胞質側尾部の最初の21bp
得られたPCR断片である断片Dは、内在性ヒト5HT2Cの細胞質側尾部に融合した、内在性ヒト5HT2ATM7の最後の22bpを含んでいた。断片Dを用いて2回目のPCRを行い、共鋳型は、望まない増幅を避けるためにAccIで予め消化した、内在性ヒト5HT2Aであった。使用したアンチセンスプライマーは配列番号15(配列番号15および2の配列は同じである)であり、使用したセンスプライマーは、内在性ヒト5HT2Aに由来した。
4.AP−4 cDNA
この変異体は、AP−1 cDNAの対応する領域による、Pro246直後のTM5の中央のアミノ酸247から、Pro338直前のTM6の中央のアミノ酸337への、内在性ヒト5HT2Aの領域の置換によって作製した。便宜上、TM5の連結は、「2A−2C連結」と呼び、TM6中の連結は、「2C−2A連結」と呼ぶ。
この変異体は、AP−1 cDNAの対応する領域による、Pro246直後のTM5の中央のアミノ酸247から、Pro338直前のTM6の中央のアミノ酸337への、内在性ヒト5HT2Aの領域の置換によって作製した。便宜上、TM5の連結は、「2A−2C連結」と呼び、TM6中の連結は、「2C−2A連結」と呼ぶ。
所望のハイブリッド連結を有する3つのPCR断片を生じた。TM5中に2A−2C連結を含む561bpの5’断片を、内在性ヒト5HT2Aを鋳型とし、配列番号11をセンスプライマーとして用いたPCRによって生じ、アンチセンスプライマーは5HT2Cの13bpと、それに続く5HT2A配列の20bp
323bpの中央の断片は、2A−2C連結および2C−2A連結由来の5HT2A配列の13bpに挟まれたTM5の中央からTM6の中央に由来する、内在性ヒト5HT2C配列を含む。この中央の断片は、鋳型としてのAP−1 cDNA、5HT2Aの13bpと、それに続く、2A−2C連結にわたり、配列
2つの2回目のPCR反応を別々に行って、5’および中央の断片(5’M PCR)ならびに中央および3’断片(M3’PCR)を連結させた。使用した5’M PCR共鋳型は、上述のような5’および中央のPCR断片であり、センスプライマーは配列番号11であり、アンチセンスプライマーは配列番号19であった。5’MPCR手順によって、857bp PCR断片を生じた。
M3’PCRは、共鋳型としての上述の中央およびM3’PCR断片、センスプライマーとしての配列番号18、およびアンチセンスプライマーとしての配列番号6(配列番号6および10に関する上記の注意参照)を使用し、784bp増幅産物を生じた。共鋳型としての2回目のPCR由来の857bpおよび784bp断片、ならびにそれぞれセンスおよびアンチセンスプライマーとしての配列番号11および配列番号6(配列番号6および10に関する上記の注意参照)を使用して、最終回のPCRを行った。最終回のPCR由来の1.32kb増幅産物を、PstIおよびEcoRIで消化した。次いで、得られた1kb PstI−EcoRI断片を用いて、内在性ヒト5HT2Aの対応する断片を置換して、5HT2Cを有する変異5HT2A、S310K/IC3を生じた。AP−3のApaI−Xba断片を使用して、5HT2Cを有する変異5HT2A、S310K/IC3中の対応する断片を置換して、AP−4を生じた。
(実施例2)
受容体発現
A.pCMV
細胞中で目的のポリペプチドを生成する目的のために、種々の発現ベクターが当業者にとって利用可能である。ある適したベクターはpCMVであり、これはある実施形態において使用される。このベクターは、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の規定のもと、1998年10月13日(米国20110−2209バージニア州マナッサス、ユニバーシティブールヴァード10801)に、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)に寄託されている。ATCCによってDNAが試験され、実施可能であると判定された。ATCCは、pCMVに以下の寄託番号、ATCC#203351を割り振った。図8を参照のこと。他の適した発現ベクターは、当業者に容易に明らかになろう。
受容体発現
A.pCMV
細胞中で目的のポリペプチドを生成する目的のために、種々の発現ベクターが当業者にとって利用可能である。ある適したベクターはpCMVであり、これはある実施形態において使用される。このベクターは、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の規定のもと、1998年10月13日(米国20110−2209バージニア州マナッサス、ユニバーシティブールヴァード10801)に、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)に寄託されている。ATCCによってDNAが試験され、実施可能であると判定された。ATCCは、pCMVに以下の寄託番号、ATCC#203351を割り振った。図8を参照のこと。他の適した発現ベクターは、当業者に容易に明らかになろう。
B.トランスフェクション手順
一般的なアッセイ([35S]GTPγS、実施例3)およびアンタゴニスト結合アッセイ(メスレルジン、実施例3)のために、以下のプロトコルを用いて、COS−7または293T細胞のトランスフェクションを達成した。
一般的なアッセイ([35S]GTPγS、実施例3)およびアンタゴニスト結合アッセイ(メスレルジン、実施例3)のために、以下のプロトコルを用いて、COS−7または293T細胞のトランスフェクションを達成した。
1日目に、150mmプレートごとに5×106個のCOS−7細胞または1×107個の293T細胞を播種した。2日目に、2つの反応チューブを調製した(各チューブに続く割合は、プレートあたりである)。20μgのDNA(例えば、pCMVベクター、受容体cDNAを有するpCMVベクター等)を、1.2mlの無血清DMEM(アーバインサイエンティフィック、カリフォルニア州アーバイン)中で混合することによって、チューブAを調製した。120μlのリポフェクタミン(ギブコBRL)を、1.2mlの、無血清DMEM中で混合することによって、チューブBを調製した。次いで、チューブAおよびBを、逆さまにすること(数回)によって混合し、その後室温で30〜45分間インキュベートした。混合物を、「トランスフェクション混合物」と呼ぶ。播種したCOS−7細胞を1×PBSで洗浄し、その後10mlの無血清DMEMを添加した。次いで、2.4mlのトランスフェクション混合物を細胞に加え、その後37℃/5%CO2で4時間インキュベートした。次いで、トランスフェクション混合物を吸入によって除去し、その後、25mlのDMEM/10%ウシ胎仔血清を添加した。次いで、細胞を37℃/5%CO2でインキュベートした。72時間のインキュベーションの後、次いで、細胞を採取し、分析に利用した。
(実施例3)
GTP膜結合シンチレーション近接アッセイ
[35S]GTPγS結合を使用して、構成的活性化を測定することの利点は、(a)[35S]GTPγS結合が一般に全てのGタンパク質結合受容体に適用可能であること、および(b)[35S]GTPγS結合が膜表面に近接し、それによって細胞内カスケードに影響を及ぼす分子を集める可能性が低くなることである。アッセイは、Gタンパク質結合受容体が、関連性のある受容体を発現する膜への[35S]GTPγS結合を刺激できるかどうかを利用する。したがって、アッセイを使用して、開示されるセロトニン受容体で化合物を直接スクリーニングすることができる。
GTP膜結合シンチレーション近接アッセイ
[35S]GTPγS結合を使用して、構成的活性化を測定することの利点は、(a)[35S]GTPγS結合が一般に全てのGタンパク質結合受容体に適用可能であること、および(b)[35S]GTPγS結合が膜表面に近接し、それによって細胞内カスケードに影響を及ぼす分子を集める可能性が低くなることである。アッセイは、Gタンパク質結合受容体が、関連性のある受容体を発現する膜への[35S]GTPγS結合を刺激できるかどうかを利用する。したがって、アッセイを使用して、開示されるセロトニン受容体で化合物を直接スクリーニングすることができる。
図9は、例えばCOS細胞で発現される内在性ヒト5HT2C受容体を発現する膜への[35S]GTPγSの結合をモニタリングするための、シンチレーション近接アッセイの有用性を示す。簡潔に述べると、アッセイのための好ましいプロトコルは、アッセイが20mM HEPES、pH7.4、0.3nM[35S]GTPγSおよび12.5μgの膜タンパク質を含む結合バッファーならびに1μM GDP中で30分間インキュベートされるものである。次いで、麦芽凝集素ビーズ(25μl、アマシャム)を加え、混合物をさらに30分間室温でインキュベートした。次いで、チューブを1500xgで5分間、室温で遠心分離し、次いで、シンチレーションカウンターで計数した。図9に示されるように、内在性リガンドとして5HT2C受容体を活性化するセロトニンは、濃度依存的に、膜への[35S]GTPγS結合を刺激した。刺激された結合は、典型的な5HT2Cアンタゴニストと考えられているが5HT2Cインバースアゴニストとしても公知の化合物である、30μMのミアンセリンによって、完全に阻害された。
このアッセイは、膜への[35S]GTPγSのアゴニスト誘導性結合を測定し、通法で使用して受容体の構成的活性を測定することができるが、麦芽凝集素ビーズの現在のコストは非常に高いことがある。よりコストは低いが同等に適用可能な代替案もまた、大規模スクリーニングの必要性を満たす。フラッシュプレートおよびWallac(商標)シンチストリップを用いて、ハイスループット[35S]GTPγS結合アッセイの形式を定めることができる。この技術によって、[35S]GTPγS結合によって効能を同時にモニタリングしながら、受容体へのトリチウム化リガンド結合をモニタリングすることができる。これは、Wallac(商標)βカウンターがエネルギーウインドウを切り替えてトリチウムおよび35S標識プローブの両方を分析できるので、可能である。
また、このアッセイは、受容体活性化を生じる他の型の膜活性化事象を検出するために使用してもよい。例えば、アッセイを用いて、種々の受容体(Gタンパク質結合受容体およびチロシンキナーゼ受容体を含む)の32Pリン酸化をモニタリングすることができる。膜をウェルの底に遠心分離すると、結合した[35S]GTPγSまたは32P−リン酸化受容体が、ウェル上をコーティングするシンチラントを活性化する。Scinti(登録商標)ストリップ(Wallac(登録商標))の使用によって、この原理を示す。また、このアッセイは、放射性同位元素標識リガンドを用いて、受容体へのリガンド結合を測定するために使用してもよい。同様に、放射性同位元素標識された結合リガンドをウェルの底に遠心分離して、シンチラントを活性化する。[35S]GTPγSアッセイ結果は、受容体の典型的なセカンドメッセンジャーアッセイにおいて得られる結果に対応する。
図10に示されるように、セロトニンは、内在性ヒト5HT2C受容体への[35S]GTPγSの結合を刺激するが、ミアンセリンはこの応答を阻害する。さらに、ミアンセリンは、内在性ヒト5HT2C受容体を発現する膜への[35S]GTPγSの基礎的な構成的結合を阻害することによって、部分的インバースアゴニストとして作用する。予測されるように、GDPなしでは、[35S]GTPγSを置換するGDPが存在しないので、アゴニスト応答はない。このアッセイシステムは未処理の5HT2C受容体の応答を示すだけでなく、他の受容体の構成的活性化も測定する。
図11Aおよび11Bは、天然のヒト5HT2C受容体またはAP−1受容体を発現する293T細胞から調製された膜への[35S]GTPγSの結合のレベルが、対照ベクターのみを発現する293T細胞から調製された膜への[35S]GTPγSの結合のレベルに関して増強されたことを示す。アッセイにおいて使用する全タンパク質濃度は、各受容体についての[35S]GTPγS結合の合計量に影響を及ぼす。図11に示されるように、CMVトランスフェクトと構成的に活性のある変異受容体との間のc.p.m.差は、10μg/ウェルでおよそ1000c.p.m.から75μg/ウェルのタンパク質濃度でおよそ6〜8000c.p.mまで増大した。
AP−1受容体が最も高いレベルの構成的活性化を示し、基礎よりも大きく増強された[35S]GTPγS結合を示した野生型受容体がそれに続いた。これは、内在性ヒト5HT2C受容体が5HT刺激(実施例5)なしで細胞内IP3を蓄積できるかどうかと矛盾がなく、内在性ヒト5HT2C受容体が高い天然の基礎活性を有することを主張する、公開されたデータとも矛盾がない。したがって、AP−1受容体は、構成的活性を、膜界面での近接した[35S]GTPγS結合事象によって測定することができることを示す。
(実施例4)
セロトニン受容体アゴニスト/アンタゴニスト競合的結合アッセイ
20mM HEPESおよび10mM EDTA、pH7.4中での均質化によって、トランスフェクトCOS−7細胞(実施例2参照)から、膜を調製し、49,000xgで15分間遠心分離した。ペレットを20mM HEPESおよび0.1mM EDTA、pH7.4に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(ブリンクマン)を用いて5000rpmで10秒間均質化し、49,000xgで15分間遠心分離した。最終的なペレットを20mM HEPESおよび10mM MgCl2、pH7.4に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(ブリンクマン)を用いて5000rpmで10秒間均質化した。
セロトニン受容体アゴニスト/アンタゴニスト競合的結合アッセイ
20mM HEPESおよび10mM EDTA、pH7.4中での均質化によって、トランスフェクトCOS−7細胞(実施例2参照)から、膜を調製し、49,000xgで15分間遠心分離した。ペレットを20mM HEPESおよび0.1mM EDTA、pH7.4に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(ブリンクマン)を用いて5000rpmで10秒間均質化し、49,000xgで15分間遠心分離した。最終的なペレットを20mM HEPESおよび10mM MgCl2、pH7.4に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(ブリンクマン)を用いて5000rpmで10秒間均質化した。
96ウェルプレート中、三連の200μl体積で、アッセイを行った。アッセイバッファー(20mM HEPESおよび10mM MgCl2、pH7.4)を用いて、膜、3H−LSD、3H−メスレルジン、セロトニン(LSDに対して非特異的な結合を定義するのに使用した)およびミアンセリン(メスレルジンに対して非特異的な結合を定義するのに使用した)を希釈した。最終的なアッセイ濃度は、1nM 3H−LSDまたは1nM 3Hメスレルジン、50μgの膜タンパク質および100μmのセロトニンまたはミアンセリンからなった。LSDアッセイは37℃で1時間インキュベートし、メスレルジンアッセイは室温で1時間インキュベートした。Skarton細胞採取機を用いた氷冷結合バッファーでのWallac Filtermat B型への迅速なろ過によって、アッセイを終了させた。Wallac 1205 BetaPlateカウンター中で、放射活性を測定した。
(実施例5)
細胞内IP3蓄積アッセイ
IP3蓄積アッセイのために、実施例3で示したプロトコルと異なるトランスフェクションプロトコルを利用した。以下の実施例において、1〜3日目に使用したプロトコルは、図12および14のために、ならびに図13および15のために作成したデータに関して、わずかに異なった。4日目のプロトコルは、全ての条件について同じであった。
細胞内IP3蓄積アッセイ
IP3蓄積アッセイのために、実施例3で示したプロトコルと異なるトランスフェクションプロトコルを利用した。以下の実施例において、1〜3日目に使用したプロトコルは、図12および14のために、ならびに図13および15のために作成したデータに関して、わずかに異なった。4日目のプロトコルは、全ての条件について同じであった。
A.COS−7および293細胞
1日目に、COS−7細胞または293細胞を、通常それぞれ1×105個の細胞/ウェルまたは2×105個の細胞/ウェルで、24ウェルプレートに播種した。2日目に、まず、0.25μgのDNA(実施例2参照)を50μlの無血清DMEM/ウェル中で混合し、次いで、50μlの無血清DMEM/ウェル中で2μlのリポフェクタミンと混合することによって、細胞をトランスフェクトした。溶液(「トランスフェクション培地」)を、穏やかに混合し、15〜30分間室温でインキュベートした。細胞を0.5mlのPBSで洗浄し、次いで、400μlの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を3〜4時間、37℃/5%CO2でインキュベートした。次いで、トランスフェクション培地を除去し、1ml/ウェルの標準的な増殖培地で置換した。3日目に、培地を除去し、細胞を5mlのPBSで洗浄し、その後吸引した。次いで、2mlのトリプシン(0.05%)を、プレートごとに加える。20〜30秒後、温かい293培地をプレートに加え、細胞を穏やかに再懸濁し、細胞を計数する。次いで、合計55,000個の細胞を、無菌のポリ−D−リシン処理した96ウェルマイクロタイタープレートに加え、インキュベータ内で、6時間のインキュベーションにわたって細胞を接着させる。次いで、培地を吸引し、0.1mLのイノシトール不含/無血清培地(ギブコBRL)を0.25μCiの3H−ミオ−イノシトール/ウェルとともに各ウェルに加え、細胞を、37℃/5%CO2で、16〜18時間にわたって、一晩インキュベートした。プロトコルA。
1日目に、COS−7細胞または293細胞を、通常それぞれ1×105個の細胞/ウェルまたは2×105個の細胞/ウェルで、24ウェルプレートに播種した。2日目に、まず、0.25μgのDNA(実施例2参照)を50μlの無血清DMEM/ウェル中で混合し、次いで、50μlの無血清DMEM/ウェル中で2μlのリポフェクタミンと混合することによって、細胞をトランスフェクトした。溶液(「トランスフェクション培地」)を、穏やかに混合し、15〜30分間室温でインキュベートした。細胞を0.5mlのPBSで洗浄し、次いで、400μlの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を3〜4時間、37℃/5%CO2でインキュベートした。次いで、トランスフェクション培地を除去し、1ml/ウェルの標準的な増殖培地で置換した。3日目に、培地を除去し、細胞を5mlのPBSで洗浄し、その後吸引した。次いで、2mlのトリプシン(0.05%)を、プレートごとに加える。20〜30秒後、温かい293培地をプレートに加え、細胞を穏やかに再懸濁し、細胞を計数する。次いで、合計55,000個の細胞を、無菌のポリ−D−リシン処理した96ウェルマイクロタイタープレートに加え、インキュベータ内で、6時間のインキュベーションにわたって細胞を接着させる。次いで、培地を吸引し、0.1mLのイノシトール不含/無血清培地(ギブコBRL)を0.25μCiの3H−ミオ−イノシトール/ウェルとともに各ウェルに加え、細胞を、37℃/5%CO2で、16〜18時間にわたって、一晩インキュベートした。プロトコルA。
B.293細胞
1日目に、150mmプレートごとに13×106個の293細胞を播種した。2日目に、2mlの血清OptimemI(インビトロジェンコーポレーション)をプレートごとに加え、その後60μLのリポフェクタミンおよび16μgのDNA(例えば、pCMVベクター、受容体cDNAを有するpCMVベクター等)を加える。リポフェクタミンはDNAの添加の前にOptimemIに添加して十分混合しなければならないことに留意されたい。リポフェクタミンとDNAとの間の複合体が形成されている間に、培地を注意深く吸引し、5mlのOptimemI培地で細胞を穏やかにすすぎ、その後注意深く吸引する。次いで、12mlのOptimemIを各プレートに加え、2mlのトランスフェクション溶液を加え、その後37℃、5%CO2インキュベータ中で、5時間インキュベーションする。次いで、プレートを注意深く吸引し、25mLの完全培地を各プレートに加え、次いで、細胞を、使用するまでインキュベートする。3日目に、2mlの0.05%トリプシンで細胞を20〜30秒間トリプシン化し、その後10mLの温めた培地を穏やかに滴定して添加して細胞を分離し、次いで、さらなる13mlの温めた培地を穏やかに加える。次いで、細胞を計数し、次いで、55,000個の細胞を96ウェルの無菌のポリ−D−リシン処理したプレートに加える。37℃、5%CO2インキュベータ中で、6時間のインキュベーションにわたって、細胞を接着させる。次いで、培地を注意深く吸引し、100μLの温めたイノシトール不含培地+0.5μCi 3H−イノシトールを各ウェルに加え、プレートを18〜20時間、37℃、5%CO2インキュベータ中でインキュベートする。
1日目に、150mmプレートごとに13×106個の293細胞を播種した。2日目に、2mlの血清OptimemI(インビトロジェンコーポレーション)をプレートごとに加え、その後60μLのリポフェクタミンおよび16μgのDNA(例えば、pCMVベクター、受容体cDNAを有するpCMVベクター等)を加える。リポフェクタミンはDNAの添加の前にOptimemIに添加して十分混合しなければならないことに留意されたい。リポフェクタミンとDNAとの間の複合体が形成されている間に、培地を注意深く吸引し、5mlのOptimemI培地で細胞を穏やかにすすぎ、その後注意深く吸引する。次いで、12mlのOptimemIを各プレートに加え、2mlのトランスフェクション溶液を加え、その後37℃、5%CO2インキュベータ中で、5時間インキュベーションする。次いで、プレートを注意深く吸引し、25mLの完全培地を各プレートに加え、次いで、細胞を、使用するまでインキュベートする。3日目に、2mlの0.05%トリプシンで細胞を20〜30秒間トリプシン化し、その後10mLの温めた培地を穏やかに滴定して添加して細胞を分離し、次いで、さらなる13mlの温めた培地を穏やかに加える。次いで、細胞を計数し、次いで、55,000個の細胞を96ウェルの無菌のポリ−D−リシン処理したプレートに加える。37℃、5%CO2インキュベータ中で、6時間のインキュベーションにわたって、細胞を接着させる。次いで、培地を注意深く吸引し、100μLの温めたイノシトール不含培地+0.5μCi 3H−イノシトールを各ウェルに加え、プレートを18〜20時間、37℃、5%CO2インキュベータ中でインキュベートする。
4日目に、培地を注意深く吸引し、次いで、イノシトール不含/無血清培地、10μMパルジリン、10mM塩化リチウム、および示される濃度の試験化合物を含む、0.1mlのアッセイ培地を加える。次いで、プレートを3時間37℃でインキュベートし、次いで、ウェルを注意深く吸引する。次いで、200μLの氷冷0.1Mギ酸を各ウェルに加える。次いで、プレートを、さらに処理するまで、この時点で、−80℃で凍結させることができる。次いで、凍結したプレートを1時間の過程にわたって解凍し、ウェルの内容物(およそ220μL)を400μLの、マルチスクリーンろ過プレートに含まれる洗浄したイオン交換樹脂(AG 1−X8)に置き、10分間インキュベートし、その後減圧下でろ過する。次いで、200μLの水で樹脂を9回洗浄し、次いで、滴定したイノシトールリン酸を、200ulの1Mギ酸アンモニウムの添加およびさらなる10分間のインキュベーションによって、収集プレートに溶出する。次いで、溶出液を20mlシンチレーションバイアルに移し、8mLのSuperMixまたはHi−Safeシンチレーションカクテルを加え、Wallac 1414シンチレーションカウンター中で、バイアルを0.5〜1分間計数した。
図12は、ラット受容体を構成的に活性があるようにした、Caseyに示されるのと同じ点変異を用いて変異させた、ヒト5HT2A受容体である、AP−2からのIP3生成の説明である。図12に示される結果は、ラット受容体を活性化することが示されている点変異がヒト受容体に導入されると、内在性ヒト5HT2A受容体のものより適度に高いだけの応答を有する、候補化合物の適当なスクリーニングが可能になる受容体のわずかな活性化が得られる位置を支持する。一般に、内在性応答のものより少なくとも2倍高い応答が好ましい。
図13は、内在性5HT2A受容体およびAP−4変異からのIP3生成を比較する説明を提供する。図13に示される結果は、本明細書中に開示される新規の変異が利用されると構成的IP3蓄積の強い応答が得られる位置を支持する(例えば、内在性受容体のものの2倍を超える)。
図14は、AP−3からのIP3生成の説明を提供する。図14に示される結果は、本明細書中に開示される新規の変異が利用されると構成的IP3蓄積の強い応答が得られる位置を支持する。
図15は、内在性ヒト5HT2C受容体とAP−1との間のIP3蓄積の比較の棒グラフを提供する。内在性受容体は、対照CMVトランスフェクト細胞と比較して、高い程度の天然の構成的活性を有することに留意されたい(すなわち、内在性受容体は構成的に活性化されるようである)。
(実施例6)
5HT2A受容体のin vitro結合
動物
動物(Sprague−Dawleyラット)を屠殺し、脳を迅速に切開し、−42℃に維持したイソペンタン中で凍結させた。低温槽上で水平切片を調製し、−20℃で維持した。
5HT2A受容体のin vitro結合
動物
動物(Sprague−Dawleyラット)を屠殺し、脳を迅速に切開し、−42℃に維持したイソペンタン中で凍結させた。低温槽上で水平切片を調製し、−20℃で維持した。
LSD置換プロトコル
リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)は有効な5HT2A受容体であり、ドーパミンD2受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは両方に対する化合物の選択性の表示は、前処理された脳切片からの放射活性同位元素標識結合LSDの置換を伴う。これらの研究のために、放射性同位元素標識125I−LSD(NENライフサイエンス、マサチューセッツ州ボストン、カタログ番号NEX−199)を利用した。5HT2A受容体でありドーパミンD2受容体アンタゴニストであるスピペロン(RBI、マサチューセッツ州ナティック、カタログ番号s−128)もまた利用した。バッファーは50nM TRIS−HCl、pH7.4からなった。
リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)は有効な5HT2A受容体であり、ドーパミンD2受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは両方に対する化合物の選択性の表示は、前処理された脳切片からの放射活性同位元素標識結合LSDの置換を伴う。これらの研究のために、放射性同位元素標識125I−LSD(NENライフサイエンス、マサチューセッツ州ボストン、カタログ番号NEX−199)を利用した。5HT2A受容体でありドーパミンD2受容体アンタゴニストであるスピペロン(RBI、マサチューセッツ州ナティック、カタログ番号s−128)もまた利用した。バッファーは50nM TRIS−HCl、pH7.4からなった。
脳切片を(a)バッファー+1nM 125I−LSD、(b)バッファー+1nM 125I−LSDおよび1μMスピペロン、またはバッファー+1nM 125I−LSDおよび1μM 化合物S−1610、[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸4−メトキシ−フェニルエステル中で、30分間室温でインキュベートした。S−1610は、本発明者らによって初期のリーダー化合物として同定された、5HT2Aの調節因子である。次いで、切片を2回×10分間、4℃で、バッファー中で洗浄し、その後蒸留H2Oで20秒間洗浄した。次いで、スライドを空気乾燥した。
乾燥後、切片をx線フィルム(コダックHyperfilm)と並置し、4日間曝露した。
分析
図16A〜16Cは、本研究からのグレースケールの代表的な放射能写真切片を提供する。図16Aは、主に大脳皮質の第4層(主に5HT2A受容体)、および尾状核(主にドーパミンD2受容体およびいくらかの5HT2A受容体)の両方でより暗いバンド(125I−LSD結合に由来する)を明示する。図16Bからわかるように、5HT2AおよびドーパミンD2アンタゴニストであるスピペロンは、皮質および尾状核の両方のこれらの受容体から、I125−LSDを置換する。図16Cからさらにわかるように化合物S−1610は、尾状核(ドーパミンD2)ではなく皮質(5HT2A)から、選択的に125I−LSDを置換するようである。
図16A〜16Cは、本研究からのグレースケールの代表的な放射能写真切片を提供する。図16Aは、主に大脳皮質の第4層(主に5HT2A受容体)、および尾状核(主にドーパミンD2受容体およびいくらかの5HT2A受容体)の両方でより暗いバンド(125I−LSD結合に由来する)を明示する。図16Bからわかるように、5HT2AおよびドーパミンD2アンタゴニストであるスピペロンは、皮質および尾状核の両方のこれらの受容体から、I125−LSDを置換する。図16Cからさらにわかるように化合物S−1610は、尾状核(ドーパミンD2)ではなく皮質(5HT2A)から、選択的に125I−LSDを置換するようである。
(実施例7)
非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニン受容体AP−1に対する5HT2Cアンタゴニスト活性を有すると報告されている化合物のスクリーニング
構成的に活性のある変異ヒト5HT2C受容体AP−1を一時的に発現するCOS−7細胞(実施例2参照)から調製した12.5μgの終濃度の膜を、結合バッファー(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、20mM MgCl2・6H2O、0.2%サポニン、および0.2mMアスコベート(ascobate))、GDP(1μM)および化合物とともに、96ウェルプレート形式で60分間、周囲の室温でインキュベートした。次いで、プレートを4,000rpmで15分間遠心分離し、その後反応混合物を吸引し、Wallac(商標)MicroBetaプレートシンチレーションカウンター中で1分間計数した。5HT2Cアンタゴニスト活性を有すると報告されている一連の化合物を、AP−1を用いた[35S]GTPγS結合アッセイにおいて、活性があると判定した。これらの市販の化合物(BRI、マサチューセッツ州ナティック)について、IC50測定を行った。結果を表5に要約する。各測定について、8つの濃度の試験化合物を、三連で試験した。これらの実験における陰性対照は、試験化合物添加なしのAP−1受容体からなり、陽性対照は12.5μg/ウェルの、pCMVベクターのみでトランスフェクトした細胞膜COS−7細胞(すなわち、AP−1受容体なし)からなった。
非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニン受容体AP−1に対する5HT2Cアンタゴニスト活性を有すると報告されている化合物のスクリーニング
構成的に活性のある変異ヒト5HT2C受容体AP−1を一時的に発現するCOS−7細胞(実施例2参照)から調製した12.5μgの終濃度の膜を、結合バッファー(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、20mM MgCl2・6H2O、0.2%サポニン、および0.2mMアスコベート(ascobate))、GDP(1μM)および化合物とともに、96ウェルプレート形式で60分間、周囲の室温でインキュベートした。次いで、プレートを4,000rpmで15分間遠心分離し、その後反応混合物を吸引し、Wallac(商標)MicroBetaプレートシンチレーションカウンター中で1分間計数した。5HT2Cアンタゴニスト活性を有すると報告されている一連の化合物を、AP−1を用いた[35S]GTPγS結合アッセイにおいて、活性があると判定した。これらの市販の化合物(BRI、マサチューセッツ州ナティック)について、IC50測定を行った。結果を表5に要約する。各測定について、8つの濃度の試験化合物を、三連で試験した。これらの実験における陰性対照は、試験化合物添加なしのAP−1受容体からなり、陽性対照は12.5μg/ウェルの、pCMVベクターのみでトランスフェクトした細胞膜COS−7細胞(すなわち、AP−1受容体なし)からなった。
(実施例8)
受容体結合アッセイ
本明細書中に記載される方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、5HT2A受容体に対する結合親和性を測定することによる。この型のアッセイは、一般に、5HT2A受容体に対する放射性同位元素標識リガンドを必要とする。5HT2A受容体に対する公知のリガンドおよびその放射性同位元素標識の使用がなければ、本発明の化合物は、放射性同位元素で標識して、5HT2A受容体に対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイで使用することができる。
受容体結合アッセイ
本明細書中に記載される方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、5HT2A受容体に対する結合親和性を測定することによる。この型のアッセイは、一般に、5HT2A受容体に対する放射性同位元素標識リガンドを必要とする。5HT2A受容体に対する公知のリガンドおよびその放射性同位元素標識の使用がなければ、本発明の化合物は、放射性同位元素で標識して、5HT2A受容体に対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイで使用することができる。
放射性同位元素標識した式(I)の5HT2A化合物をスクリーニングアッセイで使用して化合物を同定/評価することができる。一般論として、新規の合成または同定された化合物(すなわち、試験化合物)は、5HT2A受容体に対する「放射性同位元素標識された式(I)の化合物」の結合を減少させることができるかどうかについて、評価することができる。したがって、「放射性同位元素標識された式(I)の化合物」または放射性同位元素標識5HT2Aリガンドと、5HT2A受容体に対する結合について競合できるかどうかは、5HT2A受容体に対する試験化合物の結合親和性と直接相関がある。
5HT2Aに対する受容体結合を測定するためのアッセイプロトコル
A.5HT2A受容体調製
10μgのヒト5HT2A受容体および60ulのリポフェクタミン(15cmディッシュごとに)で一時的にトランスフェクトした293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を、培地を交換しながらディッシュ中で24時間増殖させ(75%培養密度)、10ml/ディッシュのHepes−EDTAバッファー(20mM Hepes+10mM EDTA、pH7.4)に移す。次いで、細胞をベックマンコールター遠心分離機中で20分間、17,000rpmで遠心分離する(JA−25.50ローター)。その後、ペレットを20mM Hepes+1mM EDTA、pH7.4に再懸濁し、50mlドウンスホモジナイザーで均質化し、再び遠心分離する。上清を除去した後、結合アッセイで使用するまで、ペレットを−80℃で保存する。アッセイで使用されるときに、膜を氷上で20分間解凍し、次いで、10mLのインキュベーションバッファー(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl、pH7.4)を加える。次いで、膜をボルテックスし、粗膜ペレットを再懸濁し、ブリンクマンPT−3100ポリトロンホモジナイザーで15秒間、設定6で均質化する。膜タンパク質の濃度を、BRLブラッドフォードタンパク質アッセイを用いて測定する。
A.5HT2A受容体調製
10μgのヒト5HT2A受容体および60ulのリポフェクタミン(15cmディッシュごとに)で一時的にトランスフェクトした293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を、培地を交換しながらディッシュ中で24時間増殖させ(75%培養密度)、10ml/ディッシュのHepes−EDTAバッファー(20mM Hepes+10mM EDTA、pH7.4)に移す。次いで、細胞をベックマンコールター遠心分離機中で20分間、17,000rpmで遠心分離する(JA−25.50ローター)。その後、ペレットを20mM Hepes+1mM EDTA、pH7.4に再懸濁し、50mlドウンスホモジナイザーで均質化し、再び遠心分離する。上清を除去した後、結合アッセイで使用するまで、ペレットを−80℃で保存する。アッセイで使用されるときに、膜を氷上で20分間解凍し、次いで、10mLのインキュベーションバッファー(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl、pH7.4)を加える。次いで、膜をボルテックスし、粗膜ペレットを再懸濁し、ブリンクマンPT−3100ポリトロンホモジナイザーで15秒間、設定6で均質化する。膜タンパク質の濃度を、BRLブラッドフォードタンパク質アッセイを用いて測定する。
B.結合アッセイ
全体的な結合のために、50ulの総体積の、適当に希釈した膜(50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、および1mM EDTA、5〜50μgのタンパク質を含むアッセイバッファー中で希釈)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、その後100μlのアッセイバッファーおよび50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。非特異的結合のために、100μlの代わりに50μlのアッセイバッファーを加え、さらなる50μlの10μMの非放射性5HT2Aを加えた後、50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。次いで、プレートを室温で60〜120分間インキュベートする。ブランデル96ウェルプレート採取機を有するマイクロプレート装置GF/C Unifilterろ過プレートを通してアッセイプレートをろ過することによって結合反応を終了させ、その後、0.9%NaClを含む冷たい50mM Tris HCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底を密閉し、50μlのOptiphase Supermixを各ウェルに加え、プレートの上部を密閉し、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンター中でプレートを計数した。化合物競合アッセイのために、100μlのアッセイバッファーを加える代わりに、100μlの適当に希釈した試験化合物を、適当なウェルに加え、その後50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。
全体的な結合のために、50ulの総体積の、適当に希釈した膜(50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、および1mM EDTA、5〜50μgのタンパク質を含むアッセイバッファー中で希釈)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、その後100μlのアッセイバッファーおよび50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。非特異的結合のために、100μlの代わりに50μlのアッセイバッファーを加え、さらなる50μlの10μMの非放射性5HT2Aを加えた後、50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。次いで、プレートを室温で60〜120分間インキュベートする。ブランデル96ウェルプレート採取機を有するマイクロプレート装置GF/C Unifilterろ過プレートを通してアッセイプレートをろ過することによって結合反応を終了させ、その後、0.9%NaClを含む冷たい50mM Tris HCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底を密閉し、50μlのOptiphase Supermixを各ウェルに加え、プレートの上部を密閉し、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンター中でプレートを計数した。化合物競合アッセイのために、100μlのアッセイバッファーを加える代わりに、100μlの適当に希釈した試験化合物を、適当なウェルに加え、その後50μlの放射性同位元素標識5HT2Aリガンドを加える。
C.計算
試験化合物は、最初に、1および0.1μMで、次いで、中央の用量が放射性−5HT2Aリガンド結合を約50%の阻害を引き起こすように選択した濃度の範囲(すなわち、IC50)で、アッセイする。試験化合物なしでの特異的結合(BO)は、全結合(BT)−非特異的結合(NSB)の差であり、同様に、特異的結合(試験化合物あり)(B)は、置換結合(BD)−非特異的結合(NSB)の差である。IC50は、%B/BO対試験化合物の濃度の、阻害応答曲線、ロジット−ログプロットから測定される。
試験化合物は、最初に、1および0.1μMで、次いで、中央の用量が放射性−5HT2Aリガンド結合を約50%の阻害を引き起こすように選択した濃度の範囲(すなわち、IC50)で、アッセイする。試験化合物なしでの特異的結合(BO)は、全結合(BT)−非特異的結合(NSB)の差であり、同様に、特異的結合(試験化合物あり)(B)は、置換結合(BD)−非特異的結合(NSB)の差である。IC50は、%B/BO対試験化合物の濃度の、阻害応答曲線、ロジット−ログプロットから測定される。
Kiは、例えば、ChengおよびPrustoff変換によって、計算する。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
式中、[L]はアッセイで使用した放射性−5HT2Aリガンドの濃度であり、KDは、同じ結合条件下で独立して測定された、放射性−5HT2Aリガンドの解離定数である。
式中、[L]はアッセイで使用した放射性−5HT2Aリガンドの濃度であり、KDは、同じ結合条件下で独立して測定された、放射性−5HT2Aリガンドの解離定数である。
(実施例9)
IP3蓄積アッセイにおける本発明の化合物のインバースアゴニスト活性
5HT2Aでインバースアゴニスト活性を明示する本発明のある化合物およびIP3蓄積アッセイにおけるそれらの対応するIC50値を、表6に示す。
IP3蓄積アッセイにおける本発明の化合物のインバースアゴニスト活性
5HT2Aでインバースアゴニスト活性を明示する本発明のある化合物およびIP3蓄積アッセイにおけるそれらの対応するIC50値を、表6に示す。
(実施例10)
血液脳関門モデル
本発明の化合物が血液脳関門を横切ることができるかどうかは、脳由来細胞を用いて示すことができる。例示であって限定されない、構想されるある方法は、脳毛細血管内皮細胞および星状細胞の共培養を使用する、Dehouckら[J Neurochem(1990年)54:1798〜801頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される]の血液/脳関門モデルの使用である。
血液脳関門モデル
本発明の化合物が血液脳関門を横切ることができるかどうかは、脳由来細胞を用いて示すことができる。例示であって限定されない、構想されるある方法は、脳毛細血管内皮細胞および星状細胞の共培養を使用する、Dehouckら[J Neurochem(1990年)54:1798〜801頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される]の血液/脳関門モデルの使用である。
Meresseら[J Neurochem(1989年)53:1363〜1371頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される]によって記載されているように、ウシ毛細血管内皮(BBCE)細胞を単離し、特徴付ける。簡潔に述べると、ウシ脳の1つの半球からの機械的均質化による単離の後に、微細血管を、ウシ角膜内皮細胞によって分泌された細胞外マトリックスでコーティングしたディッシュに播種する。播種の5日後、第一の内皮細胞は毛細血管の外に遊走し、微小コロニーを形成し始める。コロニーが十分大きいときに、5つの最も大きい島をトリプシン化し、15%子ウシ血清(セロメド)、3mMグルタミン、50μg/mlのゲンタマイシン、2.5μg/mlのアンホテリシンB(ファンギゾン)、およびウシ線維芽細胞増殖因子(1日おきに1ng/ml添加)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)存在下で、35mm直径のゼラチンでコーティングしたディッシュに播種(ディッシュごとに1つのクローン)する。コンフルエンスで1つの35mm直径のディッシュ由来の内皮細胞を採取し、60mm直径のゼラチンでコーティングしたディッシュに播種する。6〜8日後、コンフルエントの細胞を、1:20の分割比で継代培養する。第三の継代(約100個のディッシュ)の細胞を、液体窒素中で保存する。
新生のラット大脳皮質から、星状細胞の初代培養物を作製する。髄膜を取り除いた後、BooherおよびSensenbreneer[Neurobiology(1972年)2:97〜105頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される]によって記載されているように、脳組織をナイロン篩に穏やかに押し込む。10%ウシ胎仔血清(セロメド)、2mMグルタミン、および50μg/mlのゲンタマイシンを補充したDMEMを、大脳組織の解離および星状細胞の発生のために使用する。
培養プレートインサート(Millicell−CM;孔サイズ、0.4μM;直径、30mm;ミリポア)を、両側とも、Bornstein[Lab Invest(1958年)7:134〜139頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される]の方法の改変によって調製したラット尾コラーゲンでコーティングする。
フィルターを上下逆さに用いて、下側に、2.5×105個の細胞/mlの濃度で星状細胞を播種する。8日後、フィルターを適切に配置し、培地を1週間に2回交換する。播種の3週間後、星状細胞の培養物は安定状態になる。次いで、継代3で凍結したBBCE細胞を、60mm直径のゼラチンでコーティングしたディッシュ上で再培養する。コンフルエントの細胞をトリプシン化し、4×105個の細胞の濃度で、フィルターの上側に播種する。共培養に使用する培地は、15%子ウシ血清 2mMグルタミン、50μg/mlのゲンタマイシン、および1日おきに添加する1ng/mlのウシ線維芽細胞増殖因子を補充した、DMEMである。これらの条件下で、BBCE細胞は、8日間でコンフルエントな単層を形成する。
培養プレートを6ウェルプレートに配置し、2mlのバッファーを上のチャンバーに加え、2mlを、インサートを含むプレートに加える。6ウェルプレートを、37℃の振とう水浴に入れる。本発明の化合物を上のチャンバーに加え、種々の時点で100μlを下のチャンバーから取り除く。ある実施形態において、試験化合物は放射性同位元素標識されている。ある実施形態において、放射性同位元素標識は3Hまたは14Cである。いくつかの実施形態において、最終的な時点は約20分、約30分、約40分、約50分、約60分、約70分、約80分または約90分である。種々の時点で下のチャンバーに存在する全試験化合物のパーセンテージを測定する。浸透性陽性対照としてロイシンを使用する。浸透性陰性対照としてインスリンを使用する。
(実施例11)
ラットにおけるDOI誘導性運動低下の減少における本発明の化合物の効果
本実施例において化合物1および化合物26等の本発明の化合物を、これらの化合物が新しい環境でラットにおいてDOI誘導性運動低下を減少させることができるかどうかを判定することによって、インバースアゴニスト活性について試験した。DOIは、血液脳関門を横切る有効な5HT2A/5HT2C受容体アゴニストである。
ラットにおけるDOI誘導性運動低下の減少における本発明の化合物の効果
本実施例において化合物1および化合物26等の本発明の化合物を、これらの化合物が新しい環境でラットにおいてDOI誘導性運動低下を減少させることができるかどうかを判定することによって、インバースアゴニスト活性について試験した。DOIは、血液脳関門を横切る有効な5HT2A/5HT2C受容体アゴニストである。
動物
体重200〜300gの雄Sprague−Dawleyラット(ハーラン、カリフォルニア州サンディエゴ)を全ての試験に使用した。各ケージに3〜4匹のラットを収容した。これらのラットは、実験的試験および薬物処置を受けたことがなかった。試験の1〜3日前にラットを操作して、実験操作に馴化させた。試験の前に、ラットを一晩断食させた。
体重200〜300gの雄Sprague−Dawleyラット(ハーラン、カリフォルニア州サンディエゴ)を全ての試験に使用した。各ケージに3〜4匹のラットを収容した。これらのラットは、実験的試験および薬物処置を受けたことがなかった。試験の1〜3日前にラットを操作して、実験操作に馴化させた。試験の前に、ラットを一晩断食させた。
化合物
(R)−DOI HCl(C11H16INO2HCl)はシグマ−アルドリッチから得、0.9%生理食塩水に溶解させた。本発明の化合物をアリーナファーマシューティカル社で合成し、100% PEG400に溶解させた。DOIを、1ml/kgの体積で皮下注射し、本発明の化合物は2ml/kgの体積で経口投与した。
(R)−DOI HCl(C11H16INO2HCl)はシグマ−アルドリッチから得、0.9%生理食塩水に溶解させた。本発明の化合物をアリーナファーマシューティカル社で合成し、100% PEG400に溶解させた。DOIを、1ml/kgの体積で皮下注射し、本発明の化合物は2ml/kgの体積で経口投与した。
手順
「Motor Monitor」(ハミルトン−キンダー、カリフォルニア州パウェイ)を、全ての活性測定に使用した。この装置は、赤外フォトビームを用いて、後肢で立つことを記録した。
「Motor Monitor」(ハミルトン−キンダー、カリフォルニア州パウェイ)を、全ての活性測定に使用した。この装置は、赤外フォトビームを用いて、後肢で立つことを記録した。
午前9:00〜午後4:00の間に、明サイクル(0630〜1830)の間中の運動活性試験を行った。試験を開始する前に、動物を30分間試験室に順化させた。
DOI誘導性運動低下に対する本発明の化合物の効果の測定では、まず、ホームケージ中で、動物にビヒクルまたは本発明の化合物(50μmol/kg)を注射した。60分後、生理食塩水またはDOI(0.3mg/kg塩)を注射した。DOI投与の10分後、動物を活動装置に入れ、10分間、後肢で立つ活動を測定した。
統計および結果
t−検定によって、結果(10分間にわたる、後肢で立つことの合計)を解析した。p<0.05を有意と見なした。図17に示されるように化合物1は、ラットにおけるDOI誘導性運動低下を減少させた。また、図18に示されるように化合物26もまた、ラットにおけるDOI誘導性運動低下を減少させた。
t−検定によって、結果(10分間にわたる、後肢で立つことの合計)を解析した。p<0.05を有意と見なした。図17に示されるように化合物1は、ラットにおけるDOI誘導性運動低下を減少させた。また、図18に示されるように化合物26もまた、ラットにおけるDOI誘導性運動低下を減少させた。
(実施例12)
サルにおけるセロトニン5HT2A受容体占有率試験
本実施例において、本発明の化合物化合物1の5HT2A受容体占有率を測定した。PETおよび18F−アルタンセリンを用いて、アカゲザルにおいて試験を行った。
サルにおけるセロトニン5HT2A受容体占有率試験
本実施例において、本発明の化合物化合物1の5HT2A受容体占有率を測定した。PETおよび18F−アルタンセリンを用いて、アカゲザルにおいて試験を行った。
放射性リガンド
占有率試験に使用したPET放射性リガンドは、18F−アルタンセリンであった。18F−アルタンセリンの放射合成は、高比活性によって達成され、in vivoでの5HT2A受容体の放射性同位元素標識に適している(Staleyら、Nucl.Med.Biol.、28:271〜279頁(2001年)およびそこで引用されている参考文献参照)。品質管理問題(化学的および放射化学的純度、比活性、安定性等)および放射性リガンドの適当な結合をPET実験での使用の前にラット脳薄片で実証した。
占有率試験に使用したPET放射性リガンドは、18F−アルタンセリンであった。18F−アルタンセリンの放射合成は、高比活性によって達成され、in vivoでの5HT2A受容体の放射性同位元素標識に適している(Staleyら、Nucl.Med.Biol.、28:271〜279頁(2001年)およびそこで引用されている参考文献参照)。品質管理問題(化学的および放射化学的純度、比活性、安定性等)および放射性リガンドの適当な結合をPET実験での使用の前にラット脳薄片で実証した。
薬物用量および製剤
簡潔に述べると、放射性医薬品を、無菌の0.9%生理食塩水、pHおよそ6〜7に溶解させた。本発明の化合物(化合物1)を、PET実験と同じ日に、60% PEG400−40%無菌生理食塩水に溶解させた。
簡潔に述べると、放射性医薬品を、無菌の0.9%生理食塩水、pHおよそ6〜7に溶解させた。本発明の化合物(化合物1)を、PET実験と同じ日に、60% PEG400−40%無菌生理食塩水に溶解させた。
ヒトにおけるセロトニン5HT2A占有率研究は、M100,907について報告されている(Grunderら、Neuropsychopharmacology、17:175〜185頁(1997年)、およびTalvik−Loftiら、Psychopharmacology、148:400〜403頁(2000年))。種々の経口用量(研究された用量は、6〜20mgの範囲であった)について、5HT2A受容体の高い占有率が報告されている。例えば、20mgの用量について、90%より高い占有率が報告されており(Talvik−Loftiら、前出)、これはおよそ0.28mg/kgにつながる。したがって、0.1〜0.2mg/kgのM100,907の静脈内用量は、高い受容体占有率を提供するようであると予想することができる。0.5mg/kg用量の化合物1を、これらの研究で使用した。
PET実験
ケタミン(10mg/kg)を使用して、サルを麻酔し、0.7〜1.25%イソフルランを用いて維持した。典型的には、サルは2つの静脈内ラインを、それぞれの腕に1本ずつ有した。1つの静脈内ラインを使用して放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して、放射性リガンドならびに非放射性薬物の薬物動態学的データのために血液試料を採取した。一般に、次いでスキャンの最後までに次第に消滅する、放射性リガンドが投与されると、迅速な血液試料を採取した。およそ1mlの体積の血液を、時点ごとに採取し、これを遠沈し、血漿の一部を、血液中の放射活性に関して計数した。
ケタミン(10mg/kg)を使用して、サルを麻酔し、0.7〜1.25%イソフルランを用いて維持した。典型的には、サルは2つの静脈内ラインを、それぞれの腕に1本ずつ有した。1つの静脈内ラインを使用して放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して、放射性リガンドならびに非放射性薬物の薬物動態学的データのために血液試料を採取した。一般に、次いでスキャンの最後までに次第に消滅する、放射性リガンドが投与されると、迅速な血液試料を採取した。およそ1mlの体積の血液を、時点ごとに採取し、これを遠沈し、血漿の一部を、血液中の放射活性に関して計数した。
ベースライン受容体密度を測定するために、最初の対照研究を行った。サルに関するPETスキャンは、少なくとも2週間隔てた。未標識薬物(化合物1)を、80% PEG400:40%無菌生理食塩水に溶解させて、静脈内投与した。
PETデータ解析
小脳を参照領域として使用し、分布容積領域(DVR)法を使用することによって、PETデータを解析した。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト研究において、18F−アルタンセリンPETデータの解析に適用されている(Smithら、Synapse、30:380〜392頁(1998年)。
小脳を参照領域として使用し、分布容積領域(DVR)法を使用することによって、PETデータを解析した。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト研究において、18F−アルタンセリンPETデータの解析に適用されている(Smithら、Synapse、30:380〜392頁(1998年)。
化合物1の5HT2A占有率(アカゲザル実験方法)を、図19〜22に示す。8時間および24時間の研究の両方の結果を示す。試験化合物を、5.0mlの80% PEG400中で、静脈内注入によって投与した。8時間の研究のために、静脈血試料を化合物1の5分後、およびPETスキャンの15分前に採取した。24時間の研究のために、静脈血試料を化合物1の5分後、およびPETスキャンの10分前に採取した。
結果は、0.5mg/kgの用量で薬物投与の8時間後の化合物1の5HT2A受容体占有率が、皮質領域でおよそ90%であることを示し、これは高い5HT2A受容体密度の野である。この占有率は、注射の24時間後におよそ80%まで下がったが、8時間後の血漿試料中で、測定可能な試験薬物濃度は明らかでなかった。
(実施例13)
ヒト膠細胞のJCウイルス感染の阻害における本発明の化合物の効果
本質的に本明細書中に簡潔に記載されているように、Elphickら[Science(2004年)306:1380〜1383頁]のin vitroモデルを用いて、本発明の化合物がヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害することを示すことができる。
ヒト膠細胞のJCウイルス感染の阻害における本発明の化合物の効果
本質的に本明細書中に簡潔に記載されているように、Elphickら[Science(2004年)306:1380〜1383頁]のin vitroモデルを用いて、本発明の化合物がヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害することを示すことができる。
細胞およびJCウイルス
ヒト膠細胞系SVG(またはSVG−A等の、その適したサブクローン)を、これらの実験に使用する。SVGは、起点欠損SV40変異体によるヒト胎児膠細胞の形質転換によって樹立されたヒト膠細胞系である[Majorら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1985年)82:1257〜1261頁]。SVG細胞を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したイーグル最小必須培地(メディアテック社、バージニア州ハーンドン)で培養し、加湿した、37℃、5%CO2のインキュベータ中で維持する。
ヒト膠細胞系SVG(またはSVG−A等の、その適したサブクローン)を、これらの実験に使用する。SVGは、起点欠損SV40変異体によるヒト胎児膠細胞の形質転換によって樹立されたヒト膠細胞系である[Majorら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1985年)82:1257〜1261頁]。SVG細胞を、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したイーグル最小必須培地(メディアテック社、バージニア州ハーンドン)で培養し、加湿した、37℃、5%CO2のインキュベータ中で維持する。
JCウイルスのMad−1/SVEΔ株[Vacanteら、Virology(1989年)170:353〜361頁]を、これらの実験に使用する。JCウイルスの宿主範囲は典型的にはヒト膠細胞における増殖に限定されるが、Mad−1/SVEΔの宿主範囲は、ヒト腎臓およびサル細胞型に及ぶ。Mad−1/SVEΔを、HEK細胞中で増殖させる。ヒトO型赤血球の血球凝集によって、ウイルス力価を測定する。
JCウイルス感染の阻害のアッセイ
カバーグラス上で増殖しているSVG細胞を、2% FCSを含む培地中で希釈した本発明の化合物ありまたはなしで、37℃で45分間プレインキュベートする。例示であって限定ではないが、本発明の化合物を、約1nM〜約100μMの濃度、約10nM〜約100μMの濃度、約1nM〜約10μMの濃度、または約10nM〜約10μMの濃度で使用する。
カバーグラス上で増殖しているSVG細胞を、2% FCSを含む培地中で希釈した本発明の化合物ありまたはなしで、37℃で45分間プレインキュベートする。例示であって限定ではないが、本発明の化合物を、約1nM〜約100μMの濃度、約10nM〜約100μMの濃度、約1nM〜約10μMの濃度、または約10nM〜約10μMの濃度で使用する。
次いで、JCウイルス(Mad−1/SVEΔ)を、1.0のMOIで加え、細胞を、1時間、37℃で、本発明の化合物の引き続きの存在下で、インキュベートする。次いで、細胞をPBSで3回洗浄し、本発明の化合物を含む増殖培地を供給する。感染の72時間後に、間接免疫蛍光(下記参照)によって、V抗原陽性細胞の点をつける。対照は、感染の24および48時間後の、本発明の化合物の添加を含む。未処理培養物中の感染した細胞のパーセンテージを100%に設定する。
間接免疫蛍光
V抗原発現の間接免疫蛍光分析のために、カバーグラス上で増殖しているSVG細胞を、氷冷アセトン中で固定する。V抗原発現を検出するために、次いで、細胞を30分間、37℃で、PAB597由来の1:10希釈のハイブリドーマ上清とともにインキュベートする。PAB597ハイブリドーマは、JCウイルスVP1と交差反応することが示されている、SV40カプシドタンパク質VP1に対するモノクローナル抗体を産生する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスAlexa Flour 488二次抗体とともに、さらに30分間インキュベートする。最後の洗浄の後、細胞を0.05%エバンスブルーで対比染色し、PBS中の90%グリセロールを用いてスライドガラスにマウントし、ニコンE800落射蛍光顕微鏡で可視化する。ハママツデジタルカメラを用いて画像を捕捉し、インプロビジョンソフトウエアを用いて解析する。
V抗原発現の間接免疫蛍光分析のために、カバーグラス上で増殖しているSVG細胞を、氷冷アセトン中で固定する。V抗原発現を検出するために、次いで、細胞を30分間、37℃で、PAB597由来の1:10希釈のハイブリドーマ上清とともにインキュベートする。PAB597ハイブリドーマは、JCウイルスVP1と交差反応することが示されている、SV40カプシドタンパク質VP1に対するモノクローナル抗体を産生する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスAlexa Flour 488二次抗体とともに、さらに30分間インキュベートする。最後の洗浄の後、細胞を0.05%エバンスブルーで対比染色し、PBS中の90%グリセロールを用いてスライドガラスにマウントし、ニコンE800落射蛍光顕微鏡で可視化する。ハママツデジタルカメラを用いて画像を捕捉し、インプロビジョンソフトウエアを用いて解析する。
本明細書中の精神から逸脱することなく、本明細書中に示される例示の実施例に対する種々の変更、付加、置換、および変化がなされることができ、したがって本発明の範囲内であると見なされることを、当業者は認識しよう。印刷された刊行物、ならびに仮出願および標準的な特許出願を含むがこれらに限定されない上記で参照された全ての文書は、その全体が参照によって本明細書中に援用される。
Claims (59)
- 進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の化合物、または化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が式(I)
式中
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、それらが結合している原子とともに、F、Cl、もしくはBrでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ii)R2は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニル置換基は、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
vi)R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ独立してH、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)XはOまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレンであるか、またはQが結合である、
方法。 - R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
- R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
- R1が、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の方法。
- R1が、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、および−CF3からなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の方法。
- R1が、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15が、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環が、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
- R1が、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13でそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- R1が、−OCH3、−CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、および−CF3からなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- R2がHまたはC1〜6アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R2が−CH3または−CH(CH3)2である、請求項1に記載の方法。
- R2がHである、請求項1に記載の方法。
- R3がHまたはハロゲンである、請求項1に記載の方法。
- R3がH、F、Cl、またはBrである、請求項1に記載の方法。
- R4がH、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R4がHまたは−CF3である、請求項1に記載の方法。
- R5がC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基がアミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニル置換基が、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
- R5がC1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基がアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
- R5が、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R6a、R6b、およびR6cが、H、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の方法。
- R6a、R6b、およびR6cが、−H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の方法。
- R6a、R6b、およびR6cが全て−Hである、請求項1に記載の方法。
- R7が−Hである、請求項1に記載の方法。
- R8が−Hである、請求項1に記載の方法。
- XがOである、請求項1に記載の方法。
- XがSである、請求項1に記載の方法。
- Qが−C(O)−である、請求項1に記載の方法。
- Qが−CH2−である、請求項1に記載の方法。
- Qが結合である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、式(IIa)
式中
R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または2つの隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、それらが結合している原子とともに、Fでそれぞれ置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基または複素環基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環が、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2はC1〜6アルキルであり、
R3はHまたはハロゲンであり、
R4は、H、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、アミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される1〜5個のさらなる置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R6a、R6b、およびR6cは、H、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方ともHであり、
XはOであり、
Qは結合である、
請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が式(IIa)
式中
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
R2は−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3は−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、−H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方とも−Hであり、
XはOであり、
Qは結合である、
請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が式(IIa)
式中
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであり、
R2は−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3は−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、−H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R7およびR8は両方とも−Hであり、
XはOであり、
Qは結合である、
請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が式(IIa)
式中
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択されるR9、R10、R11、R12、およびR13で置換されていてもよいフェニルであり、
R2は−CH3であり、
R3は−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は−Hであり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ−Hであり、
R7およびR8は両方とも−Hであり、
XはOであり、
Qは結合である、
請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−ブロモ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−ナフタレン−2−イル−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−ニトロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−尿素;
1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−シアノ−フェニル)−尿素;
1−ビフェニル−2−イル−3−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−ナフタレン−1−イル−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素;
1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−メトキシ−3−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−イソプロポキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−イソプロポキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[4−ベンジルオキシ−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[4−ベンジルオキシ−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−フェネチルオキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−フェネチルオキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−エトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−エトキシ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−チオ尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−メトキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−ナフタレン−1−イル−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−(4−ブロモ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−(4−ブロモ−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオ尿素;
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−尿素;
1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素
および
1−[3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−[3−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−[3−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−尿素;
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−[4−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−[4−クロロ−2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−シアノ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(3−ニトロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−{4−クロロ−2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−{4−クロロ−2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−フェニル}−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
{2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−フェノキシ}−酢酸;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−ヒドロキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−p−トリル−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−尿素;
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(3−アセチル−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フェニル−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−尿素;
(2−{2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(2−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−メトキシ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−メトキシ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素; および
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
1−ベンゾイル−3−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素
および
1−ベンジル−3−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
1−ベンゾイル−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素;
1−ベンジル−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−尿素; および
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(4−フルオロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−尿素;
1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−尿素;
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素; および
1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が5HT2Aインバースアゴニストである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がリンパ球増殖性疾患を有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体が免疫無防備状態である、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がHIVに感染している、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がHIVに感染しており、前記HIV感染個体が200/mm3以下のCD4+細胞数を有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がHIVに感染しており、前記個体がAIDSを有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体がHIVに感染しており、前記個体がAIDS関連複合体(ARC)を有する、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法を必要とする個体が免疫抑制療法を受けている、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が5HT2Aインバースアゴニストである、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がヒトである、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がリンパ球増殖性疾患を有する、請求項48に記載の使用。
- 前記個体が免疫無防備状態である、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がHIVに感染している、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がHIVに感染しており、前記HIV感染個体が200/mm3以下のCD4+細胞数を有する、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がHIVに感染しており、前記個体がAIDSを有する、請求項48に記載の使用。
- 前記個体がHIVに感染しており、前記個体がAIDS関連複合体(ARC)を有する、請求項48に記載の使用。
- 前記個体が免疫抑制療法を受けている、請求項48に記載の使用。
- 前記化合物が5HT2Aインバースアゴニストである、請求項51から57のいずれか一項に記載の使用。
- 前記個体がヒトである、請求項51から57のいずれか一項に記載の使用。
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