SK5222001A3 - Substituted phenyl derivatives, their preparation and use - Google Patents

Substituted phenyl derivatives, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
SK5222001A3
SK5222001A3 SK522-2001A SK5222001A SK5222001A3 SK 5222001 A3 SK5222001 A3 SK 5222001A3 SK 5222001 A SK5222001 A SK 5222001A SK 5222001 A3 SK5222001 A3 SK 5222001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
urea
phenyl
tetrazol
bromo
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
SK522-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Bjarne H Dahl
Palle Christophersen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of SK5222001A3 publication Critical patent/SK5222001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Substituované fenylové deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných fenylových derivátov, ktoré sú účinnými blokátormi chloridového kanála a ako také sú vhodné na liečbu mesiačikovitej anémie, edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie (diuretikum), metabolických chorôb kostí, chorôb súvisiacich s funkciou osteoklastov a na zníženie vnútroočného tlaku pri liečbe chorôb ako je glaukóm.
Doterajší stav techniky
Chloridové kanály majú rôzne špecifické bunkové funkcie. Chloridové kanály prispievajú k normálnej funkcii skeletárnych buniek a buniek hladkého svalstva. Je známe, že blokátory chloridových kanálov sú vhodné na liečbu edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie (diuretikum), mesiačikovitej anémie, metabolických chorôb kostí, zhubných nádorov metastázujúcich do kostí, chorôb súvisiacich s funkciou osteoklastov a tiež na zníženie vnútroočného tlaku pri liečbe chorôb ako je glaukóm. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež vhodné na liečbu alergických a zápalových stavov a na podporu hojenia rán.
Mesiačikovitá anémia
Použitie blokátorov chloridových kanálov na liečbu mesiačikovitej anémie znamená nový prístup v tomto odbore.
Mesiačikovitá anémia a prítomnosť mesiačikovitého hemoglobínu je prvá choroba rozpoznaná na molekulovej úrovni. Genetickú poruchu, ktorá je e r r r c , · r r r ( f ' , r r r ľ r c . , r r r »- r r r r r r nr' ” rr príčinou mesiačikovitej anémie, spôsobuje náhrada jednej aminokyseliny za tvorby mutantného hemoglobínu, hemoglobínu mesiačikovitého.
Klinickým prejavom mesiačikovitej anémie je anémia a bolestivé ischemické krízy vyvolané poruchami mikrocirkulácie spôsobené deformovanými erytrocytmi (krvinkami mesiačikovitého tvaru). Primárnou príčinou mesiačikovitej deformácie erytrocytu a jeho distorzie (alebo mesiačikovitosti) je reverzibilná polymerizácia a želatinácia hemoglobínu S indukovaná pri výskyte nízkych tenzií kyslíka v metabolický aktívnych tkanivách._Mesiačikovité bunky sú charakterizované tiež zvýšenou permeabilitou pre katióny, čo vedie k deplécii katiónov a dehydratácii buniek.
Pretože už je známe, že čas oneskorenia polymerizácie v závislosti od koncentrácie samotného hemoglobínu S má extrémne strmý priebeh, akékoľvek zníženie objemu buniek značne zvyšuje pravdepodobnosť vzniku mesiačikovitých buniek a tým oklúzie ciev. Zlúčeniny, ktoré blokujú deoxygenačnú tvorbu soli a objemovú stratu (vody), môžu predĺžiť procesy pri mesiačikovitej anémii takým spôsobom, že zabránia oklúzii pri priechode mesiačikovitých erytrocytov metabolický aktívnym tkanivom. Odhaduje sa, že ako dostatočná doba oneskorenia môže byť iba 10 sekúnd.
Predpokladá sa, že svoju funkciu v zmenenej permeabilite membrány mesiačikovitých buniek má niekoľko iónových kanálov bunkovej membrány a prenášačov prítomných v normálnych erytrocytoch. Medzi popredné hypotézy patrí stimulácia Ca2+-aktivovaného K+-kanála a niekoľko blokátorov tohto kanála už bolo navrhnutých ako terapeutické prostriedky na liečbu mesiačikovitej anémie (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for Effícacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Celí Anaemia, Berkowitz L.R., Orringer E.P., Blood cells, (283-288 (1982) a US patent č. 5,273,992).
Pretože po výstupe iónov K+ K-kanálom musí na zachovanie elektroneutrality nasledovať rovnaký výstup Cľ, blokovanie erytrocytových chloridových kanálov by malo byť rovnako účinné ako blokovanie samotných Kkanálov. Výhodou použitia blokátorov chloridového kanála je, že straty soli, ktoré môžu vzniknúť aktiváciou doposiaľ neznámych typov K-kanálov, budú tiež nepriamo blokované.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné blokátory chloridových kanálov ako sa zistilo súčasnými stanoveniami čistých konduktívnych chloridových tokov a membránových potenciálov v suspenziách erytrocytov a zlúčeniny podľa vynálezu tak majú predpoklady na vhodné použitie na liečbu mesiačikovitéj anémie.
Osteoporóza a ďalšie choroby súvisiace s osteoklastami
Kostné tkanivo sa konštantné obnovuje riadenou aktivitou dvoch typov buniek, osteoblastov, ktoré produkujú novú kostnú hmotu, a osteoklastov, ktoré degradujú a reabsorbujú kostné tkanivo sekréciou proteolytických enzýmov ako je katepsín a tiež kyseliny, predovšetkým HCl, na povrch kosti. Pri osteoporóze je rovnováha medzi degradáciou a syntézou silrie porušená, čo vedie k progresívnemu úbytku kostnej hmoty a postupnému slabnutiu kostry. Klinicky sa v štúdiách so substitúciou hormónu dokázalo, že zníženie hladiny estrogénov po menopauze je dôležitý hormonálny faktor na nástup choroby. V in vitro štúdiách sa dokázalo, že osteoklasty sú dôležitými cieľovými bunkami estrogénu ( v Mano a sp.,Biochem. Biophys.Res.Commun. 223(3), 637-642, 1996) a že tento hormón inhibuje reabsorpčnú aktivitu osteoklastov indukciou apoptózy osteoklastu (Kameda a sp., J.Exp.Med., 186(4), 489-495, 1997) a/alebo mení resorpčnú kapacitu jednotlivých buniek. Hlavným účinkom estrogénov v metabolizme kosti sa teda zdá byť inhibícia degradácie kosti priamym účinkom na osteoklasty.
Fyziológia osteoklastov
Alternatívnou a sľubnou možnosťou namiesto hormonálnej substitúcie, ktorá však doteraz nebola klinicky skúšaná, je potlačenie tvorby kyseliny r r produkovanej osteoklastami regulačnými modulátormi membránových prenášačov. Fyziologický proces, ktorým osteoklast vylučuje HC1, čo je kľúčový jav v reabsorpcii kosti, je pomerne dobre pochopený a je koncepčne podobný epiteliálnemu transportu.. Podobne ako epiteliálne bunky sú osteoklasty morfologicky vysoko polarizované bunky s bunkovými prenášačmi asymetricky rozmiestnenými medzi zriaseným povrchom smerujúcim ku kosti a hladkým vonkajším povrchom. Okraj bunky medzi zriasenými a hladkými membránovými segmentami osteoklastu je tesne pripojený k povrchu kosti a vytvára tak utesnenú dutinu medzi bunkou a povrchom kosti. V ploche obmedzenej dutinou sa tvoria jamky ako výsledok demineralizácie indukovanej HC1 a enzymatickým rozkladom matrice kosti.
Konečnou fázou sekrécie HC1 zriasenou membránou osteoklastu je aktívny transport H+ protónovou pumpou vakuolárneho typu a pasívny transport Cľ sprostredkovaný von smerujúcim Cl-kanálom. Vďaka; sekrécii HC1 má hodnota pH intracelulárneho priestoru sklon sa zvyšovať a koncentrácia Cľ má sklon sa znižovať, čo pri umožnení sekrécie by rýchlo viedlo k zániku sekrécie kyseliny. Osteoklasty majú dva podporné systémy slúžiace na zachovanie konštantného prívodu intracelulárneho H+ a Cľ pre prenášače v zriasenej membráne. Prvý systém je založený na tom, že bunky obsahujú veľmi vysoké koncentrácie cytozolového enzýmu, karboanhydrázy II, ktorý katalyzuje pomalú, obvykle veľmi pomalú hydratáciu CO2 na H2CO3, t.j. zlúčeninu, ktorá spontánne disociuje na H+ a HCO3'. Druhý systém spočíva v tom, že vonkajšia membrána osteoklastu obsahuje prenášače (AE2), ktorých účelom je výmena Cľ/HCCh'. Týmto spôsobom dochádza k tomu, že ión HCO3· produkovaný karboanhydrázou sa vymieňa za extracelulárny Cľ. Okrem erytrocytov sú osteoklasty typom cicavčích buniek s najvyššou expresiou tohto proteínu.
Súhrnne teda protónová pumpa a Cl-kanál majú prívod príslušných iónov H+ a Cľ sprostredkovaný spoločnou aktivitou karboanhydrázy a meniča aniónov.
e e t> f ·- r - c ŕ- , e c. Γ C C Γ n c r- , « r r f* r r e· r, t <· r < r- e
Možnosti farmakologických zásahov
V zásade každý zo štyroch vyššie uvedených proteínov, ktoré majú priamu účasť v transcelulárnej sekrécii HCl, sú efektívnymi cieľovými prostriedkami na interferenciu s resorpčnými vlastnosťami osteoklastov.
Priame blokovanie protónovej pumpy je možné pomocou antibiotika bafílomycínu Al, mimoriadne účinného reverzného inhibítora, zatiaľ čo omeprazol, ireverzibilný inhibítor protónovej pumpy zodpovednej za produkciu kyseliny v žalúdku, je neúčinný. V in vitro stanoveniach tvorby jamiek na kostných rezoch bafilomycín Al úplne eliminuje kostnú resorpciu (Ohba a sp., FEBS lett., 387 (2-3), 175-178, 1996). V in vivo stanoveniach táto zlúčenina potláča degradáciu kosti u krýs v raste (Kueling a sp., Ann.N.Y.Acad.Sci., 834, 600-608, 1997). Všeobecná aplikovateľnosť uvedenej zlúčeniny je obmedzená jej toxicitou, ktorá môže byť spôsobená nežiadúcou inhibíciou protónových púmp v iných oblastiach tela. Je známe, že existujú subtypy protónových púmp vakuolárneho typu, ale nie je doteraz známe, či je možné dosiahnuť pre tieto izoformy farmakologickú selektivitu.
Inhibícia karboanhydrázy acetakolamidom sa ukázala ako účinná v in vitro pokuse stanovenia tvorby jamiek (Ohba a sp., FEBS lett., 387 (2-3), 175-178, 1996). Rôzne inhibítory obličkových karboanhydráz sa už použili ako diuretiká.
Je dobre známe, že schopnosť osteoklastu resorbovať kosť vysoko koreluje s expresiou Cl-kanálu v riasinkovej membráne (Schlesinger a sp., Jour.Biol.Chem., 272(30), 18636-18643, 1997). Blokácia Cl-kanála v riasinkovej membráne sa môže dosiahnuť len veľmi vysokými koncentráciami stilbénsulfonátov ako je DIDS, čo spochybňuje účinnosť selektívnej blokácie predovšetkým preto, že stilbény s najväčšou pravdepodobnosťou blokujú menič aniónov ešte účinnejšie než Cl-kanál.
Regulačný prostriedok aktivity osteoklastov je tiež blokácia meniča aniónov v osteoklastoch a to prípadne v kombinácii s blokáciou chloridového kanála vo forme súčasnej blokády oboch kanálov alebo samostatným blokovaním každého z týchto uvedených kanálov.
Tiež už bolo spoľahlivo potvrdené, že osteoklasty majú účasť v ďalších chorobách prejavujúcich sa v kostných tkanivách (tj. Clohisy a sp., J.Orthop.Res., 14(3), 396-702, 1996) a že regulácia aktivity osteoklastov s veľkou pravdepodobnosťou týmto chorobám zabraňuje. Zlúčeniny podľa vynálezu, podávané samotné rovnako tak ako v kombinácii s ďalšími prostriedkami na liečbu chorôb súvisiacich s metabolizmom kostí, sú voči týmto chorobám účinné.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú, ako bolo zistené pri súčasnom meraní čistých konduktívnych chloridových tokov a membránových potenciálov v suspenziách erytrocytov, účinnými blokátormi chloridových kanálov a meniče aniónov, a majú preto predpoklady vhodného použitia na liečbu mesiačikovitej anémie, osteoporózy a ďalších chorôb s účasťou osteoklastov.
Opísaných je už niekoľko blokátorov chloridového kanála a ich použitie:
V Pflugers Árch (1986), 407 (suppl.2), str. 128-141 je opísaných niekoľko zlúčenín vyznačujúcich sa blokačnou aktivitou na chloridový kanál. Veľmi účinnou zlúčeninou opísanou v tejto práci je kyselina 5-nitro-2-(3-; fenylpropylamino)benzoová. V uvedenej práci však nie je opísané použitie blokátorov chloridového kanála na liečbu mesiačikovitej anémie.
V US patente č.4,889,612 sú opísané deriváty Calixarénu a ich použitie ako blokátorov chloridového kanála.
V US patente č. 4,994,493 sú opísané určité deriváty kyseliny 5-nitrobenzoovej a ich použitie na liečbu edému mozgu.
Vo WO 96/16647 je opísané použitie blokátorov chloridového kanála na zníženie vnútroočného tlaku a špecifické použitie blokátorov chloridového kanála na liečbu glaukómu.
Vo WO 97/45400 sú opísané ďalšie fenylové deriváty ako blokátory chloridového kanála.
Predložený vynález zahrnuje sériu substituovaných fenylových derivátov, ktoré sú účinné blokátory chloridového kanála a ich použitie na liečbu mesiačikovitej anémie a osteoporózy a tiež ďalších metabolických kostných chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu sú nové zlúčeniny a odlišujú sa ako typmi substituentov tak farmakodynamickými vlastnosťami ako je kinetické chovanie, biologická dostupnosť, rozpustnosť a účinnosť.
Ciele vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové substituované fenylové deriváty a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú vhodné na liečbu chorôb alebo porúch reagujúcich na blokádu chloridových kanálov.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob liečby chorôb alebo porúch reagujúcich na blokádu chloridových kanálov, ako je napríklad edém mozgu následkom ischémie alebo tumorov, diarea, hypertenzia (diuretikum), glaukóm a predovšetkým mesiačikovitá anémia a osteoporóza.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje, okrem ďalšieho, samotnú alebo v kombinácii zlúčeninu všeobecného vzorca:
f I*
C Γ r r c ' o <
r.·· r ' ' r r r
Γ c . cr > · c ·- r c r , r r· r r r r
..... e alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde jeden z R1, R2, a R3 znamená kyslú funkčnú skupinu majúcu hodnotu pKa pod 8 alebo znamená skupinu konvertibilnú na takúto skupinu;
R4, R5 a ostatné dva zo substituentov R1, R2, a R3, každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík; älkyl; alkoxy; hydroxy; halogén; trifluórmetyl; kyano; nitro; amino; alkylamino, NHCOR9, CO2R9, CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2) kde R9 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R9 znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, s prípadnou substitúciou alkylovou alebo acylovou skupinou; alebo (R9)2 spoločne s heteroatómom v mieste pripojenia znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť substituovaný alkylovou alebo acylovou skupinou; aryl, fenylamino, fenoxy alebo heteroaryl, kde fenylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná raz alebo viackrát substituentami znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, NHSO2-R9, -SO2N(R9)2, kde R9 má vyššie uvedený význam; alebo R3 a R4 alebo R4 a R5 spoločne tvoria 4-8 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh a ostatné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam;
Y znamená
kde R° a R00 každý nezávisle znamená vodík . alebo nižšiu alkylovú skupinu;
X znamená O alebo S;
r; c c
R6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
R11, R12, R13, R14 a R15 každý nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogén; trifluórmetyl; kyano; nitro; amino; alkylamino; COOR7; -NHSO2-alkyl; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -COR7; aryl, fenylamino, fenoxy alebo hetéroaryl, kde fenylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná raz alebo viackrát substituentami znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, a alkylamino, COOR7, -CON(R7)2, -NHSO2-R7; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -CO-R7, alebo jedna z kombinácií R11 a R12, R12 a R13, R13 a R14, a R14 a R15 spoločne tvorí 4-8 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh a ostatné substituenty R11, R12, R13, R14 a Ŕ15 majú vyššie uvedený význam a R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R7 znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, s prípadnou substitúciou alkylovou alebo acylovou skupinou; alebo (R7)2 spoločne s heteroatómom v mieste pripojenia znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť substituovaný alkylovou alebo acylovou skupinou;
spôsob prípravy vyššie uvedenej zlúčeniny zahrnujúci:
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
N = C=W kde W znamená O alebo S a R11, R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca e r·
kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam uvedený vyššie, alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
kde X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde Hal znamená halogén a R1, R2, R3, R4, a R5 majú vyššie uvedený význam, a prípadnú nasledujúcu konverziu pripravenej zlúčeniny na ďalšiu zlúčeninu podľa vynálezu a/alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s použitím obvyklých spôsobov;
blokátor chloridového kanálu uvedený vyššie prípadne v kombinácii so známymi spôsobmi liečby metabolických kostných chorôb;
ľ.
r ~ n r r < « ,· r c . r · c r .
t f r r r r f c c farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny opísanej vyššie alebo jej farmaceutický prijateľné soli, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom;
použitie zlúčeniny opísanej vyššie na prípravu liečiva určeného na liečbu živočíšneho organizmu vrátane človeka, kde uvedená choroba alebo porucha reaguje na blokádu chloridových kanálov;
spôsob liečby choroby alebo poruchy živočíšneho organizmu, vrátane človeka, kde uvedená choroba reaguje na blokádu chloridových kanálov, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva vyššie uvedenej zlúčeniny živočíchovi, ktorého je potrebné liečiť.
Podrobný opis vynálezu
Vo výhodnom uskutočnení vynález zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca
2,5-dioxo-pyrolidinyl, hydroxy-izoxazolyl, kde jeden zo substituentov R1, R2 a R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcu 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2-hydroxy-4-oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo1,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-imidazoIidinyl, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrolyl,
2,4-dioxo- 1,3-tiazolidinyl, 3-hydroxy-izoxazolyl, 53-hydroxy-izotiazolyl, 3-hydroxy-1,2,5-tiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3-hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-l,3,4oxadiazolyl alebo 2-hydroxy-3,4-dioxo-cyklobutenyl, NH2, -COOR16, CH2COOR16, -CON(R16)2, -NHSO2-R16, -SO2N(R16)2j -SO2OR16, -PO3H2, POjRH, -PO2NH2, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO2R16 a -CONHNH2, kde R16 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, e p e r r r <' r <“ ' r r ,· r '· - c c r r r e r r , r '
CCr·· r - Γ cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R16 tvorí 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, alebo (R16)2 spoločne s heteroatómom, ku ktorému sú obe skupiny pripojené, tvorí 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm; a ostatné substituenty R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie.
Podľa výhodného aspektu vynález zahrnuje vyššie uvedenú zlúčeninu, v ktorej jeden zo substituentov R1, R2 a R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej COOH, CH2COOR16, CON(R16)2, tetrazolyl, metyltetrazolyl, NHSO2R16, CO2R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2, CONHSO2R16, SO2OR16, kde R16 má význam uvedený vyššie.
Podľa ďalšieho výhodného aspektu vynález zahrnuje vyššie uvedenú zlúčeninu, v ktorej R4 a R5 a zvyšné R1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, nitro, amino, alkylamino, CO2R9, CF3, alkyl, halogén, hydroxy, alkoxy, NHCOR9, -CON(R9)2, aryl prípadne substituovaný -CON(R9)2, NHCOR9, -SO2N(R9)2, CO2R9, kde R9 má význam uvedený vyššie.
Podľa ešte ďalšieho výhodného aspektu vynález zahrnuje zlúčeninu opísanú vyššie, v ktorej jeden alebo viac zo substituentov R11, R12, R13, R14 a R15 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej CF3, halogén, COOH, CH2COOR16, CON(Ri6)2, NHSO2R16, CO2R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2,
CONHSO2R16, SO2OR16 alebo aryl prípadne substituovaný NHCOR7, CO2R7, CON(R7)2, -NHSO2-R7, -SO2N(R7)2 , kde R7 má význam uvedený vyššie; alebo R11 a R12 spoločne s fenylovou skupinou, ku ktorej sú pripojené, tvorí 6 - členný nenasýtený kruh; a R16 a R7 majú význam uvedený vyššie.
Y výhodne znamená -NHCONH-.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu Y znamená -NHCONH-; R1 znamená tetrazolylovú skupinu a R3 znamená halogén predovšetkým bróm; alebo R3 znamená fenylovú skupinu substituovanú SO2N(RI6)2, kde R16 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alebo R16 tvorí r r e r ' r. <.· c. f n c c r ' r r < · r c c c r r r f- f Γ r n e Γ r - · r c ’ '7
5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden heteroatóm, alebo (Rl6)2 spoločne s heteroatómom, na ktorom je tento substituent naviazaný, tvorí 5-8 členný kruh, prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť substituovaný alkylovou alebo acylovou skupinou.
V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu Y znamená -NHCONH-; R12 znamená CF3 alebo halogén, predovšetkým znamená bróm alebo chlór; R13 znamená vodík alebo halogén, predovšetkým chlór; a R14 znamená vodík alebo CF3
Vo svojich najvýhodnejších uskutočneniach vynález zahrnuje nasledujúce zlúčeniny:
N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl)močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxyfenyl)-N-metýlmočovina;
N-(3-trifluórmetylfenyÍ)-N'-(4-bróm-2-karboxyfenyl)-močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-chlórfenyl)-močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-fluórfenyl)-močovina;
N-((3-brómfenyl)-N'-(2-(1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)-močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5yl)-4-bifenyl)mpčovina;
N-(3-brómfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
N-(3-brómfenyl)-N'-(4'-(N, N-dimetylkarbamoy 1)-2-( 1-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
N-(3-t rifluórmetylfenyl)-N'-(4-amtno-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
ť f . r , , r <
t r r. r , - r r r r
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-acetylamino-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karbamoyl-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol5-yl)-4-bifenyl)močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karboxy-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N-fenylkarbamoyl)-2-(5-tetrazoyl)-4bifenyl)močovina;
N-(2-indán)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(4-bifenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-bifenyl)-N'-(2-( l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-acetylfenyl)-N'-(2-( l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močo vina;
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-(l-metyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;
N-(3-bifenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(3-(3-pyridyl)fenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovinahydrochlorid;
N-(3-brómfenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(3-brómfenyl)-N'-[3'-nitro-2-(l-H-tetrazol-5-yl)bifenyl)-močovina;
N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-(sulfamido-N-metylpiperazinium-chlorid)-2-(l-Htetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;
e r ·“ f <- i r *' r C r ľ. r r ' t- v r r ' '· r r ·* r i. r - r r
N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-karbamoyl-N-metylpiperazín)-2-(l-H-tetrazol-5yl)-4'-bifenyl] močovina;
N-(3,5-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(4-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(4-brómfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-metoxyfenyi)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3j4-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(2-naftyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
N-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
N-(3,5-dimetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(4-etoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(4-metoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(2-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(2-brómfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(2-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(2-fluórfenyl)-N'-[4-bróm-2-( 1 -H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
« ο * β r r C C ' ť C ♦· e Cer' r c I* ·· r r ίο e ľ ť r t r
Γ C n C f r r C r
N-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
N-(3-brómfenyl)-N'-(2,3-difluórfenyl)močovina;
N-(2-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(2-etylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(4-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(2-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(3-fluórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(4-[2-propyl]fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(5-tetrazol-5-yI)fenyl)-močovina;
N-(3-acetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
N-(4-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
a farmaceutický prijateľné adičné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú adičné soli s anorganickými a s organickými kyselinami ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, dusičnan, chloristan, sulfát, citrát, laktát, tartrát, maleát, fumarát, mandlan, benzoát, askorbát, cinamát, benzénsulfonát, metánsulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, p-toluénsulfonát, formiát, malonát, naftalén-2-sulfonát, salicylát a acetát. Príprava uvedených solí je v odbore dobre známa.
Je možné použiť i ďalšie kyseliny, ktoré samé o sebe netvoria farmaceutický prijateľné soli, ako je kyselina šťaveľová, ale ktoré môžu byť vhodné na prípravu solí užitočných ako medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí.
r r.
r e ,· r e * r c e e r r c r r r
Definície substituentov
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Alkyl znamená priamy alebo rozvetvený reťazec jedného až šiestich atómov uhlíka, zahrnujúcej skupiny ako sú, ale bez obmedzenia len na ne, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a hexyl; výhodné skupiny sú metyl, etyl, propyl a izopropyl.
Alkoxy znamená O-alkylovú skupinu, kde alkyl je opísaný vyššie.
Amino znamená skupinu NH2 alebo NH-alkyl, alkylová skupina má vyššie uvedený význam.
Acyl znamená skupinu -CO-alkyl, kde alkylová skupina má vyššie uvedený význam.
Aryl je aromatický uhľovodík a zahrnuje skupiny ako fenyí a naftyl.
Kyslá funkčná skupina o pK nižšom než 8 alebo skupina, ktorá je na takúto skupinu konvertibilná in vivo, znamená skupinu ako je 3-hydroxy-4-oxopiyranyl, 2-hydroxy-4-oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrolyl, 2,5-dioxo-pyrolidinyl, 2,4-dioxo1,3-tiazolidinyl, 3-hydroxy-izoxazolyl, 5-hydroxy-izoxazolyl, 3-hydroxyizotiazolyl, 3-hydroxy-l,2,5-tiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazolyl a 2-hydroxy-3,4-cyklobutenyl, NH2, -COOR16, -CH2COOR16, -CON(R16)2, -NHSQ2-R16, -SO2-N(R16)2, SO2OR16, -PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO2R16, a -C0NHNH2, kde R16 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo aralkyl, heteroaryl, alebo R16 znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, alebo R16 spoločne s heteroatómom, ku ktorému je tento substituent pripojený, tvorí 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm.
e r 18
Heteroaryl znamená 5- alebo 6-člennú heterocyklická monocyklickú skupinu. Monocyklické heteroarylové skupiny zahrnujú napríklad oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol-5-yl, tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl, izotiazol-3-yl, izotiazol-4-yl, izotiazol-5-yl, 1,2,4oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, I,2,4-tiadiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, l,2,5-oxadiazol-3-yl, l,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,5-tiadiazol-3-yl, 1,2,5-tiadiazol4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl.
5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zahrnuje napríklad pyrolidín, piperidín, piperazin, morfolín, cyklohexyl, cyklohexén, dihydropyrol, dihydrofurán, dihydrotiofén, dihydropyridín, dihydropyridazín, dihydropyrimidín, dihydropyrazín, tetrahydropyridín, tetrahydropýridazín, tetrahydropyrimidín, teťrahydropyräzín, homopiperazín, homopiperidín, azačyklooktán.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvatovanej forme alebo v solvatovaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobne. Všeobecne sa na účely predloženého vynálezu pokladajú solvatované formy za ekvivalentné s formami nesolvatovanými.
Stérické izoméry
Pracovníkom v odbore bude iste zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú niekoľko chirálnych centier a že tieto zlúčeniny môžu existovať v izomérnych formách (tj. ako enantioméry). Predložený vynález zahrnuje všetky takéto izoméry a všetky ich zmesi vrátane racemických zmesí.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu existovať v (+) a v (-) formách a tiež v racemických formách. Racemické formy je možné štiepiť na ich optické antipódy známymi spôsobmi, napríklad separáciou diastereomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zlúčeniny spracovaním so zásadou. Ďalší spôsob štiepenia racemátov je založený na chromatografickom spracovaní na opticky aktívnych fázach. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu je tak možné rozštiepiť na ich optické antipódy napríklad frakčnou kryštalizáciou napríklad d- alebo 1- solí (tartrátov, mandlanov alebo gáforsulfonátov). Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež rozštiepiť tvorbou diastereomérnych amidov pripravených reakciou zlúčenín podľa vynálezu s opticky aktívnou aktivovanou karboxylovou kyselinou ako je kyselina odvodená od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kamfánovej kyseliny alebo prípravou diastereomérnych karbamátov reakciou zlúčenín podľa vynálezu s opticky aktívnym chlórformiátom alebo podobnou zlúčeninou.
Môžu sa použiť i ďalšie'spôsoby štiepenia optických izomérov, ktoré sú pracovníkom v odbore známe a dajú sa ľahko uskutočniť. Medzi tieto spôsoby patria spôsoby opísané v práci autorov J.Jaques, A.Collet a S.Wilen, Enantíomers, Racemates, and Resoíutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť viacerými spôsobmi. Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli tak je možné pripraviť ktorýmkoľvek zo spôsobov opísaných vyššie alebo známych v odbore na prípravu zlúčenín s analogickou štruktúrou, kde uvedené spôsoby znázorňujú typické príklady uskutočnenia vynálezu uvedené nižšie
Biológia
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné blokátory chloridových kanálov v normálnych i v mesiačikovitých erytrocytoch. Schopnosť zlúčenín blokovať r f e e e r, r r r r r f r r · t r r . .-r r e t. c ' i20 chloridové kanály v erytrocytoch nie je možné dokazovať klasickými spôsobmi elektrofyziologických stanovení ako sú spôsoby pomocou prichytených svoriek, pretože vodivosť kanálovej jednotky je pod limitom detekcie týchto techník.
Všetky pokusy sledujúce závislosť dávka-odozva preto boli vykonané súčasnými stanoveniami konduktívnych čistých tokov Cľ (J01) a membránových potenciálov (V) v suspenziách erytrocytov (Bennekou P. a Christophersen P., (1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K+ Fluxes across the Human Red Celí Membráne in the presence of the Protronophore CCCP. J.Membráne Biol., 93, 221-227). Vodivosti Cľ membránou (Gci) sa potom vypočítajú z nasledujúcej rovnice (Hodgkin A.L. a Huxley A.F. (1952), The components of membráne conductance in the giant axon of Loligo. J.Physiol.Lond. 116, 449472):
F * Jci Gci =(Vra-Eci) kde F znamená Faradayovu konštantu a EC| je Nernstov potenciál pre Cl ión. Podanie 3-trifluórmetylfenyl-2-karboxyfenylmočoviny k suspenzii normálnych erytrocytov blokuje Gci s viac než 95% účinkom pri Kd hodnote 1,3 μΜ. Táto zlúčenina rovnako účinne blokuje GCi v oxidovaných i v deoxidovaných homozygotných mesiačikovitých erytrocytoch.
Pre N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4’-(N,N-dimetyl-sulfamoyl)-2-(l-Htetrazol-5-yl)-4-bifenyl)-močovinu bola zistená hodnota KD 0,3 μΜ.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné ako blokátory aktivity osteoklastov pri degradácii kostí. Na hodnotenie tejto aktivity zlúčenín je možné použiť rôzne spôsoby stanovenia inhibície osteoklastov známe v odbore.
Farmaceutické kompozície
Aj keď je možné na terapeutickú aplikáciu použiť zlúčeninu podľa vynálezu v jej samostatnej chemickej forme, výhodné je ju použiť vo forme • · e tl í r • e p e e r
farmaceutického prípravku. Prípadne je možné podávať zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s ďalším terapeutickým prostriedkom. Spoločné podávanie je možné prípadne realizovať pomocou farmaceutickej kompozície obsahujúcej viac než jednu zlúčeninu.
Vynález teda ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej derivát, spoločne s jedným alebo s viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými prostriedkami. Nosič (nosiče) musí byť prijateľný v zmysle kompatibility s ďalšími zložkami prípravku a nesmie byť pre príjemcu škodlivý.
Uvedené farmaceutické prípravky zahrnujú prípravky vhodné na orálne, rektálne, nasálne, topické (zahrnujúceho bukálne a sublingválne podanie), vaginálne alebo parenterálne (zahrnujúce intramuskulárne, subkutánne a intravonózne podanie) podanie alebo prípravky vhodné na podanie inhaláciou alebo insufláciou.
Zlúčeniny podľa vynálezu spoločne s obvykle používaným adjuvantným prostriedkom, nosičom alebo riedidlom, je možné teda spracovať do formy farmaceutickej kompozície a jednodávkových liekových foriem zahrnujúcich uvedenú kompozíciu, ktoré môžu byť vo forme pevných prípravkov ako sú tablety alebo plnené tobolky, tekutých prípravkov ako sú roztoky, suspenzie, emulzie, tinktúry alebo tobolky plnené tekutou kompozíciou, kde uvedené prípravky sú určené na orálne podanie, ďalej vo forme Čípkov určených na rektálne podanie; alebo vo forme sterilných injekčných roztokov na parenterálne (vrátane subkutánneho) podanie. Tieto kompozície a ich jednodávkové liekové formy môžu obsahovať obvykle používané prísady v obvykle používaných pomeroch, spoločne s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo zložkami alebo bez nich, pričom uvedené jednodávkové liekové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné množstvo účinnej zložky, ktoré je primerané na predpokladané denné dávky. Typické príklady vhodných jednodávkových foriem zahrnujú prípravky obsahujúce desať (10) miligramov aktívnej zložky alebo všeobecnejšie, 0,1 až jedno sto (100) mg aktívnej zložky v jednej tablete.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať pomocou rôznych liekových foriem na orálne a parenterálne podávanie liečiv. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že nasledujúce liekové formy môžu obsahovať äko aktívnu zložku buď zlúčeninu podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zlúčenín podľa vynálezu môžu farmaceutický prijateľné nosiče byť buď pevné alebo tekuté. Pevné liekové formy zahrnujú prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplátky, čipky a dispergovateľné granule. Ako pevný nosič je možné použiť jednu alebo viac zložiek, ktoré môžu pôsobiť ako riedidlo, prostriedok pre korekciu chuti a vône, solubilizátor, klzný prostriedok, suspendačný prostriedok, spojivo, konzervačný prostriedok, prostriedok ovplyvňujúci rozpadavosť tabliet alebo prostriedok na zapúzdrenie.
V prípade práškov je nosič jemne delený pevný prostriedok, ktorý sa zmieša s jemne delenou aktívnou zložkou.
V prípade tabliet sa aktívna zložka zmieša vo vhodnom pomere s nosičom majúcim potrebnú spojivovú kapacitu a zmes sa zlisuje na požadovaný tvar potrebnej veľkosti.
Uvedené prášky a tablety výhodne obsahujú od piatich alebo desiatich do asi sedemdesiatich percent aktívnej zlúčeniny.' Vhodné nosiče sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, sacharóza, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne. Výraz príprava zahrnuje i formuláciu aktívnej zlúčeniny s prostriedkom na zapúzdrenie ako nosičom na získanie tobolky, v ktorej aktívna zlúčenina, s nosičmi alebo bez nich, je obklopená nosičom a je tak s ním vo vzájomnom spojení. Podobne tento výraz zahrnuje i oplátky a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplátky a pastilky sa používajú ako pevné liekové formy vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čípkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo najprv roztaví a potom sa do r r r Γ t- c r r r r .·.
c r r r '· r- r ,· ( C í f f , »· ŕ taveniny spôsobom umožňujúcim tvorbu homogénnej disperzie ako je miešanie, vnesie aktívna zlúčenina. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do formy vhodnej veľkosti a nechá sa vychladnúť, pričom dôjde k stuhnutiu taveniny.
Prípravky vhodné na vaginálne podanie môžu byť vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov obsahujúcich okrem aktívnej zložky nosiče známe v odbore vhodné na uvedený účel.
Tekuté prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky vody-propylénglykolu. Parenterálne injekčné prípravky môžu byť napríklad vo forme roztokov vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda spracovať do foriem vhodných na parenterálne podanie (napríklad na injekčné podanie formou jednorázovej injekcie alebo kontinuálnej infúzie), ktoré môžu byť v jednodávkových liekových formách v ampuliach, v naplnených injekčných striekačkách, v maloobjemových baleniach pre infúziu alebo v infúznych prostriedkoch pre viacnásobné podanie s prídavkom konzervačného prostriedku. Uvedené kompozície môžu byť tiež vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikuli a môžu obsahovať pomocné prostriedky ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné prostriedky. Alternatívny variant zahrnuje použitie účinnej zložky vo forme prášku získaného aseptickou izoláciou sterilnej pevnej zložky alebo jej izoláciou lyofílizáciou z roztoku, kde uvedená účinná zložka sa pred použitím spracuje s vhodným vehikulom, napríklad so sterilnou vodou bez obsahu pyrogénnych látok.
Vodné roztoky vhodné na orálne podanie je možné pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a následne pridať podľa potreby vhodné farbivá, prostriedky na korekciu chuti a vône a stabilizačné a zahusťovacie prísady.
Vodné suspenzie vhodné na orálne podanie je možné pripraviť dispergáciou jemne delenej aktívnej zložky vo vode s obsahom viskózneho prostriedku, ako sú gumy prirodzeného alebo syntetického pôvodu, živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy alebo ďalšie v odbore známe suspendačné prostriedky.
Do uvedenej skupiny patria i pevné prípravky určené na prevod do tekutej formy krátko pred použitím. Tieto prípravky potom môžu byť vo forme roztokov, suspenzií a emulzii. Uvedené prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovacie prostriedky, solubilizačné prostriedky a podobne.
Pre topické podanie na pokožku je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať do formy mastí, krémov alebo pleťových vôd alebo do formy transdermálnych náplastí. Masti a krémy môžu byť formulované napríklad s vodným alebo s olejovým základom a s prídavkom vhodného zahusťovacieho prostriedku a/alebo prostriedku umožňujúceho tvorbu gélu. Pleťové vody je možné formulovať pomocou vodného alebo olejového základu a obvykle obsahujú jeden alebo viac emulgátorov, stabilizátorov, dispergačných prostriedkov, suspendačných prostriedkov, zahusťovacích prostriedkov alebo farbív.
Prípravky vhodné na topické podanie v ústach zahrnujú pilulky obsahujúce aktívnu zložku v ochutenom základe, tvorenom obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom; pastilky, obsahujúce aktívnu zložku v inertnom základe ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom tekutom nosiči.
Roztoky alebo suspenzie je možné aplikovať do nosnej dutiny obvyklými spôsobmi, napríklad pomocou kvapkadla, pipetky alebo vstrieknutím. Príslušné liekové formy môžu byť v jednodávkových alebo vo viacdávkových formách. V druhom z uvedených prípadov môže si pacient aplikovať pomocou kvapkadla alebo pipetky vopred zvolený objem roztoku alebo suspenzie. V prípade spreja je možné dávkovanie riadiť pomocou dávkovacieho rozprašovacieho tlakového ventilu.
Podanie do respiračného traktu je možné pomocou aerosolového prípravku, kde účinná zložka je v tlakovom obale s vhodným hnacím plynom ako je chlórfluórkarbón (CFC), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán « · w e r*. r n ’ r r
Γ f! e r r C i* c r· r
P · Γ r r ' , rr r C Γ C r r - e r · , alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý, alebo iný vhodný plyn. Vhodne môže uvedený aerosol obsahovať povrchovo aktívny prostriedok ako je lecitín. Dávku liečiva je možné riadiť pomocou dávkovacieho ventila.
Alternatívne môžu byť účinné zložky vo forme suchého prášku, napríklad vo forme práškovitej zmesi zlúčeniny vo vhodnom práškovom základe tvorenom napríklad laktózou, škrobom, derivátmi škrobu ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Vhodné je, keď použitý práškovitý nosič tvorí v nosnej dutine gél. Práškové kompozície môžu byť v jednodávkových formách napríklad vo forme toboliek alebo zásobníkov napríklad zo želatíny alebo v blistrových baleniach, kedy prášok sa potom podáva pomocou inhalátora.
V prípravkoch určených na podávanie do respiračného traktu, vrátane intranasálnych prípravkov, má podávaná zlúčenina všeobecne malú veľkosť častíc, rádovo napríklad 5 μΜ alebo menej. Uvedenú veľkosť častíc je možné získať spôsobmi známymi v odbore, napríklad mikronizáciou. Ak je to potrebné, je možné prípravky upraviť na prípravky s riadeným uvoľňovaním aktívnej zložky.
Uvedené farmaceutické prípravky sú výhodné v jednodávkovej forme. V tejto forme je prípravok vo forme delených podielov obsahujúcich jednodávkové množstvá príslušnej aktívnej zložky. Prípravok vo forme jednodávkovej formy môže mať spoločný obal, obsahujúci jednotlivé samostatné podiely prípravku ako je obal obsahujúci tablety, tobolky a prášky rozplnené do fľaštičiek alebo ampúl. Jednodávkovú formu tak môže tiež tvoriť samotná tobolka, oplátka alebo pastilka alebo to môže byť príslušný počet ktorejkoľvek z uvedených foriem v spoločnom obale.
Výhodné kompozície zahrnujú tablety alebo tobolky na orálne podanie a tekutiny na intravenózne podanie.
e r
Spôsoby liečby
Zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi vhodné na liečbu mesiačikovitej anémie, edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie (diuretikum), metabolických chorôb kostí, chorôb majúcich súvislosť s osteoklastami a glaukómu, vďaka ich účinnému blokovaniu chloridového kanála. Tieto vlastnosti určujú zlúčeniny podľa vynálezu ako mimoriadne vhodné na liečbu mesiačikovitej anémie, edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie (diuretikum), metabolických chorôb kostí, chorôb majúcich súvislosť s osteoklastami, a glaukómu a tiež ďalších chorôb senzitívnych na blokáciu aktivity chloridových kanálov zlúčeninami podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu teda je možné podávať živočíchovi vrátane podávania človeku, ktorého je potrebné liečiť, mierniť priebeh alebo eliminovať indikovaný stav spojený alebo reagujúci na blokáciu aktivity chloridového kanála. Tento stav zahrnuje predovšetkým mesiačikovitú anémiu, edém mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačku, hypertenziu (diuretikum), metabolické choroby kostí, choroby majúce spojitosť s osteoklastami a glaukóm.
Vhodná dávka je v rozmedzí 0,1-500 miligramov denne, a predovšetkým 10-70 miligramov denne, podávaná jeden alebo dvakrát denne, a ako obvykle závisí na presnom spôsobe podávania, podávanej liekovej forme, cielenej indikácii daného podávania, na liečenom subjekte a jeho telesnej hmotnosti a ďalej na skúsenostiach a preferenciách ošetrujúceho lekára alebo veterinárneho lekára. Pri podávaní uvedených zlúčenín so zlúčeninami známymi v odbore na liečbu uvedených chorôb je možné schému dávkovania zredukovať.
Vynález zahrnuje samostatné nasledujúce použitie a spôsoby alebo ich kombinácie:
použitie ktorejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín na prípravu liečiva určeného na liečbu mesiačikovitej anémie, edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie (diuretikum), metabolických chorôb kostí, glaukómu, alergických alebo zápalových stavov alebo na hojenie vredov;
·' Γ použitie ktorejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín spojené s použitím ďalších zlúčenín zasahujúcich do metabolizmu kostí na liečbu chorôb alebo stavov metabolických chorôb kostí;
použitie ako jé uvedené vyššie, kde uvedené známe zlúčeniny sú bifosfonáty ako je etidronát, pamidronát alebo klodronát prípadne v kombinácii s vápnikom; zlúčeniny aktívne k estrogénovému receptoru ako je estrogén, tj. estradiol a etylestradiol, kalcitonín, 1,25-dihydroxyvitamín D a jeho metabolity, fluorid, rastový hormón, hormón príštítných teliesok, trijódtyrozín, inhibítory proteázy tj. enzýmov degradujúcich kolagén, alebo cytostatiká;
Spôsob liečby choroby alebo poruchy živočíšneho organizmu, kde uvedená choroba alebo porucha zahrnuje mesiačikovitú anémiu, edém mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačku, hypertenziu (diuretikum), metabolické choroby kostí, glaukóm, alergické alebo zápalové stavy alebo vredy, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny opísanej vyššie uvedenému živočíchovi vrátane človeka, ktorého je potrebné liečiť;
spôsob liečby choroby alebo poruchy živočíšneho organizmu, kde uvedená choroba alebo porucha je metabolická choroba kostí, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny opísanej vyššie prípadne v kombinácii s ďalšími zlúčeninami na riadenie metabolizmu kostí uvedenému živočíchovi vrátane človeka, ktorého je potrebné liečiť.
V súvislosti s predloženým vynálezom výraz choroba alebo porucha metabolizmu kostí zahrnuje akúkoľvek odchýlku tvorby kostí a/alebo rezorpcie kostí ako sú choroby alebo poruchy spojené s osteoklastami, úbytkom kostnej hmoty súvisiacim s vekom, osteoporóza, osteopénia, osteogenesis imperfecta, osteopetróza, osteoskleróza, Pagetova choroba kostí, nádory metastázujúce do kostí, osteomyelitis, osteonekrosis, fluoróza, zhubné nádory kostí atď., a uvedený výraz zahrnuje všeobecne všetky klinické typy vyššie uvedených chorôb.
V súvislosti s predloženým vynálezom patrí medzi zlúčeniny známe na liečbu metabolických kostných chorôb bifosfonáty ako je etidronát, pamidronát, zlúčeniny viažuce sa na estrogénový receptor ako je estrogén, tj. estradiol a r r
etylestradiol; kalcitonín, 1,25-dihydroxyvitamín D a jeho metabolity, fluorid, rastový hormón, hormón príštítných teliesok, trijódtyrozín, cytostatiká a inhibítory kolagén degradujúcich enzýmov ako sú inhibítory proteázy.
V súvislosti s predloženým vynálezom, spôsob liečby choroby alebo poruchy živočíšneho organizmu, vrátane človeka, zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa vynálezu prípadne spoločne so známou zlúčeninou a prípadne s podávaním tejto zlúčeniny (zlúčenín) v znížených dávkach.
Uvedená liečba chorôb alebo porúch môže byť liečbou trvalou alebo dlhodobou, rovnako tak ako to môže byť liečba náhle vzniknutej krízy pri chorobe alebo poruche.
Pre ďalšie znázornenie vynálezu sú nižšie uvedené nasledujúce príklady, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-3-trifluórmetylfenyl-N'-2-karboxyfenylmočovina
3-trifluórmetylfenylizokyanát (1,87 g, 10 mmol) a kyselina 2aminobenzoová (1,37 g, 10 mmol) sa mieša v toluéne (50 ml) až do spotrebovania kyseliny 2-aminobenzoovej. Získaný produkt sa odfiltruje. T.t. 171-172 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickým spôsobom:
N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl)močovina; t.t. 168-169°C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxyfenyl)-N-metylmočovina; t.t. 113116 °C.
r ·-.
N-(trifluórmetylfenyl)-N'-(4-bróm-2-karboxyfenyl)-močovina; t.t. 177-178 °C.
N-(trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-chlórfenyl)-močovina; t.t. 167-168 °C.
N-(trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-fluórfenyl)-močovina; t.t. 176 °C.
N-((3-brómfenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)-močovina; t.t. >240 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 258-260 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina; t.t. 242-244 °C.
N-(3-brómfenyI)-N'-(4'-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina; t.t. 173-175 °C. .
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-amino-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina; t.t. 175-180 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-acetylamino-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina; t.t. 280-282 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karbamoyl-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina; t.t. 252-253 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 263-263 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karboxy-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina; t.t. >300 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N-fenylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)4-bifenyl)močovina; t.t. >300 °C.
«r r r, r c
N-(2-indan)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 154-157 °C.
N-(4-bifenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 224-226 °C.
N-(3-bifenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 189-191 °C.
N-(3-acetylfenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl) močovina; t.t. 115-120 °C.
N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-(l-metyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)moČovina; t.t. 170-171 °C.
N-(3-bifenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; t.t. 232234 °C.
N-(3-(3-pyridyl)fenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovinahydrochlorid; t.t. 211-213 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-(4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; t.t. > 275 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-[3'-nitro-2-(l-H-tetrazol-5-yl)bifenyl)-močovina; t.t. 266-268 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-(sulfónamido-N-metylpiperazinium-chlorid)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 176-177 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-karbamoyl-N-metylpiperazín)-2-(l -H-tetrazol-5yl)-4 -bifenyljmočovina; t.t. 155-158 °C.
N-(3,5-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 246-255 °C.
N-(4-tnfluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 263-264 °C.
N-(4-brómfenyl)-N'-[4-bróm-2-( 1 -H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 242-243 °C.
c r
N-(3-methoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l -H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1.
180-200 °C.
N-(3-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1.
'254-256 °G.
N-(3-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1.
258-263 °C.
N-(3,4-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1. 228-231 °C.
N-(2-naftyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1. 230 °C (za rozkladu).
N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
1.1. 231-234 °C.
N-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina; 1.1. 269-271 °C.
N-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina; 1.1. 268-271 °C.
N-(3,5-dimetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1. 258-268 °C.
N-(4-etoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; 1.1. 168-170 °C.
N-(4-metoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazoI-5-yl)fenyl)močovina; 1.1. 215-218 °C.
N-(2-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
1.1. 268-270 °C.
f r
N-(2-brómfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
277-279 °C.
N-(2-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
270-273 °C.
N-(2-fluórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
270-273 °C.
N-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina; 1.1. 259-261 °C.
N-(3-brómfenyl)-N'-(2,3-difluórfenyl)močovina; 1.1. 210-220 °C.
N-(2-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
261-264 °C.
N-(2-etylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
272-273 °C.
N-(4-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
253-254 °C.
N-(2-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
270-272 °C.
N-(3-fluórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-yl)fenyl)-močovina; 1.1. 269271 °C.
N-(4-[2-propyl]fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
1.1. 233-237 °C.
N-(3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(5-tetrazol-5-yl)fenyl)-niočovina; 1.1. 225230 °C.
N-(3-acetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l -H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; t.t.> 300 °C.
Γ , ( c r C Γ :
n c r <· r
C c e n e r r , r r p c r r '·' F r
F O '
N-(4-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-( l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; 1.1.
, 230-235 °C.
Príklad 2 (medziprodukt)
2-chlór-5-hydroxybenzoová kyselina
Kyselina 5-amino-2-chlórbenzoová (85%, 10 g, 49,7 mmol) sa suspenduje v zriedenej kyseline sírovej (1,25%, 800 ml) a suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli na 5 °C. Potom sa pomaly počas miešania pridá dusitan sodný (5 g, 72 mmol) rozpustený vo vode (150 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod teplotou 5 °C. Po prídavku dusitanu sodného sa reakčná zmes mieša ďalších 45 minút pri teplote 5-10 °C až sa získa číry roztok. Potom sa reakčná zmes vleje do horúcej (70-85 °C) vody (1,5 1), pridá sa aktívne uhlie a reakčná zmes sa zahrieva 25 minút pod refluxom. Požadovaný produkt (6,7 g) sa získa vo forme svetlo hnedých kryštálov filtráciou a extrakciou z etylacetátu.
Príklad 3 (medziprodukt)
2-chlór-3-hydroxy-4-nitrobenzoová kyselina
K roztoku kyseliny 2-chlór-5-hydroxybenzoovej (6,5 g, 38 mmol) v studenej kyseline octovej (150 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina dusičná (2,7 ml, 38 mmol). Po prídavku sa reakčná zmes 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 20 minút pri 35 °C. Potom sa reakčná zmes vleje na ľad a odfiltrovaním produktu sa vo forme žltých kryštálov získa 1,5 g požadovanej zlúčeniny.
Ο Γ
- r η
Príklad 4 (medziprodukt)
4-amino-6-chlór-3-hydroxybenzoová kyselina
2-chlór-3-hydroxy-4-nitrobenzoová kyselina (2,2 g, 10 mmol) sa rozpustí v etanole (120 ml) a redukciou pomocou Raney-Ni sa získa 1,7 g čiernych kryštálov.
Príklad 5 (medziprodukt)
5-(2-aminofenyl)-1 -H-tetrazol
2-aminobenzonitril (9,44 g, 80 mmol), äzid sodný (6,24 g, 0,1 mol), chlorid amónny (5,12 g, 0,1 mol) a dimetylformamid (50 ml) sa zmieša a reakčná zmes sa zahrieva cez noc pri 120 °C. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prenesie do vody. Surový produkt sa oddelí filtráciou a rekryštalizuje sa z vody. Získa sa 8,4 g čistého produktu.
Analogickým spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
5-(2-amino-5-brómfenyl)-l -H-tetrazol,
5-(4-amino-3-bifenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-nitrofenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(2-naftyl)fenyl)-l -H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(3-pyridyl)fenyl)-l -H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(1 -naftyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(4-trifluórmetylfenyl)fenyl)-l -H-tetrazol, r r
5-(2-amino-5-(3-furyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(3-tienyl)fenyl)-l -H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(4-trifluórmetylfenyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(3-nitrofenyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(4-etoxykarbonylfenyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(4-dietylaminokarbonylfenyl)fenyl)-l-H-tetrazol,
5-(2-amino-5-(4-aminokarbonylfenyl)fenyl)-l -H-tetrazol,
- [2-amino-5-(4-{sulfamido-N'-metylpiperazí n }fenyl)fenyl]-l-H-tetrazol,
- [2-amino-5-(4-{karbamoyl-N'-metylpiperazín}fenyl)fenyl]-l-H-tetrazol.
Príklad 6 (medziprodukt)
2-metylsulfónamidokarbonylanilín
Metánsulfónamidát lítny (1,0 g, 10 mmol) a anhydrid kyseliny izatínovej (1,63 g, 10 mmol) v dimetylsulfoxide (5 ml) sa zahrieva 30 minút pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a okyslí sa chlorovodíkom v dietylétere. Potom sa éter odparí a pridá sa voda. Vyzrážaný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetát / metanol (95:5) ako elučného prostriedku. Požadovaný produkt sa získa vo výťažku 0,52 g.
Analogickým spôsobom bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
2-fenylsulfónamidokarbonylanilín.
Príklad 7
V f ' r f r r r ~ r
- r r r r f r ,- , (medziprodukt)
Etyl-N-(2-brómetyl)aminobenzoát
V dimetylformamide (50 ml) sa zmieša dibrómmetán (21,5 ml, 0,25 mol), etyl-2-aminobenzoát (3,7 ml, 0,25 mmôl) a trietylamín (4,2 ml, 30 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva päť hodín pri 110 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vleje do ľadu a extrahuje sa dietyléterom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného prostriedku a získa sa 3,3 g požadovaného produktu.
Príklad 8
-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-karboxyfenyl)-2-imidazolidón
K roztoku N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-etyloxy-karbonylfenyl)-l,2diaminoetánu (1,1 g, 3,1 mmol) a trietylamínu (1,1 ml, 7,5 mmol) v toluéne sa pridá fosgén v toluéne (1,84 ml, 3,5 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá voda a dietyléter. Organická fáza sa vysuší a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného prostriedku. Izolovaný ester (0,96 g) sa hydrolyzuje v 4 N vodnom hydroxide sodnom a získa sa 0,6 g požadovanej zlúčeniny. T.t. 197-198 °C
Príklad 9 (medziprodukt)
2-amino-4-fenylbenzonitril
Zmes 2-amino-5-brómbenzonitrilu (1,0 g, 5 mmol), kyseliny fenylboritej (0,92 g, 7,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)-paládia (50 mg) a uhličitanu *· r Γ r r e r c r r · r e <~ i- r r n r c r r draselného (3,5 g, 25 mmol) v dinietoxyetáne / vode 2:1 (60 ml) sa zahrieva 4 hodiny pod refluxom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Trituráciou s petroléterom sa získa 0,89 g požadovanej zlúčeniny.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2-amino-5-(2-naftyl)benzonitril,
2-amino-5-(3-pyridyl)benzonitril,
2-amino-5-(l-naftyl)benzonitril,
2-amino-5-(4-trifluórmetylfenyl)benzonitril,
2-amino-5-(3-furyl)benzonitril,
2-amino-5-(3-tienyl)benzonitril,
2-amino-5-(3-nitrofenyl)benzonitril,
2-amino-5-(4-etoxykarbonylfenyl)benzonitril,
2-amino-5-(4-dietylaminokarbonylfenyl)benzonitril,
2-amino-5-(4-aminokarbonylfenyl)benzonitril,
1- (3-nitro-4-bifenylyl)-l ,2-dihydro-l,2,4-triazol-3-ón,
2- amino-5-(4-[sulfamido-N'-metylpiperazín]fenyl)-benzonitril,
2-amino-5-(4-[karbamoyl-N'-metylpiperazín]fenyl)-benzonitril.
Príklad 10
Kyselina 4-metylfenylboritá r r r C r r c c f r. c
r n rK roztoku 4-jódtoluénu (35 g, 160,5 mmol) v dietylétere (400 ml) sa pri 0 °C pridá butyllítium (2 M v pentáne, 88,3 ml, 176,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C, potom sa roztok ochladí na -60 °C a pridá sa tributylborát (60,6 ml, 224,7 mmol). Potom sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa roztok okyslí kyselinou chlorovodíkovou (2 N, 280 ml) a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa potom extrahuje dietyléterom (2 x 125 ml). Spojené organické fázy sa potom extrahujú hydroxidom sodným (1 N, 5 x 50 ml). Spojené vodné extrakty sa potom okyslia a získa sa 18,6 g požadovaného produktu.
Príklad 11
Kyselina 4-karboxyfenylboritá
K roztoku kyseliny 4-metylfenylboritej (34 g, 0,25 mol) vo vodnom hydroxide sodnom (0,5 N, 1000 ml) sa pridá manganistan draselný (83 g, 0,53 mol), pričom teplota sa udržuje v rozmedzí 35-40 °C. Po prídavku sa reakčná zmes odfiltruje a filtrát sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (65 ml). Produkt sa odfiltruje. Získa sa 29,6 g produktu. T.t. 228°C.
Príklad 12
Kyselina 4-etoxykarbonylfenylboritá
Roztok kyseliny 4-karboxyfenylboritej (15 g, 0,09 mol), 99% etanol (150 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) sa zahrieva dva dni pod refluxom. Potom sa objem zníži na asi 20 ml. Trituráciou zvyšku s petroléterom sa získa 13,4 g požadovaného produktu.
Príklad 13
Kyselina 4-aminokarbonylfenylboritá
Roztok kyseliny 4-karboxyfenylboritej (10 g, 0,06 mol) a tionylchloridu (875 ml) sa zahrieva cez noc pri 50-60 °C. Potom sa tionylchlorid odparí. Polovica získaného zvyšku sa potom pridá ku koncentrovanému amoniaku (30 ml). Potom sa reakčná zmes zahrieva pod refluxom. Filtráciou za horúca a nasledujúcim okyslením fíltrátu sa získa surový produkt. Získaný surový produkt sa prečistí suspendovaním do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a získa sa tak 1,09 g požadovaného produktu.
Podobným spôsobom bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
4-dimetylaminokarbonylfenylboritá kyselina
Príklad 14
4-bifenyÍyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylmočovina
K roztoku N,N-karbonyldiimidazolu (0,96 g, 5,0 mmol) a imidazolu (0,68 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri 0 °C pridá 4-aminobifenyl (1,0 g, 5,9 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri 0 °C a potom sa pridá 5-(2-aminofenyl)tetrazol (1,14 g, 7,1 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša ďalšie 4 hodiny a odfiltruje sa. Filtrát sa odparí do sucha a surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci. Výťažok produktu je 0,28 g. T.t. 224-226 °C.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
3-bifenylyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylmočovina. T.t. 189-191 °C,
5-indanyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylmočovina. T.t. 154-157 °C.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde jeden z R1, R2, a R3 znamená kyslú funkčnú skupinu majúcu hodnotu pKa pod 8 alebo znamená skupinu konvertibilnú na takúto skupinu;
    R4, R5 a ostatné dva zo substituentov R1, R2, a R3, každý nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogén; trifluórmetyl; kyano; nitro; amino; alkylamino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2, kde R9 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R9 znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, s prípadnou substitúciou alkylovou alebo acylovou skupinou; alebo (R9)2 spoločne s heteroatómom v mieste pripojenia znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm, ktorý môže byť substituovaný alkylovou alebo acylovou skupinou; aryl, fenylamino, fenoxy alebo heteroaryl, kde fenylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2, kde R9 má vyššie uvedený význam; alebo R3 a R4 alebo R4 a R5 spoločne tvoria • r Γ f f r r · • · / f r c f. r e -r r r- r r r
    T ·' r r o -· * r c r r c
    41.
    4-8 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh a ostatné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam;
    Y znamená kde R° a R00 každý nezávisle znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu;
    X znamená O alebo S;
    R6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
    R11, R12, R13, R14 a R15 každý nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogén; trifluórmetyl; kyano; nitro; amino; alkylamino; COOR7; -NHSO2-alkyl; -SO2N(R7)2; SO2OR7; -CO-R7; aryl, fenylamino, fenoxy alebo heteroaryl, kde fenylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná raz alebo viackrát substituentami znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyano, nitro, amino, a alkylamino, -COOR7, -CON(R7)2, -NHSO2-R7; -SO2N(R7)2; SO2OR7; -CO-R7, alebo jedna z kombinácií R11 a R12, R12 a R13, R13 a R14, a R14 a R15 spoločne tvorí 4-8 členný nasýtený alebo nenasýtený kruh a ostatné substituenty z R11, R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam a R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R7 znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy s prípadnou substitúciou alkylovou alebo acylovou skupinou; alebo (R7)2 spoločne s heteroatómom v mieste pripojenia znamená 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm a prípadnú substitúciu alkylovou alebo acylovou skupinou.
    12 3
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden zo substituentov R , R a R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2-hydroxy-4oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-imidazolidinyl,
    2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrolyl, 2,5-dioxo-pyrolidinyl, 2,4-dioxo-l,3tiazolidinyl, 3-hydroxy-izoxazolyl, 5-hydroxy-izoxazolyl, 3-hydroxyizotiazolyl, 3-hydroxy-l,2,’5-tiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazolyl alebo 2-hydroxy-3,4dioxo-cyklobutenyl, NH2, -COOR16, -CH2COOR16, -CON(R16)2, -NHSO2R16, -SO2N(R16)2, -SO2OR16, -PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2, -CONHOH, CONHCN, -CONHSO2R16 a -CONHNH2, kde R16 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, alebo R16 tvorí 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy a prípadnú substitúciu alkylovou alebo acylovou skupinou, alebo (R16)2 spoločne s heteroatómom, ku ktorému sú obe skupiny pripojené, tvorí 5-8 členný kruh prípadne obsahujúci dvojnásobné väzby a prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm , ktorý môže byť substituovaný alkylovou alebo acylovou skupinou; kde ostatné substituenty R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, v ktorej jeden zo substituentov R1, R2 a R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej COOH, CH2COOR16, CON(R16)2, tetrazolyl, metyltetrazolyl, NHSO2R16, CO2R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2, CONHSO2R16, SO2OR16, kde R16 má význam uvedený v nároku 2.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej R4 a R5 a zvyšný z R1, R2 alebo R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, nitro, amino, alkylamino, CO2R9, CF3, alkyl, halogén, hydroxy, alkoxy, NHCOR9, -CON(R9)2, aryl prípadne substituovaný NO2, -CON(R9)2, NHCOR9, -SO2N(R9)2, CO2R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 1.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorej jeden alebo viac zo substituentov R11, R12, R13, R14 a R15 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej CF3, halogén, alkyl, alkoxy, NO2, acyl, COOH, CH2COOR16, CON(R16)2, NHSO2R16, CO2R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2, CONHSO2R16, SO2OR16 alebo aryl prípadne substituovaný NHCOR7, CO2R7, -CON(R7)2, -NHSO2-R7, -SO2N(R7)2 , kde R7 má význam uvedený v nároku 1; alebo R11 a R12 spoločne s fenylovou skupinou, ku ktorej sú pripojené, tvorí 6-členný nenasýtený kruh.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorou je zlúčenina zó skupiny zahrnujúcej nasledujúce zlúčeniny:
    N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxyfenyl)-N'-metylmočovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-bróm-2-karboxyfenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-chlórfenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-karboxy-4-fluórfenyl)močovÍna;
    3-trifluórmetylfenyl-2-fenyl-močovina;
    N-((3-brómfenyl)-N'-(2-(l -H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;
    N-(3-trÍfluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-( 1 -H-tetrazol-5yl)-4-bifenyl)močovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-(l -H-tetrazol-5-ýl)-4bifenyl)močovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-amino-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4-acetylamino-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karbamoyl-2-(l-H-tetrazol--5-yl)-4bifenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazol5-yl)-4-bifenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-karboxy-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4bifenyl)močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(4'-(N-fenylkarbamoyl)-2-(5-tetrazoyl)-4bifenyl)močovina;
    N-(2-indán)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(4-bifenyl)-N'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3-bifenyl)-N'-(2-( l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3-acetylfenyl)-N'-(2-( l-H-tetrazol-5-yl)fenyl) močovina;
    N-(3-trifluórmetylfenyl)-N'-(2-(l -mety 1 tetrazol-5-y l)-4-bifenyl)mo čo vina
    N-(3-bifenyl)-N'-(4-bróm-2-(l -H-tetrazo 1-5-yl) fenyl)-močovina;
    N-(3-(3-pyridyl)fenyl)-N'-(4-bróm-2-(l -H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-(4-bróm-2-(l -H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    Γ Γ * · r r r r r ' • r r p , r r ŕ ,· r· f : r r r r r
    9 - , r r r r c , .· /· i, l-(3-trifluórmetylfenyl)-3-(2-karboxyfenyl)-2-imidazolín;
    3- trifluórmetylfenyl-4-(4-benzoylkarbonylfenyl)-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenylmoČovina;
    4- bifenylyl-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenylmočovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-[3'-nitro-2-(l-H-tetrazol-5-yl)bifenyl)-močovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-(sulfamido-N-metylpiperazinium-chlond)-2-(l-Htetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;
    N-(3-brómfenyl)-N'-[4'-karbamoyl-N-metylpiperazín)-2-(l-H-tetrazol-5yl)-4-bifenyl]močovina;
    N-(3,5-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(4-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(4-brómfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3Tmetoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(3,4-dichlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(2-naftyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina
    N-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
    N-(3,5-di(trifluórmetyl)fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5yl)fenyl)močovina;
    r r
    N-(3,5-dimetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(4-etoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(4-metoxyfenyl)-N'-[4-bróm-2-( 1 -H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(2-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    N-(2-brómfeny 1)-N'r [4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    N-(2-chlórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    N-(2-fluórfenyl)-N'- [4-bróm-2-( 1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    ! N-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;
    i N-(3-brómfenyl)-N'-(2,3-difluórfenyl)močovina;
    N-(2-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    ) i N-(2-etylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    j N-(4-metylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    ! N-(2-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močo vina;
    N-(3-fluórfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    i j N-(4-[2-propyl]fenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    J i N-(3-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(5-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    ! N-(3-acetylfenyl)-N'-[4-bróm-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; alebo í
    j N-(4-nitrofenyl)-N'-[4-bróm-2-(l -H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;
    1 a farmaceutický prijateľné adičné soli všetkých vyššie uvedených zlúčenín.
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca kde W znamená O alebo S a R11, R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam uvedený vyššie, alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca kde X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde Hal znamená halogén a R1, R2, R3, R4, a R5 majú vyššie uvedený význam, s následnou prípadnou konverziou pripravenej zlúčeniny na ďalšiu zlúčeninu podľa vynálezu a/alebo jej farmaceutický prijateľnou soľ s použitím obvyklých spôsobov.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje blokátor chloridového kanálu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v spojení s jednou alebo s viacerými zlúčeninami známymi, že sú vhodné na liečbu metabolických kostných chorôb, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľné soli, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečbu choroby alebo poruchy v organizme živočícha vrátane človeka, kde uvedená choroba alebo porucha reaguje na blokádu chloridových kanálov.
    • · t C C C ' <“ j* * ‘ ·' c r - n C· r * * r r
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečbu mesiačikovitej anémie, edému mozgu následkom ischémie alebo tumorov, hnačky, hypertenzie' (diuretikum), metabolických chorôb kostí, chorôb majúcich súvislosť s funkciou osteoklastov, zhubných nádorov metastázujúcich do kosti, glaukómu, alergických alebo zápalových stavov alebo na hojenie vredov;
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v spojení s ďalšími zlúčeninami ovplyvňujúcimi metabolizmus kostí na liečbu metabolických chorôb alebo stavov kostí.
SK522-2001A 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, their preparation and use SK5222001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801362 1998-10-22
PCT/DK1999/000575 WO2000024707A1 (en) 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5222001A3 true SK5222001A3 (en) 2002-05-09

Family

ID=8104026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK522-2001A SK5222001A3 (en) 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, their preparation and use

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6706749B2 (sk)
EP (2) EP1123274B1 (sk)
JP (2) JP3960754B2 (sk)
KR (1) KR100799892B1 (sk)
CN (1) CN1263733C (sk)
AP (1) AP2001002103A0 (sk)
AT (1) ATE286021T1 (sk)
AU (1) AU759275B2 (sk)
BR (1) BR9914638A (sk)
CA (1) CA2342626A1 (sk)
DE (1) DE69922986T2 (sk)
EE (1) EE04849B1 (sk)
ES (1) ES2235522T3 (sk)
HK (1) HK1040699A1 (sk)
HU (1) HUP0103673A3 (sk)
IL (2) IL141479A0 (sk)
IS (1) IS2215B (sk)
NO (1) NO20011956L (sk)
NZ (1) NZ510098A (sk)
OA (1) OA11665A (sk)
PL (1) PL198852B1 (sk)
PT (1) PT1123274E (sk)
RU (1) RU2218328C2 (sk)
SK (1) SK5222001A3 (sk)
TR (1) TR200101126T2 (sk)
UA (1) UA73284C2 (sk)
WO (1) WO2000024707A1 (sk)
ZA (1) ZA200101824B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002224758A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-06 Nordic Bioscience A/S Method for screening compounds for activity in treating an osteoclast related bone disease
DE10102977A1 (de) 2001-01-23 2002-08-01 Thomas Jentsch Testsystem zur Entwicklung von Therapeutika, insbesondere von Wirkstoffen zur Behandlung von Osteoporose
WO2003000245A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Poseidon Pharmaceuticals A/S Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil activity
JPWO2003014727A1 (ja) * 2001-08-08 2004-11-25 中外製薬株式会社 心疾患治療剤
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
PL375318A1 (en) * 2002-08-01 2005-11-28 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
CA2495284A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
CN1714076A (zh) 2002-11-21 2005-12-28 神经研究公司 芳基脲基衍生物及其医药用途
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
UA81664C2 (ru) * 2003-06-17 2008-01-25 Ньюросерч А/С Производные дифенилмочевины и их применение, как блокаторов хлоридных каналов
TW200523253A (en) * 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MXPA06002315A (es) 2003-09-04 2006-05-22 Poseidon Pharmaceuticals As Abridores de canal erg para el tratamiento de arritmias cardiacas.
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
CN1926114B (zh) * 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
WO2005095360A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
EP1751097B1 (en) * 2004-05-12 2009-12-30 Proteotech, Inc. Substituted n-aryl benzamides and related compounds for treatment of amyloid diseases and synucleinopathies
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
PT1858877E (pt) 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut Inc Ureias substituídas 1,3 diarilo, moduladoras da atividade de quinase
US20080200530A1 (en) * 2005-01-19 2008-08-21 Unett David J Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP2009530238A (ja) 2006-03-14 2009-08-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ジフェニル尿素誘導体及び塩化物チャネル遮断薬又はＢＫＣａチャネル調節薬としてのその使用
CN101534826A (zh) 2006-04-14 2009-09-16 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性（amd）的方法
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) * 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
EP2212303A1 (en) * 2007-11-26 2010-08-04 NeuroSearch AS Novel benzamide derivatives useful as potassium channel modulators
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2010062323A2 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20120208855A1 (en) * 2010-07-12 2012-08-16 Sanofi Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders
US9834537B2 (en) 2013-11-27 2017-12-05 Korea Institute Of Science And Technology Compounds as chloride channel blocking agent
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
PL3622953T3 (pl) 2016-05-17 2021-08-16 Scandion Oncology A/S Leczenie skojarzone nowotworu
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
EP4211121A1 (en) * 2020-09-14 2023-07-19 Genzyme Corporation Carboxylic acid-containing compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease
AU2022293969A1 (en) 2021-06-14 2023-12-14 Scandion Oncology A/S Methods of increasing the plasma drug exposure of anticancer agents
EP4355323A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
EP4104834A1 (en) 2021-06-14 2022-12-21 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
TW202321205A (zh) 2021-07-16 2023-06-01 丹麥商斯坎丁腫瘤公司 Sco-101的熱力穩定形式
CN117229258A (zh) * 2022-06-07 2023-12-15 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2024013058A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Scandion Oncology A/S Salts of sco-101 and methods involving salts

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055786A (en) * 1963-07-12 1967-01-18 Ici Ltd Urea derivatives
FR2100943A1 (en) * 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
CA1156250A (en) * 1979-10-15 1983-11-01 Eastman Kodak Company Cyan dye-forming couplers
ATE68785T1 (de) 1985-07-31 1991-11-15 Hoechst Ag N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US4889612A (en) 1987-05-22 1989-12-26 Abbott Laboratories Ion-selective electrode having a non-metal sensing element
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
JPH05504968A (ja) 1990-03-07 1993-07-29 ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
US5489612A (en) 1991-08-23 1996-02-06 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Calixarene chloride-channel blockers
US5273992A (en) 1992-11-02 1993-12-28 Beth Israel Hospital Assoc. Inc. Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
CA2137755C (en) * 1994-06-07 2002-07-02 William H. Waugh Palliation of sickle cell disorders by phenylurea, benzylurea, or phenylethylurea or by a homolog ring-substituted with one methoxyl, methyl, or hydroxyl radical
US5559151A (en) 1994-11-30 1996-09-24 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers
DE4447096C2 (de) * 1994-12-29 1998-12-03 Rehau Ag & Co Stabilisierte chlorhaltige Polymerisate und Verwendung von funktionellen Harnstoff-Derivaten als Stabilisatoren
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CN1515248A (zh) * 1996-04-23 2004-07-28 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
US6417393B1 (en) * 1996-05-24 2002-07-09 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
US6297261B1 (en) * 1997-04-22 2001-10-02 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CA2315715C (en) * 1997-12-22 2010-06-22 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
CA2342626A1 (en) 2000-05-04
NO20011956D0 (no) 2001-04-20
PL198852B1 (pl) 2008-07-31
EP1514867A3 (en) 2005-03-23
DE69922986D1 (de) 2005-02-03
JP2002528432A (ja) 2002-09-03
KR20010080270A (ko) 2001-08-22
IS5875A (is) 2001-03-02
US6706749B2 (en) 2004-03-16
EP1514867A2 (en) 2005-03-16
ATE286021T1 (de) 2005-01-15
AU6325999A (en) 2000-05-15
NO20011956L (no) 2001-04-20
HK1040699A1 (en) 2002-06-21
DE69922986T2 (de) 2005-07-07
EP1123274A1 (en) 2001-08-16
ES2235522T3 (es) 2005-07-01
KR100799892B1 (ko) 2008-01-31
JP3960754B2 (ja) 2007-08-15
EP1123274B1 (en) 2004-12-29
JP2003246773A (ja) 2003-09-02
US20020032210A1 (en) 2002-03-14
PT1123274E (pt) 2005-04-29
UA73284C2 (en) 2005-07-15
CN1263733C (zh) 2006-07-12
BR9914638A (pt) 2001-07-03
WO2000024707A1 (en) 2000-05-04
NZ510098A (en) 2003-09-26
HUP0103673A3 (en) 2003-03-28
HUP0103673A2 (hu) 2002-02-28
ZA200101824B (en) 2002-03-05
AU759275B2 (en) 2003-04-10
IL141479A (en) 2006-08-20
IL141479A0 (en) 2002-03-10
IS2215B (is) 2007-03-15
EE04849B1 (et) 2007-06-15
PL347371A1 (en) 2002-04-08
OA11665A (en) 2004-12-08
CN1322194A (zh) 2001-11-14
RU2218328C2 (ru) 2003-12-10
AP2001002103A0 (en) 2001-03-31
TR200101126T2 (tr) 2001-09-21
EE200100185A (et) 2002-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5222001A3 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6696475B2 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6297261B1 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
EP0906273B1 (en) Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
EP0910358A1 (en) Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
EP1117633B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
CZ20011020A3 (cs) Substituované fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití