ES2258760T3 - Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados. - Google Patents

Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados.

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ES2258760T3 ES04758159T ES04758159T ES2258760T3 ES 2258760 T3 ES2258760 T3 ES 2258760T3 ES 04758159 T ES04758159 T ES 04758159T ES 04758159 T ES04758159 T ES 04758159T ES 2258760 T3 ES2258760 T3 ES 2258760T3
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Abstract

Compuesto seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (I): (Ver fórmula) y sales, hidratos, solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; donde: R1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R9, R10, R11, R12, R13, R14, y R15, cada uno seleccionado independientemente de entre: acilo C1_6, aciloxi C1_6, alquenilo C2_66, alcoxi C1_66, alquilo C1_6, alquilcarboxamida C1_6, alquinilo C2_6, alquilsulfonamida C1_66, alquilsulfinilo C1_6, alquilsulfonilo C1_6, alquiltio C1_6, alquilureilo C1_6, amino, alquilamino C1_6, dialquilamino C2_8, alquilimino C1_6, carbo-alcoxi C C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilcarboxamida C2_8, dialquilsulfonamida C2_8, halógeno, haloalcoxi C1_6, haloalquilo C1_6, haloalquilsulfinilo C1_6, haloalquilsulfonilo C1_6, haloalquiltio C1_6, heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, o dos de R9, R10, R11, R12, R13, R14, y R15 adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C5_7 o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con F, Cl, o Br; y donde dicho alquenilo C2_6, alquilo C1_6, alquinilo C2_6, alquilamino C1_6, alquilimino C1_6, dialquilamino C2_8, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, hidroxilo, tiol y nitro; R2 se selecciona de entre: - H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-7; R3 se selecciona de entre: - H, alquenilo C2-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3, 7, dialquilcarboxamida C2-8, halógeno, heteroarilo y fenilo; y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C2-6, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1, 4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carbo-alcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalqulsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo, nitro y sulfonamida; R4 se selecciona de entre: - H, acilo C C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilureilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, carbo-alcoxi C C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-8, dialquilsulfonamida C2 - 8, halógeno, haloalcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, haloalquilsulfinilo C1 - 6, haloalquilsulfonilo C1 - 6, haloalquiltio C1 - 6, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;

Description

Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT_{2A} útiles para la profilaxis y el tratamiento de desórdenes a ellos asociados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor 5-HT_{2A} de serotonina. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas, la enfermedad de las arterias coronarias, el infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación auricular, reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos, asma, o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis de NOS u orgánica, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con la diabetes y similares.
En la presente invención también se describen procedimientos de profilaxis o tratamiento de los trastornos mediados por el receptor de serotonina 5-HT_{2A} en combinación con un antagonista del receptor D2 de dopamina, tal como haloperidol, administrado de forma separada o conjunta.
Antecedentes de la invención Receptores acoplados a la proteína G
Los receptores acoplados a la proteína G comparten un motivo estructural común. Todos estos receptores tienen siete secuencias de entre 22 y 24 aminoácidos hidrofóbicos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales atraviesan la membrana. Las hélices de transmembrana están unidas por cadenas de aminoácidos que tienen un bucle más largo entre la cuarta y quinta hélice de transmembrana en la parte extracelular de la membrana. Otro bucle más grande compuesto principalmente por aminoácidos hidrofílicos, une las hélices de transmembrana cinco y seis en la parte intracelular de la membrana. El carboxi terminal del receptor se encuentra intracelularmente con el amino terminal en el espacio extracelular. Se cree que el bucle que une las hélices cinco y seis, así como también el carboxi terminal, interaccionan con la proteína G. Actualmente, se han identificado Gq, Gs, Gi y Go que son proteínas G. La estructura general de los receptores acoplados a la proteína G se muestran en la Figura 1.
En condiciones fisiológicas, los receptores acoplados a la proteína G existen en la membrana celular en equilibrio entre dos estados o conformaciones diferentes: un estado "inactivo" y un estado "activo". Tal y como se muestra esquemáticamente en la Figura 2, un receptor en un estado inactivo es incapaz de unirse a la vía de transducción intracelular para fabricar una respuesta biológica. El cambio de conformación del receptor al estado activo permite la unión con la vía de transducción y se produce una respuesta biológica.
Un receptor puede estar estabilizado en un estado activo mediante un ligando endógeno o un ligando agonista exógeno. Descubrimientos recipientes, tales como modificaciones en la secuencia de aminoácidos del receptor proporcionan medios distintos a los ligandos para estabilizar la conformación del estado activo. Estos medios estabilizan eficazmente el receptor en un estado activo mediante la estimulación del efecto de la unión de un ligando al receptor. La estabilización mediante dicho medio independiente del ligando se denomina "activación constitutiva del receptor".
Receptores de serotonina
Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una importante clase de receptores acoplados a la proteína G. Se cree que la serotonina cumple una función en los procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, el sueño, la termorregulación, el carácter, la actividad motora, el dolor, los comportamientos sexuales y agresivos, el apetito, la regulación neurodegenerativa y los ritmos biológicos. No es sorprendente que la serotonina esté ligada a condiciones patofisiológicas, tales como ansiedad, depresión, trastornos obsesivos compulsivos, esquizofrenia, suicidio, autismo, migraña, émesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos. Con respecto a las aproximaciones de los tratamientos antipsicóticos centradas en los receptores de serotonina, estos tipos de agentes terapéuticos pueden dividirse generalmente en dos clases, "típico" y "atípico". Ambos tienen efectos antipsicóticos, pero los típicos incluyen también efectos secundarios concomitante relacionados con la motricidad (síndromes extra piramidales, por ejemplo, fabricar chasquidos con los labios, movimientos bruscos de la lengua, movimiento locomotor, etc.). Se cree que dichos efectos secundarios están asociados con los compuestos que interaccionan con otros receptores, tales como el receptor D2 de dopamina humana en la vía nigroestriatal. Por lo tanto, se prefiere un tratamiento atípico. El haloperidol se considera un antipsicótico típico, y la clozapina se considera un antipsicótico
atípico.
Los receptores de serotonina se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT1 hasta 5-HT7, inclusive. Estas subfamilias se dividen además en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C}. El receptor 5-HT_{2C} humano se aisló y se clonó por primera vez en 1987, y el receptor 5-HT_{2A} humano se aisló y se clonó por primera vez en 1990. Se cree que estos dos receptores son el sitio de acción de las drogas alucinógenas. Adicionalmente, se cree que los antagonistas de los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} son útiles en el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la psicosis y los trastornos alimenticios.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.985.352 describe el aislamiento, caracterización y expresión de un clon de ADNc funcional que codifica el receptor 5-HT_{1C} humano completo (conocido actualmente como el receptor 5-HT_{2C}). Las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.661.024 y 6.541.209 describen el aislamiento, caracterización y expresión de un clon de ADNc funcional que codifica el receptor 5-HT_{2A} humano completo.
Se ha descrito que las mutaciones de las formas endógenas de los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} de rata conducen a una activación constitutiva de estos receptores (5-HT_{2A}: Casey, C. y otros (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.10, a partir de ahora en la presente "Casey"; 5-HT_{2C}: Herrick-Daves, K., y Teitler, M. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699.18, a partir de ahora en la presente "Herrick-Daves 1"; y Herrick-Daves, K. y otros (1997) J. Neurochemistry 69(3): 1138, a partir de ahora en la presente "Herrick-Daves-2"). Casey describe una mutación del residuo cisteína en la posición 322 del receptor 5-HT_{2A} de rata a la lisina (C322K), glutamina (C322Q), y arginina (C322R) las cuales según se describe conducen a una activación constitutiva. Herrick-Daves 1 y Herrick-Daves 2 describen mutaciones del residuo de serina en la posición 312 del receptor 5-HT_{2C} de rata a fenilalanina (S312F) y lisina (S312K), que de acuerdo a lo que se describe conducen a una activación constitutiva.
Cada uno de WO 02/07464 (Behan y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.), Patente de Estados Unidos 6.541.209 (Behan y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.), WO 01/29088 (Behan y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.), Patente de Estados Unidos 6.140.509 (Behan y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.) y WO 99/52927 (Behan y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.) describe ciertas formas no endógenas constitutivamente activas de los receptores 5-HT2A humano y/o 5-HT2C humano, y pequeñas moléculas reguladoras de los mismos, incluyendo ciertas [2,4,5,6-no sustituido-3-(1H-pirazol-3-il)-fenil]ureas y tioureas. La WO 03/062206 (Teegarden y otros; Arena Pharmaceuticals, Inc.) describe pequeñas moléculas reguladoras del receptor 5-HT2A de serotonina, incluyendo ciertas [5-sustituido-2,4,6-no sustituido-3-(1H-pirazol-3-il)-fenil]ureas y tioureas. Todos estos compuestos están por lo menos no sustituidos en la posición 4, mientras que los compuestos reivindicados en la presente están todos por lo menos sustituidos en la posición 4.
1
Descripción resumida de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se muestran en la Fórmula (I):
2
o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables;
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en la cual:
i) R_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br; y en el cual dicho alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, heterocíclico y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfiniloC_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol y nitro;
ii) R_{2} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-7};
iii) R_{3} se selecciona del grupo consiste en H, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, heteroarilo y fenilo; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y sulfonamida;
iv) R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
v) R_{5} se selecciona del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida, en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y fenilo, y en el cual dichos grupos amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6};
vi) R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
vii) R_{7} y R_{8} son independientemente H o alquilo C_{1-8};
viii) X es O o S; y
ix) Q es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3}, halógeno y oxo; o Q es un enlace.
Un aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
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En la presente invención también se describen procedimientos para regular la actividad de un receptor 5HT_{2A} de serotonina mediante el contacto del receptor con un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la reducción del riesgo de formación de coágulos de sangre en una angioplastia o una cirugía individual de bypass coronario, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la reducción del riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la agitación o un síntoma de la misma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el individuo es un individuo de edad avanzada congnitivamente intacto.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas realizaciones, la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones la demencia se debe a enfermedades que afectan los vasos sanguíneos. En algunas realizaciones, la demencia se debe a apoplejía o a demencia por multiinfartos.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un individuo que sufre de por lo menos una de las indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o de NOS, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguada, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es
haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un individuo con autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por quimioterapia o por anticuerpos quimioterapéuticos, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la esquizofrenia en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento del alivio de síntomas negativos de esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol a un individuo que sufre de dicha esquizofrenia, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada. En algunas realizaciones, el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en una sola forma de dosificación.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el trastorno del sueño comprende una arquitectura de sueño fragmentada. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente, provoca la consolidación del sueño. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica descrita en la presente, aumenta la potencia delta.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño es disomnio. En algunas realizaciones, el disomnio se selecciona del grupo que consiste en insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar central, trastorno del movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene de sueño inadecuada, trastornos ambientales del sueño, insomnio por altitud, trastorno de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, sueño insuficiente, trastorno del sueño por imposición de límites, trastorno del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, trastorno del sueño de dependencia hipnótica, trastorno del sueño que depende de estimulantes, trastorno del sueño dependiente del alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón irregular de dormir-despertar, síndrome de fase de sueño retrasado, síndrome de fase de sueño adelantada, y trastorno de no dormir en 24 horas.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño es parainsomnio. En algunas realizaciones, el parainsomnio se selecciona del grupo que consiste en fusión por transición de estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo y pesadillas, trastorno de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar en sueños y calambres nocturnos en las piernas.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño está asociado con un trastorno médico o psiquiátrico. En algunas realizaciones, el trastorno médico o psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en psicosis, trastornos del carácter, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, alcoholismo, trastornos cerebrales degenerativos, demencia, parkinsonismo, insomnios familiares fatales, epilepsia relacionada con el sueño, estados epilépticos eléctricos del sueño, dolores de cabeza relacionados con el sueño, enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y trastorno postquirúrgico del sueño.
Un aspecto de la presente invención abarca procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es neuropatía diabética periférica.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es nefropatía diabética.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procedimientos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A}.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agregación de plaquetas.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de la arteria coronaria, el infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la formación de coágulos de sangre en una angioplastia o cirugía individual de bypass coronario.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la formación de coágulos de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento del trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es asma.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es un síntoma de asma.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agitación o un síntoma de la misma en un individuo. En algunas realizaciones el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia. En algunas realizaciones, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas realizaciones, la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones la demencia se debe a enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos. En algunas realizaciones, la demencia se debe a apoplejía o a demencia por multiinfartos.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o de NOS, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS. En algunas realizaciones el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno es autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por la quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos. En algunas realizaciones el antagonista del receptor D2 es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento o un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno es esquizofrenia. En algunas realizaciones el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es un síntoma negativo o síntomas de esquizofrenia inducidos por la administración de haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en forma de dosificación separada.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en una forma de dosificación única.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A}, tal y como se describe en la presente, en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno de un sueño, tal y como se describe en la presente, en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en el cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia.
Éstos y otros aspectos de la invención descritos en la presente se detallarán a medida que avance la descripción.
Breve descripción de los dibujos
En las siguientes figuras, la letra en negrita indica la ubicación de la mutación en el receptor constitutivamente activado no endógeno, en relación con el correspondiente receptor endógeno.
La Figura 1 muestra una estructura generalizada de un receptor acoplado a la proteína G con los números asignados a las hélices de transmembrana, los bucles intracelulares, y los bucles extracelulares.
La Figura 2 muestra esquemáticamente los estados activo e inactivo para un receptor habitual acoplado a la proteína G y el enlace del estado activo con la segunda vía de transducción mensajera.
La Figura 3a proporciona la secuencia de ácidos nucleicos del receptor 5-HT_{2A} endógeno humano (SEC. ID. NO: 21).
La Figura 3b proporciona la correspondiente secuencia de aminoácidos del receptor 5-HT_{2A} endógeno humano (SEC. ID. NO: 22).
La Figura 4a proporciona la secuencia de ácidos nucleicos del receptor 5-HT_{2C} endógeno humano (SEC. ID. NO: 23).
La Figura 4b proporciona la correspondiente secuencia de aminoácidos del receptor 5-HT_{2C} endógeno humano (SEC. ID. NO: 24).
La Figura 5a proporciona la secuencia de ácidos nucleicos de una forma constitutivamente activa del receptor 5-HT_{2C} humano ("AP-1 ADNc"-SEC. ID. NO: 25).
La Figura 5b proporciona la correspondiente secuencia de aminoácidos del AP-1 ADNc ("AP-1"-SEC. ID. NO: 26).
La Figura 6a proporciona la secuencia de ácidos nucleicos de una forma constitutivamente activa del receptor 5-HT_{2A} humano de manera que la parte IC3 y la parte de cola citoplásmica del receptor 5-HT_{2A} endógeno han sido reemplazados por la parte IC3 y la parte de cola citoplásmica del receptor 5-HT_{2C} humano ("AP-3 ADNc"-SEC. ID. NO: 27).
La Figura 6b proporciona la correspondiente secuencia de aminoácidos de AP-3 ADNc ("AP-3" SEC. ID. NO: 28).
La Figura 6c proporciona una representación esquemática de AP-3, en la cual la línea discontinua representa la parte obtenida del receptor 5-HT_{2C} humano.
La Figura 7a proporciona la secuencia de ácido nucleico de una forma constitutivamente activa del receptor 5-HT_{2A} humano de manera que (1) la región comprendida entre la prolina de TM5 y la prolina de TM6 del receptor 5-HT_{2A} endógeno humano ha sido reemplazada por la correspondiente región del receptor 5-HT_{2C} humano (incluyendo una mutación puntual S310K); y (2) la parte de cola citoplásmica del receptor 5-HT_{2A} endógeno ha sido reemplazada por la parte de cola citoplásmica del receptor 5-HT_{2C} endógeno humano ("AP-4 ADNc"-SEC. ID. NO: 29).
La Figura 7b proporciona la correspondiente secuencia de aminoácidos de AP-4 ADNc ("AP-4"-SEC. ID. NO: 30).
La Figura 7c proporciona una representación esquemática del receptor 5-HT_{2A} mutado de la Figura 7b en la cual la línea discontinua representa la parte obtenida del receptor 5HT_{2C} humano.
La Figura 8 es una representación del vector preferido, pCMV, que se usa en la presente.
La Figura 9 es un diagrama que ilustra (1) la unión incrementada de (^{35}S)GTP\gammaS a las membranas preparadas a partir de células COS que expresan el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano en respuesta a la serotonina, y (2) la inhibición mediante mianserina usando pélets de proximidad de centelleo de aglutinina de germen de trigo. La concentración de (^{35}S)GTP\gammaS se mantuvo constante a 0,3 nM, y la concentración de GDP se mantuvo a 1 \muM. La concentración de la proteína de membrana fue de 12,5 \mug.
La Figura 10 es un diagrama que muestra la estimulación de serotonina de la unión de (^{35}S)GTP\gammaS a las membranas que expresan los receptores AP-1 en las células 293T y la inhibición mediante 30 \muM de mianserina en tiras de centelleo Wallac^{TM}.
La Figura 11 es un diagrama que muestra los efectos de la concentración de proteína en la unión de (^{35}S)GTP\gammaS en membranas preparadas a partir de células 293T transfectadas con los receptores 5-HT_{2C} humanos endógenos y los receptores AP-1 en comparación con células transfectadas con el vector de control (pCMV) solo en ausencia (A) y en presencia (B) de 10 \muM de serotonina. La concentración radiomarcada de (^{35}S)GTP\gammaS se mantuvo constante a 0,3 nM, y la concentración GDP se mantuvo constante a 1 \muM. El ensayo se llevó a cabo en un formato de 96 pocillos en tiras de centelleo Wallac^{TM}.
La Figura 12 proporciona comparaciones en un gráfico de barras de la fabricación de tris-fosfato de inositol ("IP3") entre el receptor 5HT_{2A} endógeno humano y el AP-2, una forma mutada del receptor.
La Figura 13 proporciona comparaciones en un gráfico de barras de la fabricación de tris-fosfato de inositol ("IP3") entre el receptor de 5HT_{2A} endógeno humano y el AP-4, una forma mutada del receptor.
La Figura 14 proporciona comparaciones en un gráfico de barras de la fabricación de IP3 entre el receptor 5-HT_{2A} endógeno humano y AP-3, una forma mutada del receptor.
La Figura 15 proporciona comparaciones en un gráfico de barras de la fabricación IP3 entre el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano y AP-1.
Las Figuras 16A, 16B y 16C muestran la refabricación en escala de grises de autoradiogramas representativos que demuestran el desplazamiento de ^{125}I-LSD de secciones de cerebro mediante espiperona y un compuesto de derivación precoz identificado por los inventores, al cual se hace referencia en la presente como S-1610 y que tienen el siguiente nombre: éster 4-metoxi-fenílico del ácido [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-carbámico.
La Figura 17 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios de la presente invención. La figura 17 muestra un procedimiento de acoplamiento general entre un ácido pirazol borónico y un triflato de arilo, y se entiende que pueden usarse procedimientos de acoplamiento similares en los cuales el trifalto es un haluro, tal como I, Br o Cl.
La Figura 18 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios de la presente invención.
La Figura 19 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención.
La Figura 20 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención.
La Figura 21 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de los compuestos de la presente invención. La Figura 21 muestra un procedimiento de acoplamiento general entre una fenilamina, tal como se ha descrito en las figuras previas, y un isocianato o tioisocianato para proporcionar ureas y tioureas, respectivamente.
La Figura 22 muestra el efecto del Compuesto 1 sobre la hipolocomoción en ratas inducida por DOI.
La Figura 23 muestra el efecto del Compuesto 26 sobre la hipolocomoción en ratas inducida por DOI.
La Figura 24 muestra el diseño experimental de los estudios de ocupación de 5HT2A en monos.
La Figura 25 muestra imágenes de escaneo PET de cerebros de monos a las 8 ó 24 horas después del tratamiento con el Compuesto 1, en comparación con un escaneo de PET de línea de base (vista transaxial).
La Figura 26 muestra imágenes de escaneo PET de cerebros de monos a las 8 o 24 horas después del tratamiento con el Compuesto 1 en comparación con un escaneo PET de línea de base (vista sagital).
La Figura 27 muestra datos tabulados para la ocupación porcentual de los receptores 5HT2A mediante el Compuesto 1 en monos.
La Figura 28 muestra el efecto en ratas del Compuesto 1 y del Compuesto 26 sobre el sueño y vigilia, medida por energía delta en comparación con zolpidem.
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La Figura 29 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios de la presente invención. La figura 29 muestra un procedimiento de acoplamiento general entre un ácido pirazol borónico y un triflato de arilo, y se entiende que pueden usarse también procedimientos de acoplamientos similares conocidos en la técnica, y que puede usarse, en lugar del triflato, un haluro tal como I, Br o Cl.
La Figura 30 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios de la presente invención. La figura 30 ilustra la formación de pirazoles a partir de un conjunto de cromen-4-onas sustituidas. También se muestra la alquilación y los ejemplos de "tipo Mitsunobu" para modificar el fenol, y reducciones ilustrativas del nitro a amina.
La Figura 31 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. La figura 31 ilustra la alquilación y los ejemplos de "tipo Mitsunobu" para modificar el fenol. Se entiende que en estas reacciones pueden usarse un conjunto de halo-alquilos y alcoholes. Algunos alcoholes representativos son 2-dimetilamino etanol y 3-dimetilamino propanol.
La Figura 32 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la presente invención. La figura 32 ilustra los procedimientos generales para introducir un conjunto de halógenos en compuestos de la invención. Se entiende que esta reacción de halogenación puede llevarse también a cabo posteriormente en la síntesis, por ejemplo, como la etapa final.
La Figura 33 muestra el esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de la presente invención. La figura 33 muestra un procedimiento de acoplamiento general entre una fenilamina, tal como se ha descrito en las figuras previas, e isocianatos o tioisocianatos para proporcionar ureas y tioureas respectivamente. La figura 33 muestra también el procedimiento general para introducir R_{7} y R_{8} en compuestos de la invención.
La Figura 34 muestra un esquema de síntesis general alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención.
Definiciones
La literatura científica que ha evolucionado alrededor de los receptores ha adoptado una variedad de términos para referirse a ligandos que tienen varios efectos sobre los receptores. Por razones de claridad y consistencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de todo este documento de patente.
Agonistas se refiere a partes que interaccionan y activan el receptor, tales como el receptor 5-HT_{2A}, y que inician una respuesta fisiológica farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando las partes activan la respuesta intracelular al unirse al receptor, o incrementan la unión de GTP a las membranas.
Las abreviaturas de los aminoácidos usadas en la presente se indican en la Tabla 1:
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TABLA 1
Alanina ALA A
Arginina ARG R
Asparagina ASN N
Ácido aspártico ASP D
Cisteína CYS C
Ácido glutámico GLU E
Glutamina GLN Q
Glicina GLY G
Histidina HIS H
Isoleucina ILE I
Leucina LEU L
TABLA 1 (continuación)
Lisina LYS K
Metionina MET M
Fenilalanina PHE F
Prolina PRO P
Serina SER S
Treonina THR T
Triptófano TRP W
Tirosina TYR Y
Valina VAL V
El término Antagonistas se refiere a partes que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonista (por ejemplo el ligando endógeno), pero no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y, por lo tanto, pueden inhibir las respuestas intracelulares inducidas por los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular de base en ausencia de un agonista o un agonista parcial.
Grupo, parte o radical químico
El término "acilo C_{1-6}" representa un radical alquilo C_{1-6} unido a un carbonilo en el cual la definición de alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en la presente; algunos ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butanoílo, iso-butanoílo, sec-butanoílo, t-butanoílo (es decir, pivaloílo) y pentanoílo.
El término "aciloxi C_{1-6}" representa un radical acilo unido a un átomo de oxígeno en el cual el acilo tiene la misma definición que se ha descrito en la presente; algunos ejemplos incluyen acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, sec-butanoiloxi y t-butanoiloxi.
El término "alquenilo C_{2-6}" representa un radical que contiene de 2 a 6 carbonos en el cual por lo menos un doble enlace carbono-carbono está presente, algunas realizaciones tienen de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 2 a 3 carbonos, y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Tanto los isómeros E como Z están comprendidos por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di y tri-alquenilos. Por consiguiente, si más de un doble enlace está presente, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o una mezcla de E y Z. Entre los ejemplos de alquenilo se incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo y 2,4-hexadienilo.
El término "alcoxi C_{1-6}", tal y como se usa en la presente, representa un radical alquilo, tal y como se define en la presente, unido directamente a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi y sec-butoxi.
El término "alquilo C_{1-8}" representa un radical de carbono de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 carbonos, algunas realizaciones tiene de 1 a 6 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a 3 carbonos, y algunas realizaciones tienen 1 ó 2 carbonos. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}], 2-metilbutilo [es decir -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}], n-hexilo y similares.
El término "alquilcarboxamido C_{1-6}" o "alquilcarboxamida C_{1-6}" representa un grupo alquilo C_{1-6} simple unido al nitrógeno de un grupo amida en el cual el alquilo tiene la misma definición que se da en la presente. El alquilcarboxamido C_{1-6} se puede representar mediante las siguientes fórmulas:
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Entre los ejemplos se incluyen N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propilcar-
boxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida y N-t-butilcarboxamida.
El término "alquileno C_{1-3}" se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal divalente C_{1-3}. En algunas realizaciones alquileno C_{1-3} se refiere a, por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En algunas realizaciones, alquileno C_{1-3} se refiere a -CH-, -CHCH_{2}- y -CHCH_{2}CH_{2}- en las que estos ejemplos se refieren en general al elemento variable o de reivindicación "Q".
El término "alquilimino C_{1-6}" representa un radical alquilo C_{1-6} unido directamente al carbono del grupo -C(=NH)- en el cual la definición de alquilo tiene la misma definición descrita en la presente; algunos ejemplos incluyen 1-imino-etilo [es decir, -C(=NH)CH_{3}], 1-imino-propilo [es decir, -C(=NH)CH_{2}CH_{3}] y 1-imino-2-metil-propilo [es decir, -C(=NH)CH(CH_{3})_{2}].
El término "alquilsulfinilo C_{1-6}" representa un radical alquilo C_{1-6} unido a un radical sulfoxido de fórmula: -S(O)- en el cual el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo y t-butilsulfinilo.
El término "alquilsulfonamida C_{1-6}" se refiere a los grupos
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en los cuales alquilo C_{1-6} tiene la misma definición que se describe en la presente.
El término "alquilsulfonilo C_{1-6}" representa un radical alquilo C_{1-6} unido a un radical sulfona de fórmula: -S(O)_{2}- en el cual el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo y t-butilsulfonilo.
El término "alquiltio C_{1-6}" representa un radical alquilo C_{1-6} unido a un sulfuro de fórmula: -S- en el cual el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo y t-butilsulfanilo.
El término "alquiltiocarboxamida C_{1-6}" representa una tioamida que tiene las siguientes fórmulas:
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en las que alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se describe en la presente.
El término "alquiltioureilo C_{1-6}" representa el grupo de fórmula: -NC(S)N- en el cual uno o ambos nitrógenos están sustituidos con los mismos o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y el alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos de alquiltioureilo se incluyen CH_{3}NHC(S)NH-, NH_{2}C(S)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NH- y CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}-.
El término "alquilureilo C_{1-6}" representa el grupo de fórmula: -NC(O)N- en la cual uno o ambos nitrógenos están sustituidos con el mismo o diferente grupo alquilo C_{1-6} en el cual alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos de alquilureilo se incluyen CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}NC(O)NH-, (CH_{3})_{2}NC(O)NH-, (CH_{3})_{2}NC(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH- y CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}-.
El término "alquinilo C_{2-6}" representa un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y por lo menos un triple enlace carbono-carbono, algunas realizaciones tienen de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Entre los ejemplos de alquinilo se incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inas.
El término "amino" representa el grupo -NH_{2}.
El término "alquilamino C_{1-6}" representa un radical alquilo unido a un radical amino en el cual el radical alquilo tiene el mismo significado que se describe en la presente. Entre algunos ejemplos se incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino y t-butilamino. Algunas realizaciones son "alquilamino C_{1-2}."
El término "arilo" representa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Entre los ejemplos se incluyen fenilo y naftilo.
El término "arilalquilo" define un alquileno C_{1}-C_{4}, tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, que está además sustituido con un grupo arilo. Entre los ejemplos de un "arilalquilo" se incluyen bencilo y fenetileno.
El término "arilcarboxamido" representa un único grupo arilo unido al nitrógeno de un grupo amida, en el cual arilo tiene la misma definición que se encuentra en la presente. El ejemplo es N-fenilcarboxamida.
El término "arilureilo" representa el grupo -NC(O)N- en el cual uno de los nitrógenos está sustituido con un arilo.
El término "bencilo" representa el grupo -CH_{2}C_{6}H_{5}.
El término "carbo-alcoxi C_{1-6}" se refiere a un éster de alquilo C_{1-6} de un ácido carboxílico, en el cual el grupo alquilo es tal como se define en la presente. Entre los ejemplos se incluyen carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi y carbo-n-hexiloxi.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" representa el grupo -CO_{2}H; también se refiere a un grupo de ácido carboxílico.
El término "ciano" representa el grupo -CN.
El término "cicloalquenilo C_{4-7}" representa un radical de anillo no aromático que contiene de 4 a 7 carbonos en el anillo y por lo menos un doble enlace; algunas realizaciones contienen de 4 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 4 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen 4 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "cicloalquilo C_{3-7}" representa un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "dialquilamino C_{2-8}" representa un amino sustituido con dos de los radicales alquilo C_{1-4} iguales o diferentes, en el cual el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino y propilisopropilamino. Algunas realizaciones son "dialquilamino C_{2-4}."
El término "dialquilcarboxamido C_{2-8}" o "dialquilcarboxamida C_{2-8}" representa dos radicales alquilos que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, en los cuales el alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Un dialquilcarboxamido C_{2-8} se puede representar mediante los siguientes grupos:
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en los que C_{1-4} tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos de una dialquilcarboxamida se incluyen N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida y N-metil-N-isopropilcarbo-
xamida.
El término "dialquilsulfonamida C_{2-8}" se refiere a uno de los siguientes grupos que se muestran a continuación:
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en los que C_{1-4} tiene la misma definición descrita en la presente, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
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El término "dialquiltiocarboxamido C_{2-8}" o "dialquiltiocarboxamida C_{2-8}" representa dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, en los cuales el alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Un dialquiltiocarboxamido C_{2-8} o una dialquiltiocarboxamida C_{2-8} se pueden representar mediante los siguientes grupos:
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Entre los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida se incluyen N,N-dimetiltiocarboxamida y N-metil-N-etiltiocar-
boxamida.
El término "etinileno" se refiere al grupo de triple enlace de carbono-carbono representado a continuación:
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El término "formilo" se refiere al grupo -CHO.
El término "haloalcoxi C_{1-6}" representa un haloalquilo, tal y como se define en la presente, que está directamente unido a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo C_{1-6}" representa un grupo alquilo C_{1-6}, definido en la presente, en el cual el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido, y un haloalquilo C_{1-6} totalmente sustituido se puede representar mediante la fórmula C_{n}L_{2n+1} en la cual L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4; cuando están presentes más de un halógeno entonces pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, preferiblemente F. Entre los ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-4} se incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término "haloalquilcarboxamida C_{1-6}" representa un grupo alquilcarboxamida, definido en la presente, en el cual el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido, representado por la fórmula C_{n}L_{2n+1}, en la cual L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3 ó 4. Cuando están presentes más de un halógeno pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, preferiblemente F.
El término "haloalquilsulfinilo C_{1-6}" representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de fórmula:
-S(O)-, en el cual el radical haloalquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo y 2,2-difluoroetilsulfinilo.
El término "haloalquilsulfonilo C_{1-6}" representa un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de fórmula:
-S(O)_{2}-, en la cual haloalquilo tiene la misma definición descrita en la presente. Entre los ejemplos se incluyen trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo y 2,2-difluoroetilsulfonilo.
El término "haloalquiltio C_{1-6}" representa un radical haloalquilo unido directamente a un azufre en el cual el haloalquilo tiene el mismo significado que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen trifluorometiltio (es decir CF_{3}S-, definido también como trifluorometilsulfanilo), 1,1-difluorometiltio y 2,2,2-trifluoroetiltio.
El término "halógeno" o "halo" representa un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" representa un sistema anular aromático que puede ser un único anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, en los que por lo menos un carbono del anillo es sustituido por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, en el cual el N puede estar opcionalmente sustituido por H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}. Entre los ejemplos de grupos heteroarilos se incluyen piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, isoquinolina, quinazolina y quinoxalina. En algunas realizaciones, el átomo heteroarilo es O, S, NH, y entre los ejemplos se incluyen pirrol e indol. Otros ejemplos incluyen a aquéllos de la Tabla 2 y Tabla 3.
El término "heterocíclico" representa un anillo no aromático de carbono (es decir, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo C_{4-7}, tal y como se definen en la presente) en el cual uno, dos o tres carbonos del anillo son sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, N, en el cual el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente sustituido por oxo o un tiooxo formando de este modo un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Entre los ejemplos de un grupo heterocíclico se incluyen aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y [1,3]-dioxolan-2-ilo.
El término "heterociclicocarboxamido" representa un grupo hetericíclico, tal y como se define en la presente, con un nitrógeno en el anillo en el cual el nitrógeno del anillo está unido directamente al carbonilo formando una amida. Entre los ejemplos se incluyen
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El término "heterocíclicosulfonilo" representa un grupo heterocíclico, tal y como se define en la presente, con un nitrógeno en el anillo en el cual el nitrógeno del anillo está unido directamente a un grupo -SO_{2}- que forma una sulfonamida. Entre los ejemplos se incluyen
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El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
El término "oxo-cicloalquilo C_{4-7}" se refiere a un cicloalquilo C_{4-7}, tal y como se define en la presente, en el cual uno de los carbonos del anillo es sustituido por un carbonilo. Entre los ejemplos de oxo-cicloalquilo C_{4-7} se incluyen 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo y 4-oxo-ciclohexilo y se representan mediante las siguientes estructuras, respectivamente:
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El término "perfluoroalquilo" representa el grupo de fórmula -C_{n}F_{2n+1}; dicho en otras palabras, un perfluoroalquilo es un alquilo, tal y como se define en la presente, en el cual el alquilo está totalmente sustituido con átomos de flúor y, por lo tanto, se considera un subgrupo del haloalquilo. Entre los ejemplos de perfluoroalquilos se incluyen CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF(CF_{3})_{2}, CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CF(CF_{3})_{2} y CF(CF_{3})CF_{2}CF_{3}.
El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-.
El término "fenilo" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-.
El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tiol" representa el grupo -SH.
Codón significa una agrupación de tres nucleótidos (o equivalentes de núcleótidos) que generalmente comprenden un nucleósido [adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)] acoplados a un grupo fosfato y que, cuando se traduce, codifica un aminoácido.
Composición significa un material que comprende por lo menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica es una Composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
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Eficacia del compuesto significa una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la funcionalidad del receptor, en oposición a la afinidad de unión al receptor.
Receptor constitutivamente activado significa un receptor sujeto a activación constitutiva del receptor.
Activación constitutiva del receptor significa la estabilización de un receptor en estado activo por medios distintos de la unión del receptor con su ligando endógeno o un equivalente químico del mismo.
Contacto o poner en contacto significa reunir las partes indicadas, ya sea en un sistema in vitro o bien en un sistema in vivo. De este modo, "poner en contacto" un receptor 5-HT_{2A} con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferiblemente un ser humano, que tiene un receptor 5-HT_{2A}, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene el receptor 5-HT_{2A}.
Endógeno significa un material que produce un mamífero de forma natural ENDÓGENO, con referencia, por ejemplo, y sin limitaciones, al término "receptor" significará aquello que es producido de forma natural por un mamífero (por ejemplo, y sin limitaciones, un ser humano) o un virus.
En contraste, el término no-endógeno en este contexto significa que no es producido de forma natural por un mamífero (por ejemplo y sin limitaciones, un ser humano) o un virus. Por ejemplo, y sin limitaciones, un receptor que no es constitutivamente activo en su forma endógena, pero que cuando es manipulado se convierte en constitutivamente activo, se referirá en la presente preferiblemente como un "receptor constitutivamente activado, no endógeno". Ambos términos pueden utilizarse para describir tanto el sistema "in vivo" como el sistema "in vitro". Por ejemplo, y sin limitaciones, en una aproximación de cribado, el receptor endógeno o no endógeno puede referirse como un sistema de cribado in vitro. Como ejemplo adicional y no como limitación, allí donde el genoma de un mamífero ha sido manipulado para incluir un receptor constituvamente activado no endógeno, el cribado de un compuesto candidato mediante un sistema in vivo es viable.
Que necesita profilaxis o tratamiento tal como se usa en la presente se refiere a una opinión emitida por un profesional sanitario (por ejemplo, un médico, una enfermera, un practicante de enfermería, etc, en el caso de seres humanos; un veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos), en el sentido de que un individuo o animal requiere o se beneficiará de una profilaxis o tratamiento. Esta opinión se emite en base a un conjunto de factores que están en el ámbito de la habilidad de un profesional sanitario, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o que enfermará, como resultado de una enfermedad, condición o trastorno que puede tratarse con los compuestos de la invención. En general, "que necesita profilaxis" se refiere a la opinión de profesional sanitario en el sentido de que el individuo enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de manera protectora o preventiva. Sin embargo, "que necesita tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario en el sentido de que el individuo ya está enfermo, y por lo tanto, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, condición o trastorno.
Individuo, tal y como se usa en la presente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates y más preferiblemente seres humanos.
Inhibir o inhibición, en relación al término "respuesta" significa que una respuesta disminuye o se evita en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto
Agonistas inversos significa partes que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activa del receptor, y que inhiben la respuesta intracelular de base inicial por la forma activa del receptor por debajo del nivel de actividad inicial normal que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuye la unión de GTP a membranas. Preferiblemente, la respuesta intracelular basal se inhibe en presencia del agonista inverso en por lo menos un 30%, más preferiblemente en por lo menos un 50%, y aún más preferiblemente en por lo menos un 75%, en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso.
Ligando significa una molécula endógena natural específica de un receptor endógeno natural.
Tal y como se usa en la presente, los términos regular o regulación significan un aumento o disminución de la cantidad, calidad respuesta o efecto de una actividad, función o molécula concreta.
Composición farmacéutica significa una composición que comprende por lo menos un principio activo; incluyendo sales, solvatos e hidratos de compuestos de Fórmula (I); mediante lo cual la composición es susceptible de investigación para obtener un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene el resultado de eficacia deseado en base a las necesidades del profesional.
Cantidad terapéuticamente efectiva, tal y como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta medicinal o biológica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por un investigador, un veterinario, un médico u otro profesional clínico, que incluye uno o más de los siguientes puntos:
(1) Prevenir la enfermedad; por ejemplo prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad,
(2) Inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), y
(3) Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, invertir la patología y/o la sintomatología)
Compuestos de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se muestran en la Fórmula (I):
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o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6a}, R_{6b}, R_{6c}, R_{7}, R_{8}, X, y Q tienen las mismas definiciones que se describen en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a ciertos derivados de diaril y arilheteroaril urea que se muestran en la siguiente Fórmula:
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en la cual:
i) R_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y en el cual el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol y nitro;
ii) R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-7};
iii) R_{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, heteroarilo y fenilo; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo y el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y sulfonamida;
iv) R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
v) R_{5} se selecciona del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida, en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y fenilo, y en el cual dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno;
vi) R_{6} se selecciona del grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
vii) R_{7} y R_{8} son independientemente H o alquilo C_{1-8};
viii) X es O o S; y
ix) Q es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3}, halógeno y oxo; o Q es un enlace; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que algunas características de la invención que, por razones de claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, pueden proporcionarse también en combinación en una sola realización. A la inversa, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, pueden proporcionarse también por separado o en una sub-combinación apropiada.
Tal y como se usa en la presente, "sustituido" indica que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo que no es hidrógeno, el sustituyente o grupo que no es hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está adicionalmente sustituido con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico está "sustituido" en la presente puede tener hasta una valencia de sustitución completa; por ejemplo, un grupo un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 sustituyentes. Asimismo, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, estos pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la invención pueden incluir también formas tautoméricas, tales como, tautómeros ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o pueden estar estéricamente impedidas en una forma mediante una sustitución apropiada. Se debe entender que varias formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden incluir también todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio.
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Se debe entender y valorar que los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y que, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende y abarca todos los dichos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. Por consiguiente, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a los compuestos de la presente invención que son enantiómeos R. Además, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de la presente invención que son enantiómeros S. En los ejemplos en los cuales están presentes más de un centro quiral, algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se debe entender que los compuestos de la presente invención pretenden representar todos los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario.
En algunas realizaciones, R_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo, en el cual dicho alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8} e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino [es decir, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], (3-dimetilamino-propil)-metil-amino [es decir., -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro y fenilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, R_{14}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino [es decir., -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], (3-dimetilamino-propil)-metil-amino [es decir., -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro y fenilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo y se pueden representar mediante la Fórmula que se muestra a continuación:
15
en la cual cada variable de la fórmula anterior tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente. En algunas realizaciones, R_{7} y R_{8} son ambos -H, Q es un enlace, y X es O.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es fenilo y se pueden representar mediante la Fórmula (Ia), tal y como se muestra a continuación:
1000
en la cual:
los sustituyentes R_{9} a R_{13} están cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo, nitro y fenilo, o dos sustituyentes adyacentes que conjuntamente con el fenilo forman un cicloalquilo C_{5-7} que comprende opcionalmente 1 a 2 átomos de oxígeno; y en el cual cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-6} y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo y nitro.
En algunas realizaciones R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9} a R_{13} seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, nitro y fenilo; y en el cual dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9} a R_{13} seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9} a R_{13} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH
(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, F, Cl, Br, I, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCFH_{2}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CFH_{2}, -CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9} a R_{13} que están cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, nitro y fenilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9} R_{10} R_{11} R_{12} R_{13} R_{14} y R_{15} seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo y nitro; y en el cual dicho alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCFH_{2}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CFH_{2}, -CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCFH_{2}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CFH_{2}, -CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es naftilo opcionalmente sustituido con los sustituyentes R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} seleccionados independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3} y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo, nitro y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico; y en el cual cada uno de dichos grupos alquilo C_{1-6} y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, nitro y fenilo; y en el cual dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y nitro.
En algunas realizaciones, R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCFH_{2}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CFH_{2}, -CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, nitro y fenilo. En algunas realizaciones, R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, nitro y fenilo.
En algunas realizaciones R_{1} es heteroarilo que tiene 5 átomos en el anillo aromático, ejemplos del cual se representan mediante las fórmulas siguientes:
TABLA 2
16
17
18
19
en las cuales el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo puede estar unido en uno de los nitrógenos del anillo (es decir, el grupo imidazol-1-ilo) o en uno de los carbonos del anillo (es decir, el grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo).
En algunas realizaciones, R_{1} es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo de 6 miembros tal como se muestra en la Tabla 3:
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TABLA 3
20 
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21
en las cuales el grupo heteroarilo está unido en cualquier carbono del anillo. En algunas realizaciones, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas realizaciones, R_{1} es piridinilo.
En algunas realizaciones R_{1} es un heteroarilo, por ejemplo, los que se muestran en las Tablas 2 y 3, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es H o alquilo C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es alquilo C_{1-6}. En algunas realizaciones, R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En algunas realizaciones, R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención, pueden representarse mediante las Fórmulas (Ib) y (Ic), respectivamente, tal como se muestra a continuación:
22
en las cuales cada variable de las Fórmulas (Ib) y (Ic) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es H.
Se debe entender que cuando R_{2} es H, en ese caso, son posibles los tautómeros. Se entiende y se valora en la técnica que los pirazoles pueden existir en varias formas tautoméricas. A continuación se ilustran dos posibles formas tautoméricas:
23
Se entiende además que las formas tautoméricas pueden tener también la correspondiente nomenclatura para cada tautómero representado, por ejemplo, Fórmula (Id) y Fórmula (Id') pueden estar representadas por los nombres químicos generales 1H-pirazol-3-ilo y 2H-pirazol-3-ilo, respectivamente. Por lo tanto, la presente invención incluye todos los tautómeros y las varias designaciones de la nomenclatura.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es alquenilo C_{2-6}. En algunas realizaciones, R_{2} es -CH_{2}CH=CH_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es alquinilo C_{2-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{2} es cicloalquilo C_{3-7}. En algunas realizaciones, R_{2} es ciclopropilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, heteroarilo o fenilo; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, heteroarilo y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-6}, amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, heteroarilo o fenilo; y en el cual cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en dialquilamino C_{2-8}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4} e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{3} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH=CH_{2}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C\equivCH, -C(O)OCH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH_{3}, carboxi, ciano, ciclopropilo, F, Cl, Br, I, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, -CH=CH-C\equivCH, 4-fluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilol, -CH_{2}OH y -CH_{2}CH_{2}OH.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{3} es H o halógeno.
En algunas realizaciones, R_{3} es H, F, Cl o Br.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ie) tal y como se muestra a continuación:
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24
en la cual cada variable de la Fórmula (Ie) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (If) tal y como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la cual cada variable de la Fórmula (If) tiene el mismo significado que se describe en la presente anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ig) tal y como se muestra a continuación:
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26
en la cual cada variable de la Fórmula (Ig) tiene el mismo significado que se describe en la presente, como anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ih), tal y como se muestra a continuación:
27
en la cual cada variable de la Fórmula (Ih) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ii), tal y como se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la cual cada variable de la Fórmula (Ii) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ij) tal y como se muestra a continuación:
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29
en la cual cada variable de la Fórmula (Ij) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ik) tal y como se muestra a continuación:
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1001
en la cual cada variable de la Fórmula (Ik) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Formula (Ik') tal y como se muestra a continuación:
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1002
en la cual cada variable de la Fórmula (Ik') tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}.
En algunas realizaciones, R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CFH_{2}, -CF_{2}CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}.
En algunas realizaciones, R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H o -CF_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se pueden representar mediante las Fórmulas (Im) y (In) tal y como se muestran a continuación:
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30
en la cual cada variable de las Fórmulas (Im) y (In) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse mediante las Fórmulas (Io) y (Io') tal y como se muestra a continuación:
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31
en la cual cada variable de las Fórmulas (Io) y (Io') tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{5} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo, en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, y fenilo, y en el cual dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno carbo-alcoxi C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{5} es alcoxi C_{1-6}, o hidroxilo, en los cuales dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, amino, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo y fenilo, y en el cual dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{5} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo, en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, dialquilamino C_{2-8}, carboxi, y fenilo, y en el cual dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6}.
En algunas realizaciones, R_{5} es alcoxi C_{1-6}, o hidroxilo, y en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1-4}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, amino, haloalcoxi C_{1-4}, hidroxilo y fenilo, en el cual dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi [es decir, -OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], 3-dimetilamino-propoxi [es decir, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}], carboximetoxi [es decir, -OCHC(O)OH], y 2-tert-butoxi carbonilamino-etoxi [es decir, -OCH_{2}CH_{2}NHC(O)OC(CH_{3})_{3}].
En algunas realizaciones, R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}
CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, hidroxilo, -OCH_{2}CH_{2}OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -OCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}CH_{2}OCF_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OCHF_{2}, -OCH_{2}CH_{2}OCFH_{2}, -OCH_{2}C_{6}H_{5}, -OCH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, -OCH_{2}C_{6}H_{5}-o-Cl, -OCH_{2}C_{6}
H_{5}-m-Cl y -OCH_{2}C_{6}H_{5}-p-Cl.
En algunas realizaciones, R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, hidroxilo, -OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}C_{6}H_{5}, -OCH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5} y -OCH_{2}C_{6}H_{5}-p-Cl.
En algunas realizaciones, R_{5} es -OCH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno e hidroxilo.
En algunas realizaciones, R_{6} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, hidroxilo y nitro.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} son todos H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{5} es alcoxi C_{1-6} y R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} son todos H.
En algunas realizaciones, R_{5} es -OCH_{3}.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos representados mediante la Fórmula (Ip) tal y como se muestra a continuación:
32
en la cual cada variable de la Fórmula (Ip) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (Ip) y Q es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos representados por la Fórmula (Iq) tal y como se muestra a continuación:
33
en la cual cada variable de la Fórmula (Iq) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (Iq) y Q es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{7} es H o alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones, R_{7} se selecciona del grupo que consiste de H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{7} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales R_{8} es H o alquilo C_{1-8}.
En algunas realizaciones, R_{8} se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En algunas realizaciones, R_{8} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales tanto R_{7} como R_{8} son H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos representados por la Fórmula (Ir) tal y como se muestra a continuación:
34
en la cual cada variable de la Fórmula (Ir) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos representados por la Fórmula (Is) tal y como se muestra a continuación:
35
en la cual cada variable de la Fórmula (Is) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales X es O (es decir, oxígeno).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales X es S (es decir, azufre).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales Q es un alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, halógeno y oxo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales Q es un alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con oxo. Tal y como se usa en la presente, oxo se refiere a un oxígeno con doble enlace. En algunas realizaciones, Q es -C(O)- (es decir, un carbonilo).
En algunas realizaciones, Q es -CH_{2}-.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los cuales Q es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse mediante la Fórmula (It) tal y como se muestra a continuación:
36
en la cual cada variable de la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse mediante la Fórmula (Iu) tal y como se muestra a continuación:
37
en la cual cada variable de la Fórmula (Iu) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente.
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo y puede representarse mediante la Fórmula (Iv) tal y como se muestra a continuación:
38
en la cual cada variable de la Fórmula (Iv) tiene el mismo significado que se describe en la presente, anterior y posteriormente. En algunas realizaciones, R_{7} y R_{8} son ambos H. En algunas realizaciones, X es O (es decir, oxígeno).
En algunas realizaciones, R_{1} es fenilo y puede estar representado por la Fórmula (Iw) tal como se muestra a continuación:
39
en la cual cada variable de la Fórmula (Iw) tiene el mismo significado que se describe en la presente anterior y posteriormente. En algunas realizaciones, R_{7} y R_{8} son ambos H. En algunas realizaciones, X es O (es decir, oxígeno).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (IIa):
40
en la cual:
R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo, o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes que conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F; y en el cual dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6} y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8} e hidroxilo;
R_{2} es alquilo C_{1-6};
R_{3} es H o halógeno;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo, en el cual dicho grupo alcoxi C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, dialquilamino C_{2-8}, carboxi, y fenilo, y en el cual dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6};
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo, y nitro
R_{7} y R_{8} son ambos H;
X es O; y
Q es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (IIa):
41
en la cual:
R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro y fenilo;
R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
R_{3} es H, F, Cl, o Br;
R_{4} es -H, o -CF_{3};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{7} y R_{8} son ambos H;
X es O; y
Q es un enlace.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (IIa):
42
en la cual:
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo;
R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
R_{3} es -H, -F, -Cl, o -Br;
R_{4} es -H, o -CF_{3};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, F, Cl, Br, -OCF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{7} y R_{8} son ambos H;
X es O; y
Q es un enlace
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Formula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
43
en la cual:
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13} cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H, -F, -Cl, o -Br;
R_{4} es -H;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} son cada uno -H;
R_{7} y R_{8} son ambos -H;
X es O; y
Q es un enlace.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos ilustrados en la Tabla A, tal y como se muestra a continuación:
TABLA A
1003
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
1004
70
71
72
73
74
1005
75
1006
1007
76
77
78
79
80
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, tales como la Fórmula (I) y las Fórmulas relacionadas, comprenden todas las sales, solvatos y particularmente hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según los esquemas de síntesis generales de las Figuras 17 hasta 21 y de las Figuras 29 hasta 33, así como también los procedimientos relevantes publicados en la literatura que son utilizados por los expertos en la materia. Algunos ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones aparecerán a continuación en los Ejemplos de trabajo. La protección y desprotección puede llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Edición, 1999 [Wiley].
La presente invención también se refiere a diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la invención. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza mediante la aplicación de varios procedimientos que son conocidos por los expertos en la materia.
5HT_{2A} Humano Constitutivamente Activo
Por razones de conveniencia, la información de la secuencia con respecto al 5-HT2A humano constitutivamente activo no endógeno y los identificadores se establecen en la Tabla 4:
TABLA 4
Identificador Receptor SEC. ID. NO: Figura
AP-3 ADNc 5-HT_{2A} 27 6a
AP-3 5-HT_{2A} 28 6b
AP-4 ADNc 5-HT_{2A} 29 7a
AP-4 5-HT_{2A} 30 7b
Indicaciones y procedimientos de profilaxis y/o tratamiento
Además de los usos beneficiosos anteriores para los reguladores de la actividad del receptor 5-HT_{2A} que se describen en la presente, se cree que los compuestos descritos en la presente son útiles para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos adicionales, y la mejora de los síntomas de los mismos. Sin limitaciones, éstos incluyen los siguientes:
1. Terapias Antiplaquetas (agregación de plaqueta intermediada por 5-HT_{2A})
Los agentes antiplaquetas (antiplaquetarios) se prescriben para una serie de condiciones. Por ejemplo, en la enfermedad de las arterias coronarias se usan para ayudar a prevenir infarto de miocardio o apoplejía en pacientes que corren el riesgo de desarrollar coágulos de sangre obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).
En un infarto de miocardio (ataque cardíaco), el músculo del corazón no recibe suficiente sangre rica en oxígeno como resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se detecta mientras el ataque está en progreso o inmediatamente después (preferiblemente dentro de los primeros 30 minutos), los antiplaquetarios pueden reducir el daño en el corazón.
Un ataque isquémico transitorio ("AIT" o ``mini-apoplejía) es una breve interrupción del flujo de oxígeno al cerebro debido a la disminución del flujo de sangre a través de las arterias, debido habitualmente a un coágulo de sangre obstructor. Se ha observado que los fármacos antiplaquetarios son eficaces para prevenir los IATs.
La angina es un dolor de pecho eventual y a menudo recurrente, una presión o incomodidad causados por un flujo de sangre rico en oxígeno inadecuado (isquemia) a algunas partes del corazón. En los pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto de miocardio.
La apoplejía es un cuadro clínico en el cual el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, debido habitualmente al bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral causado por un coágulo de sangre. En pacientes de alto riesgo, se ha observado que tomar antiplaquetarios regularmente previene la formación de coágulos de sangre que causan primeros o segundos accidentes cerebrovasculares.
La angioplastia es una técnica que se basa en catéteres, usada para abrir arterias que están obstruidas por un coágulo de sangre. Si se usa o no el stent inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos de sangre adicionales después del procedimiento o procedimientos.
La cirugía de by-pass coronario es un procedimiento quirúrgico en el cual se toma una arteria o vena de cualquier otra parte del cuerpo y se inserta en una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recientemente adherido. Después del procedimiento, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos de sangre secundarios.
La fibrilación auricular es el tipo más común del ritmo cardíaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilación auricular afecta aproximadamente dos millones de americanos cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las cámaras superiores del corazón) emiten rápidamente señales eléctricas que provocan un temblor en vez de una contracción normal. El resultado es un latido cardíaco anormalmente rápido y sumamente irregular. Cuando se produce después de un episodio de fibrilación auricular, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coágulos de sangre formados en el corazón y que avanzan hasta el cerebro (embolismo).
Los receptores 5-HT_{2A} se expresan en el músculo liso de los vasos sanguíneos y el 5-HT secretado por las plaquetas activadas provoca la vasoconstricción así como la activación de plaquetas adicionales durante la coagulación. Existe la evidencia de que un agonista inverso de 5-HT_{2A} inhibirá la agregación de plaquetas y, por lo tanto, será un tratamiento potencial como terapia antiplaquetaria (ver Satimura, K, y otros, Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (1):28-32; y Wilson, H.C y otros, Thromb Haemost 1991 Sep 2; 66(3):355-60).
Los agonistas inversos de 5-HT_{2A} descritos en la presente proporcionan una mejora beneficiosa en la microcirculación para pacientes que necesitan terapia antiplaquetaria mediante la antagonización de los productos vasoconstrictores de las plaquetas que se añaden en, por ejemplo y sin limitación, las indicaciones descritas anteriormente. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para reducir la agregación de plaquetas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente. En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona procedimientos para tratar la enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación auricular, o un síntoma de cualquiera de los anteriores, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente.
En la presente invención también se describen procedimientos para reducir el riesgo de la formación de coágulos de sangre en un angioplastia o en un paciente con cirugía de by-pass coronario, o en un paciente que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente en un momento en el cual existe dicho riesgo.
2. Asma
Se ha sugerido que la 5-HT (5-hidroxitriptamina) cumple una función en la patofisiología del asma agudo (ver Cazzola, M. y Matera, M.G., TIPS, 2000, 21, 13; y De Bie, J.J. y otros, British J. Pharm., 1998, 124, 857-864). Los compuestos de la presente invención descritos aquí son útiles en el tratamiento del asma, y el tratamiento de los síntomas del mismo. Por consiguiente, en la presente invención se describen procedimientos para el tratamiento del asma en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente. También se describen procedimientos para el tratamiento de un síntoma de asma en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente.
3. Agitación
La agitación es un síndrome de comportamiento reconocido con un conjunto de síntomas, que incluye la hostilidad, excitación extrema, poco control de los impulsos, tensión y falta de cooperación (ver Cohen-Mansfield J, y Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in the Elderly. I. A Conceptual Review. J Am Geriatr Soc 34(10): 711-721).
La agitación es un cuadro clínico habitual en personas de edad avanzada y está a menudo asociada con demencia tal como la causada por la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedades de Parkinson y Huntington, que son enfermedades degenerativas del sistema nervioso y, por enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos, tales como apoplejía, o demencia por multiinfartos, que es causada por múltiples apoplejías en el cerebro que pueden inducir también la demencia. La enfermedad de Alzheimer representa de un 50 a un 70% de todas las demencias (ver Koss E, y otros, (1997), Assessing patterns of agitation in Alzheimer's disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 11(suppl 2):S45-S50).
Una estimación del cinco por ciento de gente de 65 años y superior y hasta un veinte por ciento de los de 80 años y superior están afectados por la demencia; entre estos pacientes, casi la mitad exhiben alteraciones del comportamiento, tales como agitación, errar sin rumbo, y violentos arranques de ira.
Las conductas agitadas pueden manifestarse también en personas de edad avanzada cognitivamente intactas y en los que sufren trastornos psiquiátricos diferentes de la demencia.
La agitación se trata a menudo con medicamentos antipsicóticos, tales como haloperidol, en residencias de ancianos y en otros lugares de cuidados asistidos. Existe cada vez más la evidencia de que los agentes que actúan en los receptores 5-HT_{2A} en el cerebro tienen los efectos de reducir la agitación en pacientes, incluyendo demencia de Alzheimer (ver Katz, I.R., y otros, J Clin Psychiatry 1999 Feb., 60(2):107-115; y Street, J.S., y otros, Arch Gen Psychiatry 2000 Oct., 57(10):968-976).
Los compuestos de la invención descritos en la presente son útiles para tratar la agitación y los síntomas de la misma. En la presente invención se describen procedimientos para tratar la agitación en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente. En algunas realizaciones, la agitación se debe a un trastorno psiquiátrico distinto de la demencia. En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento de la agitación o un síntoma de la misma en un paciente que sufre de demencia, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente. En algunas realizaciones de dichos procedimientos, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso, por ejemplo y sin limitaciones, la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington o demencia debida a enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos, incluyendo sin limitación, apoplejía, demencia por multiinfartos. En la presente invención se describen procedimientos para tratar la agitación o un síntoma de la misma en un paciente que necesita dicho tratamiento, en los cuales el paciente es un paciente de edad avanzada cognitivamente intacto, que comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT_{2A} descrito en la presente.
4. Terapia de agregación al Haloperidol en el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos
La esquizofrenia es un trastorno psicopático de origen desconocido, que habitualmente aparece por primera vez en edad adulta y está caracterizada por un conjunto de características, síntomas psicóticos, la progresión, el desarrollo fásico y el deterioro en el comportamiento social y en la capacidad profesional en la región por debajo del nivel más alto jamás alcanzado. Los síntomas psicóticos característicos son trastornos del contenido del pensamiento (múltiple, fragmentaria, incoherente, poco plausible o simplemente contenidos alucinantes o ideas de persecución) y de la mentalidad (pérdida de asociación, vuelo de la imaginación, incoherencia hasta la incomprensibilidad) así como también trastornos de percepción (alucinaciones), de emociones (emociones superficiales o inadecuadas), de autopercepción, de intenciones e impulsos, de relaciones interhumanas y finalmente trastornos psicomotrices (tales como catatonia). Otros síntomas están también asociados con este trastorno. (Ver, American Statistical and Diagnostic Handbook).
El haloperidol (Haldol) es un potente antagonista del receptor D2 de la dopamina. Se ha prescrito ampliamente para síntomas de esquizofrenia aguda, y es muy eficaz para los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, el Haldol no es eficaz para los síntomas negativos de la esquizofrenia y en realidad puede inducir síntomas negativos así como también disfunciones cognitivas. La adición de un agonista inverso de 5-HT_{2A} concomitantemente con Haldol proporcionará beneficios que incluyen la capacidad de usar una dosis inferior de Haldol sin perder sus efectos sobre los síntomas positivos, al mismo tiempo que reduce o elimina sus efectos inductivos sobre los síntomas negativos, y prolongando el período de recaída hasta el siguiente cuadro esquizofrénico del paciente.
El haloperidol se usa para el tratamiento de un conjunto de trastornos del comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette; trastornos maníacos, psicosis (orgánica y NOS), trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS). Otros usos incluyen el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington, y náuseas y vómitos causados por quimioterapia y anticuerpos quimioterapéuticos. La administración de agonistas inversos de T_{2A} descritos en la presente con haloperidol proporcionará también beneficios en estas indicaciones.
En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento de un trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maníacos, psicosis (orgánica y NOS), trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS), que comprenden administrar a dicho paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso de 5-HT_{2A} descritos en la presente.
En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento de un trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maníacos, psicosis (orgánica y NOS), trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS), que comprenden administrar a dicho paciente haloperidol y un agonista inverso de 5-HT_{2A} descritos en la presente.
En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos, que comprenden administrar a dicho paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso 5-HT_{2A} descritos en la presente.
En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos causados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos, que comprende administrar a dicho paciente haloperidol y un agonista inverso de 5-HT_{2A} descritos en la presente.
En la presente invención también se describen procedimientos para el tratamiento de la esquizofrenia en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso de 5-HT_{2A} descritos en la presente. Preferiblemente, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
La administración del antagonista del receptor D2 puede ser concomitante con la administración del agonista inverso de 5-HT_{2A}, o bien, pueden administrarse en tiempos diferentes. Los expertos en la materia podrán determinar fácilmente las pautas de dosificación apropiadas para una reducción o eliminación más eficaz de los efectos perjudiciales del haloperidol. En algunas realizaciones, el haloperidol y el agonista inverso de 5HT_{2A} se administran en una forma de dosificación única, y en otras realizaciones, se administran en formas de dosificación separadas.
En la presente invención también se proporcionan procedimientos para aliviar los síntomas negativos de la esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol a un paciente que sufre de dicha esquizofrenia, que comprende administrar a dicho paciente un agonista inversor de 5-HT_{2A} descrito en la presente.
5. Trastornos del Sueño
En la National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Poll se dio a conocer que más de la mitad de los adultos supervisados (58%) declararon haber experimentado uno o más síntomas de insomnio por lo menos unas cuantas noches por semana durante el año pasado. Adicionalmente, aproximadamente tres de cada diez (35%) dijeron que habían experimentado síntomas similares al insomnio cada noche o casi cada noche.
El ciclo normal de sueño y la arquitectura del sueño pueden interrumpirse debido a un conjunto de causas orgánicas así como también de influencias ambientales. Según la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño, existen más de 80 trastornos del sueño reconocidos. Entre éstos, los compuestos de la presente invención son eficaces, por ejemplo, en cualquiera o más de los siguientes trastornos del sueño (ICSD - International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990).
A. Disomnias a. Trastornos del Sueño Intrínsecos
Insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar central, trastorno del movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta y trastorno intrínseco del sueño NOS.
b. Trastornos Extrínsecos del Sueño
Higiene inadecuada del sueño, trastorno ambiental del sueño, insomnio por altitud, trastorno de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, trastorno del sueño por imposición de límites, trastorno del sueño asociado con el inicio del sueño, síndrome del apetito (sed) nocturno, trastorno del sueño dependiente de hipnosis, trastorno del sueño dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente de alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas y trastorno extrínseco del sueño NOS.
c. Trastornos del Sueño Relacionados con el Ritmo Circadiano
Síndrome de alteración del ritmo circadiano por cambio de zona horaria, trastorno del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón irregular de dormir-despertar, síndrome de fase de sueño retrasado, síndrome de fase de sueño avanzado, trastorno de no dormir en 24 horas y trastorno del sueño de alteración del ritmo circadiano NOS.
B. Parasomnias a. Trastornos por Transición de Estado de Sueño o Estado de Vigilia
Confusión por transición de Estado de Sueño o Estado de Vigilia, sonambulismo y pesadillas.
b. Trastornos de Transición del Dormir-Despertar
Trastorno de movimiento rítmico, arranque de sueño, hablando en sueños y calambres de pantorrilla nocturna.
C. Trastornos del Sueño Asociados con Trastornos médicos/psiquiátricos a. Asociado con Trastornos Mentales
Psicosis, trastornos de carácter, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico y alcoholismo.
b. Asociados con Trastornos Neurológicos
Trastornos cerebrales degenerativos, demencia, parkinsonismo, insomnio fatal familiar, epilepsia relacionada con el sueño, y estado eléctrico epiléptico del sueño y dolores de cabeza relacionados con el sueño.
c. Asociado con Otros Trastornos Médicos
Enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia y post-quirúrgica.
Los efectos de la privación del sueño son más que un estado de somnolencia excesivo durante el día. Los insomnes crónicos muestran niveles elevados de estrés, ansiedad, depresión y enfermedades médicas (National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995). La evidencia preliminar sugiere que sufrir un trastorno del sueño que provoca una pérdida significativa de sueño puede contribuir a aumentar la susceptibilidad de sufrir infecciones debido a la inmunosupresión, complicaciones cardiovasculares, tales como la hipertensión, arritmias cardíacas, apoplejía e infarto de miocardio, que compromete la tolerancia a la glucosa, aumenta la obesidad y síndrome metabólico. Los compuestos de la presente invención son útiles para evitar o aliviar estas complicaciones al mejorar la calidad del sueño.
La clase de medicamentos más comunes para la mayoría de los trastornos del sueño son las benzodiazepinas, pero el perfil de efecto adverso de las benzodiazepinas incluye la sedación diurna, una disminución de la coordinación motora y deterioro cognitivo. Además, la conferencia del National Institutes of Health Consensus sobre Píldoras para Dormir e Insomnio en 1984 ha desarrollado unas guías que desaconsejan el uso de dichos hipnóticos sedantes durante más de 4-6 semanas debido a los problemas que surgen con el mal uso de los fármacos, la dependencia, el síndrome de abstinencia y los rebrotes de insomnio. Por lo tanto, es deseable disponer de un agente farmacológico para el tratamiento del insomnio que sea más eficaz y/o que tenga menos efectos secundarios que los utilizados actualmente. Además, las benzodiazepinas se usan para inducir sueño, pero tienen muy poco o ningún efecto sobre el mantenimiento del sueño, la consolidación del sueño o un sueño de onda lenta. Por lo tanto, los trastornos de mantenimiento del sueño actualmente no se tratan correctamente.
Los estudios clínicos con agentes de un mecanismo de acción similar a la de los compuestos de la presente invención, han demostrado mejoras significativas en los parámetros objetivos y subjetivos del sueño en voluntarios sanos, normales así como también pacientes con trastornos del sueño y trastornos del carácter [Sharpley AL, y otros Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5HT_{2A} and 5HT_{2C} Receptors. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4):467-71;
Winokur A, y otros Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48:75-78; y Landolt HP, y otros Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3):455-66].
Algunos trastornos del sueño se encuentran algunas veces conjuntamente con otras condiciones y, por consiguiente, dichas condiciones son tratables mediante los compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo, los pacientes que sufren de trastornos de carácter sufren habitualmente de trastorno del sueño que pueden tratarse mediante los compuestos de la Fórmula (I). Disponiendo de un agente farmacológico para el tratamiento de dos o más condiciones existentes o potenciales, tal como sucede con la presente invención, es más rentable, conduce a una mejor complacencia y tiene menos efectos secundarios que tomando dos o más agentes.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para el uso en el tratamiento de los Trastornos del Sueño. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un agente farmacéutico, que puede ser útil en el tratamiento de dos o más condiciones de las cuales una de las condiciones es un trastorno del sueño. Los compuestos de la presente invención descritos en la presente pueden usarse solos o en combinación con un inductor de sueño suave (es decir, antihistamina).
Arquitectura del Sueño
El sueño comprende dos estados fisiológicos: Sueño con movimiento no rápido de los ojos (NREM) y sueño con movimiento rápido de los ojos (REM). El sueño NREM consiste en cuatro etapas, cada una de las cuales se caracteriza por patrones de ondas cerebrales progresivamente más lentas, donde los patrones más lentos indican un sueño más profundo. El denominado sueño delta, etapas 3 y 4 del sueño NREM, es el tipo de sueño más profundo y más refrescante. Muchos pacientes con trastornos del sueño son incapaces de lograr de forma adecuada el sueño restaurador de las etapas 3 y 4. En términos clínicos, los patrones del sueño de los pacientes se describen como fragmentados, lo cual indica que los pacientes pasan una gran cantidad de tiempo alternando entre las etapas 1 y 2 (semi-despertar) y permanecen despiertos y están muy poco tiempo en un sueño profundo. Tal y como se usa en la presente, el término "arquitectura de sueño fragmentada" se refiere a un individuo, tal como un paciente con un trastorno de sueño, que pasa la mayor parte de su tiempo de sueño en las etapas 1 y 2 del suelo NREM, con períodos más ligeros de sueño desde los cuales el individuo puede pasar fácilmente a un estado de vigilia mediante estímulos externos limitados. Como resultado, el individuo tiene ciclos a través de frecuentes periodos de sueño ligero interrumpidos por frecuentes vigilias a través de todo el período de sueño. Muchos trastornos del sueño se caracterizan por una arquitectura de sueño fragmentada. Por ejemplo, muchos pacientes de edad avanzada con quejas referentes al sueño tienen dificultad para lograr periodos prolongados del sueño profundo refrescante (etapas 3 y 4 de NREM) y, en vez de esto, pasan la mayor parte de su tiempo de sueño en las etapas 1 y 2 de sueño NREM.
En contraste con la arquitectura de sueño fragmentada, tal y como se usa en la presente, el término "consolidación del sueño" significa un estado en el cual la cantidad de periodos de sueño de NREM, particularmente las Etapas 3 y 4, y la duración de estos períodos de sueño se incrementan, al mismo tiempo que disminuyen el número y la duración de los periodos de vigilia. En esencia, la arquitectura del paciente con un trastorno del sueño se consolida hasta un estado de sueño con mayores periodos de sueño y menos vigilia durante toda la noche y pasa más tiempo en un sueño de onda lenta (Etapas 3 y 4) con menores oscilaciones de sueño de las Etapas 1 y 2. Los compuestos de la presente invención tal y como se han descrito son eficaces para consolidar los patrones de sueño, de manera que el paciente con sueño previamente fragmentado puede lograr ahora un sueño restaurador, un sueño de onda delta para periodos de tiempo más prolongados y más consistentes.
A medida que el sueño pasa de la etapa 1 a etapas posteriores, el ritmo cardíaco y la presión sanguínea disminuyen, el ritmo metabólico y el consumo de glucosa disminuyen, y los músculos se relajan. En la arquitectura de sueño normal, el sueño NREM constituye aproximadamente el 75% del tiempo total del sueño; la etapa 1 constituye el 5-10% del tiempo total del sueño, la etapa 2 aproximadamente el 45-50%, la etapa 3 aproximadamente el 12% y la etapa 4 el 13-15%. Aproximadamente 90 minutos después del inicio del sueño, el sueño NREM da lugar al primer episodio de sueño REM de la noche. El REM constituye aproximadamente el 25% del tiempo total de sueño. En contraste con el sueño NREM, el sueño REM se caracteriza por un pulso, una respiración y una presión sanguínea elevados, así como otros patrones fisiológicos similares a los que se observan en la etapa de despertado activo. Por lo tanto, el sueño REM se conoce también como el "sueño paradójico". El inicio del sueño tiene lugar durante el sueño NREM y dura 10-20 minutos en adultos jóvenes sanos. Las cuatro etapas del sueño NREM, conjuntamente con una forma de fase REM forman un ciclo de sueño completo que se repite a través de la duración del sueño, habitualmente cuatro o cinco veces. La naturaleza cíclica del sueño es regular y fiable; un período REM tiene lugar aproximadamente cada 90 minutos durante toda la noche. Sin embargo, el primer período REM tiende a ser más corto, a menudo con una duración de menos de 10 minutos, mientras que los períodos posteriores REM pueden durar 40 minutos. Con la edad, el tiempo entre el retiro y el comienzo de un sueño se incrementa y la cantidad total de sueño nocturno disminuye debido a los cambios en la arquitectura del sueño que deterioran el mantenimiento del sueño así como la calidad del sueño. Tanto el sueño NREM (particularmente las etapas 3 y 4) como el sueño REM se reducen. Sin embargo, la etapa 1 del sueño NREM, que es el sueño más ligero, aumenta con la edad.
Tal y como se describe en la presente, los compuestos de la presente invención tienen también la capacidad de aumentar la energía delta (ver Figura 28). Tal y como se usa en la presente, el término "energía delta" se refiere a una medida de la duración de la actividad de EEG en el intervalo de 0,5 a 3,5 Hz durante el sueño NREM, y se cree que es una medida de un sueño más profundo, y más refrescante. Se formula la hipótesis de que la energía delta es una medida del proceso teórico denominado Proceso S y se cree que está inversamente relacionado con la cantidad de sueño que experimenta un individuo durante un período de sueño determinado. El sueño se controla por mecanismos homeoestáticos; por lo tanto, cuanto menos se duerme, mayor es la inducción a dormir. Se cree que el Proceso S acumula a través de todo el período de vigilia y es descargado de forma muy eficaz durante el sueño de energía delta. La energía delta es una medida de la magnitud del Proceso S antes del período de sueño. Cuanto más tiempo se permanece despierto, mayor es el Proceso S o la inducción a dormir y, de este modo, mayor es la energía delta durante el sueño NREM. Sin embargo, los individuos con trastornos del sueño tienen dificultades para lograr y mantener el sueño de onda delta y, de este modo, tienen una mayor acumulación de Proceso S con capacidad limitada para descargar esta acumulación durante el sueño. Los agonistas inversos de 5-HT2_{A} ensayados preclínicamente y clínicamente -imitan el efecto de la privación de sueño sobre la energía delta, sugiriendo que los sujetos con trastornos del sueño tratados con un agonista inverso de 5-HT2_{A} serán capaces de lograr un sueño más profundo y más refrescante. Estos mismos efectos no se observaron con las farmacoterapias comercializadas actualmente. Además, las farmacoterapias comercializadas actualmente para el sueño tienen efectos secundarios, tales como efectos de resaca o adicción que están asociados con el receptor GABA. Los agonistas inversos de 5-HT2_{A} no se unen al receptor GABA y por lo tanto estos efectos secundarios no son de interés.
Determinaciones subjetivas y objetivas de los trastornos del sueño
Existe un conjunto de formas para determinar si el inicio, la duración o la calidad del sueño (por ejemplo, sueño no restaurador o sueño restaurador), está deteriorado o mejorado. Un procedimiento es una determinación subjetiva del paciente, por ejemplo, si se sienten pesados o descansados cuando se despiertan. Otros procedimientos implican la observación del paciente por otra persona durante el sueño, por ejemplo, ver cuánto tarda el paciente en dormirse, cuántas veces se despierta el paciente durante toda la noche, si está intranquilo el paciente durante el sueño, etc. Otro procedimiento consiste en medir objetivamente las etapas de sueño usando polisomnografía.
La polisomnografía es la monitorización de múltiples parámetros electrofisiológicos durante el sueño e incluye generalmente la medición de la actividad de EEG, la actividad electroculográfica y la actividad electromiográfica, así como otras mediciones. Estos resultados, junto con las observaciones, pueden medir no solamente la latencia del sueño (la cantidad de tiempo requerido para quedar dormido), sino también la continuidad del sueño (el equilibrio general de sueño y vigilia), y la consolidación del sueño (porcentaje del tiempo de sueño que transcurre en onda delta o sueño restaurador), lo cual puede ser indicativo de la calidad del sueño.
Existen cinco etapas de sueño distintas que pueden medirse mediante polisomnografía: sueño con movimiento rápido de los ojos (REM) y cuatro etapas de sueño de movimiento no rápido de los ojos (NREM) (etapas 1, 2, 3 y 4). La etapa 1 de sueño NREM es una transición desde la vigilia al sueño y ocupa aproximadamente el 5% del tiempo en el que permanecen dormidos adultos sanos. La etapa 2 de sueño NREM, se caracteriza por formas de onda EEG específicas (husos de sueño y complejos K), ocupa aproximadamente el 50% del tiempo en que se permanece dormido. Las etapas 3 y 4 del sueño NREM (conocidas también colectivamente como el sueño de onda lenta y sueño de onda delta) son los niveles más profundos de sueño y ocupan aproximadamente el 10-20% del tiempo de sueño. El sueño REM, durante el cual tienen lugar la mayoría de sueños intensos, ocupa aproximadamente el 20-25% del sueño total.
Estas etapas de sueño tienen una organización temporal característica a lo largo de la noche. Las etapas 3 y 4 de NREM tienden a tener lugar desde el primer tercio hasta la mitad de la noche y su duración aumenta en respuesta a la privación del sueño. El sueño REM tiene lugar cíclicamente a lo largo de la noche. Alterna con el sueño NREM aproximadamente cada 80-100 minutos. Los períodos de sueño REM aumentan la duración hacia la madrugada. El sueño humano varía también de forma característica a lo largo de la vida. Después de una estabilidad relativa con grandes cantidades de sueño de onda lenta durante la niñez y la adolescencia temprana, la continuidad y profundidad del sueño se deteriora a lo largo del intervalo de la edad adulta. Este deterioro se refleja por un aumento de la vigilia y la etapa 1 del sueño y por una disminución de las etapas 3 y 4 del sueño.
Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos del sueño caracterizados por un exceso de sueño durante el día, tal como la narcolepsia. Los agonistas inversos en el receptor 5HT_{2A} de serotonina mejoran la calidad del sueño durante toda la noche, lo cual puede disminuir el exceso de sueño diurno.
Por consiguiente, en la presente invención también se describe el uso terapéutico de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de los Trastornos del Sueño. Los compuestos de la presente invención son potentes agonistas inversos del receptor 5HT_{2A} de serotonina y son eficaces en el tratamiento de los Trastornos del Sueño al impulsar una o más de las siguientes acciones: reducción del período de latencia de inicio del sueño (medida de la inducción del sueño), reducción de la cantidad de vigilias nocturnas y prolongación de la cantidad de tiempo en sueño de onda delta (medida de la mejora de la calidad del sueño y de la consolidación del sueño) sin llevar a cabo el sueño REM. Además, los compuestos de la presente invención son eficaces como monoterapia o bien en combinación con agentes inductores del sueño, por ejemplo, antihistaminas.
6. Patologías Relacionadas Con Diabéticos
Aunque la hiperglicemia es la causa principal de la patogénesis de las complicaciones diabéticas, tales como la neuropatía periférica diabética (DPN), nefropatía diabética (DN) y retinopatía diabética (DR), se ha observado que el aumento de la concentración de serotonina en el plasma en pacientes diabéticos también juega un papel en el progreso de la enfermedad (Pietraszek, M.H., y otros Thrombosis Res. 1992, 66(6), 765-74; y Andrzejewska-Buczko J, y otros, Klin Oczna. 1996; 98(2), 101-4). Se cree que la serotonina cumple una función en el vasoespasmo y el aumento de la capacidad de agregación de las plaquetas. Si se mejora el flujo sanguíneo microvascular, pueden mejorarse las complicaciones diabéticas.
En un estudio reciente de Cameron y Cotter in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun; 367(6):607-14, se usó el fármaco AT-1015 experimental antagonista de 5HT_{2A} y otros antagonistas de 5HT_{2A} no específicos que incluyen ritanserina y sarpogrelato. Estos estudios observaron que los tres fármacos eran capaces de fabricar una destacada corrección (82,6-99,7%) de un 19,8% de déficit en la conducción motora ciática en ratas diabéticas. De manera similar, las reducciones del 44,7% y 14,9% del flujo sanguineo endoneurial ciático y de la velocidad de conducción sensorial de la safena se invirtieron completamente.
En un estudio separado en un paciente, se evaluó el sarpogrelato para la prevención del desarrollo o progreso de la nefropatía diabética (Takahashi, T., y otros, Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov; 58(2):123-9). En la prueba de 24 meses de tratamiento, el sarpogrelato redujo significativamente el nivel de excreción de albúmina urinaria.
7. Glaucoma
La administración ocular tópica de los antagonistas del receptor 5-HT2 dieron lugar a una disminución en la presión intraocular (IOP) en monos (Chang y otros, J. Ocul Pharmacol 1:137-147 (1985)) y en seres humanos (Mastropasqua y otros, Acta Ophthalmol Scand Suppl 224:24-25 (1997)), lo cual indica la utilidad para compuestos similares, tales como agonistas inversos de 5-HT2_{A} en el tratamiento de la hipertensión ocular asociada con glaucoma. Se ha observado que el antagonista del receptor 5-HT2 quetanserina (Mastropasqua, ver anteriormente) y el sarpogrelato (Takenaka y otros, Investig Ophthalmol Vis Sci 36:S734 (1995)) disminuye significativamente la IOP en pacientes con glaucoma.
Procedimientos representativos de la invención
En la presente invención se describen procedimientos para regular la actividad de un receptor 5HT_{2A} de serotonina mediante el contacto del receptor con un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste en enfermedades de las arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de coágulos de sangre en una angioplastia o una cirugía de by-pass coronario individual que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento para reducir el riesgo de formación de coágulos de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de asma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un síntoma del asma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la agitación o un síntoma de la misma en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas realizaciones, la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la demencia se debe a enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos. En algunas realizaciones, la demencia se debe a apoplejía o demencia por multiinfartos.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un individuo que sufre de por lo menos uno de las indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en el trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o de NOS, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un individuo con autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas o vómitos causados por la quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos, que comprenden administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de la esquizofrenia en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor D2 de dopamina y un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento del alivio de síntomas negativos de la esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol a un individuo que sufre de dicha esquizofrenia, que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el haloperidol y el compuesto o la composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada. En algunas realizaciones, el haloperidol y el compuesto o la composición farmacéutica se administran en una forma de dosificación única.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño es una disomnia. En algunas realizaciones, la disomnia se selecciona del grupo que consiste en insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar central, trastorno del movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene inadecuada del sueño, trastorno ambiental del sueño, insomnio por altitud, ajuste del trastorno del sueño, síndrome de insuficiencia de sueño, trastorno del sueño por imposición de límites, trastorno del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, trastorno del sueño de dependencia hipnótica, trastorno del sueño dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente del alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del ritmo circadiano por cambio de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón irregular de sueño vigilia, síndrome de fase de sueño retrasado, síndrome de fase de sueño adelantada, y trastorno de sueño por no dormir en 24 horas.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño es una parasomnia. En algunas realizaciones, la parasomnia se selecciona del grupo que consiste en confusión por transición de estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo, y pesadillas, trastorno del movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar dormido y calambres nocturnos de pantorrillas. En algunas realizaciones el trastorno del sueño se caracteriza por un excesivo sueño diurno, tal como la narcolepsia.
En algunas realizaciones, el trastorno del sueño está asociado con un trastorno médico o psiquiátrico. En algunas realizaciones, el trastorno médico o psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en psicosis, trastornos del carácter, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, alcoholismo, trastornos cerebrales degenerativos, demencia, parkinsonismo, insomnio fatal familiar, epilepsia relacionada con el sueño, estado eléctrico epiléptico del sueño, dolores de cabeza relacionados con el sueño, enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia y trastorno post-quirúrgico del sueño.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente o una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es la neuropatía diabética periférica.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es la nefropatía diabética.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes es la retinopatía diabética.
En la presente invención también se describen procedimientos para la profilaxis o tratamiento de glaucoma u otras enfermedades del ojo con presión intraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT_{2A}.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agregación de plaquetas.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedades de las arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía y fibrilación auricular.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la formación de coágulos de sangre en una angioplastia o una cirugía de by-pass coronario individual.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la formación de coágulos de sangre en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es asma.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es un síntoma de asma.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agitación o un síntoma de la misma en un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un individuo de edad avanzada cognitivamente intacto.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es la agitación o un síntoma de la misma en un individuo que sufre de demencia. En algunas realizaciones, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En algunas realizaciones la demencia es la enfermedad de Alzheimer, corpúsculos de Lewy, enfermedad de Parkinson, o enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la demencia se debe a enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos. En algunas realizaciones, la demencia se debe a apoplejía o a demencia por multiinfartos.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o de NOS, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica y esquizofrenia de NOS. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista del receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno es autismo infantil, corea de Huntington, o náuseas y vómitos por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} que comprende además un antagonista de un receptor D2 de dopamina en el cual el trastorno es esquizofrenia. En algunas realizaciones el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el trastorno es un síntoma o síntomas negativos de esquizofrenia inducida por la administración de haloperidol.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en formas de dosificación separada.
Una realización de la presente invención es el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cual el haloperidol y el compuesto o composición farmacéutica se administran en una forma de dosificación única.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A}, tal y como se describe en la presente, en un cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño, tal y como se describe en la presente, en un cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención son compuestos según cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para su uso en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de la agregación de plaquetas en un cuerpo humano o animal mediante terapia.
Composiciones Farmacéuticas
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos tal como se describen en la presente y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones se refieren a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Algunas las realizaciones de la presente invención incluyen un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento apropiado, habitualmente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con líquidos o con portadores sólidos finamente divididos, o con ambos, en las proporciones requeridas y, a continuación, si es necesario, formar la mezcla resultante dándole la configuración deseada.
Pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenadores, agentes humectantes apropiados, lubricantes para tabletas y desintegrantes, en tabletas y cápsulas para la administración oral. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco el cual se puede reconstituir con agua o con otro vehículo líquido apropiado antes de su uso. A las preparaciones líquidas se pueden añadir aditivos adicionales, tales como agentes emulsionantes o de suspensión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, y aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido apropiado y esterilizando por filtración la solución antes de rellenar y sellar un vial o ampolla apropiada. Éstos constituyen unos pocos ejemplos de los muchos procedimientos apropiados conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los portadores farmacéuticamente aceptables apropiados, a parte de los mencionados en la presente son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., y otros).
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención se pueda administrar, en un uso alternativo, en forma de un producto químico crudo o puro, se prefiere, sin embargo, presentar el compuesto o principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
De este modo, la invención proporciona por lo tanto adicionalmente formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no sean demasiado perjudiciales para el recipiente de los mismos.
Entre las formulaciones farmacéuticas se incluyen las apropiadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para la administración por inhalación, insuflación o mediante parche transdérmico. Los parches transdérmicos distribuyen un fármaco a una velocidad controlada, presentando el fármaco para la absorción de una manera eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Habitualmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un único adhesivo sensible a la presión y una capa protectora extraíble con un recubrimiento liberable. Un experto en la materia comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para la fabricación de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del especialista.
Los compuestos de la invención, conjuntamente con un coadyuvante, portador o diluyente convencional, se pueden colocar, de este modo, en forma de formulaciones farmacéuticas y de dosis unitarias de la misma, y en esta forma se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenadas con los mismos, todos para un uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutánea). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin adición de compuestos o principios activos, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del principio activo concordante con el intervalo de dosis diaria propuesto que se debe utilizar.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del principio activo. Algunos ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, pélets o una suspensión, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes, tales como talco o estearato magnésico. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición en la cual puede usarse, por ejemplo, una solución salina, dextrosa o agua como portadores apropiados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención o un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo pueden usarse como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como reguladores del receptor 5-HT_{2A}. El término "principio activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica", y significa un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en oposición a un "ingrediente inactivo" el cual generalmente se reconocería como incapaz de proporcionar un beneficio farmacéutico.
La dosis, cuando se usan los compuestos de la presente invención, puede variar dentro de unos límites amplios y, tal y como es habitual y conocido por el médico, debe ajustarse a las condiciones individuales de cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar de la condición del paciente, del compuesto utilizado o si se trata de una enfermedad aguda o crónica o si se lleva a cabo una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Entre las dosis representativas de la presente invención se incluyen aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 1000 mg, 0,001 mg hasta aproximadamente 500 mg, 0,001 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta 100 mg, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 50 mg, y aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se estiman como necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 ó 4 dosis. Dependiendo del individuo y según lo que el médico o profesional sanitario considere apropiado puede ser necesario aumentar o disminuir las dosis descritas en la
presente.
La cantidad de principio activo, o una sal o derivado activo del mismo, requerido para su uso en el tratamiento variarán no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición en tratamiento y la edad y condición del paciente y finalmente quedarán a discreción del médico o clínico de cabecera. En general, un experto en la materia sabe cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un modelo de sistema, habitualmente un modelo animal, u otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse meramente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero sin embargo, muy a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan una serie de factores. Entre los factores representativos se incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y de toxicología del compuesto concreto empleado, de sí se utiliza un sistema de liberación de fármaco, o si se trata una enfermedad aguda o crónica o si se lleva a cabo una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. La pauta de dosificación para tratar una condición de la enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona según un conjunto de factores, tal y como se ha citado anteriormente. De este modo, la pauta de dosis real utilizada puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de una pauta de dosificación preferida y un experto en la materia reconocerá que la dosis y la pauta de dosificación fuera de los intervalos habituales pueden probarse y, cuando es apropiado, pueden usarse en los procedimientos de esta invención.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede estar adicionalmente dividida, por ejemplo, en una variedad de administraciones discretas espaciadas ampliamente. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según lo que se considere apropiado, en varias administraciones, por ejemplo, 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario aumentar o disminuir la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, un compuesto de la invención o bien, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de a invención.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un portador farmacéuticamente aceptable apropiado puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios y pélets dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en las proporciones apropiadas y que está compactado en el tamaño y forma deseados.
Los polvos y tabletas pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o tableta puede contener desde un 0,5 hasta aproximadamente un 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto sabrá cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los portadores apropiados para los polvos y tabletas son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo y manteca de cacao. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador, lo cual proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, el cual está de este modo en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen cachets y comprimidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, cachets y comprimidos pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, una cera de punto de fusión bajo, tal y como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y se dispersa el componente activo homogéneamente en el mismo, mediante agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de este modo, se solidifica.
Las formulaciones apropiadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo, portadores que se consideran apropiados en la técnica.
Entre las preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse están el agua, solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan habitualmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este objetivo, puede utilizarse cualquier aceite blando fijo incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Los compuestos según la presente invención pueden formularse, de este modo, para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes de multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tener formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y que pueden contener agentes formuladores, tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por separación aséptica de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril, sin pirógeno, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores y espesantes apropiados según se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finalmente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión conocidos.
Se incluyen también las preparaciones de forma sólida que se convertirán, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Entre dichas formas líquidas se incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, soluciones tampón, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes.
Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos según la invención pueden formularse en forma de pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos.
Las pomadas o cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Entre las formulaciones apropiadas para la administración tópica en la boca se incluyen comprimidos que comprenden agente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido apropiado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma simple o de multi-dosis. En este último caso de un gotero o una pipeta, esto puede lograrse administrando al paciente un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización atomizante dosificadora.
La administración al tracto respiratorio puede lograrse también mediante una formulación de aerosol en la cual el principio activo se dispone en un paquete presurizado con un propelente apropiado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como aerosol pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Para su preparación, por ejemplo, pueden utilizarse soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas apropiadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros apropiados, y, si es adecuado, propelentes habituales, que incluyen por ejemplo dióxido de carbono, CFCs, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano. El aerosol puede contener convenientemente un agente tensoactivo, tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la disposición de una válvula dosificadora.
En las formulaciones destinadas a la administración al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micras o inferior. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desea, se pueden utilizar formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación controlada del principio activo.
Alternativamente, los principios activos pueden disponerse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes blister a partir de los cuales el polvo puede administrarse mediante un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En dichas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, en la cual el envase contiene cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas envasadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet o el comprimido mismo, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de éstos en forma envasada.
Las tabletas o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Los compuestos según la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre los ácidos representativos se incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico, tales como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977).
Las sales de adición de ácido pueden obtenerse como productos directos de la síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un disolvente apropiado que contiene el ácido apropiado, y la sal puede aislarse por evaporación del disolvente o la sal y el disolvente pueden separarse de otra manera. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "pro-fármacos". El término "pro-fármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupo químicos específicos conocidos en la técnica y que cuando se administran a un individuo, estos grupos sufren una biotransformación que proporciona el compuesto principal. De este modo, los pro-fármacos pueden considerarse como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de manera transitoria para alterar o para eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la aproximación de "pro-fármacos" se utiliza para facilitar la absorción oral. Una profunda discusión se da a conocer en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar por lo menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones de compuestos descritos en la presente, conjuntamente con por lo menos un agente farmacéutico conocido, tal y como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se observa que cuando se utilizan los reguladores del receptor 5-HT_{2A} como principios activos en una composición farmacéutica, éstos no pretenden ser usados únicamente en seres humanos, sino también para otro mamíferos no humanos. En realidad, los avances recientes en el área del cuidado de la salud animal nos indican tener en consideración el uso de agentes activos, tales como reguladores del receptor 5-HT_{2A}, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por 5-HT_{2A} en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y en otros animales domésticos (por ejemplo, tales como vacas, pollos, peces, etc.). Los expertos en la materia apreciarán rápidamente y comprenderán la utilidad de dichos compuestos para tales propósitos.
Otras utilidades
Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no solamente en la formación de radioimágenes, sino también en ensayos tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor 5-HT_{2A} en muestras de tejido, incluyendo de seres humanos, y para identificar los ligandos del receptor 5-HT_{2A} mediante inhibición de la adhesión de un compuesto radiomarcado. Es otro objeto de la invención desarrollar nuevos ensayos del receptor 5-HT_{2A} que comprenden dichos compuestos radiomarcados.
La presente invención comprende los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención. Compuestos "isotópicamente" o "radiomarcado" son aquellos que son idénticos a los compuestos descritos en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o de número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, natural). Entre los radionúclidos apropiados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención se incluyen ^{2}H (que se escribe también como D para deuterio), ^{3}H (que se escribe también como T para tritio, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionúclido que se incorpora a los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado del receptor 5-HT_{2A} in vitro y para los ensayos de competición, los compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de radioimágenes, ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br serán generalmente los más útiles.
Se entiende que un "compuesto marcado" o "radiomarcado" es un compuesto de Fórmula (I) que ha incorporado por lo menos un radionúclido; en algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en ensayos de distribución en el tejido del compuesto y/o substrato. En algunas realizaciones el radionúclido ^{3}H y/o los isótopos ^{14}C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos mas pesados, tales como deuterio (es decir, ^{2}H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas anteriores y en los Ejemplos posteriores, mediante la sustitución de un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo que no está isotópicamente marcado. Otros procedimientos de síntesis que son útiles se discutirán posteriormente. Además, debe entenderse que todos lo átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o bien los isótopos más comunes de dichos átomos o el radio-isótopo más escaso o el isótopo no radioactivo.
Los procedimientos de síntesis para la incorporación de radio-isótopos en los compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son conocidos en la técnica. Estos procedimientos de síntesis, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en las moléculas diana, son los siguientes:
A. Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento proporciona normalmente productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados
B. Reducción con Borohidruro de Sodio [^{3}H] - Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles, tales como aldehídos, cetonas, lactonas y ésteres.
C. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H ] - Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas y ésteres.
D. Marcado por Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador apropiado.
E. N-Metilación usando Yoduro de metilo [^{3}H] - Este procedimiento se utiliza habitualmente para preparar productos O-metilo o N-metilo (^{3}H) mediante el tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo de actividad específica elevada (^{3}H). Este procedimiento permite en general una actividad específica superior tal como por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Entre los procedimientos de Síntesis para incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana se incluyen:
A. Reacciones Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato, y posteriormente a un compuesto marcado con ^{125}I usando Na^{125}I. Un procedimiento representado fue descrito por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. Orto ^{125}Iodación de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol, tal y como se describe por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con ^{125}I - Este procedimiento generalmente es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al correspondiente intermedio de tri-alquilestaño usando, por ejemplo una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph_{3}P)_{4}] o, a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de trialquiloestaño o un hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Se describió un procedimiento representado por Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Puede usarse un compuesto receptor 5-HT_{2A} radiomarcado de Formula (I) en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de prueba) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor 5-HT_{2A}. Por consiguiente, la capacidad del compuesto de prueba para competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" para la unión al receptor 5-HT_{2A} se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor 5-HT_{2A}. En una realización, el compuesto marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 100 \muM, aún en otra realización, el compuesto marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 10 \muM, en aún otra realización más el compuesto marcado tiene un IC_{50} inferior a aproximadamente 1 \muM, y en aún otra realización más el inhibidor marcado tiene una IC_{50} inferior a aproximadamente 0,1 \muM.
Otros usos de los receptores y procedimientos descritos resultarán evidentes para los expertos en la materia en base a, entre otras cosas, una revisión de esta descripción.
Tal y como podrá reconocerse, no es necesario llevar a cabo las etapas de los procedimientos de la presente invención un número concreto de veces o en cualquier secuencia en concreto. Los objetivos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención resultarán evidentes para los expertos en la materia tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de Compuestos de la presente invención
Las síntesis ilustradas para los compuestos de la presente invención se muestran en las Figuras 17 a 21 y las Figuras 29 a 34, en las cuales los símbolos tienen las mismas definiciones que se usan en toda esta descripción.
Los compuestos de la invención y su síntesis se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes se proporcionan para describir adicionalmente la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los casos particulares de estos ejemplos. Los compuestos en la presente descritos anterior y posteriormente, se denominan según la CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, AutoNom versión 2,2. En algunos casos se usan nombres comunes y se comprenderá que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) en un Varian Mercury Vx-400 equipado con una sonda auto conmutable de 4 núcleos y un gradiente z o un Bruker Avance-400 equipado con QNP (Quad Nucleus Probe) o un BBI (Broad Band Inverse) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm), usando la señal residual del disolvente como referencia. Las abreviaturas de RMN se usan de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho. Se llevaron a cabo irradiaciones de microondas usando el Sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre gel de sílice 60 F_{254} (Merck), la cromatografía en capa fina preparatoria (TLC prep.) se efectuó sobre PK6F con gel de sílice 60 A en placas de 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se llevó a cabo sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se efectuó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite 545® durante las filtraciones de paladio.
Espectros de LCMS: 1) PC: Bombas para HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestras: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masa: API 150EX con fuente de Pulverización Turbo Iónico, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1,2. 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; HPLC controlador de sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.
Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestras: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de Masa: API 150EX con fuente de Pulverización Turbo Iónica, AB/MDS Sciex
Software: Masschrom 1.5.2.
Ejemplo 1.1
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución agitada de of 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (1,799 g, 5,76 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (5,306 g, 23,05 mmol, 4,0 eq.), la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas y se extrajo el EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc, se añadió NaOH 1N (30 ml), y la mezcla se agitó durante toda la noche. El precipitado blanco se separó por filtración a través de celita, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3\times80 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 y, a continuación, 1/1) para obtener 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (1,430 g, 5,07 mmol, 88%) como un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 282 (M+H^{79}Br, 98), 284 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,25 (ancho s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
El intermedio 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. Ácido 2-Metil-2H-pirazol-3-borónico: Se disolvió N-metil pirazol (25 ml, 0,3 mol) en 500 ml de THF. A continuación, la solución se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco/isopropanol. Una vez que la solución alcanzó los -78ºC, se añadió por goteo n-BuLi (140 ml, 0,40 mol) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas. A continuación, se añadió borato de triisopropilo (280 ml, 1,2 mol) a la mezcla anterior a través de una cánula. Mientras se agitaba durante toda la noche, la temperatura de reacción se incrementó gradualmente desde -78ºC a 0ºC. El pH de la mezcla se agitó a 6 con HCl 1N. Se extrajo el THF a presión reducida, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100ml). A continuación, se filtró el sólido para obtener 108 g (100%) de ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borónico en forma de un sólido de color amarillo. (El producto final contiene aproximadamente un 60% de sal inorgánica).
B. Éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico. A una solución agitada de 2-metoxi-5-nitrofenol (5,092 g, 30 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y piridina (20 ml) se añadió anhídrido tríflico (16,478 g, 9,8 ml, 2,0 eq.) por goteo a 0ºC. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se extrajo la mayor parte de la piridina al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N y agua, a continuación, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3\times100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 y, a continuación, 1/2) para obtener el compuesto triflado del éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (8,943 g, 30 mmol, 100%) en forma de un sólido amarillo: LCMS m/z (%) = 302 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,30 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
C. 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: Éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico de la Etapa B. (2,561 g, 8,50 mmol), ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borónico de la Etapa A. (4,283 g, 34,01 mmol, 4,0 eq.) y Na_{2}CO_{3} (10,816 g, 102,04 mmol, 12,0 eq.) se disolvieron en una mezcla de THF (200 ml) y H_{2}O (100 ml). La mezcla resultante se desgasificó con N_{2} durante 5 minutos, seguido de la adición de Pd(PPh_{3})_{4} (0,486 g, 0,42 mmol, 0,05 eq.). Después de la desgasificación durante otros 5 minutos se agitó bajo Ar a 70ºC durante toda la noche. Una vez completada la reacción, se extrajo el THF a presión reducida y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4\times100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/1) para obtener el compuesto 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (1,799 g, 7,71 mmol, 91%) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 234 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,34 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
D. 4-Bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (1,787 g, 7,66 mmol) en DMF (20 ml) se añadió NBS (1,515 g, 8,43 mmol, 1,1 eq.) en DMF (5 ml) por goteo a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 3 horas, la TLC mostró que la reacción había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (3\times10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico. La fase de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 y, a continuación, 1/1) para obtener el producto 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,214 g, 7,09 mmol, 93%) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 312 (M+H^{79}Br, 100), 314 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,40 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.2
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 9)
Síntesis de Urea (Procedimiento General): A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mol, Ejemplo 1,1) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometilo)fenilo (0,029 g, 20,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente. Precipitó un sólido blanco y se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} frío para obtener el Compuesto 9 (0,037 g, 0,074 mmol, 60%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 503 (M+H^{79}Br, 77), 439 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,82 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.3
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 2)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (2,965 g, 10,5 mmol) con isocianato 4-fluorofenilo (1,601 g, 1,31 ml, 11,6 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el compuesto 2 (3,755 g, 8,94 mmol, 85%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 419 (M+H^{79}Br, 99), 421 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,49 (ancho s, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.4
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea (Compuesto 3)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) con isocianato de 2,4-diclorofenilo (0,021 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 3 (0,036 g, 0,076 mmol, 69%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H^{79}Br^{35}Cl^{35}Cl, 60), 471 (M+H^{79}Br^{35}Cl^{37}Cl&^{81}Br^{35}Cl^{35}Cl, 100), 473 (M+H^{81}Br^{35}Cl^{37}Cl ^{79}Br^{37}Cl^{37}Cl, 54), 475 (M+H^{81}Br^{37}Cl^{37}Cl, 4). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,81 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.5
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 4)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-metoxifenilo (0,016 g, 14,2 \mul, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 4 (0,037 g, 0,086 mmol, 78%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 431 (M+H^{79}Br, 89), 433 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.6
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-bromo-fenil)-urea (Compuesto 5)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-bromofenilo (0,022 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 5 (0,040 g, 0,08 mmol, 75%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 479 (M+H^{79}Br^{79}Br, 51), 481 (M+H^{79}Br^{81}Br, 100), 483 (M+H^{81}Br^{81}Br, 50). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.7
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 6)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,027 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 6 (0,051 g, 0,10 mmol, 81%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z (%) = 503 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 78), 505 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 507 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 28). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.8
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 7)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) con isocianato de 3,5-difluorofenilo (0,018 g, 14 \mul, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 7 (0,038 g, 0,09 mmol, 77%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H^{79}Br, 100), 439 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (ttt, J = 2,3, 9,1, 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.9
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 8)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,027 g, 0,095 mmol) con isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,015 g, 11,5 \mul, 0,095 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 8 (0,030 g, 0,069 mmol, 71%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H^{79}Br, 100), 439 (M+H^{81}Br, 91). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,45 (s, 1H), 8,23 (dt, J = 6,1, 9,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 2,7, 8,7, 11,3 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.10
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea (Compuesto 20)
A una solución agitada de 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,015 g, 0,051 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió isocianato de 3-clorofenilo (0,008 g, 7 \mul, 0,054 mol, 1,05 equiv.). Después que la TLC mostró el consumo del material de partida, se aisló mediante cromatografía de capa delgada preparativa (TLC) (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/1) y se obtuvo el Compuesto 20 (0,020 g, 0,047 mmol, 92%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 435 (M+H^{79}Br, 68), 437 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.11
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea (Compuesto 21)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) con isocianato de 3-cianofenilo (0,020 g, 0,14 mol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 21 (0,032 g, 0,08 mmol, 58%) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 426 (M+H^{79}Br, 99), 428 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.12
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 10)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de 3,4-difluorofenilo (0,021 g, 16,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 10 (0,021 g, 0,047 mmol, 38%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 437 (M+H^{79}Br, 100), 439 (M+H^{81}Br, 99). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (dddd, J = 2,5, 7,4, 13,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11-7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.13
Preparación de 1-Bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 22)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) con isocianato de 2-bifenililo (0,027 g, 24,0 \mul, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 22 (0,031 g, 0,06 mmol, 51%) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 477 (M+H^{79}Br, 100), 479 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 1.14
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 11)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolilo (0,025 g, 18,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 11 (0,038 g, 0,080 mmol, 65%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H^{79}Br, 91), 471 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,42 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.15
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 12)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,024 g, 19,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 12 (0,048 g, 0,102 mmol, 83%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 469 (M+H^{79}Br, 92), 471 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.16
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 1)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,260 g, 0,92 mmol) con isocianato de isocianato de 4-clorofenilo (0,144 g, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 1 (0,340 g, 0,78 mmol, 84%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 435 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 77), 437 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 439 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 25). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,56 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.17
Preparación de 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 13)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) con isocianato de isocianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenilo (0,036 g, 24,0 \mul, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 13 (0,030 g, 0,06 mmol, 43%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 537 (M+H^{79}Br, 99), 539 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,77 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,73 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 1.18
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea (Compuesto 23)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de 4-isopropilfenilo (0,022 g, 21,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 23 (0,028 g, 0,06 mmol, 50%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 443 (M+H^{79}Br, 100), 445 (M+H^{81}Br, 99). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,09-7,17 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo 1.19
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-2-il-urea (Compuesto 14)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,035 g, 0,12 mmol) con isocianato de isocianato de 2-naftilo (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 14 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H^{79}Br, 95), 453 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,84 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.20
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-il-urea (Compuesto 24)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) con isocianato de isocianato de 1-naftilo (0,023 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 24 (0,039 g, 0,09 mmol, 68%) en forma de un polvo blanco. LCMS m/z (%) = 451 (M+H^{79}Br, 95), 453 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 5H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.21
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-tiourea (Compuesto 71)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) con isotiocianato de 4-clorofenilo (0,024 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 71 (0,048 g, 0,10 mmol, 80%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 451 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 85), 453 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 455 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 35). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.22
1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea (Compuesto 15)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,036 g, 0,13 mmol) se trató con isocianato de 3-nitrofenilo (0,023 g, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 15 (0,040 g, 0,09 mmol, 70%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (%) = 446 (M+H^{79}Br, 100), 448 (M+H^{81}Br, 89). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.23
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-urea (Compuesto 16)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,037 g, 0,13 mmol) con isocianato de 4-fluoro-3-nitrofenilo (0,025 g, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 16 (0,042 g, 0,09 mmol, 69%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (%) = 464 (M+H^{79}Br, 100), 466 (M+H^{81}Br, 96). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,55 (s, 1H), 8,44-8,50 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77-7,83 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.24
Preparación de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 17)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,031 g, 0,11 mmol) con isocianato de 3-acetilfenilo (0,019 g, 15.8 \mul, 0,11 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 17 (0,038 g, 0,09 mmol, 79%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 443 (M+H^{79}Br, 99), 466 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.25
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 72)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,12 mmol) con isocianato de 3-metoxifenilo (0,018 g, 16,0 \mul, 0,14 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 72 (0,047 g, 0,11 mmol, 94%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 431 (M+H^{79}Br, 100), 433 (M+H^{81}Br, 93). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,13 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.26
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 18)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,033 g, 0,12 mmol) con isocianato de 3-fluorofenilo (0,017 g, 14,3 \mul, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 18 (0,040 g, 0,09 mmol, 82%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 419 (M+H^{79}Br, 100), 421 (M+H^{81}Br, 91). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 2,2, 12,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 15.0 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H).
Ejemplo 1.27
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 25)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mmol) con isocianato de 2-fluorofenilo (0,018 g, 14,4 \mul, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 25 (0,045 g, 0,11 mmol, 91%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 419 (M+H^{79}Br, 99), 421 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 6,94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.28
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea (Com-puesto 19)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,032 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo (0,025 g, 18,4 \mul, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 19 (0,032 g, 0,07 mmol, 58%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 485 (M+H^{79}Br, 92), 487 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.29
Preparación de 1-Benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 73)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,033 g, 0,12 mmol) con isocianato de benzoílo (0,020 g, 0,12 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 73 (0,036 g, 0,08 mmol, 72%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 429 (M+H^{79}Br, 99), 431 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 10,92 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 1.30
Preparación de 1-Bencil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 74)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,034 g, 0,12 mmol) con isocianato de bencilo (0,017 g, 16,0 \mul, 0,13 mmol, 1,05 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 74 (0,031 g, 0,08 mmol, 62%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 415 (M+H^{79}Br, 86), 417 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,05 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,22 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 1.31
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina
Se preparó 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1 usando 4-bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol, SnCl_{2}2H_{2}O en EtOH [0,225 g, 0,76 mmol, 81% para las tres etapas a partir de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol]. LCMS m/z (%) = 296 (M+H^{79}Br, 100), 298 (M+H^{81}Br, 98). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,82-4,00 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,58 (ancho s, 2H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
El intermedio 4-bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol: A metil hidrazina (1,106 g, 1,3 ml, 23,5 mmol, 4,0 equiv.) se añadió 4-nitrocromona en DMSO (1,159 g/40 ml, 5.88 mmol, 1,0 equiv.) por goteo a través de una bomba de jeringa a 70ºC, se aisló la mezcla de reacción cruda mediante HPLC para obtener 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,567 g, 2,59 mmol, 44%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z = 220 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,24 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).
B. 5-(2-Etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (Procedimiento de Alquilación General): A una solución agitada de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,206 g, 0,94 mmol) en una mezcla de DMF/THF (1 ml/5 ml) se añadió NaH (60%, 0,082 g, 1,88 mmol, 2,0 equiv.) a 0ºC. Se agitó durante 30 minutos, a continuación, se añadió yodoetano (0,444 g, 0,23 ml, 3,0 equiv.), la mezcla se calentó hasta 70ºC y se agitó hasta que se agotó el material de partida. Se enfrió con NH_{4}Cl saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3\times50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se sometió a bromación sin ninguna purificación. LCMS m/z = 248 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,33 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 7,0, 13,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
C. 4-Bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se trató con NBS en DMF, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, y la Etapa D proporcionó el compuesto bromado 4-bromo-5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. Se redujo directamente a la anilina, tal y como se ha descrito en este Ejemplo anterior. LCMS m/z (%) = 326 (M+H^{79}Br, 88), 328 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,38 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 1.32
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 67)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina (0,040 g, 0,13 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,023 g, 0,15 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 67 (0,034 g, 0,08 mmol, 56%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 449 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 72), 451 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 453 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 26). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1.33
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 68)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenilamina (0,039 g, 0,13 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (0,020 g, 16,6 \mul, 0,14 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 68 (0,034 g, 0,08 mmol, 59%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 433 (M+H^{79}Br, 100), 435 (M+H^{81}Br, 99). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 1.34
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina
La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (tal como se describe a continuación) se redujo en presencia de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina (0,043 g, 0,14 mmol, 50% para tres etapas). LCMS m/z (%) = 310 (M+H^{79}Br, 99), 312 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,51 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
El intermedio 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 5-(2-Isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: A una solución agitada de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,061 g, 0,28 mmol) en DMF (3 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (0,077 g, 0,56 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se añadió bromuro de isopropilo (110 \mul, 0,146 g, 1,16 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a 50ºC hasta completar el agotamiento del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. LCMS m/z = 262 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,74 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,1 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
B. 4-Bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se bromó, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, y la Etapa D, proporcionó 4-bromo-5-(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 340 (M+H^{79}Br, 85), 342 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J = 6,1, 6,1, 12,1 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1.35
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 59)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina (0,024 g, 0,08 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 59 (0,034 g, 0,07 mmol, 91%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 463 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 82), 465 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 467 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 29). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 1.36
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 60)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenilamina (0,027 g, 0,09 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (0,013 g, 11,0 \mul, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 60 (0,015 g, 0,03 mmol, 38%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 447 (M+H^{79}Br, 98), 449 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,11 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 8,7 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.37
Preparación de 4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
La mezcla de reacción de 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol se redujo en presencia de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 4-benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,079 g, 0,22 mmol, 39% para tres etapas). LCMS m/z (%) = 358 (M+H^{79}Br, 98), 360 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,45 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,83 (AB cuarteto, J = 12,0, 17,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H).
El intermedio 5-(2-benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol: se trató 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,124 g, 0,57 mmol) con NaH (0,049 g, 1,13 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de bencilo (0,297 g, 0,21 ml, 1,70 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (2 ml/4 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, y la Etapa B proporcionó 5-(2-benciloxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z = 310 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,32 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22-7,45 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
B. 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol: La mezcla de reacción cruda de 5-(2-Benciloxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se trató con NBS (0,113 g, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, y la Etapa D proporcionó 5-(2-benciloxi-5-nitro-fenil)-4-bromo-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 388 (M+H^{79}Br, 100), 390 (M+H^{81}Br, 94). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,36 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 1.38
Preparación de 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 61)
Se trató 4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,023 g, 0,09 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,016 g, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 61 (0,019 g, 0,04 mmol, 42%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 511 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 82), 513 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 515 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 33). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5.13 (AB cuarteto, J = 12,0, 24,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.39
Preparación de 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 62)
Se trató 4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,031 g, 0,09 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (0,013 g, 11,0 \mul, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 62 (0,01 g, 0,02 mmol, 26%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 511 (M+H^{79}Br, 82), 513 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,12 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5.13 (AB cuarteto, J = 12,0, 24,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.40
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina
La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol (tal y como se describirá a continuación) se trató con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,378 g, 1,64 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH (5 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose anilina 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,114 g, 0,29 mmol, 71% para dos etapas). LCMS m/z (%) = 392 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 70), 394 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 396 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 23). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,54 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (AB cuarteto, J = 12,1, 20,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
El intermedio 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 5-[2-(4-Cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol: Se trató 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,143 g, 0,65 mmol) se trató con NaH (0,057 g, 1,30 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de 4-clorobencilo (0,332 g, 1,96 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (0,9 ml/2,5 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, y la Etapa B proporcionó 5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol (0,142 g, 0,41 mmol, 63%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 344 (M+H^{35}Cl, 100), 346 (M+H^{37}Cl, 39). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,33 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (d. J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
B. 4-Bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol: se trató 5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol con NBS (0,082 g, 0,45 mmol, 1,05 equiv.), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, y la Etapa D proporcionó 4-bromo-5-[2-(4-cloro-benciloxi)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 422 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 85), 424 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 426 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 26). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,37 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5.20 (AB cuarteto, J = 12,1, 15.2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.41
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 63)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 63 (0,027 g, 0,05 mmol, 65%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H^{79}Br^{35}Cl^{35}Cl, 65), 547 (M+H^{79}Br^{35}Cl^{37}Cl ^{81}Br^{35}Cl^{35}Cl, 100), 549 (M+H^{81}Br^{35}Cl^{37}Cl^{79}Br^{37}Cl^{37}Cl, 45), 551 (M+H^{81}Br^{37}Cl^{37}Cl, 6). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5.14 (AB cuarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.42
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 64)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenilamina (0,032 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (0,014 g, 11,1 \mul, 0,10 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 64 (0,023 g, 0,04 mmol, 54%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 545 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 65), 547 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 549 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 25). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,13 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,75 (m, 2H), 5.14 (AB cuarteto, J = 12,3, 24,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.43
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina
La mezcla de reacción cruda de 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol (tal como se describirá a continuación) se redujo con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,387 g, 1,68 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose anilina 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,124 g, 0,33 mmol, 80% para dos etapas) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 372 (M+H^{79}Br, 94), 394 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,54 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,10-3,40 (ancho s, 2H), 2,83-3,00 (m, 2H).
El intermedio 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 1-Metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol: se trató 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,125 g, 0,57 mmol) con NaH (0,049 g, 1,14 mmol, 2,0 equiv.) y (2-bromoetil)benceno (0,323 g, 0,24 ml, 1,71 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (0,9 ml/2,5 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, y la Etapa B proporcionó 1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol (0,137 g, 0,42 mmol, 74%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 324 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
B. 4-Bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol: se trató 1-Metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol (0,137 g, 0,42 mmol) con NBS (0,084 g, 0,46 mmol, 1,05 equiv.) en DMF (5 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, y la Etapa D proporcionó 4-bromo-1-metil-5-(5-nitro-2-fenetiloxi-fenil)-1H-pirazol. LCMS m/z (%) = 402 (M+H^{79}Br, 100), 404 (M+H^{81}Br, 97). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,27 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H), 6,94-7,03 (m, 3H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 1.44
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 66)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,028 g, 0,07 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,014 g, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 66 (0,025 g, 0,05 mmol, 66%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 525 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 85), 527 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 529 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 31). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16-7,31 (m, 5 H), 7,09-7,16 (m, 3H), 4,11-4,30 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 1.45
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 65)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenilamina (0,029 g, 0,08 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (0,013 g, 11,0 \mul, 0,09 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.10 para obtener el Compuesto 65 (0,030 g, 0,06 mmol, 74%) en forma de una película sólida. LCMS m/z (%) = 509 (M+H^{79}Br, 100), 511 (M+H^{81}Br, 97). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,22 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08-4,30 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 2H).
Ejemplo 1.46
Preparación del intermedio 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina
Se trató {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol) con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,319 g, 1,39 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH (20 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,067 g, 0,20 mmol, 56%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 339 (M+H^{79}Br, 78), 341 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 7,68 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 4,62-4,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,76 (m, 2H), 2,87 (s, 6H).
El intermedio {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina se preparó de la siguiente manera:
A. Dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina: se trató 2-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (0,344 g, 1,57 mmol) con NaH (0,252 g, 6,29 mmol, 4,0 equiv.) y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,458 g, 3,14 mmol, 2,0 equiv.) en una mezcla de DMF/THF (2 ml/10 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.31, y la Etapa B proporcionó dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina (0,280 g, 0,96 mmol, 62%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z (%) = 291 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,31 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 8,18 ( d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H).
B. {2-[2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina: A dimetil-{2-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-amina (0,239 g, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió Br_{2} (47 \mul, 0,145 g, 0,91 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) por goteo a 0ºC, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió mas Br_{2} (40 \muL) y la mezcla se agitó durante 2 horas más para consumir el resto del material de partida. Se enfrió con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado, se lavó con NaHCO_{3} saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC para obtener {2-[2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-etil}-dimetil-amina (0,128 g, 0,35 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 369 (M+H^{79}Br, 100), 371 (M+H^{81}Br, 97). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34-4,56 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,50 (m, 2H), 2,59 (s, 6H).
Ejemplo 1.47
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 69)
A una solución agitada de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,033 g, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,017 g, 0,11 mmol, 1,1 equiv.). El disolvente se extrajo una vez completada la reacción, y se purificó mediante HPLC. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el CH_{3}CN al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado, la fase de EtOAc se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Se obtuvo el compuesto 69 con un rendimiento del 85%. LCMS m/z (%) = 492 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 78), 494 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 496 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 28). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,27 (s, 1H), 8,20 (1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 1H), 2,48-2,68 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 1.48
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 70)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,034 g, 0,10 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (0,015 g, 12,5 \mul, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.47 para obtener el Compuesto 70 (0,020 g, 0,04 mmol, 42%). LCMS m/z (%) = 476 (M+H^{79}Br, 100), 478 (M+H^{81}Br, 87). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,17 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,98-4,20 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 1.49
Preparación de 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 58)
Al Compuesto 1 (ver Ejemplo 1.16) en CH_{2}Cl_{2} (1,170 g, 2,68 mmol) se añadió AlCl_{3} anhidro (1,432 g, 10,74 mmol, 4,0 equiv.) lentamente a 0ºC, se agitó bajo reflujo durante toda la noche y a continuación se enfrió con NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. En primer lugar, se purificó con cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 1/3 a 1/1) y a continuación se purificaron mediante HPLC las fracciones principales que contenían el Compuesto 58. Las fracciones puras se neutralizaron con NaHCO_{3} saturado, se extrajeron con EtOAc y se secaron con MgSO_{4} anhidro. Se filtró el MgSO_{4} y el disolvente se extrajo al vacío para proporcionar el Compuesto 58 en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 421 (M+H^{79}Br^{35}Cl, 69), 423 (M+H^{81}Br^{35}Cl, 100), 425 (M+H^{81}Br^{37}Cl, 21). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.50
Preparación del Intermedio 4-Metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
Se trató 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,11 g, 9,06 mmol) con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (8,341 g, 36,22 mmol, 4,0 equiv.) en EtOH (50 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.1, obteniéndose 4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (1,592 g, 7,83 mmol, 87%) en forma de un aceite. LCMS m/z (%) = 204 (M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,24-3,55 (ancho s, 2H).
Ejemplo 1.51
Preparación de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 75)
Se trató 4-Metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,291 g, 1,43 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,247 g, 1,57 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 75 (0,415 g, 1,16 mmol, 81%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 357(M+H). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.52
Preparación del Intermedio 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
Se disolvió 4-Cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,27 g, 8,5 mmol) en EtOH seco (150 ml) y se calentó hasta 75ºC. La solución calentada se trató a continuación con cloruro de Sn(II) dihidratado (9,6 g, 42,5 mmol) y se agitó a 75ºC. Después de tres horas, se observó que la reacción se había completado, mediante TLC y LCMS. El disolvente se extrajo a presión reducida. El residuo se diluyó posteriormente con EtOAc (100 ml) y NaOH 1N, neutralizando la reacción a un pH de aproximadamente 6 ó 7. A continuación, la mezcla se filtró a través de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y el disolvente se extrajo a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución, Biotage, SiO_{2}, Hexanos/EtOAc) para obtener el 1,73 g (86%) de 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina en forma de un sólido de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 240 (M+H^{37}Cl, 37), 238 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,48 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,81 (dd, J_{1} = 8, J_{2} = 4, 1H), 6,63 (d, J = 4, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
\newpage
El intermedio 4-Cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
Se disolvió 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (2,37 g, 10,17 mmol) en DMF (100 ml). A continuación, la solución se calentó hasta 80ºC. Se añadió N-clorosuccinimida (1,49 g, 11,1 mmol) a 80ºC bajo gas de argón. Después de dos horas de agitación continua, la reacción se controló mediante TLC y LCMS, y se encontró que estaba incompleta. Se añadió una alícuota adicional de NCS (0,5 g, 3,7 mmol), completando la reacción después de 1,5 horas. Mientras se agitaba, se añadió una parte de agua (200 ml) para forzar el producto a precipitar desde la solución. Una vez completada la precipitación, el matraz que contenía el sólido se enfrió en un baño de agua -hielo durante 10 minutos. A continuación, el sólido se filtró al vacío y se enjuagó con agua, obteniéndose 2,4 g (89%) de 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación. LCMS m/z (%) = 267 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,41 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.53
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 28)
Se disolvió 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) y se trató con isocianato de 4-fluorofenilo, el Compuesto 28 comenzó a precipitar inmediatamente en forma de un sólido blanco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, el matraz que contenía el sólido se enfrió en un baño de agua y hielo durante 20 minutos. A continuación, el sólido se filtró y se enjuagó con CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 17,7 mg (26%) del Compuesto 28, LCMS m/z (%) = 377 (M+H^{37}Cl, 39), 375 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,95 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2, 1H), 7,41 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1.54
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 36)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-fluorofenilo similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 0,5 mg (1%) del Compuesto 36: LCMS m/z (%) = 377 (M+H^{37}Cl, 40), 375 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,23 (s, 1H), 7,45 (dt, J_{1} = 12, J_{2} = 4, J_{3} = 2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, J = 24 Hz, 1H), 7,15 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,63 (td, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 1.55
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 29)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 2,4-difluorofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 26,7 mg (36%) del Compuesto 29: LCMS m/z (%) = 395 (M+H^{37}Cl, 35), 393 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,03 (m, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,28 (m, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H),7,01 (m, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 1.56
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 30)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-metoxifenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 7,5 mg (27%) del Compuesto 30 (Nota: El Compuesto 30 no precipitó. Por lo tanto, el CH_{2}Cl_{2} se extrajo a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 389 (M+H^{37}Cl, 39), 387 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 7,99 (s, 1H), 7,49 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Ejemplo 1.57
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (Compuesto 34)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 2-trifluorometoxifenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 1,5 mg (3%) del Compuesto 34: LCMS m/z (%) = 440 (M+H^{37}Cl, 14), 438 (M+H^{35}Cl, 14). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (t, J = 12 Hz, 2H), 6,99 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 1.58
Preparación de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 35)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-acetilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 3,7 mg (6%) del Compuesto 35 (Nota: El Compuesto 35 no precipitó. Por lo tanto, se extrajo el CH_{2}Cl_{2} a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 401 (M+H^{37}Cl, 27), 399 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 1.59
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-Cloro-fenil)-urea (Compuesto 26)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-clorofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 12 mg (30%) del Compuesto 26: LCMS m/z (%) = 393 (M+H^{37}Cl, 60), 391 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.60
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea (Compuesto 76)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-isopropilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 1,3 mg (2%) del Compuesto 76 (Nota: El Compuesto 76 no precipitó). Por lo tanto, se extrajo el CH_{2}Cl_{2} a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 401 (M+H^{37}Cl, 31), 399 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 2 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo 1.61
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea (Compuesto 77)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina se trató con isocianato de 2,4-diclorofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 16,4 mg (24%) del Compuesto 77 (Nota: El Compuesto 77 no precipitó. Por lo tanto, el CH_{2}Cl_{2} se extrajo a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 427 (M+H^{37}Cl, 72), 425 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,85 (s, 1H), 8,26 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H), 7,59 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 1.62
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-il-urea (Compuesto 78)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 1-naftilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 21,1 mg (60%) del Compuesto 78: LCMS m/z (%) = 409 (M+H^{37}Cl, 38), 407 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J_{1} = 4 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 1.63
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 79)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-cloro-2-trifluorometilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 4,4 mg (8%) del Compuesto 79 (Nota: el Compuesto 79 no precipitó. Por lo tanto, el CH_{2}Cl_{2} se extrajo a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 461 (M+H^{37}Cl, 60), 459 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,99 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 1.64
Preparación de 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 80)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-trifluorometilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 8 mg (15%) del Compuesto 80 (Nota: el Compuesto 80 no precipitó. Por lo tanto, se extrajo el CH_{2}Cl_{2} a presión reducida, el residuo se disolvió 5 ml de DMSO, y se purificó mediante HPLC preparativa): LCMS m/z (%) = 427 (M+H^{37}Cl, 22), 425 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
Ejemplo 1.65
Preparación de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 81)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-bromofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 2,3 mg (6%) del Compuesto 81: LCMS m/z (%) = 437 (M+H^{37}Cl, 100), 435 (M+H^{35}Cl, 82). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,97 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 1.66
Preparación de 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 82)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3,5-Bis(trifluorometil)fenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.53, proporcionando 21,5 mg (32%) del Compuesto 82: LCMS m/z (%) = 495 (M+H^{37}Cl, 41), 493 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,79 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (d, = 8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 1.67
Preparación del Intermedio 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
Se utilizaron dos procedimientos de reducción en la preparación de la 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina tal como se muestra a continuación:
Procedimiento de Reducción A: Se trató 4-fluoro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (205 mg, 0,817 mmol) en EtOH (25 ml) con cloruro de Sn(II) dihidratado (626,3 mg, 2,45 mmol) y se calentó hasta 50ºC durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió NaOH al 10% (100 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se extrajo el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (5 ml), y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el 85 mg (47%) de 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina en forma de un aceite de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,21 (s, 2H). ^{19}F RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta: -175,50 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Procedimiento de Reducción B: Se trató 4-fluoro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (109 mg, 0,434 mmol) en EtOH (10 ml) con Pd-C (10% en peso, Degussa) y se dejó burbujear a través de la suspensión un balón de H_{2}. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se extrajo a presión reducida para obtener 93 mg (97%) de 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina en forma de un aceite de color castaño claro. LCMS m/z (%) = 222 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (s, 2H). ^{19}F RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta: -175,50 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
El intermedio 4-fluoro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol usado en los Procedimientos de Reducción A y B se preparó de la siguiente manera:
Se disolvió 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol (300,0 mg, 1,29 mmol) en ACN (15 ml) en un vial de centelleo de polipropileno de 20 ml. A esta solución, se añadió (913,9 mg, 2,58 mmol) y la mezcla se desgasificó con argón y se calentó hasta 80ºC durante 6 horas. El disolvente se extrajo a presión reducida y el residuo se disolvió en 50 ml de EtOAc y 30 ml de HCl 3N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y el disolvente se extrajo a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución Biotage SiO_{2}, Hexanos (.01%TEA)/EtOAc) para obtener 108 mg (33%) de 4-fluoro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol en forma de un sólido blanco. LCMS m/z (%) = 252 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,98 (s, 3H), 3,77 (s,3H). ^{19}F RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta: -175,50 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.68
Preparación de 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 27)
Se disolvió 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (49 mg, 0,22 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-clorofenilo (40 mg, 0,27 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se extrajo a presión reducida, se disolvió en DMSO (5 ml), y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 27 en forma de un sólido blanco, 41 mg, 49% de rendimiento: LCMS m/z (%) = 377 (M+H^{37}Cl, 31), 375 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,66 (ddd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -177,39 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.69
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 31)
Se disolvió 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (45 mg, 0,20 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-fluorofenilo (28 \mul, 0,24 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El compuesto de interés precipitó de la solución y se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para obtener el Compuesto 31 en forma de un sólido blanco, 56 mg, 77% de rendimiento: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (ddd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -123,08 (m, 1F), -177,41 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.70
Preparación de 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 32)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3,4-difluorofenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, proporcionando 27 mg (63% de rendimiento) del Compuesto 32: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (ddd, J_{1} = 13,5 Hz, J_{2} = 7,3 Hz, J_{3} = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -138,89 (m, 1F), -148,38 (m, 1F), -177,40 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.71
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 33)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-fluorofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 15 mg (55% de rendimiento) del Compuesto 33: LCMS m/z (%) = 359 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, J acetona-d_{6}) \delta: 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -114,00 (m, 1F), -177,35 (d, J_{H, \ F} = 3,8 Hz, 1F).
Ejemplo 1.72
Preparación de 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 37)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 2,4-difluorofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 21 mg (58% de rendimiento) del Compuesto 37: LCMS m/z (%) = 377 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,50 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J_{1} = 11,4 Hz, J_{2} = 8,6 Hz, J_{3} = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -119,93 (m, 1F), -127,63 (m, 1F) -177,41 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
\newpage
Ejemplo 1.73
Preparación de 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 83)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-clorofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68. Fue necesaria una purificación adicional por cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución SiO_{2}, Hexanos/EtOAc), proporcionando 10 mg (27% de rendimiento) del Compuesto 83: LCMS m/z (%) = 377 (M+H^{37}Cl, 25), 375 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J_{1} = 9,2 Hz, J_{2} = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J_{1} = 8,2, J_{2} = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 0,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -177,35 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.74
Preparación de 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 85)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-bromofenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 27 mg (60% de rendimiento) del Compuesto 85: LCMS m/z (%) = 421 (M+H^{81}Br, 100), 419 (M+H^{79}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,63 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -177,39 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.75
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea (Com-puesto 86)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-trifluorometilfeniltio de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, Fue necesaria una purificación adicional por cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución Biotage SiO_{2}, Hexanos/EtOAc), proporcionando 38 mg (68% de rendimiento) del Compuesto 86: LCMS m/z (%) = 425 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 9,32 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -63,10 (s, 3F), -176,49 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.76
Preparación de 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 84)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68, proporcionando 15 mg (29% de rendimiento) del Compuesto 84: LCMS m/z (%) = 445 (M+H^{37}Cl, 34), 443 (M+H^{35}Cl, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,2 Hz 1H), 7,65 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -63,75 (s, 3F), -177,40 (d, J_{H, \ F} = 5,3 Hz, 1F).
Ejemplo 1.77
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 87)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-metoxifenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68. Adicionalmente, el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 18 mg (29% de rendimiento) del Compuesto 87: LCMS m/z (%) = 371 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -177,41 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.78
Preparación de 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 88)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-acetilfenilo, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.68. Fue necesario una purificación adicional por cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución SiO_{2}, Hexanos/EtOAc), proporcionando 36 mg (53% de rendimiento) del Compuesto 88: LCMS m/z (%) = 383 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,31 (s,1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J_{1} = 15,5 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, J_{3} = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -177,39 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.79
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 89)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 4-trifluorometilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, proporcionando 24 mg (49% de rendimiento) del Compuesto 89: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -62,80 (s, 3F), -177,39 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.80
Preparación de 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 90)
Se trató 3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina con isocianato de 3-trifluorometilfenilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.69, proporcionando 37 mg (48% de rendimiento) del Compuesto 90: LCMS m/z (%) = 409 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,50 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (d, J_{H, \ F} = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). ^{19}F RMN (376 MHz, acetona-d_{6}) \delta: -63,85 (s, 3F), -177,42 (d, J_{H, \ F} = 4,1 Hz, 1F).
Ejemplo 1.81
Preparación del Intermedio 3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución de 4-bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (0,50 g, 1,47 mmol) en etanol (5,0 ml), se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,3 g, 5,88 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC durante toda la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaOH al 10% (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,38 g, 85%). LCMS m/z (%) = 311 M+H^{+}, (^{79} Br, 100), (^{81}Br, 96,5), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, J_{1} = 8,01 Hz, J_{2} = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
El intermedio 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. 1-Isopropil-1H-pirazol: A una solución de pirazol (50,0 g, 735,3 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (123,5 g NaOH/200 ml de agua), se añadió bromuro de isopropilo (180,0 g, 1470,1 mmol) y, a continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 6-7 días. La mezcla de reacción se enfrío y se extrajo con acetato de etilo (3x 300ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La extracción de volátiles al vacío proporcionó un aceite de color amarillo claro, el cual se destiló a través de Kugelrohr a 140ºC y 10 Torr, para proporcionar 1-isopropil-1H-pirazol en forma de un aceite incoloro (43 g, 53%). LCMS m/z (%) = 111 M+H^{+}, (100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,5 (q, 1H), 1,41-1,37 (d, J = 11,1 Hz).
B. Ácido 2-Isopropil-2H-pirazol-3-borónico: se agregó lentamente n-BuLi (17,46 g, 110 ml, 273 mM, en hexanos) durante 30 minutos a -78ºC a una solución de THF de 1-isopropil-1H-pirazol (25,0 g, 227 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió lentamente una solución de boronato de triisopropoxi frío (170,0 g, 909 mmol) a través de una cánula durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6-7 con HCl (1M, 170 ml). El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se trituró con acetato de etilo:diclorometano 1:1, la suspensión se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para obtener ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borónico en forma de un sólido incoloro (20,0 g, 58%). LCMS m/z (%) = 154 M+H^{+}, (100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,14 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 1,2 (d, J = 9,0 Hz, 6H).
C. 1-Isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol: A una mezcla de éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico (4,1 g, 13,6 mmol; ver Ejemplo 1.1, Etapa B para la preparación), ácido 2-isopropil-2H-pirazol-3-borónico (5,2 g, 34,1 mmol), y Cs_{2}CO_{3} anhidro (17,7 g, 54,4 mmol) en DME bajo argón, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,79 g, 0,68 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrío, se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para proporcionar un producto crudo en forma de un sólido de color castaño. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1) para proporcionar un sólido incoloro, 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,88 g, 52%). LCMS m/z (%) = 261 M+H^{+} (100), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,36 (dd, J_{1} = 9,09 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,16 (dd, J_{1} = 13,14 Hz, J_{2} = 6,57 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,82 Hz, 6H).
D. 4-Bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol: A una solución enfriada con hielo, agitada, de 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,0 g, 3,83 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NBS (0,75 g, 4,22 mmol) lentamente durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en una mezcla de agua-hielo con agitación vigorosa para formar un sólido blanco, el cual se filtró y se lavó con agua fría hasta eliminar la DMF. El sólido se secó al vacío para obtener un sólido incoloro de 4-bromo-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,25 g, 96%). LCMS m/z (%) = 340 M+H^{+}, (^{79} Br, 100), 342 (^{81}Br, 96,5). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,4 (dd, J_{1} = 9,09 Hz, J_{2} = 2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,78), 7,6 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,52 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,52 Hz, 3H).
Ejemplo 1.82
Preparación del Intermedio 3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución de 4-cloro-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (0,18 g, 0,61 mmol) en etanol (5,0 ml), se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,56 g, 2,44 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC durante toda la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaOH al 10% (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para obtener un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó a través de cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1) para obtener un sólido de color amarillo pálido de 3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,116 g, 75%). LCMS m/z (%) = 267 M+H^{+}, (^{35}Cl, 100), 269 (^{37}Cl, 28,5)), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, J_{1} = 8,01 Hz, J_{2} = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
El intermedio 4-Cloro-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A una solución enfriada con hielo, agitada, de 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol del Ejemplo 1.81, Etapa C, (1,0 g, 3,83 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NCS (0,56 g, 4,22 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a 55ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una mezcla de agua y hielo con agitación vigorosa para formar un sólido blanco, el cual se filtro y se lavó con agua fría hasta eliminar el DMF. El sólido se secó al vacío para obtener 4-Cloro-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol (1,1 g, 97%). LCMS m/z (%) = 296 M+H^{+}, (^{35}Cl, 100), 298 (^{37}Cl, 28,5). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,4 (dd, J_{1} = 9,09 Hz, J_{2} = 2,78 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,62 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,62 Hz, 3H).
Ejemplo 1.83
Preparación del Intermedio 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución de 1-isopropil-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1H-pirazol, del Ejemplo 1.81, Etapa C, (0,57 g, 2,18 mmol), en etanol (5,0 ml), se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,97 g, 8,74 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC durante toda la noche. El etanol se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaOH al 10% (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para obtener un sólido de color amarillo claro. El material crudo se purificó mediante cromatografía de sílice Biotage (hexano/EtOAc, 3/1) para obtener un sólido de color amarillo pálido de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,465 g, 94%). LCMS m/z (%) = 232 M+H^{+} (100), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,47 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,72 (dd, J_{1} = 8,01 Hz, J_{2} = 2,78 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,4 (d, J = 6,57 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 3H).
Ejemplo 1.84
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 43)
A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,0733 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 43 en forma de un sólido incoloro (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 386 M+H^{+} (^{37}Cl, 26), 385 M+H^{+} (^{35}Cl, 94), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,84 (bs, 1H), 8,77 (bs, 1H), 7,48 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,65 Hz, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 1,3 (d, J = 6,76 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplo 1.85
Preparación de 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 44)
A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,0652g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 44 en forma de un sólido incoloro (0,050 g, 30%). LCMS m/z (%) = 369 M+H^{+}, (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,59 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,28-7,27(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,057 (m, 3H), 6,07 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,56 Hz, 6H).
Ejemplo 1.86
Preparación de 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea(Compuesto 46)
A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3,4-difluorofenilo (0,067g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 46 en forma de un sólido incoloro (0,078 g, 42%). LCMS m/z (%) = 387 M+H^{+}, (100), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,45 (bs, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,485 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,228-7,009 (m, 4H), 6,245 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,418 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.87
Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 47)
A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (0,075 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 47 en forma de un sólido incoloro (0,090 g, 52%). LCMS m/z (%) = 405 M+H+ (^{37}Cl, 23) 403 M+H+ (^{35}Cl, 60), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,3 (bs, 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,82-7,796 (dd, J_{1} = 6,75 Hz, J_{2} = 2,58 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,514 (d, J = 2,67 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,57 Hz,1H), 7,368 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,299 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,136 (t, 1H), 6,079 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 4,224 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,308 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.88
Preparación de 1-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Com-puesto 48)
A una solución de 3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato 2-cloro-4-trifluorometilfenilo (0,106 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 48 en forma de un sólido incoloro (0,109 g, 56%). LCMS m/z (%) = 455 M+H+ (^{37}Cl, 35), 453 M+H+ (^{35}Cl, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,78 (bs, 1H), 8,48 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,615 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,375 (d, J = 1,41 Hz, 1H), 7,337 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,973 (d, J = 8,92 Hz,1H), 6,027 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 4,151 (m, 1H), 3,676 (s, 3H), 1,244 (d, J = 6,61 Hz, 6H).
Ejemplo 1.89
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 49)
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,041g, 0,263 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 49 en forma de un sólido incoloro (0,052 g, 42%). LCMS m/z (%) = 463 (M+H+^{79}Br, 35Cl, 41), 465 M+H+ (^{81}Br ^{35}Cl 88), 467 H+ (81 Br 37Cl, 21), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,30 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,685 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 7,577 (d, J = 1,92 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 2,65, 1H), 7,292 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,280 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,135 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 4,256 (m, 1H), 3,811 (s, 3H), 1,447 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,288 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.90
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 50)
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,036 g, 0,263 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 50 en forma de un sólido incoloro (0,037 g, 32%). LCMS m/z (%) = 449 M+H+ (^{81}Br, 58), 447 M+H+ (79 Br, 63), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,5 (s, 1H), 7,346 (d, 1,95 Hz, 2H), 7,326 (bs, 1H), 7,151 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 7,124 (t, 1H), 6,995 (d, J = 1,87 Hz, 2H), 6,869 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 6,847 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 4,045 (m, 1H), 3,651 (s, 3H), 1,333 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,160 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.91
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 51)
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3,4-difluoro-fenilo (0,041 g, 0,263 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 51 en forma de un sólido incoloro (0,096 g, 80%). LCMS m/z (%) = 467 M+H+ (^{81}Br, 88), 465, M+H+ (^{79}Br, 95), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,816 (bs, 1H), 8,681 (bs, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,412 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,389 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 7,199 (t, 1H), 7,167 (s, 1H), 6,983 (t, 1H), 3,989 (m, 1H), 3,596 (s, 3H), 1,225 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,078 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.92
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 52)
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (0,045 g, 0,263 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 52 en forma de un sólido incoloro (0,067 g, 54%). LCMS m/z (%) = 485 M+H^{+} (^{81}Br ^{37}Cl, 30), 483 M+H^{+} (^{81}Br ^{35}Cl, 100), 481 M+H^{+} (^{79}Br ^{35}Cl, 72), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,7 (s, 1H), 7,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,1-6,8 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,3 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.93
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 53)
A una solución de 3-(4-bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,08 g, 0,258 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3-cloro-4-trifluorometilfenilo (0,059 g, 0,263 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 53 en forma de un sólido incoloro (0,1 g, 73%). LCMS m/z (%) = 535 M+H^{+} (^{81}Br 37 Cl, 39), 533 M+H^{+} (^{81}Br 35Cl, 100), 531 M+H^{+} (^{79}Br ^{35}Cl, 63), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,582 (bs, 1H), 8,456 (bs, 1H), 7,864 (s, 1H), 7,654 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,557 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,536 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,369 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 4,133 (m, 1H), 3,752 (s, 3H), 1,375 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,217 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.94
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 45)
A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,073 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 45 en forma de un sólido incoloro (0,097 g, 54%). LCMS m/z (%) = 421 M+H^{+} (^{37}Cl, 53), 419 M+H^{+} (^{35}Cl, 77) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,689 (bs, 2H), 7,617 (s, 1H), 7,460 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 7,438 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,947 (d, J = 8,93 Hz, 1H) 4,245 (m, 1H), 3,808 (s, 3H), 1,575 (d, J = 6,35 Hz, 3H), 1,381 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
Ejemplo 1.95
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 54)
A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,065 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 54 en forma de un sólido incoloro (0,055 g, 33%). LCMS m/z (%) = 405 M+H+(^{37}Cl, 20), 404 M+H+ (^{35}Cl, 50), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,62 (bs, 1H), 8,101 (s, 1H), 8,081 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,967 (t, 1H), 7,885 (d, J = 2,21 Hz, 2H), 7,558 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,473 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,238 (s, 3H), 1,873(d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.96
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 55)
A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3,4-difluorofenilo (0,075 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 55 en forma de un sólido incoloro (0,062 g, 35%). LCMS m/z (%) = 423 M+H+ (^{37}Cl, 23), 421 M+H+ (^{35}Cl, 67), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,199 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,181 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,166 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,147 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,106 (d, J = 2,65 Hz,1H), 8,085 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,967 (s, 1H), 7,880 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,627 (t, 1H), 7,594 (d, J = 3,86 Hz, 1H) 7,563 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 4,669 (m, 1H), 4,242 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.97
Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 56)
A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (0,082 g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener proporcionar el Compuesto 56 en forma de un sólido incoloro (0,052 g, 28%). LCMS m/z (%) = 439 M+H+ (^{37}Cl, 29), 437 M+H+ (^{35}Cl, 46), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,764 (bs, 1H), 8,673 (bs, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,110 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 8,088 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,974 (s, 1H), 7,878 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,828-7,788 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,635-7,563 (m, 1H), 4,668 (m, 1H), 4,246 (s, 3H), 1,874 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,713 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.98
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 57)
A una solución de 3-(4-cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,1 g, 0,433 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, se añadió isocianato de 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo (0,107g, 0,476 mmol) y se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno/hexano (1:1), y se secó al vacío para obtener el Compuesto 57 en forma de un sólido incoloro (0,085 g, 40%). LCMS m/z (%) = 489 M+H+ (^{37}Cl, 25), 488 M+H+ (^{35}Cl ^{37}Cl, 25), 487 M+H+ (^{35}Cl, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,88 (bs, 1H), 8,544 (bs, 1H), 8,063 (s, 1H), 7,669 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,606 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,549 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,385 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,080 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 4,145 (m, 1H), 3,742 (s, 3H), 1,345 (d, J = 6,61 Hz, 3H), 1,188 (d, J = 6,61 Hz, 3H).
Ejemplo 1.99
Preparación del Intermedio 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución agitada de 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,08 g, 0,20 mmol) en EtOH (0,7 ml) se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,18 g, 0,80 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas seguido de la extracción de EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se añadió NaOH 1N hasta ajustar el pH a 6. La mezcla se agitó durante toda la noche y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3\times50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,06 g, 0,17 mmol, 99% de rendimiento después de dos etapas) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 350 (M+H^{79}Br, 95), 352 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,78 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) 3,36 (ancho s, 2H).
El intermedio 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
A. Ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico: se disolvió 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (1,00 g, 6,66 mmol) en THF (25 ml) en un matraz de base redonda secado al horno y se enfrió a -78ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió por goteo 2,5 M de n-butil litio/hexano (3,196 ml, 7,99 mmol) a la solución agitada, seguido de adición por goteo de borato de isopropilo (5,01 g, 26,64 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 con una solución de HCl 1N seguido de la extracción de THF al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico (1,12 g, 5,80 mmol, 87% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z
(%) = 195 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,37-8,40 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
B. 5-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol: Éster 2-metoxi-5-nitro-fenílico de ácido trifluorometansulfónico (0,10 g, 0,34 mmol), ácido 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-borónico (0,10 g, 0,52 mmol, 1,5 eq.) y Na_{2}CO_{3} (0,04 g, 0,41 mmol, 1,2 eq.) se disolvieron en una mezcla de DME (6 ml) y H_{2}O (0,6 ml) en un matraz de base redonda pasado por argón. La mezcla se desgasificó con argón durante 5 minutos, seguido de adición de la Pd(PPh_{3})_{4} (0,04 g, 0,03 mmol, 0,01 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 minutos más y se agitó a 70ºC durante toda la noche. Una vez completada la reacción, se extrajo el DME al vacío y la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2} (Eluyente: EtOAc/Hexano = 5% a 30%). Se consiguió la purificación final a través de HPLC C-18 de fase inversa para obtener 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,05 g, 0,17 mmol, 49% de rendimiento): LCMS m/z (%) = 302 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
C. 4-Bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol: se añadió NBS (0,03 g, 0,18 mmol, 1,1 eq.) en DMF (1/3 ml) por goteo a una solución agitada a 0ºC de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,05 g, 0,17 mmol) en DMF (2/3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y la TLC indicó que no había producto. Se añadió un equivalente adicional de NBS, y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante toda la noche. Se añadió un segundo y tercer equivalentes de NBS al día siguientes, lo cual dio como resultado el completamiento de la reacción. Se extrajo la DMF al vacío y la mezcla cruda se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (3\times10 ml). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto parcialmente purificado 4-bromo-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,08 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 380 (M+H^{79}Br, 80), 382 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,44 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 1.100
Preparación del Intermedio 3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina
A una solución agitada de 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,11 g, 0,33 mmol) en EtOH (1,0 ml) se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,30 g, 1.31 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas seguido de la extracción de EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se añadió NaOH 1N hasta ajustar el pH a 6. La mezcla se agitó durante toda la noche y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3\times50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener 3-(4-cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,067 g, 0,22 mmol, 66% de rendimiento después de dos etapas) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 306 (M+H^{35}Cl, 100), 308 (M+H^{37}Cl, 33). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,86 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
El intermedio 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol se preparó de la siguiente manera:
Se añadió NCS (0,05 g, 0,37 mmol, 1,1 eq.) disuelto en DMF (2/3 ml) por goteo a una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol, ver el Ejemplo 1.99 (0,1 g, 0,33 mmol) en DMF (1 1/3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y la TLC indicó que no había producto. Se añadió un equivalente adicional de NCS y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante toda la noche, lo cual dio lugar a la finalización de la reacción. Se extrajo el DMF al vacío y la mezcla cruda se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (3\times10 ml). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto parcialmente purificado 4-cloro-5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (0,13 g) en forma de un sólido de color amarillo claro: LCMS m/z (%) = 336 (M+H^{35}Cl, 100), 382 (M+H^{37}Cl, 33). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,37 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.101
Preparación del Intermedio 4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
Se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0,15 g, 0,66 mmol, 4,0 eq.) a una solución agitada de 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-3-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol, ver Ejemplo 1.99, (0,05 g, 0,16 mmol) en EtOH (2,0 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas y se extrajo el EtOH al vacío. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se añadió NaOH 1N hasta ajustar el pH a 6. La mezcla se agitó durante toda la noche y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3\times50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para obtener 4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,04 g, 0,15 mmol, 97% de rendimiento): LCMS m/z (%) = 272 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,82 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.102
1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 38)
Síntesis de urea para el Compuesto 38 (procedimiento general para los Ejemplos 1.103-1.106): A una solución agitada de anilina 3-(4-bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,01 g, 0,08 mmol, 1,0 eq.) a temperatura ambiente. El sólido blanco precipitó y se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} frío para obtener el Compuesto 38 (0,02 g, 0,04 mmol, 50% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 503 (M+H^{79}Br, 67), 505 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 7,59 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.103
1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 39)
Se trató 3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,08 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (0,01 g, 8,99 \mul, 0,08 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102, para obtener el Compuesto 39 (0,03 g, 0,05 mmol, 64% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 487 (M+H^{79}Br, 100), 489 (M+H^{81}Br, 93). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 7,58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 1.104
1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 40)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (0,02 g, 14,6 \mul, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC de fase inversa C-18 para obtener el Compuesto 40 (0,03 g, 0,07 mmol, 63% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 443 (M+H^{37}Cl, 100), 445 (M+H^{35}Cl, 36). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 7,58 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.105
1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 41)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (0,03 g, 0,11 mmol) con isocianato de 4-clorofenilo (0,02 g, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC de fase inversa C-18 para obtener el Compuesto 41 (0,03 g, 0,06 mmol, 56% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%)= 459 (M+H^{35}Cl, 100), 461 (M+H^{35}Cl^{37}Cl, 84), 463 (M+H^{37}Cl, 10). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 7,59 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 1.106
1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 42)
Se trató 4-Metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (0,02 g, 0,08 mmol) se trató con isocianato de 4-clorofenilo (0,01 g, 10,45 \mul, 0,093 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.102. El producto se purificó adicionalmente a través de HPLC de fase inversa C-18 para obtener el Compuesto 42 (0,03 g, 0,07 mmol, 88% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: LCMS m/z (%) = 425 (M+H^{37}Cl, 100), 427 (M+H^{35}Cl, 34). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta: 7,50 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.107
Preparación del Intermedio 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea
Etapa 1
Preparación de 6-amino-cromen-4-ona
A una solución de 6-nitrocromona (2,0 g, 10,5 mmol) en metanol/acetato de etilo (100 ml/20 ml) purgada con argón, se añadió un catalizador al 5% de Pd/C (Degussa-húmedo, 0,5 g). Se hizo burbujear gas de hidrógeno a través de la suspensión con agitación hasta que la LCMS y la TLC mostraron que no había material de partida. El catalizador de paladio agotado se separó por filtración a través de celite, y el sólido se lavó con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron para fabricar 6-amino-cromen-4-ona en forma de un sólido de color amarillo claro (1,58 g, 94%). LCMS m/z (%) = 162 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,79-7,81 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,86 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,01-7,04 (dd, J = 8,80, 2,8 Hz, 1H), 6,26-6,28 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 5,299 (s, 2H).
Etapa 2
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea
A la suspensión de 6-aminocromona (3,0 g, 18,6 mmol) agitada y calentada hasta 80ºC en tolueno (200 ml) se añadió isocianato de 4-clorofenilo (3,2 g, 20,5 mmol) y la mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró y se lavó con metanol. El residuo se secó al vacío para proporcionar un polvo de color amarillo (5,8 g, 99%) de 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea. LCMS m/z (%) = 315 (M+H, ^{35}Cl 100), 317 (M+H, ^{37}Cl 32,2) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,098 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 8,28-8,30 (d, J = 5,99 Hz, 1H), 8,20-8,21 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 7,81-7,84 (dd, J = 9,0, 2,75 Hz, 1H), 7,62-7,64 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,52-7,55 (dd, J = 6,84, 2,16 Hz, 2H), 7,35-7,37 (dd, J = 6,85, 2,11 Hz, 2H), 6,33-6,34 (d, J = 5,98 Hz, 1H).
Ejemplo 1.108
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 119)
A una solución enfriada y agitada de metil hidrazina (1,46 g, 31,6 mmol) en piridina se añadió una suspensión de 1-(4-cloro-fenil)-3-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-urea (2,5 g, 7,9 mmol) en piridina durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó a esta temperatura durante 2 horas más y, a continuación, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas la mezcla de reacción se aclaró. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas y la piridina se evaporó. El residuo de color oscuro se disolvió en DMSO y se purificó usando un sistema de HPLC Varian Prep. (Los dos regioisómeros se separaron. Las fracciones que contenían el Compuesto 119 se secaron al vacío para fabricar un polvo incoloro (1,78 g, 47%) de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea. LCMS m/z (%) = 343 (M+H, ^{35}Cl 100), 345 (M+H, ^{37}Cl, 32,5). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,59 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 7,43-7,46 (dd, J = 6,8, 2,07 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,28-7,30 (dd, J = 7,13, 2,09 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 6,88-6,90 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.109
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 154)
A una solución enfriada y agitada de metil hidrazina (1,46 g, 31,6 mmol) en piridina se añadió una suspensión del Compuesto 119 (2,5 g, 7,9 mmol) en piridina durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó a esta temperatura durante 2 horas más y, a continuación, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se aclaró. La reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas. A continuación, se evaporó la piridina. El residuo de color oscuro se disolvió en DMSO y se purificó usando un sistema de HPLC preparativa Varian con un flujo de 60 ml/min. y \lambda = 240. Se separaron los regioisómeros. Las fracciones que contenían el Compuesto 154 se secaron al vacío para fabricar un sólido blanquecino 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (0,3 g, 12%). LCMS m/z (%) = 343 (M+H, ^{35}Cl 100), 345 (M+H, ^{37}Cl, 32,5). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,26 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 7,82 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3, 62 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,16-7,19 (dd, J = 8,74, 2,62 Hz, 1H), 6,83-6,85 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,71-6,72 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 1.110
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 121)
A una solución agitada y enfriada del Compuesto 119 (0,22 g, 0,63 mmol), en DMF (2,0 ml) se añadió N-clorosuccinimida (0,168, 1,26 mmol). La reacción se agitó hasta que la LCMS no mostró material de partida (2,5 horas). La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} y NaHCO_{3} y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó al vacío para obtener un sólido blanquecino 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (0,14 g, 58%). LCMS m/z (%) = 377 (M+H, ^{35}Cl, ^{35}Cl, 100), 379 (M+H, ^{35}Cl, ^{37}Cl, 59,4), 381 (M+H, ^{37}Cl, ^{37}Cl, 10,0). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,76 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,56 (bs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,46 (dd, J = 8,6, 2,03 Hz, 2H), 7,34-7,37 (dd, J = 8,79, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 3H), 6,92-6,94 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.111
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 128)
A una solución agitada y enfriada del Compuesto 119, 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea, (0,1 g, 0,2923 mmol), trifenil fosfina (0,291 g, 1,1078 mmol) y 3-dimetil amino propanol (0,114 g, 1,099 mmol) en THF (25 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,224 g, 1,104 mmol) lentamente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. El THF se evaporó y el jarabe se disolvió en DMSO y se purificó usando HPLC preparativa con un flujo de 60 ml/min y \lambda = 240. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron. El residuo de color rosado se sometió a una segunda purificación usando cromatografía de desorción súbita de SiO_{2} (eluyente: de un 1% de metanol en DCM hasta un 15% de metanol en DCM). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para obtener un sólido incoloro. A una solución enfriada del sólido en metanol se añadió una solución de N-clorosuccinimida (0,044 g, 0,3215 mmol) en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. A continuación, el metanol se evaporó y el residuo se purificó usando sílice y 15% de metanol en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y secaron al vacío para fabricar un sólido blanquecino de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (0,015 g, 12%). LCMS m/z (%) = 462 (M+H ^{35}Cl, ^{35}Cl 100), 464 (M+H, ^{35}Cl, ^{37}Cl, 70,2), 466 (M+H, ^{37}Cl, ^{37}Cl, 11,2) ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,29 (bs, 1H), 8,21 (bs, 1H), 7,61-7,64 (dd, J = 8,94, 2,73 Hz, 1H), 7,53-7,56 (dd, J = 7,09, 2,09 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26-7,28 (dd, J = 7,09, 2,07 Hz, 2H), 7,11-7,13 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 3,98-4,1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 1.112
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 148)
A una solución enfriada y agitada del Compuesto 136 (0,03 g, 0,0698 mmol), en metanol, se añadió N-bromosuccinimida (0,014 g, 0,077 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice usando de un 1% de MeOH/DCM hasta un 15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para fabricar 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea en forma de un sólido blanquecino (0,014 g, 40%). LCMS m/z (%) = 508 (M+H, ^{79}Br, 100), 510 (M+H, ^{81}Br, 82,6), ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,69 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,59-7,62 (dd, J = 8,95, 2,74 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 3H), 3,98-4,1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,85-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 1.113
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea (Compuesto 149)
A una solución enfriada y agitada del Compuesto 140 (0,04 g, 0,0936 mmol), en metanol, se añadió N-bromosucci-
nimida (0,018 g, 0,102 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice usando de un 1% de MeOH/DCM hasta un 15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para fabricar 1-[3-(4-bromo- 2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea en forma de un sólido blanquecino (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H ^{79}Br, ^{35}Cl, 83,9), 508 (M+H, ^{81}Br, ^{35}Cl, 100), 510 (M+H, ^{81}Br, ^{37}Cl, 30) ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,59 (bs, 1H), 8,09-9,12 (dd, J = 9,3, 1,51 Hz, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,43-7,46 (dd, J_{1} = 8,95 Hz, J_{2} = 2,75 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22-7,29 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,16-7,18 (dd, J = 8,63, 1,4 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,91-6,93 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 3,48-3,91 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,56-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 1.114
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 150)
A una solución enfriada y agitada del Compuesto 138 (0,04 g, 0,0972 mmol), en metanol, se añadió N-bromosuccinimida (0,019 g, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente. Se evaporó el metanol y el residuo se purificó sobre sílice usando de un 1% de MeOH/DCM hasta un 15% de MeOH/DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para fabricar 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea en forma de un sólido blanquecino (0,02 g, 42%). LCMS m/z (%) = 490 (M+H ^{79}Br, 100), 492 (M+H, ^{81}Br, 99,9). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,59 (bs, 1H), 8,37 (d, J = 1,57 Hz, 1H) 8,1 (bs, 1H), 7,72-7,75 (dd, J = 8,95, 2,75, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52-7,53 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,3-2,35 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,85-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 1.115
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 103)
Se disolvió 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 8, 1,44 g, 3,30 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml). La solución se agitó mientras se enfriaba hasta la temperatura de 0ºC en un baño de agua y hielo. Después de dejarla con agitación durante otros 10 minutos, se añadió lentamente AlCl_{3} (1,76 g, 13,20 mmol). A continuación, se agitó la reacción durante 20 minutos adicionales, y posteriormente se incrementó la temperatura hasta 80ºC. Al cabo de una hora, se observó que la reacción se había completado mediante TLC y LC/MS. Se hizo un tratamiento final con EtOAc (2 x 50 ml) y 10% de tartrato de sodio y potasio (2 x 50 ml). Después de este tratamiento con esta elaboración, se extrajo el aluminio de la solución. A continuación, se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se extrajo a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo mediante HPLC, obteniéndose 1,43 g (100%) del Compuesto 103: LCMS m/z (%) = 425 (M+H^{81}Br, 100), 423 (M+H^{79}Br, 88). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,74 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.116
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 123)
Se disolvió el compuesto 103 (73,7 mg, 0,17 mmol) en THF anhidro (5 ml). A continuación, se añadieron PPh_{3} (173 mg, 0,64 mmol) y 2-dimetilamino etanol (65,5 \mul, 0,63 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió por goteo DIAD (127 \mul, 0,64 mmol) a la reacción. Se observó que la reacción se había completado mediante TLC y LC/MS después de 30 minutos. A continuación, se extrajo el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía de desorción súbita (gradiente de elución Biotage, SiO_{2}, diclorometano/metanol) y dos veces mediante HPLC para obtener 26,4 mg (31%) del Compuesto 123 en forma de un aceite de color castaño claro: LCMS m/z (%) = 496 (M+H^{81}Br, 100), 494 (M+H^{79}Br, 94). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,99 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 4,11 (dm, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,58 (dm, 2H), 2,11 (s, 6H).
Ejemplo 1.117
Preparación de éster tert-butílico de ácido (2-{2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-fenoxi}-etil)-carbámico (Compuesto 147)
El Compuesto 147 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.116 usando N-Boc-aminoetanol y DEAD, obteniéndose 25 mg (39%) del Compuesto 147. LCMS m/z (%) = 566 (M+H^{79}Br, 21), 568 (M+H^{81}Br, 12). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 1.118
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 58)
El Compuesto 1, (1,56 g, 3,58 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml). La solución se agitó mientras se enfriaba la temperatura hasta 0ºC en un baño de agua-hielo. Después de dejar la solución en agitación durante otros 10 minutos, se añadió lentamente AlCl_{3} (1,91 g, 14,32 mmol). A continuación, se agitó la reacción durante 20 minutos adicionales, y posteriormente se aumentó la temperatura hasta 80ºC. Al cabo de 1 hora, se observó que la reacción se había completado mediante TLC y LC/MS. Se hizo un tratamiento final con EtOAc (2 x 50 ml) y tartrato de sodio potasio al 10% (2 x 50 ml). Después del tratamiento, se extrajo el aluminio de la solución. A continuación, se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se extrajo a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC para obtener el Compuesto 58 (402 mg, 27%): LCMS m/z (%) = 423 (M+H^{37}Cl, 100), 421 (M+H^{35}Cl, 98). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,74 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,67
(s, 3H).
Ejemplo 1.119
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea (Compuesto 91)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) con isocianato de 3-clorofenilo (17 \mul, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 25 mg (46%) del Compuesto 91: LCMS m/z (%) = 391 (M+H^{35}Cl, 100), 393 (M+H^{37}Cl, 70). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,71 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.120
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 92)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) con isocianato de 3,4-difluorofenilo (17 \mul, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 18,6 mg (34%) del Compuesto 92: LCMS m/z (%) = 393 (M+H^{35}Cl, 100), 395 (M+H^{37}Cl, 38). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 1.121
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 93)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (30 mg, 0,13 mmol) con isocianato de 3,4-difluorofenilo (17 \mul, 0,14 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 24,6 mg (44%) del Compuesto 93: LCMS m/z (%) = 393 (M+H^{35}Cl, 100), 395 (M+H^{37}Cl, 47). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,26 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Ejemplo 1.122
Preparación de 1-benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 95)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) con isocianato de bencilo (14 mg, 0,09 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 10 mg (31%) del Compuesto 95: LCMS m/z (%) = 385 (M+H^{35}Cl, 11), 387 (M+H^{37}Cl, 4). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 10,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,58 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 1.123
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 97)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (20 mg, 0,08 mmol) con isocianato de 2-fluorofenilo (10 \mul, 0,09 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 8,0 mg (26%) del Compuesto 97: LCMS m/z (%) = 375 (M+H^{35}Cl, 100), 377(M+H^{37}Cl, 43). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,26 (t, 1H), 7,73 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 1.124
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea (Compuesto 109)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (55 mg, 0,23 mmol) con isocianato de 3-cianofenilo (37 mg, 0,26 mmol) de manea similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 57 mg (65%) del Compuesto 109: LCMS m/z (%) = 382 (M+H^{35}Cl, 100), 384 (M+H^{37}Cl, 38). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.125
Preparación de 1-bencil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea (Compuesto 105)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (59 mg, 0,25 mmol) con isocianato de bencilo (34 \mul, 0,28 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 42,7 mg (46.1%) del Compuesto 105: LCMS m/z (%) = 371 (M+H^{35}Cl, 100), 373 (M+H^{37}Cl, 40). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,55 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.126
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea (Compuesto 110)
Se trató 3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (36 mg, 0,15 mmol) con isocianato de 3-nitrofenilo (28 mg, 0,17 mmol) de manera similar al Ejemplo 1.53, obteniéndose 8,7 mg (15%) del Compuesto 110: LCMS m/z (%) = 402 (M+H^{35}Cl, 100), 404 (M+H^{37}Cl, 38). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,83 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 1.127
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-urea (Com-puesto 94)
El Compuesto 17 (302 mg, 0,07 mmol, ver Ejemplo 1.24) se disolvió en etanol (5 ml). Se añadió borohidruro sódico (3,1 mg, 0,08 mmol) bajo gas argón. La reacción se agitó durante toda la noche y se observó que se había completado mediante TLC y LC/MS. Se hizo un tratamiento final a la mezcla con una solución de cloruro de hidrógeno 1N (10 ml) y EtOAc (2 x 15 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se extrajo a presión reducida. El residuo se purificó a continuación mediante HPLC para proporcionar 19,4 mg (63%) del Compuesto 94: LCMS m/z (%) = 445 (M+H^{79}Br, 25), 447 (M+H^{81}Br, 25). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,34 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 1,27 (d, J = 4 Hz, 3H).
Ejemplo 1.128
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-urea (Compuesto 96)
El Compuesto 17 (54 mg, 0,12 mmol, ver Ejemplo 1.24) se disolvió en etanol (10 ml). El clorhidrato de hidroxilamina (17 mg, 0.24 mmol) se añadió bajo gas de argón. A continuación, el pH de la solución se ajustó a pH = 4 con una solución de cloruro de hidrógeno 1N. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se observó que se había completado mediante TLC y LC/MS. Se extrajo el etanol a presión reducida. A continuación, se hizo un tratamiento final al residuo con EtOAc (2 x 20 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se extrajo el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó a continuación mediante HPLC para obtener 8,8 mg (16%) del Compuesto 96: LCMS m/z (%) = 458 (M+H^{79}Br, 96), 460 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,78 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41(dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 1.129
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-urea (Com-puesto 107)
Se disolvió 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (66 mg, 0,23 mmol) se en dicloroetano (1,5 ml). En otro matraz, se disolvió cloroformiato de 4-nitrofenilo en dicloroetano (3 ml) y la solución se calentó hasta disolverse completamente usando una pistola de calor. Las dos soluciones se combinaron con una cantidad catalítica de piridina y se agitaron a temperatura ambiente. Una vez se formó el carbamato en solución, se añadió un secuestrador de "Stratospheres". La mezcla se agitó rápidamente y se filtró después de 2 horas. A continuación, se disolvió 2-amino-5-clorofenol en piridina (1 ml) y se añadió a la reacción. Después de 5 horas de agitación, se observó que la reacción se había completado mediante TLC y LC/MS. El disolvente se extrajo a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC proporcionando 36,5 mg (35%) del Compuesto 107: LCMS m/z (%) = 451 (M+H^{79}Br, 80), 453 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,28 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 1.130
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxol-5-il)-urea (Compuesto 115)
Se acopló 3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (63 mg, 0,22 mmol) a 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.129, proporcionando 32 mg (30%) del Compuesto 115: LCMS m/z (%) = 481 (M+H^{79}Br, 96), 483 (M+H^{81}Br, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.131
Preparación del Intermedio 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
Etapa 1
Preparación de N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida
Una mezcla de N-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (2,0 g, 8,15 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (60 ml) se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de aluminio anhidro (4,35 g, 32,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, a continuación se introdujo en un baño de aceite y se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y se lavó con tartrato de sodio potasio (10%) dos veces. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes y se liofilizaron para obtener N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 70,0%. LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,39 (s,1H), 6,86 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,87 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H).
Etapa 2
Preparación de N-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida
A una solución de N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (0,85 g, 3,7 mmol) en THF (40 ml), se añadió trifenilfosfina (2,91 g, 11,1 mmol) y 2-dimetilamino etanol (1,11 ml, 11,1 mmol) seguido de la adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (2,15 ml, 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para proporcionar un producto crudo, el cual se sometió a purificación sobre HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes, se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con EtOAc cuatro veces para obtener N-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 51,2% LCMS m/z (%) = 303 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,07 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
se disolvió el Compuesto N-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (0,50 g, 1,7 mmol) en etanol (25 ml), se añadió hidróxido sódico (1,5 g, pélets) en 8 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante toda la noche y, a continuación, se concentró. Se añadieron agua y una solución saturada de cloruro sódico y a continuación se extrajo con EtOAc cuatro veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, a continuación se extrajo el disolvente a presión reducida para obtener 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina en forma de un aceite de color castaño claro con un rendimiento del 87,5%. LCMS m/z (%) = 261 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,82 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Ejemplo 1.132
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 127)
Se trató una solución de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) con isocianato de 4-clorofenilo (13,3 \mul, 0,105 mmol) y, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se sometió a purificación por cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el Compuesto 127 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69,8%. LCMS m/z (%) = 414 (M+H ^{35}Cl, 100), 416 (M+H ^{37}Cl, 36). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) g: 8,51 (s,1H), 8,36 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,61 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 1.133
Preparación de 1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Compuesto 142)
Se trató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 4-fluorofenilo (11,8 \mul, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 142 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 66,4%. LCMS m/z (%) = 398 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 8,33 (s,1H), 8,25 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,85 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H).
Ejemplo 1.134
Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 141)
Se trató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 2,4-difluorofenilo (12,4 \mul, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 obtener el Compuesto 141 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73,3%. LCMS m/z (%) = 416 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,95 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.135
Preparación de 1-(3-acetil-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 143)
Se trató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 3-acetilfenilo (16,9 \mul, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 143 en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 64,3%. LCMS m/z (%) = 422 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,98 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,54 (m, 6H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.136
Preparación de 1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 146)
Se trató 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) con isocianato de 3-metoxifenilo (13,8 \mul, 0,105 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.2 para obtener el Compuesto 146 en forma de un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 71,1%. LCMS m/z (%) = 410 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,70 (s,1H), 8,63 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,02 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,71 Hz, 2,05 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
Ejemplo 1.137
Preparación de 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 144)
A una solución de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (26,0 mg, 0,1 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se añadieron piridina (24,3 \mul, 0,3 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (20,2 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (11,6 \mul, 0,1 mmol), se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentró para obtener un residuo oleoso que se sometió a purificación por cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el Compuesto 144 en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 14,0%. LCMS m/z (%) = 460 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,30 (s,1H), 7,64 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
Ejemplo 1.138
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 120)
Se enfrió una mezcla de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea (Compuesto 77, Ejemplo 1.61) (0,270 g, 0,69 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) hasta 0ºC en un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de aluminio anhidro (0,368 g, 2,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos, y a continuación se traspasó a un baño de aceite y se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y se lavó dos veces con tartrato de sodio potasio (10%). Se separaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante HPLC. Las fracciones correspondientes se recogieron y liofilizaron para obtener el Compuesto 120 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75,0%. LCMS m/z (%) = 379 (M+H ^{35}Cl, 100), 381 (M+H ^{37}Cl, 40). ^{1}H RMN (400 MHz. DMSO-d_{6}) \delta: 9,81 (s,1H), 8,92 (s,1H), 8,45 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J_{1} = 8,72 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.139
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 132)
A una solución de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea (ver anteriormente) (0,035 g, 0,09 mmol) en THF (3 ml), se añadieron trifenil fosfina (0,071 g, 0,27 mmol) y 2-dimetilamino etanol (27,1 \mul, 0,27 mmol) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (52,3 \mul, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para obtener un producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes y se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con EtOAc. Una segunda purificación por cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporcionó el Compuesto 132 en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento de 45,9%. LCMS m/z (%) = 450 (M+H ^{35}Cl, 100), 452 (M+H ^{37}Cl, 32). ^{1}H RMN (400 MHz. DMSO-d_{6}) \delta: 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,10 (s, 6H).
Ejemplo 1.140
Preparación de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 133)
A una solución de 1-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)urea (ver anteriormente) (0,035 g, 0,09 mmol) en THF (3ml), se añadieron trifenil fosfina (0,071 g, 0,27 mmol) y 3-dimetilamino propanol (31,6 \mul, 0,27 mmol) seguido de adición por goteo de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (52,3 \mul, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró para obtener el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones correspondientes, se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con EtOAc cuatro veces. Una segunda purificación mediante cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporcionó el Compuesto 133 en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 25,4%. LCMS m/z (%) = 464 (M+H ^{35}Cl, 100), 466 (M+H ^{37}Cl, 39). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,02 (s,1H), 8,47 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,78-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.141
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 108)
Etapa A
Preparación de éster tert-butílico de ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico
Una solución de 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (3,84 g, 15 mmol) en dioxano (15 ml) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (4,91 g, 22,5 mmol) y, a continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante toda la noche. El disolvente se extrajo a presión reducida para obtener un residuo oleoso, el cual se trituró con hexanos. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el éster tert-butílico del ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 61,0%. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,78 (bs,1H), 7,87 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Etapa B
Preparación de éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico
En un matraz de base redonda de 25 ml se introdujo éster tert-butílico de ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico (230,0 mg, 0,65 mmol), ácido 1-metil pirazol-5-borónico (392,9 mg, 1,93 mmol), carbonato sódico (137,8 mg, 1,3 mmol), DME (5 ml) y agua (0,5 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (75,1 mg, 0,065 mmol) y la mezcla de reacción se purgó nuevamente con argón. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante toda la noche y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y, a continuación, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un residuo, el cual se sometió a una purificación mediante cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución Hexanos/EtOAc) para obtener éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico, en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento de 36,5%. LCMS m/z (%) = 358 (M+H, 100). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,83 (bs,1H), 7,77 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
Etapa C
Preparación de éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico
A una solución de éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (65 mg, 0,18 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió N-bromosuccinimida (35,6 mg, 0,2 mmol) a 0ºC y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener un residuo oleoso amarillo, el cual se sometió a purificación mediante cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución Hexanos/EtOAc) para obtener el éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 89,2%. LCMS m/z (%) = 436 (M+H ^{79}Br, 100), 438 (M+H ^{81}Br, 98). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,79 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Etapa D
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluoro-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 108)
A una solución de éster tert-butílico del ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (21,8 mg, 0,05 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se extrajo a presión reducida para obtener trifluoroacetato de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenilamina en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M+H ^{79}Br, 100), 338 (M+H ^{81}Br, 95). Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno (0,8 ml) y, a continuación, se trató con N,N-diisopropiletilamina hasta pH = 7-8. Se añadió isocianato de 4-clorofenilo (8,5 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró para obtener un residuo, el cual se sometió a purificación mediante cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución hexanos/EtOAc) para obtener el Compuesto 108 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 62,0%. LCMS m/z (%) = 489 (M+H ^{79}Br ^{35}Cl, 93), 491 (M+H ^{81}Br ^{35}Cl, 100), 493 (M+H ^{81}Br ^{37}Cl, 34). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,71 (dd, J = 8,98 Hz, 2,72 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.142
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 113)
A una solución de éster tert-butílico de ácido [3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-carbámico (21,8 mg, 0,05 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se extrajo a presión reducida para obtener trifluoroacetato de 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenilamina en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. LCMS m/z (%) = 336 (M+H ^{79}Br, 100), 338 (M+H ^{81}Br, 95). Este compuesto se disolvió en cloruro de metileno (0,8 ml) y, a continuación, se trató con N,N-diisopropiletilamina hasta pH = 7-8. Se añadió isocianato de 2,4-difluorofenilo (8,5 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró para obtener un residuo, el cual se sometió a una purificación mediante cromatografía de desorción súbita (SiO_{2}, gradiente de elución Hexanos/EtOAc) para obtener el Compuesto 113 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 46,3%. LCMS m/z (%) = 491 (M+H ^{79}Br, 100), 493 (M+H ^{81}Br, 98). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,06-8,00 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,00 Hz, 2,74 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 1.143
Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenil)-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 124)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (21,4 mg, 0,078 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,10 \mul, 0,084 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 124 en forma de un sólido incoloro (30,2 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 430 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,94 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,89, 2,72 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1), 3,97 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,78-1,69 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 1.144
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea (Com-puesto 138)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (60,6 mg, 0,221 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 2-fluorofenilo (0,27 \mul, 0,240 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el compuesto 138 en forma de un sólido incoloro (85,5 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 412 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,36 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.145
Preparación de1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (Compuesto 137)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,8 mg, 0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo (0,28 \mul, 0,196 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 137 en forma de un sólido incoloro (25,1 mg, 33%). LCMS m/z (%) = 462 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,11 (bs, 1H), 8,75 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 9,08 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,35 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,09, 2,78 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.146
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea (Compuesto 139)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (43,9 mg, 0,160 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo (0,23 \mul, 0,176 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 139 en forma de un sólido incoloro (53,2 mg, 78%). LCMS m/z (%) = 426 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,98 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 7,96 (dd, J = 7,89, 1,96 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.147
Preparación de 1-(2-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 140)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (51,4 mg, 0,187 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 2-clorofenilo (0,25 \mul, 0,207 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 140 en forma de un sólido incoloro (76,5 mg, 95%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H^{35}Cl, 100), 430 (M+H^{37}Cl, 37) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,36 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 8,33, 1,48 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,40 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,25 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m,
2H).
Ejemplo 1.148
Preparación de 1-(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 134)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (47,4 mg, 0,173 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 3-clorofenilo (0,24 \mul, 0,197 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 134 en forma de un sólido incoloro (31,0 mg, 42%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H^{35}Cl, 100), 430 (M+H^{37}Cl, 39), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,45 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.149
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (Compuesto 131)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (38,3 mg, 0,140 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 4-metoxifenilo (0,21 \mul, 0,162 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 131 en forma de un sólido incoloro (53,1 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 424 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,49 (bs, 1H), 8,43 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,92, 2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.150
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea (Compuesto 130)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,9 mg, 0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 4-metilfenilo (0,24 \mul, 0,191 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 130 en forma de un sólido incoloro (61,8 mg, 91%). LCMS m/z (%) = 408 (MH^{+}) (100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,53 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,91, 2,73 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.151
Preparación de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 135)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (57,3 mg, 0,209 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (0,30 \mul, 0,241 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para proporcionar el Compuesto 135 en forma de un sólido incoloro (66,2 mg, 71%). LCMS m/z (%) = 446 (M+H^{35}Cl, 100), 448 (M+H^{37}Cl, 35), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,87 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.152
Preparación de 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 136)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (61,1 mg, 0,223 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 3,4-difluorofenilo (0,30 \mul, 0,256 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 136 en forma de un sólido incoloro (53,3 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 430 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,93 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.153
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fenil-urea (Compuesto 145)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (45,6 mg, 0,166 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de fenilo (0,20 \mul, 0,184 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 145 en forma de un sólido incoloro (45,3 mg, 69%). LCMS m/z (%) = 394 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,64 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.154
Preparación de 1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea (Com-puesto 125)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (24,6 mg, 0,090 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,12 \mul, 0,107 mmol) y se agitó durante dos horas. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían el NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 125 en forma de un sólido incoloro (27,0 mg, 73%). LCMS m/z (%) = 412 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,67 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,36 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,23 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.155
Preparación de 1-(4-cloro-bencil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 126)
A una solución de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (20,5 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió isocianato de 4-clorobencilo (0,17 \mul, 0,128 mmol) y se agitó durante toda la noche. El material resultante se purificó mediante extracción en fase sólida (SCX, cartucho de 1 gramo), eluyendo con metanol (30 ml) seguido de NH_{3} 2M en metanol (30 ml). Las fracciones que contenían NH_{3} se secaron al vacío para obtener el Compuesto 126 en forma de un aceite ligeramente amarillo (29,8 mg, 90%). LCMS m/z (%) = 442 (M+H^{35}Cl, 100), 444 (M+H^{37}Cl, 40) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,53 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,96 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,18 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,77-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 1.156
Preparación de 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 129)
A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (55,1 mg, 0,273 mmol) en 1,2-dicloroetano (7 ml) y piridina (22 \mul, 0,272 mmol) se añadió 5-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (28 \mul, 0,241 mmol) y se agitó durante una hora. Se añadió una espátula de resina StratoSpheres PL-DETA y se continuó la agitación durante una hora más. La mezcla resultante se filtró (lavando con 3 ml de 1,2-dicloroetano) en un matraz que contenía 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (49,7 mg, 0,181 mmol) y se continuó la agitación durante toda la noche. El material resultante se purificó mediante HPLC. El producto se secó al vacío para obtener el Compuesto 129 en forma de un sólido blanco (29,0 mg, 34%). LCMS m/z (%) = 474 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,91 (bs, 1H), 8,61 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,88, 2,82 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,78, 2,18 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 1.157
Preparación de dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-propil}-amina
Se sintetizó dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-propil}-amina a partir de 2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenol (4,064 g) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Aceite amarillo (3,147 g, 56%). LCMS m/z (%) = 305 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,35 (dd, J = 9,19, 2,90 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,88 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,21 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,85-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 1.158
Preparación de N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida
A una suspensión de N-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (2,57 g, 10,48 mmol) en 1,2-dicloroetano (75 ml) se añadió BBr_{3} (10 ml, 106 mmol) y se agitó durante tres horas. La suspensión no homogénea se calentó a reflujo durante 15 minutos y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición lenta de metanol. El material resultante se purificó mediante HPLC. El producto se secó al vacío para obtener N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco (508 mg, 21%). LCMS m/z (%) = 232 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,77 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 1.159
Preparación de N-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida
Se sintetizó N-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida a partir de N-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida (489 mg) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Aceite incoloro (375,1 mg, 56%). LCMS m/z (%) = 317 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,89 (bs, 1H), 7,58 (dd, J = 8,92, 2,66 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,37 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.160
Preparación de 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina
Procedimiento 1
Se agitaron dimetil-{3-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-nitro-fenoxi]-propil}-amina (1,4047 g, 4,62 mmol) y 5% Pd/C (114 mg) en metanol (50 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 75 minutos. La suspensión se filtró a través de celita y se secó al vacío para obtener 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina en forma de un aceite de color naranja. (1,27 g, 100%).
Procedimiento 2
Se pusieron a reflujo 4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenilamina (375 mg, 1,18 mmol) y NaOH al 50% en H_{2}O (2,5 ml) durante toda la noche en metanol (20 ml). El material resultante se purificó mediante HPLC para obtener un aceite de color naranja. (230,2 mg, 71%).
LCMS m/z (%) = 275 (M+H, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,40 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,68, 2,82 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,81 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,13 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,69-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 1.161
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea (Compuesto 116)
A 3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenilamina (34,9 mg, 0,124 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió isocianato de 4-(dimetilamino)fenilo (21 mg, 0,129 mmol) y se agitó durante dos días. El material resultante se purificó mediante HPLC. El producto se secó al vacío para obtener el Compuesto 116 en forma de un sólido ceroso (13,5 mg, 25%). LCMS m/z (%) = 444 (M+H^{79}Br, 100), 446 (M+H^{81}Br, 95), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,51 (bs, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,97, 2,71 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,07 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,82 (s, 6H).
Ejemplo 1.162
Preparación de 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (Compuesto 122)
Se sintetizó el Compuesto 122 a partir del Compuesto 119 (79,2 mg, 0,231 mmol) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Sólido blanco (19,6 mg, 20%). LCMS m/z (%) = 428 (M+H^{35}Cl, 100), 430 (M+H^{37}Cl, 39), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,80 (bs, 1H), 8,63 (bs, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,36 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 1.163
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea (Compuesto 117)
Se sintetizó el Compuesto 117 a partir del Compuesto 58 (65,1 mg, 0,154 mmol) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. Sólido blanco (41,8 mg, 53%). LCMS m/z (%) = 506 (M+H^{79}Br, 100), 508 (M+H^{81}Br, 81), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,81 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,96, 2,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (t, J = 6,58 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,77-1,66 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 1.164
Preparación de ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenoxi}-acético (Com-puesto 118)
Se sintetizó el éster etílico del ácido {2-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenoxi}-acético a partir del Compuesto 58 (125,5 mg, 0,298 mmol) usando una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.139. El material resultante se purificó mediante HPLC. El producto se secó al vacío para obtener el éster etílico en forma de un sólido de color castaño impuro (99,9 mg).
A una solución del éster etílico en metanol (1 ml) y THF (5 ml) se añadió LiOH 1M en H_{2}O (1 ml). Después de 30 minutos el material resultante se purificó mediante HPLC. El producto se secó al vacío para obtener el Compuesto 118 en forma de un sólido blanco (54,0 mg, 38% en dos etapas). LCMS m/z (%) = 479 (M+H^{79}Br, 71), 481 (M+H^{81}Br, 100), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 13,06 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,02, 2,61 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,67 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 16,65 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16,61 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 1.165
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (Compuesto 152)
Etapa 1
Preparación de 3-dietilamino-1-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-propenona.
Se disolvió 6-nitrocromona (6,64 g, 34,78 mmol) en piridina (55 ml) calentando a 55ºC. Se añadió dietilamina (3,05 g, 41,73 mmol) por goteo bajo nitrógeno a 55ºC con agitación y la mezcla se agitó durante 40 minutos [La LCMS mostró una conversión completa al producto, con un pico en 265(M+H)]. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo el disolvente al vacío para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo (8,94 g, 97%). LCMS m/z (%) = 265 (M+H, 100), ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 15,3 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 8 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 8 Hz, 6H).
Etapa 2
Preparación de 3-dietilamino-1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-propenona
A una solución agitada de 3-dietilamino-1-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-propenona (6,5 g, 24,6 mmol) en acetona (200 ml) se añadió carbonato potásico (6,8 g, 49,2 mmol). Después de 30 minutos, se añadió sulfato de dimetilo (3,73 g, 29,5 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión se separó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener un sólido de color amarillo. El producto crudo se purificó sobre sílice (Biotage) usando desde hexano hasta acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para obtener un sólido de color amarillo claro (5,2 g, 76%). LCMS m/z (%) = 279 (M+H, 100), ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,5 (bs, 1H), 8,23-8,26 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,6 (bs, 1H), 6,98-7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,51-5,54 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 6,68 Hz, 6H).
Etapa 3
Preparación de 1-(5-amino-2-metoxi-fenil)-3-dietilamino-propenona
A una solución de 3-dietilamino-1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-propenona (0,6 g, 2,16 mmol) en metanol (30 ml) purgada con argón se añadió 5% Pd-C (Degussa, 0,25 g). A continuación, se burbujeó gas hidrógeno (30 minutos) a través de la mezcla hasta que la LCMS y la TLC mostraron una conversión completa al producto. La suspensión se separó por filtración a través de celita y el filtrado se evaporó al vacío para obtener un sólido amarillo (0,45 g, 84%). LCMS m/z (%) = 249 (M+H, 100), ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,9 (bs, 1H), 6,76-6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67-6,71 (dd, J = 8,58, 2,61 Hz, 2H), 5,64(bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,5 (bs, 1H), 3,28-3,31 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 1,22-1,24 (t, J = 6,68 Hz, 6H).
Etapa 4
Preparación de 1-[3-(3-dietilamino-acriloilo)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
A una solución de 1-(5-amino-2-metoxi-fenil)-3-dietilamino-propenona (1,78 g, 7,18 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se añadió una solución de isocianato de 2,4-difluorofenilo (1,34 g, 8,62 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el sólido resultante se purificó sobre sílice (Biotage) usando desde DCM hasta acetato de etilo al 30% en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío para obtener un sólido de color amarillo (2,7 g, 96%). LCMS m/z (%) = 404 (M+H, 100), ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,91 (bs, 1H), 8,41 (bs, 1H), 8,06-8,12 (m, 1H), 7,46-7,48 (d, J = 8,68 Hz 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 5,5 (bs, 1H), 3,78(s, 3H), 3,27 (bs, 4H), 1,13-1,2 (t, J = 7,01 Hz, 6H).
Etapa 5
Preparación de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-metoxi-3- (2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea
A una solución de 1-[3-(3-dietilamino-acriloil)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea (1,5 g, 3,72 mmol) en una mezcla de metanol/ácido acético (50 ml/2,0 ml) se añadió hidrazina (0,82 g, 37,22 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo a 55ºC durante 20 horas. El metanol/ácido acético se evaporó a partir de la mezcla de reacción y el sólido se trituró con éter/metanol. El sólido se filtró y se lavó con éter. A continuación, el sólido se secó al vacío para obtener un sólido incoloro (1,0 g, 76%). LCMS m/z (%) = 345 (M+H, 100), ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 13,0 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,37 (bs, 1H), 8,09-810 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 7,74-7,97 (bs, 1H), 7,52-7,64 (bs, 1H), 7,39-7,40 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) (tautómero mayor).
Etapa 6
Preparación de 1-[3-(4-bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
A una solución enfriada y agitada de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea (0,6 g, 1,74 mmol) en DMF (15 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,37 g, 2,09 mmol) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada bien agitada que contenía NaHCO_{3}/Na_{2}S_{2}O_{3}. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua helada (50 ml). El sólido se secó al vacío para obtener un sólido blanquecino (0,68 g, 92%). LCMS m/z (%) = 425 (M+H, ^{79}Br, 100), 427 (M+H, ^{81} Br, 99). ^{1}H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,96 (bs, 1H), 8,44 (bs, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 7,48 (bs, 2H), 7,27-7,32 (m, 1h), 6,99-7,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) (tautómero mayoritario).
Ejemplo 2 A. Construcción de ADNc del receptor 5-HT_{2C} constitutivamente activo 1. 5-HT_{2C} Endógeno humano
Se obtuvo el ADNc que codifica el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano a partir de poli-A^{+} ARN de cerebro humano, mediante RT-PCR. Los cebadores 5' y 3' se derivaron de las regiones 5' y 3' no traducidas y contenían las secuencias siguientes:
5'-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3' (SEC. ID. NO.: 1)
5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEC. ID. NO.: 2)
La PCR se llevó a cabo usando, o bien la polimerasa de precisión TaqPlus^{TM} (Stratagene) o bien la polimerasa rTth^{TM} (Perkin Elmer) con los sistemas tampón provistos por los fabricantes, 0,25 \muM de cada cebador y 0,2 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos. La condición de ciclado fue de 30 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 57ºC durante 1 minuto y 72C durante 2 minutos. El fragmento de PCR de 1,5 kb se digirió con Xho I y Xba I y se sub-clonó en el sitio Sal I-Xba I de pares de basesluescript.
Los clones de ADNc derivados se secuenciaron completamente y se observó que correspondían a las secuencias publicadas.
2. ADNc de AP-1
El ADNc que contenía la mutación S310K (AP-1 ADNc) en el tercer bucle intracelular del receptor 5-HT_{2C} humano, se construyó sustituyendo el fragmento de restricción Sty I que contenía el aminoácido 310 con oligonucleótidos sintéticos de doble cadena que codifican la mutación deseada. La secuencia de la cadena de sentido utilizada tenía la siguiente secuencia:
5'-CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAGCTAAGAAAGTC-3' (SEC. ID. NO: 3)
y la secuencia de la cadena antisentido utilizada tenía la siguiente secuencia:
5'-CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGCATGGTGCCC-3' (SEC. ID. NO: 4).
B. Construcción del ADNc del receptor 5-HT_{2A} constitutivamente activo 1. 5-HT_{2A} humano (C322K; AP-2)
El ADNc que contenía la mutación puntual C322K en el tercer bucle intracelular, se construyó utilizando el sitio de la enzima de restricción Sph I que comprende el aminoácido 322. Para el procedimiento de la PCR, se usó un cebador que contenía la mutación C322K:
5'-CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEC. ID. NO: 5)
junto con el cebador de la región 3' no traducida de la SEC. ID. NO: 6.
5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAA CTTG-3' (SEC. ID. NO: 6)
A continuación, se usó el fragmento resultante de la PCR para sustituir el extremo 3' del ADNc de 5-HT_{2A} de tipo salvaje por el sitio Sph I romo de polimerasa T4. La PCR se llevó a cabo usando polimerasa pfu (Stratagene) con el sistema tampón provisto por el fabricante y DMSO al 10%, 0,25 mM de cada cebador, 0,5 mM de cada uno de los 4 nucleótidos. Las condiciones de ciclado fueron 25 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 60ºC durante 1 minuto, y 72ºC durante 1 minuto.
2. ADNc de AP-3
El ADNc de 5-HT_{2A} humano con el bucle intracelular 3 (IC3) o IC3 y la cola citoplásmica sustituida por el correspondiente ADNc de 5-HT_{2C} humano se construyó usando mutagénesis en base a PCR.
(a) Sustitución del bucle IC3
El bucle IC3 de ADNc de 5-HT_{2A} humano se sustituyó en primer lugar por el correspondiente ADNc de 5-HT_{2C} humano. Se llevaron a cabo dos procedimientos de PCR por separado para generar los dos fragmentos, el Fragmento A y el Fragmento B, que fusionan el bucle IC3 de 5-HT_{2C} a la transmembrana 6 (TM6) de 5-HT_{2A}. El fragmento de PCR de 237 pares de bases, Fragmento A, que contenía IC3 de 5-HT_{2C} y las 13 pares de bases iniciales de TM6 de 5-HT_{2A} se amplificaron mediante la utilización de los siguientes cebadores:
\vskip1.000000\baselineskip
5'-CCGCTCGAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGAT-3' (SEC. ID. NO: 7)
5'-CGATGCCCAGCACTTTCGAAGCTTTTCTTTCATTGTTG-3'(SEC. ID. NO: 8)
\vskip1.000000\baselineskip
La plantilla usada fue ADNc de 5-HT_{2C} humano.
El fragmento de PCR de 529 pares de bases, Fragmento B, que contenía las 13 pares de bases C-terminales de IC3 de 5-HT_{2C} y el C-terminal de 5-HT_{2A} comenzando al inicio de TM6, se amplificaron mediante la utilización de los siguientes cebadores:
\vskip1.000000\baselineskip
5'-AAAAGCTTCGAAAGTGCTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEC. ID. NO: 9)
5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (SEC. ID. NO: 10)
\vskip1.000000\baselineskip
La plantilla usada fue ADNc de 5-HT_{2A}.
La segunda vuelta de PCR se llevó a cabo usando el Fragmento A y el Fragmento B como co-plantillas con las SEC. ID. NO: 7 y SEC. ID. NO: 10 (cabe observar que las secuencias para las SEC. ID. NOS.: 6 y 10 son las mismas) como cebadores. El fragmento de la PCR resultante de 740 pares de bases, Fragmento C, contenía el bucle IC3 humano del 5-HT_{2C} fusionado a TM6 a través del extremo de la cola citoplásmica del 5-HT_{2A} humano. La PCR se llevó a cabo usando polimerasa pfu^{TM} (Stratagene) con el sistema tampón provisto por el fabricante y DMSO al 10%, 0,25 mM de cada cebador, y 0,5 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos. Las condiciones de ciclado fueron 25 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 57ºC (primera vuelta de PCR) o 60ºC (segunda vuelta de PCR) durante 1 minuto, y 72ºC durante 1 minuto (primera vuelta de PCR) o 90 segundos (segunda vuelta de PCR).
Para generar un fragmento de PCR que contenía una unión por fusión entre el 5-HT_{2A} humano, el TM5 y el bucle IC3 de 5-HT_{2C}, se usaron cuatro (4) cebadores. Los dos cebadores externos, derivados de 5-HT_{2A} humano, tenían las siguientes secuencias:
5'-CGTGTCTCTCCTTACTTCA-3' (SEC. ID. NO.: 11)
El otro cebador usado fue la SEC.ID.NO.: 6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 11). El primer cebador interno utilizado fue una cadena anti-sentido que contenía las 13 pares de bases iniciales de IC3 de 5-HT_{2C} seguido de las 23 pares de bases terminales de TM5 de 5-HT_{2A}:
5'-TCGGCGCAGTACTTTGATAGTTAGAAAGTAGGTGAT-3'(SEC. ID. NO.: 12)
El segundo cebador interno era una hebra de sentido que contenía las 14 pares de bases terminales derivadas de TM5 del 5-HT_{2A} seguidos de las 24 pares de bases iniciales derivadas de IC3 de 5-HT_{2C}:
5'-TTCTAACTATCAAAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGATG-3' (SEC. ID. NO.: 13).
La PCR se llevó a cabo usando 5-HT_{2A} endógeno humano y una co-plantilla, el Fragmento C, en un volumen de reacción de 50 ml que contenía una solución tampón 1X pfu, DMSO al 10%, 0,5 mM de cada uno de los cuatro (4) nucleótidos, 0,25 mM de cada cebador externo (SEC. ID. NOS. 10 y 11), 0,06 mM de cada cebador interno (SEC. ID. NOS. 12 y 13) y 1,9 unidades de polimerasa de pfu (Stratagene). Las condiciones de ciclado fueron 25 ciclos de 94ºC durante 1 minuto, 52ºC durante 1 minuto, y 72ºC durante 2 minutos y 10 segundos. A continuación, se purificó el producto de la PCR de 1,3 kb con gel y se digirió con Pst I y EcoR I. El fragmento de 1kb Pst I-EcoR I resultante se usó para sustituir el fragmento correspondiente en la secuencia del 5-HT_{2A} endógeno humano para generar la secuencia de 5-HT_{2A} mutante que codifica el bucle IC3 del 5-HT2C.
(b) Sustitución de la cola citoplásmica
Para sustituir la cola citoplásmica del 5-HT_{2A} con la del 5-HT_{2C}, se realizó una PCR usando un cebador de sentido que contenía las 22 pares de bases C-terminales del TM7 del 5-HT_{2A} endógeno humano, seguidas de 21 pares de bases iniciales de la cola citoplásmica del 5-HT_{2C} endógeno humano:
5'-TTCAGCAGTCAACCCACTAGTCTATACTCTGTTCAACAAAATT-3' (SEC. ID. NO: 14)
El cebador antisentido derivable de la región no traducida 3' del 5-HT_{2C} endógeno humano:
5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEC. ID. NO: 15).
El fragmento de PCR resultante, Fragmento D, contenía las últimas 22 pares de bases del 5-HT_{2A} endógeno humano, TM7, fusionado a la cola citoplásmica del 5-HT_{2C} endógeno humano. La segunda vuelta de PCR se llevó a cabo usando el Fragmento D y la co-plantilla era 5-HT_{2A} endógeno humano, el cual se digirió previamenteo con Acc I para evitar una amplificación indeseable. El cebador anti-sentido usado fue la SEC. ID. NO: 15 (las secuencias para las SEC. ID. NOS. 15 y 2 son iguales) y el cebador de sentido usado derivaba del 5-HT_{2A} endógeno humano:
5'-ATCACCTACTTTCTAACTA-3' (SEC. ID. NO: 16).
Las condiciones de la PCR fueron las mismas que las establecidas en el Ejemplo 2 sección B2(a) para la primera vuelta de PCR, excepto que la temperatura de hibridación fue de 48ºC y el tiempo de extensión fue de 90 segundos. El producto de PCR resultante de 710 pares de bases se digirió con Apa I y Xba I y se usó para sustituir el correspondiente fragmento de Apa I-Xba I de cualquiera de (a) 5-HT_{2A} endógeno humano o (b) 5-HT_{2A} con 2C de IC_{3} para generar (a) 5-HT_{2A} endógeno humano con cola citoplásmica de 5-HT_{2C} endógeno humano y (b) AP-3, respectivamente.
4. ADNc de AP-4
Este mutante se creó mediante la sustitución de la región del 5-HT_{2A} endógeno humano del aminoácido 247, el medio de TM5 justo después de Pro^{246}, hasta el aminoácido 337, el medio de TM6 justo antes de Pro^{338}, por la correspondiente región del ADNc de AP-1. Por razones prácticas, a la unión en TM5 se la denomina "la unión 2A-2C", y la unión en TM6 se denomina "la unión 2C-2A".
Se generaron tres fragmentos de PCR que contenían las uniones híbridas deseadas. El fragmento 5' de 561 pares de bases que contenía la unión 2A-2C en TM5 se generó mediante PCR usando 5-HT_{2A} endógeno humano como plantilla, SEC. ID. NO.: 11 como cebador de sentido, y el cebador antisentido se derivó de 13 pares de bases de 5-HT_{2C} seguidas de 20 pares de bases de la secuencia de 5-HT_{2A}:
5'-CCATAATCGTCAGGGGAATGAAAAATGACACAA-3' (SEC. ID. NO: 17)
El fragmento medio de las 323 pares de bases contiene la secuencia de 5-HT_{2C} endógeno humano derivada del medio de TM5 hasta el medio de TM6, flanqueada por 13 pares de bases de las secuencias de 5-HT_{2A} de la unión 2A-2C y de la unión 2C-2A. Este fragmento del medio se generó usando ADNc de AP-1 como plantilla, un cebador de sentido que contenía 13 pares de bases de 5-HT_{2A} seguidas de 20 pares de bases de la secuencia de 5-HT_{2C} a través de la unión de 2A-2C y tiene la secuencia:
5'-ATTTTTCATTCCCCTGACGATTATGGTGATTAC-3' (SEC. ID. NO: 18);
y un cebador antisentido que contenía 13 pares de bases de 5-HT_{2A} seguidas de 20 pares de bases de las secuencias de 5-HT_{2C} a través de la unión 2C-2A y que tiene la secuencia:
5'-TGATGAAGAAAGGGCACCACATGATCAGAAACA-3' (SEC. ID. NO: 19).
El fragmento 3' de 487 pares de bases que contenía la unión 2C-2A se generó mediante PCR usando 5-HT_{2A} endógeno humano como plantilla y un cebador de sentido que tenía la siguiente secuencia a partir de la unión 2C-2A:
5'-GATCATGTGGTGCCCTTTCTTCATCACAAACAT-3' (SEC. ID. NO: 20)
y el cebador antisentido fue SEC. ID. NO: 6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 10).
Se llevaron a cabo dos reacciones de PCR de segunda vuelta, por separado, para unir el fragmento en dirección 5' y el fragmento medio (PCR 5'M) y el fragmento medio y en dirección 3' (PCR M3'). La co-plantilla de PCR 5'M usado fue el fragmento en dirección 5' y el fragmento de PCR del medio tal como se ha descrito anteriormente, y el cebador de sentido fue la SEC ID. NO: 11 y el cebador antisentido fue la SEC. ID. NO: 19. El procedimiento de PCR 5'M dio lugar a un fragmento de PCR de 857 pares de bases.
El PCR M3' usó el fragmento de PCR del medio y M3' descritos anteriormente como co-plantilla, la SEC. ID. NO.: 18 como cebador de sentido y la SEC. ID. NO.: 6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 10) como cebador antisentido, y generó un producto de amplificación de 784 pares de bases. La vuelta final de PCR se llevó a cabo usando los fragmentos de 857 pares de bases y 784 pares de bases de la PCR de la segunda vuelta como co-plantilla, y la SEC. ID. NO: 11 y SEC. ID. NO: 6 (ver nota anterior con respecto a las SEC. ID. NOS. 6 y 10) como cebador de sentido y antisentido, respectivamente. El producto de amplificación de 1,32 kb de la vuelta final de PCR se digirió con Pst I y Eco RI. A continuación, se usó el fragmento Pst I-Eco RI resultante de 1 kb, para sustituir el correspondiente fragmento del 5-HT_{2A} endógeno humano para generar 5-HT_{2A} mutante con 5-HT_{2C}: S310K/IC3. El fragmento Apa I-Xba de AP3 se usó para sustituir el correspondiente fragmento en el 5-HT_{2A} mutante con 5-HT_{2C}: S310K/IC3 para generar AP4.
Ejemplo 3 Expresión del Receptor A. pCMV
Aunque los expertos en la materia disponen de una variedad de vectores de expresión, para los objetivos de utilización de los receptores tanto endógenos como no endógenos descritos en la presente, lo más preferible es que el vector utilizado sea pCMV. Este vector fue depositado en la American Type Culture Collection (ATCC) el 13 de Octubre de 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) bajo los requisitos del Tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Deposito de Microorganismos para el Procedimiento de Patentes. El ATTC ensayó el ADN y determinó que era viable. El ATCC asignó el siguiente número de deposito a pCMV: ATCC #203351. Ver figura 8.
B. Procedimiento de Transfección
Para el ensayo genérico ([^{35}S]GTP\gammaS; Ejemplo 4) y para el ensayo de unión antagonista (mesulergina; Ejemplo 15), la transfección de células COS-7 ó 293T se llevó a cabo usando el protocolo siguiente:
El primer día, se depositaron 5x10^{6} células COS-7 ó 1x10^{7} células 293T en cada placa de 150 mm. El segundo día, se prepararon dos tubos de reacción (las proporciones que se siguen para cada tubo son por placa): el tubo A se preparó mezclando 20 \mug de ADN (por ejemplo, el vector pCMV; ADNc de AP-1 del vector pCMV, etc.) en 1,2 ml de DMEM sin suero (Irvine Scientific, Irvine, CA); el tubo B se preparó mezclando 120 \mul de lipofectamina (Gibco BRL) en 1,2 ml de DMEM sin suero. A continuación, los tubos A y B se mezclaron mediante inversiones (varias veces), seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. A esta mezcla se le denomina "mezcla de transfección". Se lavaron las células COS-7 depositadas con 1X PARES DE BASESS, seguido de la adición de 10 ml de DMEM sin suero. A continuación se añadieron a las células 2,4 ml de la mezcla de transfección, seguido de incubación durante 4 horas a 37ºC/5% de CO_{2}. A continuación, la mezcla de transfección se extrajo por aspiración, seguido de la adición de 35 ml de DMEM/10% de Suero Bovino Fetal. A continuación, las células se incubaron a 37ºC/5% de CO_{2}. Después de 72 horas de incubación, se recogieron las células y se utilizaron para el analisis.
Ejemplo 4 Ensayo de Proximidad por Centelleo de Unión a la Membrana de GTP
Las ventajas de usar la unión de [^{35}S]GTP\gammaS para medir la activación constitutiva son que: (a) la unión de [^{35}S]GTP\gammaS es genéricamente aplicable a todos los receptores acoplados a la proteína G; y (b) la unión de [^{35}S]GTP\gammaS es proximal a la superficie de la membrana, lo cual hace que sea menos probable la recolección de moléculas que afectan a la cascada intracelular. El ensayo utiliza la capacidad de los receptores acoplados a la proteína G para estimular la unión de [^{35}S]GTP\gammaS a las membranas que expresan los receptores pertinentes. Por lo tanto, el ensayo puede usarse para cribar directamente compuestos en los receptores de serotonina descritos.
La Figura 9 demuestra la utilidad de un ensayo de proximidad por centelleo para monitorizar la unión del [^{35}S]GTP\gammaS a las membranas que expresan, por ejemplo, el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano expresado en las células COS. Brevemente, un protocolo preferido para el ensayo es aquel en el cual el ensayo se incuba en 20 mM de HEPES, a pH 7,4, uniendo la solución tampón con 0,3 nM de [^{35}S]GTP\gammaS y 12,5 \mug de proteína de membrana y 1 \muM de GDP durante 30 minutos. A continuación, se añadieron granos de aglutinina de germen de trigo (25 \mul; Amersham) y la mezcla se incubó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, los tubos se centrifugaron a 1500 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se contaron en un contador por centelleo. Tal y como se muestra en la Figura 9, la serotonina, que como ligando endógeno activa el receptor 5-HT_{2C}, estimulaba la unión de [^{35}S]GTP\gammaS a las membranas en una forma que depende de la concentración. La unión estimulada quedó completamente inhibida con 30 \muM de mianserina, un compuesto considerado como un antagonista clásico del 5-HT_{2C} pero que se conoce también como un agonista inverso de 5-HT_{2C}.
Aunque este ensayo mide la unión inducida por agonistas de [^{35}S]GTP\gammaS a membranas y puede usarse rutinariamente para medir la actividad constitutiva de los receptores, el costo actual de los granos de aglutinina de germen de trigo puede resultar prohibitivo. Otra alternativa menos costosa pero igualmente aplicable cumple con los requisitos de cribado a gran escala. Pueden usarse tiras de centelleo Wallac^{TM} y placas de evaporación para un formato de un ensayo de unión de [^{35}S]GTP\gammaS de alto rendimiento. Esta técnica permite monitorizar la unión del ligando tritiado al receptor, al mismo tiempo que se monitoriza simultáneamente la eficacia a través de la unión de [^{35}S]GTP\gammaS. Esto es posible debido a que el contador beta Wallac^{TM} puede intercambiar ventanas de energía para analizar sondas marcadas tanto con ^{35}S- como tritio.
Además, este ensayo puede usarse para detectar otros tipos de procesos de activación de membranas que dan lugar a la activación del receptor. Por ejemplo, el ensayo puede usarse para monitorizar la fosforilación con ^{32}P de una variedad de receptores (que incluye los receptores de tirosina quinasa y los acoplados a la proteína G). Cuando las membranas se centrifugan en el fondo del pocillo, el [^{35}S]GTP\gammaS adherido o el receptor ^{32}P-fosforilado activarán el centelleador que cubre los pocillos. El uso de tiras Scinti® (Wallac^{TM}) demuestra este principio. Adicionalmente, este ensayo puede usarse para medir la unión del ligando a los receptores usando ligandos radiomarcados. De manera similar, el ligando unido radiomarcado se centrifuga en el fondo del pocillo y activa el centelleador. Los resultados del ensayo con [^{35}S]GTP\gammaS son paralelos a los resultados obtenidos con los ensayos de receptores de segundo mensajero habituales.
Tal y como se muestra en la Figure 10, la serotonina estimula la unión de [^{35}S]GTP\gammaS al receptor 5-HT_{2C} endógeno humano, mientras que la mianserina inhibe esta respuesta; además, la mianserina actúa como agonista parcial inverso mediante la inhibición de la unión constitutiva basal de [^{35}S]GTP\gammaS a membranas que expresan el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano. Tal y como cabía esperar, no hay ninguna respuesta agonista en ausencia de GDP debido a que no hay GDP presente para intercambiarse por [^{35}S]GTP\gammaS. Este sistema de ensayo no sólo demuestra la respuesta del receptor 5HT_{2C} nativo, sino que mide también la activación constitutiva de otros receptores.
La Figura 11A y la Figura 11B demuestran la unión mejorada de [^{35}S]GTP\gammaS a las membranas preparadas a partir de células 293T que expresan el vector de control solo, se observaron el receptor 5-HT_{2C} humano nativo o el receptor AP-1 (datos no mostrados). La concentración total de proteína usada en el ensayo afecta la cantidad total de unión de [^{35}S]GTP\gammaS para cada receptor. El diferencial de c.p.m. entre el CMV transfectado y el receptor mutante constitutivamente activo se incrementó desde aproximadamente 1000 c.p.m a 10 \mug/pocillo hasta aproximadamente 6-8000 c.p.m. en una concentración de proteína de 75 \mug/pocillo, tal y como se muestra en la Figura 11.
El receptor de AP-1 mostró el nivel más elevado de activación constitutiva seguido por el receptor de tipo salvaje, que también mostró una unión [^{35}S]GTP\gammaS mejorada por encima de la basal. Esto es coherente con la capacidad del receptor 5-HT_{2C} endógeno humano para acumular IP_{3} intracelular en ausencia de estimulación de 5HT (Ejemplo 6) y es también coherente con los datos publicados que reivindican que el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano tiene una actividad basal natural elevada. Por lo tanto, el receptor AP-1 demuestra que la actividad constitutiva puede medirse mediante las uniones de [^{35}S]GTP\gammaS en la interfase de membrana.
Ejemplo 5 Ensayo de Unión Competitiva de Agonista/Antagonista del Receptor de Serotonina
Se prepararon membranas a partir de células COS-7 transfectadas (ver Ejemplo 3) mediante homogeneización en 20 mM de HEPES y 10 mM de EDTA, a pH 7,4 y se centrifugaron a 49,000 x g durante 15 min. El pélet se resuspendió en 20 mM de HEPES y 0,1 mM de EDTA, pH 7,4, se homogeneizó durante 10 segundos usando un homogeneizador Polytron (Brinkman) a 5000 rpm y se centrifugó a 49,000 x g durante 15 min. El pélet final se resuspendió en 20 mM de HEPES y 10 mM de MgCl_{2}, pH 7,4, se homogeneizó durante 10 segundos usando un homogenizador polytron (Brinkman) a 5000 rpm.
Se llevaron a cabo ensayos por triplicado con volúmenes de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Se usó un una solución tampón de ensayo (20 mM de HEPES y 10 mM de MgCl_{2}, pH 7,4) para diluir membranas, ^{3}H-LSD, ^{3}H-mesulergina, serotonina (usada para definir la unión no específica para LSD) y mianserina (usada para definir la unión no específica a mesulergina). Las concentraciones finales del ensayo consistían en 1 nM de ^{3}H-LSD o 1 nM de ^{3}H-mesulergina, 50 \mug de proteína de membrana y 100 \mum de serotonina o mianserina. Los ensayos de LSD se incubaron durante una hora a 37ºC, mientras que los ensayos de mesulergina se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Los ensayos se terminaron mediante una filtración rápida sobre Wallac Filtermat Tipo B con una solución tampón de unión enfriado con hielo usando un recogedor de células Skatron. La radioactividad se determinó en un contador Wallac 1205 BetaPlate.
Ejemplo 6 Ensayo de acumulación de IP_{3} Intracelular
Para el ensayo de acumulación de IP_{3}, se utilizó un protocolo de transfección diferente del protocolo establecido en el Ejemplo 3. En el siguiente Ejemplo, los protocolos usados para los días 1-3 fueron ligeramente diferentes para los datos generados para las Figuras 12 y 14 y para las Figuras 13 y 15; el protocolo para el día 4 fue el mismo para todas las condiciones.
A. Células COS-7 y 293
El primer día, se depositaron las células COS-7 o células 293 en placas de 24 pocillos, habitualmente 1x10^{5} células/pocillo o 2x10^{5} células/pocillo, respectivamente. En el segundo día, se transfectaron las células mezclando en primer lugar 0.25 \mug de ADN (ver Ejemplo 3) en 50 \mul de DMEM sin suero/pocillo y, a continuación, 2 \mul de lipofectamina en 50 \mul de DMEM sin suero/pocillo. Las soluciones ("medio de transfección") se mezclaron suavemente y se incubaron durante 15-30 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron con 0,5 ml de PARES DE BASESS y, a continuación, se mezclaron con 400 \mul de medio sin suero con el medio de transfección y se añadieron a las células. A continuación, se incubaron las células durante 3-4 horas a 37ºC/5%CO_{2}. A continuación, se extrajo el medio de transfección y se sustituyó por 1 ml/pocillo de medio de crecimiento regular. Al tercer día, se extrajo el medio y las células se lavaron con 5 ml de PARES DE BASESS seguido de aspiración. A continuación, se añadieron 2 ml de tripsina (0,05%) por placa. Después de 20-30 segundos, se añadió a las placas medio 293 caliente, se resuspendieron suavemente las células y se contaron las células. A continuación, se añadió un total de 55.000 células a placas microtituladoras de 96 pocillos tratadas con poli-D-lisina estéril y se dejaron unir las células en una incubación de 6 horas en una incubadora. A continuación, se aspiró el medio y se añadió 0,1 ml de medio sin suero/sin inositol (GIBCO BRL) a cada pocillo con 0,25 \muCi de ^{3}H-mio-inositol/pocillo y las células se incubaron durante 16-18 horas durante toda la noche a 37ºC/5% CO_{2}. Protocolo A.
B. Células 293
El primer día, se depositaron 13x10^{6} células 293 por cada placa de 150 mm. El segundo día, se añadieron 2 ml de suero OptimemI (Invitrogen Corporation) por placa seguido de la adición de 60 \muL de lipofectamina y 16 \mug de ADNc. Cabe observar que la lipofectamina debe agregarse al OptimemI y mezclarse bien antes de la adición de ADNc. Mientras se forman complejos entre la lipofectamina y el ADNc, el medio se aspira cuidadosamente, las células se enjuagan cuidadosamente con 5 ml de medio OptimemI seguido de una cuidadosa aspiración. A continuación, se añaden 12 ml de Optimeml a cada una de las placas y se añaden 2 ml de solución de transfección seguido de una incubación de 5 horas a 37ºC en una incubadora con CO_{2} al 5%. A continuación, las placas se aspiran cuidadosamente y se añaden 25 ml de Medio Completo a cada una de las placas y, a continuación, se incuban las células hasta que se usan. Al tercer día, se tripsinizan las células con 2 ml de tripsina al 0,05% durante 20-30 segundos seguido de adición de 10 ml de medio caliente, triturado cuidadosamente para disociar las células y, a continuación, se añaden cuidadosamente 13 ml adicionales de medio calentado. A continuación, se cuentan las células y a continuación se añaden 55.000 células a las placas de 96 pocillos tratadas con poli-D-lisina estéril. Las células se dejan adherir en una incubación de 6 horas a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5%. A continuación, se aspira cuidadosamente el medio y se añaden 100 \muL de medio sin inositol caliente además de 0,5 \muCi ^{3}H-inositol a cada uno de los pocillos y las placas se incuban durante 18-20 horas a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5%.
Al cuarto día, el medio se aspira cuidadosamente y, a continuación, se añaden 0,1 ml de medio de ensayo que contiene medio sin suero/sin inositol, 10 \muM de pargilina, 10 mM de cloruro de litio y el compuesto de ensayo en las concentraciones indicadas. A continuación, se incuban las placas durante 3 horas a 37ºC y a continuación los pocillos se aspiran cuidadosamente. A continuación, se añaden 200 \mul de ácido fórmico 0,1 M, enfriado con hielo, a cada uno de los pocillos. A continuación, las placas se pueden congelar en este punto a -80ºC hasta que se procesan posteriormente. A continuación, las placas congeladas se descongelan en el curso de una hora y el contenido de los pocillos (aproximadamente 220 \muL) se coloca sobre 400 \muL de resina de intercambio iónico lavada (AG 1-X8) contenida en una placa de Filtración de Multi Cribado y se incuba durante 10 minutos, seguido de filtración a presión al vacío. La resina se lava a continuación 9 veces con 200 \muL de agua y, a continuación, los fosfatos de inositol tritiados se eluyen en una placa de recolección mediante la adición de 200 \muL de formiato amónico 1M y con una incubación adicional de 10 minutos. A continuación, el eluyente se transfiere a viales de centelleo de 20 ml, se añaden 8 ml de cóctel de centelleo SuperMix o Hi-Safe y se cuentan los viales durante 0,5-1 minutos en un contador de centelleo Wallac 1414.
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La Figura 12 es una ilustración de la fabricación de IP3 a partir del receptor 5-HT_{2A} humano se mutó usando el mismo punto de mutación indicado por Casey, el cual convirtió al receptor de rata en constitutivamente activo. Los resultados representados en la Figura 12, apoyan la posición de que cuando la mutación puntual que demuestra que activa el receptor de rata, es introducida en el receptor humano, se obtiene una activación del receptor débil que permitía un cribado apropiado de los compuestos candidatos, estando la respuesta únicamente solo moderadamente por encima de la del receptor 5-HT_{2A} endógeno humano. En general, se prefiere una respuesta de por lo menos 2X por arriba de la respuesta endógena.
La Figura 13 proporciona una ilustración que compara la fabricación de IP_{3} del receptor 5-HT_{2A} endógeno humano y la mutación AP4. Los resultados mostrados en la Figura 13 apoyan la posición de que cuando se utiliza la nueva mutación descrita en la presente, se obtiene una respuesta robusta de la acumulación de IP3 constitutiva (por ejemplo, por encima de 2X con respecto a la del receptor endógeno).
La Figura 14 proporciona una ilustración de la fabricación de IP3 a partir de AP3. Los resultados mostrados en la Figura 14 apoyan la posición de que cuando se utiliza la nueva mutación descrita en la presente, se obtiene una respuesta robusta de la acumulación de IP3 constitutiva.
La Figura 15 proporciona comparaciones de gráficos de barras de la acumulación de IP3 entre el receptor 5-HT_{2C} endógeno humano y el AP-1. Cabe observar que el receptor endógeno tiene un elevado grado de actividad constitutiva natural en relación a las células de control transfectadas con CMV (es decir, el receptor endógeno parece estar constitutivamente activado).
Ejemplo 7 Unión In vitro del receptor 5HT_{2A} Animales
Se sacrificaron animales (ratas Sprague-Dawley) y los cerebros se diseccionaron y se congelaron en isopentano mantenido a -42ºC. Se prepararon secciones hobuclentales en un criostato y se mantuvieron a -20ºC.
Protocolo de Desplazamiento de LSD
La dietilamida de ácido lisergico (LSD) es un potente receptor 5HT_{2A} y un ligando receptor D2 de dopamina. Una indicación de la selectividad de los compuestos para cualquiera o para ambos receptores implica el desplazamiento de LSD unido por radiomarcado a partir de secciones de cerebro pretratadas. Para estos estudios, se utilizó ^{125}I-LSD radiomarcado (NEN Life Sciences, Boston, Mass., Número de Catálogo NEX-199); espiperona (RBI, Natick, Mass. Números de catálogo-128) y se utilizaron también un receptor 5HT_{2A} y un antagonista del receptor D2 de dopamina. La solución tampón consistía en TRIS-HCl 50 nanomolar, a pH 7,4.
Se incubaron secciones de cerebro en (a) una solución tampón más ^{125}I-LSD 1 nanomolar; (b) una solución tampón más ^{125}I-LSD nanomolar y espiperona 1 micromolar; o una solución tampón más ^{125}I-LSD 1 nanomolar y Compuesto 1 1 micromolar durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se lavaron las secciones 2x durante 10 minutos a 4ºC en una solución tampón, seguido de 20 segundos en H_{2}O destilada. Los portaobjetos se secaron al aire.
Después del secado, las secciones se colocaron junto a películas de rayos X (Kodak Hyperfilm) y se expusieron durante 4 días.
Análisis
Las Figuras 16A-C proporcionan secciones autorradiográficas representativas a escala de grises de este estudio. La Figura 16A evidencia bandas más oscuras (derivadas de la unión de ^{125}I-LSD) principalmente tanto en la cuarta capa de la corteza cerebral (principalmente los receptores 5HT_{2A}), como en el núcleo caudal (principalmente los receptores D2 de dopamina y algunos receptores 5HT_{2A}). Tal y como puede observarse en la Figura 16B, la espiperona, que es un antagonista de 5HT_{2A} y D2 de dopamina, desplaza la I^{125}-LSD de estos receptores, tanto en la corteza como en el núcleo caudal. Tal y como puede observarse adicionalmente en la Figura 16C, el Compuesto S-1610, éster 4-metoxi-fenílico de ácido [3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-carbámico, parece desplazar selectivamente la ^{125}I-LSD desde la corteza (5HT_{2A}) y no desde el núcleo caudal (dopamina D2).
Ejemplo 7 Cribado de Compuestos conocidos por tener Actividad Antagonista de 5-HT_{2C} Contra el Receptor de Serotonina Humano Constitutivamente Activado no Endógeno: AP-1
Se incubó una concentración final de 12,5 \mug de membranas preparadas a partir de células COS7 (ver Ejemplo 3) que expresan transitoriamente AP-1 del receptor 5HT_{2C} humano mutante constitutivamente activo, con una solución tampón de unión (20 mM de HEPES, pH 7,4, 100 mM de NaCl, 20 mM de MgCl_{2}\cdot6H_{2}O, 0,2% de saponina, y ascorbato 0,2 mM), GDP (l \muM) y el compuesto en un formato de placa de 96 pocillos durante un período de 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se centrifugaron a 4.000 rpm durante 15 minutos seguido de la aspiración de la mezcla de reacción y el recuento durante 1 minuto en un contador de centelleo de placa Wallac^{TM} MicroBeta. Se determinó que una serie de compuestos que se sabe que poseen una actividad antagonista de 5HT_{2C} descrita eran activos en el ensayo de unión de [^{35}S]GTP\gammaS usando AP-1. Se efectuaron determinaciones IC_{50} para estos compuestos comercialmente disponibles (RBI, Natick, Mass.). Los resultados se resumen en la Tabla 5. Para cada determinación, se ensayaron por triplicado ocho concentraciones de los compuestos de ensayo. El control negativo en estos experimentos consistía en el receptor AP-1 sin adición del compuesto de ensayo, y el control positivo consistía en 12,5 \mug/pocillo de membranas de células COS7 que expresaban el promotor CMV sin el receptor AP1 expresado.
TABLA 5
Compuesto de Ensayo Farmacología Conocida IC_{50} (nM) en ensayo de
GTP-\gamma-[^{35}S]
Metergolina Antagonista de 5HT2/IC 32,0
Mesulergina Antagonista de 5HT2/IC 21,2
Metilsergida Antagonista de 5HT2/IC 6,1
Metiotepina Antagonista de 5HT1 20,4
Normetilclozapina Antagonista de 5HT2/IC 21,4
Fluoxetina Inhibidor de reabsorción de 5HT 114,0
Ritanserina Antagonista de 5HT2/IC 19,4
Los resultados de la IC_{50} confirman que los siete compuestos ensayados mostraron actividad antagonista en el receptor AP-1.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor
Además de los procedimientos descritos en la presente, otro medio para evaluar un compuesto de ensayo consiste en determinar las afinidades de unión al receptor 5-HT_{2A}. Este tipo de ensayo requiere generalmente un ligando radiomarcado para el receptor 5-HT_{2A}. En ausencia del uso de ligandos conocidos para el receptor 5-HT_{2A} y los radiomarcadores del mismo, los compuestos de la presente invención pueden marcarse con un radioisótopo y pueden usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo con el receptor 5-HT_{2A}.
Un compuesto 5-HT_{2A} radiomarcado de Formula (I) puede usarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo), puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Formula (I)" al receptor 5-HT_{2A}. Por consiguiente, la capacidad para competir con el "compuesto radiomarcado de la Fórmula (I)" o con el Ligando 5-HT_{2A} radiomarcado por la unión al receptor 5-HT_{2A} está directamente relacionada con la afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor 5-HT_{2A}.
Protocolo de ensayo para determinar la unión del receptor para 5-HT_{2A} A. Preparación del receptor 5-HT_{2A}
293 células (riñón humano, ATCC), transfectadas transitoriamente con 10 \mug del receptor 5-HT_{2A} humano y 60 \mul de Lipofectamina (por placa de 15 cm), se cultivaron en la placa durante 24 horas (75% de confluencia) con un cambio de medio y se extrajeron con 10 ml/placa de solución tampón Hepes-EDTA (20mM de Hepes + 10 mM de EDTA, pH 7,4). A continuación, las células se centrifugaron en una centrifugadora Beckman Coulter durante 20 minutos, a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el pélet se resuspendió en 20 mM de Hepes + 1 mM de EDTA, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifugó nuevamente. Después de extraer el sobrenadante, los pélets se almacenaron a -80ºC hasta usarlos en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y a continuación se añadieron 10 ml de una solución tampón de incubación (20 mM de Hepes, 1 mM de MgCl_{2}, 100 mM de NaCl, pH 7,4). A continuación, las membranas se sometieron a agitación con remolino para resuspender el pélet de membrana cruda y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos en posición 6. La concentración de la proteína de membrana se determinó usando el ensayo de proteína BRL Bradford.
B. Ensayo de unión
Para la unión total, se añadió un volumen total de 50 \mul de membranas apropiadamente diluidas (diluidas en una solución tampón de ensayo que contenía 50mM de Tris HCl (pH 7,4), 10 mM de MgCl_{2}, y 1 mM de EDTA; 5-50 \mug de proteína) a placas microtituladoras de polipropileno de 96 pocillos, seguido de la adición de 100 \mul de una solución tampón de ensayo y 50 \mul de ligando 5-HT_{2A} radiomarcado. Para la unión no específica, se añadieron 50 \mul de una solución tampón de ensayo en lugar de 100 \mul, y se añadieron 50 \mul de 10 \muM de 5-HT_{2A} frío antes de agregar 50 \mul de ligando 5-HT_{2A} radiomarcado. A continuación se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se acabó filtrando las placas de ensayo a través de una placa de filtración de Microplate Devices GF/C Unifilter con un recogedor de placas de 96 pocillos Brandell seguido de lavado con 50 mM de Tris HCl, a pH 7,4 que contenía NaCl al 0,9%. A continuación se selló el fondo de la placa de filtración, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de Optiphase Supermix, se raspó la parte superior de las placas, y se contaron las placas en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios de competición del compuesto, en lugar de agregar 100 \mul de una solución tampón de ensayo, se añadieron 100 \mul del compuesto de ensayo apropiadamente diluido a los pocillos apropiados seguido de la adición de 50 \mul de ligando 5-HT_{2A} radiomarcado.
C. Cálculos
Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a 1 y a 0,1 \muM y, a continuación, a un intervalo de concentraciones elegidas de modo que la dosis media causa aproximadamente un 50% de inhibición de una unión de Ligando Radio-5-HT_{2A} (es decir, IC_{50}). La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B_{O}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y de forma similar la unión específica, (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). La IC_{50} se determinó a partir de la curva de respuesta a la inhibición, un gráfico de tipo logit del % de B/B_{O} frente a la concentración del compuesto de ensayo.
La K_{i} se calculó por ejemplo, mediante la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i} = IC_{50} / (1+ [L]/K_{D})
en la cual [L] es la concentración de Ligando Radio-5-HT_{2A} usado en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de un Ligando Radio-5-HT_{2A} determinado independientemente bajo las mismas condiciones de unión.
Ejemplo 9 Actividad de los Compuestos de la Presente Invención en el Ensayo de Acumulación de IP_{3}
En la Tabla 6 se muestran algunos compuestos de la presente invención y sus correspondientes actividades en el Ensayo de Acumulación de IP.
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TABLA 6
Compuesto No. 5-HT_{2A} (IC_{50})* Ensayo de Acumulación
de IP_{3} (nM)
20 0,45
60 1,10
61 8,57
79 13,0
84 12,2
* Los valores indicados son promedios de por lo menos dos pruebas.
La mayoría de los otros compuestos de los Ejemplos se ensayaron por lo menos una vez y mostraron actividades de IC_{50} en el Ensayo de Acumulación de IP3 en 5-HT_{2A} de por lo menos aproximadamente 10 \muM.
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Ejemplo 10 Eficacia de los Compuestos de la Invención en la Atenuación de Hipolocomoción inducida por DOI en ratas
En este ejemplo, los compuestos de la invención, tales como el Compuesto 1 y el Compuesto 26, se ensayaron para la actividad agonista inversa mediante la determinación de si estos compuestos podían atenuar la hipolocomoción inducida por DOI en ratas en un nuevo medio. El DOI es un potente receptor agonista 5H77A/2C que atraviesa la barrera hemato-encefálica.
Animales
Se usaron en todos los ensayos ratas macho Sprague-Dawley (Harlan, San Diego, CA) de un peso de entre 200-300 g. Las ratas se colocaron de tres a cuatro por jaula. Estas ratas eran nuevas para ensayos experimentales y tratamiento con fármaco. Las ratas se manipularon tres días antes del ensayo para aclimatarlas a la manipulación experimental. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante toda la noche antes del ensayo.
Compuestos
Se obtuvo (R)-DOI HCl (C_{11}H_{16}INO_{2}\cdotHCl) en Sigma-Aldrich, y se disolvió en solución salina al 0,9%. Los compuestos de la invención se sintetizaron en Arena Pharmaceuticals Inc. y se disolvieron en 100% de PEG 400. Se inyectó DOI vía s.c. en un volumen de 1 ml/kg, mientras que los compuestos de la invención se administraron p.o. en un volumen de 2 ml/kg.
Procedimiento
Se usó el "Motor Monitor" (Hamilton-Kinder, Poway, CA) para todas las mediciones de actividad. Este aparato registró movimientos de las patas usando haces de luz infrarroja.
El ensayo de actividad locomotora se llevó a cabo bajo el ciclo de luz (0630-1830) entre 9:00 a.m. y 4:00 p.m. Los animales se dejaron aclimatar durante 30 min en la sala de pruebas antes de comenzar el ensayo.
Para determinar los efectos de los compuestos de la invención sobre la hipoactividad inducida por DOI, se inyectaron los animales primero con vehículo o con el compuesto de la invención (50 \mumol/kg) en las jaulas en las que se encontraban. Sesenta minutos después se les inyectó solución salina o DOI (0,3 mg/kg de sal). 10 min después de la administración de DOI, los animales se colocaron en el aparato de actividad y se midió la actividad de los movimientos de las patas durante 10 minutos.
Estadísticas y Resultados
Los resultados (movimientos totales de las patas en 10 minutos) se analizaron mediante el test t. P < 0,05 fue considerada significativa. Tal y como se muestra en la figura 22, el Compuesto 1 atenuó la hipolocomoción inducida por DOI en ratas. Además, tal y como se muestra en la figura 23, el Compuesto 26 atenuó también la hipolocomoción inducida por DOI en ratas.
Ejemplo 11 Estudio de Ocupación del Receptor 5-HT2A de Serotonina en Monos
En este Ejemplo, se midió la ocupación del receptor 5HT2A de un compuesto de la invención, Compuesto 1. El estudio se llevó a cabo en monos rhesus usando PET y ^{18}F-altanserina.
Radioligando
El radioligando PET usado para los estudios de ocupación fue ^{18}F-altanserina. La radiosíntesis de ^{18}F-altanserina se logró en actividades específicas elevadas y es apropiada para la radiomarcado de los receptores 5HT2a in vivo (ver Staley y otros, Nucl. Med. Biol., 28:271-279 (2001) y las referencias allí citadas). Las cuestiones del control de calidad (pureza química y radioquímica, actividad específica, estabilidad, etc) y uniones de radioligando apropiadas, se verificaron en trozos de cerebro de rata antes del uso en los experimentos con PET.
Formulaciones y Dosis de Fármaco
Brevemente, el radiofármaco se disolvió en solución salina estéril al 0,9%, a un pH aproximado de 6-7. Los compuestos de la invención (Compuesto 1) se disolvieron en 60% de PEG 400 - 40% de solución salina estéril el mismo día del experimento con PET.
Se describieron estudios de ocupación de 5HT2a de serotonina en seres humanos para M100,907 (Grunder y otros, Neuropsychopharmacology, 17:175-185 (1997), y Talvik-Lofti y otros, Psychophamacology, 148:400-403 (2000)). Se observaron ocupaciones elevadas de los receptores 5HT2a para varias dosis orales (las dosis estudiadas estaban en un intervalo de 6 a 20 mg). Por ejemplo, se observó una ocupación de >90% para una dosis de 20 mg (Talvik-Lofti y otros, ver anteriormente), lo cual se traduce en aproximadamente 0,28 mg/kg. Por lo tanto puede anticiparse que una dosis i.v. de 0,1 a 0,2 mg/kg de M100,907 proporcionará probablemente una elevada ocupación de receptor. En estos estudios se usó una dosis de 0,5 mg/kg del Compuesto 1.
Experimentos PET
Se anestesió el mono usando cetamina (10 mg/kg) y se mantuvo usando 0,7 a 1,25% de isoflurano. Habitualmente, el mono, tenía dos líneas i.v., una en cada brazo. Una línea i.v. se usó para administrar el radioligando mientras que la otra línea se usó para extraer muestras de sangre con el fin de obtener los datos farmacocinéticos del radioligando, así como también, de los fármacos fríos. En general, se tomaron muestras de sangre rápidas a medida que se administraba el radioligando, y a continuación se afinaron al final de rastreo. Se extrajo un volumen de aproximadamente, 1 ml de sangre, por vez, la cual fue centrifugada, y se examinó una parte del plasma para determinar la radioactividad en la sangre.
Se llevó a cabo un estudio de control inicial para medir las densidades de base del receptor. Los rastreos de PET en monos se separaron en por lo menos dos semanas. Se administró el fármaco no marcado (Compuesto 1) por vía intravenosa, disuelto en un 80% de PEG 400:40% de solución salina estéril.
Análisis de los Datos PET
Se analizaron los datos PET mediante el uso de cerebelo como región de referencia y se usó el procedimiento de región de distribución de volumen (DVR). Este procedimiento se aplicó para el análisis de los datos de ^{18}F-altanserina PET en estudios en primates no humanos y en seres humanos (Smith y otros, Synapse, 30:380-392 (1998)).
La ocupación de 5HT2A (procedimientos experimentales en monos rhesus) del Compuesto 1 se muestra en las Figuras 24-27. Se muestran los resultados de estudios de 8 horas y de 24 horas. El compuesto de ensayo se administró por vía de infusión i.v. en 5,0 ml de 80% de PEG 400. Para el estudio de 8 horas, se extrajeron muestras de sangre venosa
a los 5 minutos después del Compuesto 1 y 15 minutos antes del rastreo PET. Para el estudio de 24 horas, se extrajeron muestras de sangre venosa a los 5 minutos después del Compuesto 1 y a los 10 minutos antes de rastreo PET.
Los resultados muestran que la ocupación del receptor 5HT2A del Compuesto 1 en la dosis de 0,5 mg/kg después de 8 horas a continuación de la administración del fármaco fue de aproximadamente el 90% en las regiones corticales, que es un área de densidad alta del receptor 5HT2A. Esta ocupación cayó hasta aproximadamente el 80% a las 24 horas después de la inyección aunque ninguna concentración del fármaco medicle de ensayo resultó clara en las muestras de plasma al cabo de 8 horas.
Ejemplo 12 Efecto de los Compuestos de la Invención y Zolpidem en la energía Delta en Ratas
En este ejemplo, se comparó el efecto de los compuestos de la invención, tales como el Compuesto 1 y el Compuesto 26, sobre el sueño y la vigilia, en comparación con el fármaco de referencia zolpidem. Los fármacos se administraron durante la mitad del período de luz (período de inactividad).
Brevemente, se ensayaron cuatro compuestos de la invención, incluyendo el compuesto 1 (1,0 mg/kg) y el Compuesto 26 (1,4 mg/kg), para determinar sus efectos sobre los parámetros del sueño y se compararon con zolpidem (5,0 mg/kg, Sigma, St. Louis, MO) y el vehículo de control (80% Tween 80, Sigma, St. Louis, MO). Se empleó un diseño de medidas repetidas en el cual cada rata recibía siete dosis separadas a través de administración oral por sonda gástrica. La primera y la séptima dosis estaban constituidas por vehículo y la segunda hasta la sexta estaban constituidas por los compuestos de ensayo y el zolpidem se administró con el propósito de equilibrar. Debido a que todas las dosis se administraron mientras las ratas estaban conectadas al aparato registrador, se empleó 60% de CO_{2}/40% de gas O_{2} para la sedación ligera durante el proceso de administración oral por sonda gástrica. Las ratas aparecieron totalmente recuperadas al cabo de 60 segundos después del procedimiento. Transcurrió un mínimo de tres días entre las dosis. Con el fin de ensayar el efecto de los compuestos sobre la consolidación del sueño, la dosis se administró durante la mitad del período de inactividad normal de las ratas (6 horas después de encender la luz). La dosis se administró habitualmente entre las 13:15 y 13:45 usando una notación de 24 horas. Todas las soluciones de las dosis se prepararon como nuevas el mismo día de la administración de la dosis. Después de cada dosis, los animales fueron continuamente registrados hasta que se apagaron las luces al día siguiente (\sim30 horas).
Registro de Datos de los Animales y Procedimientos Quirúrgicos
Los animales se colocaron en una sala de registro de datos, con temperatura controlada, bajo un ciclo de luz/
oscuridad de 12/12 (con luz desde las 7:00 am.) y con comida y agua disponibles ad libitum. La temperatura ambiente (24+2ºC), la humedad (50+20% de humedad relativa) y las condiciones de iluminación se monitorizaron continuamente a través de un ordenador. Los fármacos se administraron por alimentación oral por sonda gástrica, tal y como se describió anteriormente, con un mínimo de tres días entre cada dosis. Los animales se inspeccionaron diariamente según las directrices de NIH.
Se prepararon ocho ratas macho Wistar (300 + 25 g; Charles River, Wilmington, MA) con implantes para registro crónico mediante registros continuos por electroencefalografía (EEG) y electromiografía (EMG). Bajo anestesia con isoflurano (1-4%), se afeitó la piel desde la parte superior del cráneo y la piel se desinfectó con Betadine y alcohol. Se practicó una incisión en la línea media dorsal, el músculo temporal se contrajo, y el cráneo se cauterizó y se limpió profundamente con una solución de peróxido de hidrógeno al 2%. Se implantaron tornillos de acero inoxidable (#000) en el cráneo que sirvieron como electrodos epidurales. Los electrodos para la EEG se colocaron bilateralmente a +2,0 mm del AP desde el bregma y a 2,0 mm del ML y a -6,0 mm del AP y 3,0 del ML. Para registrar la EMG, se suturaron electrodos de alambre de acero inoxidable (#000) retorcidos con múltiples filamentos, de forma bilateral en los músculos del cuello. Los electrodos de la EMG y la EEG se soldaron a un conector con un cordón principal que se fijó al cráneo con acrílico dental. Se cerraron las incisiones mediante sutura (seda 4-0) y se administraron antibióticos tópicamente. El dolor se alivió mediante un analgésico de larga duración (Buprenorfina), que se administró intramuscularmente una vez, después de la operación. Después de la cirugía, se colocó cada animal en una jaula limpia, y se observó, hasta que se recuperó. Se permitió que los animales tuvieran un mínimo de una semana de recuperación después de la operación, antes de efectuar el estudio.
Para el registro del sueño, los animales se conectaron a través de un cable y un conmutador equilibrados, a un sistema de recolección de datos Neurodata, modelo 15 (Grass-Telefactor, West Warwick, RI). Se permitió a los animales un período de aclimatación de por lo menos 48 horas antes de comenzar el experimento, y se conectaron al aparato registrador continuamente a través del período experimental, excepto para sustituir los cables dañados. Las señales de EEG y EMG amplificadas se digitalizaron y se almacenaron en un ordenador usando el software SleepSign (Kissei Comtec, Irvine CA).
Análisis de Datos
Los datos de EEG y EMG se cuantificaron visualmente en períodos de 10 segundos para la vigilia (W), REMS, NREMS. Los datos cuantificados se analizaron y se expresaron como tiempo transcurrido en cada estado, durante media hora. La duración de las tandas de sueño y la cantidad de tandas para cada estado, se calcularon en acumulaciones horarias. Una "tanda" consistía en un mínimo de dos períodos consecutivos de un estado determinado. También se analizó en acumulaciones horarias la energía delta de la EEG (0,5-3,5 Hz) dentro de NREMS. Los espectros de la EEG durante los NREMS se obtuvieron sin conexión con un algoritmo de transformación de Fourier rápido en todos los períodos sin artefactos. La energía delta se normalizó hasta la energía delta promedio en NREMS entre las 23:00 y la 1:00, unas horas en las cuales la energía delta es normalmente la más baja.
Los datos se analizaron usando mediciones ANOVA repetidas. La fase de luz y la fase de oscuridad se analizaron por separado. Se analizaron, tanto el efecto del tratamiento en cada rata, como la duración del efecto del tratamiento en cada rata. Dado que se efectuaron dos comparaciones, se necesitó un valor de P<0,025 para el análisis post hoc. Cuando se encontró una significación estadística a partir de los ANOVAs, se efectuaron tests t comparando todos los compuestos con el vehículo y los compuestos de ensayo con zolpidem.
Resultados
Tres ratas completaron el protocolo de dosificación entero de 7 condiciones. Los 5 animales restantes completaron solamente de 3 a 6 de las 7 condiciones, debido principalmente a la pérdida del implante. Sin embargo, todas las condiciones del fármaco se ensayaron en un mínimo de 5 ratas.
Aunque la duración del efecto varió con cada compuesto de ensayo, la energía delta aumentó significativamente
(p < 0,05) inicialmente después de las dosis para todos los compuestos de ensayo, en comparación con el vehículo (ver Figura 28). Se observó una tendencia, y una significancia estadística en ciertas condiciones, para todos los compuestos, a aumentar la duración de la tanda de NREMS, mientras que la cantidad de tandas de vigilia y tandas de NREMS disminuyó en comparación con el vehículo. No se observaron efectos significativos en la duración de la tanda de vigilia, la duración de la tanda de REM y la cantidad de tandas, o el tiempo total empleado en cada estado.
Estos resultados demuestran que los compuestos de la invención provocan la consolidación del sueño en ratas durante un tiempo en su ciclo de sueño circadiano en el que el sueño es fragmentado de forma natural. Esta conclusión está apoyada por la tendencia de todos los compuestos a incrementar la duración de la tanda de NREMS, mientras que la cantidad de tandas de vigilia y NREMS disminuyó. La energía delta durante los NREMS aumentó durante el mismo período cuando se facilitó la consolidación del sueño, lo cual indica que estos compuestos pueden provocar un sueño "más profundo" así como también la consolidación del sueño. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden constituir tratamientos eficaces para los trastornos del sueño.
No se hallaron diferencias significativas entre los tratamientos para la vigilia, sueño NREMS, o sueño REMS. La energía delta durante REMS, sin embargo, fue significativamente diferente entre las condiciones del fármaco y el vehículo de control. El compuesto 1 y el Compuesto 26 incrementaron significativamente la energía delta durante la segunda hora después de la dosis (15:00).
No se hallaron efectos significativos ni en la duración de la tanda de vigilia en el sueño ni en la cantidad de tandas. Se hallaron diferencias significativas, sin embargo, en la duración de las tandas tanto de NREMS como de REMS. El compuesto 1 aumentó significativamente la duración de las tandas de NREMS durante la segunda hora. La cantidad de tandas de NREMS no fue significativa. La duración de la tanda de REMS aumentó significativamente con el Compuesto I y el Compuesto 26 durante la cuarta hora. La cantidad de tandas de REMS no fue significativa.
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
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Teegarden, Bradley 
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Jayakumar, Honnappa 
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Li, Hongmei 
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Strah-Pleynet, Sonja 
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Dosa, Peter 
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<120> DERIVADOS DE DIARIL Y ARILHETEROARIL UREA COMO REGULADORES DEL RECEPTOR 5-HT_{2A} DE SEROTONINA ÚTILES PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL MISMO
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<130> 72.WO1
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<151> 2003-07-22
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<151> 2003-09-16
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<160> 30
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<170> PatentIn versión 3.2
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gatcatgtgg tgccctttct tcatcacaaa cat 
\hfill
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1416
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 471
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
82
83
84 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1377
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
85
86 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 458
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
87
88
89
90 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1377
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
91
92 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 458
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
93
94
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1437
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 478
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
97
98
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
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<211> 1437
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 478
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Fragmento de receptor 5-HT2c
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
101
1008
102 
\vskip1.000000\baselineskip

Claims (82)

1. Compuesto seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (I):
2
y sales, hidratos, solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables;
donde:
R_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, tiol, nitro, fenoxi y fenilo,
o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con F, Cl, o Br;
y donde dicho alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, heterocíclico, y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol y nitro;
R_{2} se selecciona de entre:
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-7};
R_{3} se selecciona de entre:
- H, alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, halógeno, heteroarilo y fenilo;
y donde cada uno de dichos grupos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalqulsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y sulfonamida;
R_{4} se selecciona de entre:
- H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
R_{5} se selecciona de entre
acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida,
donde dicho grupo alcoxi C_{1-6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de entre:
acilo C_{1-5}, aciloxi C_{1-5}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-8}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilcarboxamida C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilureilo C_{1-4}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{2-6}, halógeno, haloalcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilsulfinilo C_{1-4}, haloalquilsulfonilo C_{1-4}, haloalquiltio C_{1-4}, hidroxilo, nitro y fenilo,
y donde dichos sustituyentes amino y fenilo cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados de entre:
halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6};
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan independientemente de entre:
- H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsunfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilureilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, dialquilcarboxamida C_{2-8}, dialquilsulfonamida C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, tiol, nitro y sulfonamida;
R_{7} y R_{8} son independientemente -H o alquilo C_{1-8};
X es O o S; y
Q es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre: alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3}, halógeno y oxo;
o Q es un enlace.
donde:
"acilo C_{1-6}" indica un radical alquilo C_{1-6} unido a un carbonilo;
"arilo" indica un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo;
"carbo-alcoxi C_{1-6}" indica un éster alquílico C_{1-6} de un ácido carboxílico;
"heterocíclico" indica un anillo no aromático de carbonos en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, en el que el N está opcionalmente sustituido con -H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, y los átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo o tiooxo, y el grupo heterocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros.
"heteroarilo" indica un sistema anular aromático que puede ser un único anillo, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, en los que por lo menos un carbono del anillo es sustituido por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, en el cual el N está opcionalmente sustituido por H, acilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo,
o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F;
y donde dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, carboxamida, ciano, cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, e hidroxilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo,
o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F;
y donde dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, e hidroxilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} y cada uno seleccionado independientemente de entre:
-C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} cada uno seleccionado independientemente de entre:
-OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo,
o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F;
y donde dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, e hidroxilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
-C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente de entre: -OCH_{3}, -CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{2} es H o alquilo C_{1-6}.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{2} se selecciona de entre: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2} y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2}.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{2} es H.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el cual R_{3} es H o halógeno.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el cual R_{3} es H, F, Cl, o Br.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el cual R_{4} se selecciona de entre: H, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el cual R_{4} es H o -CF_{3}.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual R_{5} se selecciona de entre:
alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo,
donde dicho grupo alcoxi C_{1-6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, amino, carbo-alcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, y fenilo,
y donde dichos sustituyentes amino y fenilo, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados de entre:
halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6}.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual R_{5} se selecciona de entre:
alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo,
donde dicho grupo alcoxi C_{1-6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
amino, dialquilamino C_{2-8}, carboxi, y fenilo,
y donde dichos amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados de entre:
halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6}.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual R_{5} se selecciona de entre:
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi, y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi.
20. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual R_{5} es -OCH_{3}.
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente de entre:
-H, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo, y nitro.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente de entre:
-H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, hidroxilo, y nitro.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} son todos -H.
24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el cual R_{7} es -H.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el cual R_{8} es -H.
26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el cual X es O.
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el cual X es S.
28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el cual Q es -C(O)-.
29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el cual Q es -CH_{2}-.
30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el cual Q es un enlace.
\newpage
31. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (IIa) y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, alquilimino C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, heterocíclico, hidroxilo, nitro, y fenilo,
o dos de R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15} adyacentes conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo C_{5-7} o un grupo heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con F;
y donde dicho alquilo C_{1-6}, alquilimino C_{1-6}, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, e hidroxilo;
R_{2} es alquilo C_{1-6};
R_{3} es H o halógeno;
R_{4} se selecciona de entre H, alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
R_{5} se selecciona de entre:
alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, e hidroxilo,
donde dicho grupo alcoxi C_{1-6} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de entre:
amino, dialquilamino C_{2-8}, carboxi, y fenilo,
y donde dicho amino y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adicionales seleccionados de entre:
halógeno y carbo-alcoxi C_{1-6};
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente de entre:
-H, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{2-8}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxilo, y nitro;
R_{7} y R_{8} son ambos H;
X es O; y
Q es un enlace.
\newpage
32. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (IIa) y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, y R_{15}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
-C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo;
R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
R_{3} es -H, -F, -Cl, o -Br;
R_{4} es -H, o -CF_{3};
R_{5} se selecciona de entre:
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente de entre:
-H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{7} y R_{8} son ambos -H;
X es O; y
Q es un enlace.
33. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (IIa) y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\newpage
donde:
R_{1} es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente de entre:
-C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, (3-dimetilamino-propil)-metil-amino, -C(=NOH)CH_{3}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, 4-metil-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, hidroxilo, nitro, y fenilo;
R_{2} es -CH_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
R_{3} es -H, -F, -Cl, o -Br;
R_{4} es -H, o -CF_{3};
R_{5} se selecciona de entre:
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} se seleccionan cada uno independientemente de entre:
-H, -OCH_{3}, -CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{7} y R_{8} son ambos -H;
X es O; y
Q es un enlace.
34. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de Fórmula (IIa) y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables:
107 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, y R_{13}, cada uno seleccionado independientemente de entre: -C(O)CH_{3}, -OCH_{3}, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, ciano, -F, -Cl, -Br, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxilo, y nitro;
R_{2} es -CH_{3};
R_{3} es -H, -F, -Cl, o -Br;
R_{4} es -H;
R_{5} se selecciona de entre:
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCF_{3}, hidroxilo, benciloxi, 4-cloro-benciloxi, fenetiloxi, 2-dimetilamino-etoxi, 3-dimetilamino-propoxi, carboximetoxi y 2-tert-butoxicarbonilamino-etoxi;
R_{6a}, R_{6b}, y R_{6c} son cada uno -H;
R_{7} y R_{8} son ambos -H;
X es O; y
Q es un enlace.
35. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
(1) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(2) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(3) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea;
(4) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea;
(5) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-bromo-fenil)-urea;
(6) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea;
(7) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea;
(8) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(9) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea;
(10) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea;
(11) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
(12) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
(13) 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(14) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-2-il-urea;
(15) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea;
(16) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-urea;
(17) 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(18) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea;
(19) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
(20) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea;
(21) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea;
(22) 1-Bifenil-2-il-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(23) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea;
(24) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-il-urea;
(25) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea;
(26) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(27) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(28) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(29) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(30) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
(31) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(32) 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(33) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea;
(34) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
(35) 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(36) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea;
(37) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(38) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(39) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(40) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(41) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(42) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(43) 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(44) 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(45) 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(46) 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(47) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(48) 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(49) 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(50) 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(51) 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea;
(52) 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea;
(53) 1-[3-(4-Bromo-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea;
(54) 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(55) 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea;
(56) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(57) 1-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea;
(58) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(59) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(60) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-isopropoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(61) 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(62) 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(63) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(64) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(65) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(66) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(67) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(68) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-etoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(69) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(70) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(71) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-tiourea;
(72) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
(75) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(76) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea;
(77) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea;
(78) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-naftalen-1-il-urea;
(79) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-urea;
(80) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
(81) 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(82) 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(83) 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(84) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(85) 1-(4-Bromo-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(86) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-tiourea;
(87) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea;
(88) 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(89) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea
y
(90) 1-[3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea.
36. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
(91) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea;
(92) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea;
(93) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea;
(94) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-urea;
(96) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-urea;
(97) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea;
(98) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea;
(99) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea;
(100) 1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea;
(101) 1-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
(102) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[4-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-urea;
(103) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(104) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-fenil)-urea;
(106) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-[4-cloro-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-urea;
(107) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(108) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(109) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea;
(110) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(3-nitro-fenil)-urea;
(111) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-{4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-urea;
(112) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-{4-cloro-2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-
amino]-fenil}-urea;
(113) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(114) 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea;
(115) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea;
(116) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea;
(117) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(118) Ácido {2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenoxi}-acético;
(119) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(120) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(121) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-hidroxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(122) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(123) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(124) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(125) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(127) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(128) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(129) 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-
urea;
(130) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-urea;
(131) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea;
(132) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(133) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(134) 1-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(135) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(136) 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(137) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
(138) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea;
(139) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea;
(140) 1-(2-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(141) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(142) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(143) 1-(3-Acetil-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(144) 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(145) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-fenil-urea;
(146) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
(147) Éster tert-butílico de ácido (2-{2-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[3-(2,4-difluoro-fenil)i-ureido]-feno-
xi}-etil)-carbámico;
(148) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(149) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea;
(150) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea;
(151) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(152) 1-[3-(4-Bromo-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
(153) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea; and
(154) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-urea.
37. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
(73) 1-Benzoil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; y
(74) 1-Bencil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea.
38. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
(95) 1-Benzoil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea;
(105) 1-Bencil-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea; y
(126) 1-(4-Cloro-benzil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea.
39. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
(155) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-ethoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(156) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(157) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-ethoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(158) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoroi-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(159) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(160) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(161) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(162) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea;
(163) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(164) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea;
(165) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(166) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-urea;
(167) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(168) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(169) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(170) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(171) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(172) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(173) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(174) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(175) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(176) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(177) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(178) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(179) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(180) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(181) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(182) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(183) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
(184) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-urea;
(185) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(186) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[3-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-urea;
(187) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(188) 1-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(189) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea;
(190) 1-(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-urea;
(191) 1-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-urea;
(192) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea;
\newpage
(193) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-
urea;
(194) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-
urea;
(195) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)-
urea; y
(196) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-
urea.
40. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(1) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea
41. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(8) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
42. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(26) 1-[3-(4-Cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea
43. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(56) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-Cloro-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea
44. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(62) 1-[4-Benciloxi-3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea
45. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(66) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-fenetiloxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea
46. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(98) 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-trifluorometoxi-fenil]-urea
47. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(111) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-{4-cloro-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-urea
48. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(115) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-urea
49. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(123) 1-[3-(4-Bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
50. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(74) 1-Bencil-3-[3-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metoxi-fenil]-urea
51. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente compuesto y sales, hidratos, y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable:
(169) 1-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-urea
52. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, y un portador farmacéuticamente aceptable.
53. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 52, que comprende la etapa de: mezclar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 y un portador farmacéuticamente aceptable.
54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
55. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A} en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
56. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
57. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño en el cuerpo humano o animal mediante terapia provocando la consolidación del sueño.
58. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño en el cuerpo humano o animal mediante terapia incrementando la energía delta.
59. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en el cual dicho trastorno del sueño comprende una arquitectura del sueño fragmentada.
60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en el cual dicho trastorno del sueño es una disomnia.
61. Compuesto según la reivindicación 60, en el que dicha disomnia se selecciona de entre: insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar, síndrome de movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene de sueño inadecuada, trastornos ambientales del sueño, insomnio por altitud, trastorno de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, sueño insuficiente, trastorno del sueño por imposición de límites, trastorno del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, trastorno del sueño de dependencia hipnótica, trastorno del sueño que depende de estimulantes, trastorno del sueño que depende de alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del cambio de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón irregular de dormir-despertar, síndrome de fase de sueño retrasado, síndrome de fase de sueño adelantada, y trastorno de no dormir en 24 horas.
62. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en el cual dicho trastorno del sueño es parasomnio.
63. Compuesto según la reivindicación 62, en el cual dicho parasomnio se selecciona de entre: transición del estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo y pesadillas, trastorno de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar en sueños y calambres nocturnos en las piernas.
64. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en el cual dicho trastorno del sueño está asociado con un trastorno médico o psiquiátrico.
65. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de la agregación plaquetaria en el cuerpo humano o animal mediante terapia.
66. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, y fibrilación auricular.
67. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de formación de coágulos sanguíneos en una angioplastia o cirugía de bypass coronario individual.
68. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la utilización en un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
69. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por 5HT_{2A}.
70. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño.
71. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño provocando la consolidación del sueño.
72. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del sueño incrementando la energía delta.
73. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en la cual dicho trastorno del sueño comprende la arquitectura del sueño fragmentada.
74. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en la cual dicho trastorno del sueño es una disomnia.
75. Utilización según la reivindicación 74, en la cual dicha disomnia se selecciona de entre: insomnio psicofisiológico, mala percepción del estado del sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar, síndrome de movimiento periódico de los miembros, síndrome de pantorrilla inquieta, higiene de sueño inadecuada, trastornos ambientales del sueño, insomnio por altitud, trastorno de ajuste del sueño, síndrome de sueño insuficiente, sueño insuficiente, trastorno del sueño por imposición de límites, trastorno del sueño asociado con el inicio, síndrome de sed o apetito nocturno, trastorno del sueño de dependencia hipnótica, trastorno del sueño que depende de estimulantes, trastorno del sueño que depende de alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, síndrome de alteración del cambio de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón irregular de dormir-despertar, síndrome de fase de sueño retrasado, síndrome de fase de sueño adelantada, y trastorno de no dormir en 24 horas.
76. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en la cual dicho trastorno del sueño es parasomnio.
77. Utilización según la reivindicación 76, en la cual dicho parasomnio se selecciona de entre: transición del estado de sueño a estado de vigilia, sonambulismo y pesadillas, trastorno de movimiento rítmico, arranques de sueño, hablar en sueños y calambres nocturnos en las piernas.
78. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en la cual dicho trastorno del sueño está asociado con un trastorno médico o psiquiátrico.
79. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la agregación plaquetaria.
80. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, y fibrilación auricular.
81. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en una angioplastia o cirugía de bypass coronario individual.
82. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
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