MXPA00006232A

MXPA00006232A - Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas substituidas con arilo y con heteroarilo

Info

Publication number: MXPA00006232A
Application number: MXPA/A/2000/006232A
Authority: MX
Inventors: Jacques Dumas; Uday Khire; Timothy Bruno Lowinger; Bernd Riedl; J Scott William; A Smith Roger; E Wood Jill; Holia Hatoummokdad; Jeffrey Johnson; Aniko Redman; Robert Sibley
Original assignee: Bayer Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2002-02-26

Abstract

La presente invención se refiere a uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocina, diferentes del cáncer y de las enfermedades mediadas por enzima proteolítica diferentes del cáncer, y las composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia.

Description

INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA CINASA p38 UTILIZANDO UREAS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS CON ARILO Y CON HETEROARILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la citocina y enfermedades mediadas por enzimas proteoliticas , y a las composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos clases de moléculas efectoras que son criticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citocinas pro-inflamatorias y las proteasas degradadoras de tejidos. Recientemente, se describió una familia de cinasas que es instrumental en el control de la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican para estas moléculas efectoras. La familia de la proteina activada por mitógeno (MAP) cinasa está constituida de una serie de cinasas de serina/treonina dirigidas a la prolina, estructuralmente relacionadas, las cuales son activadas ya sea por factores del crecimiento (tales como EGF) y esteres de forbol (ERK) , o por IL-1, TNFa o la tensión o estrés (p38, JNK) . Las cinasas MAP son responsables para la activación de una amplia variedad de factores de la transcripción y proteínas involucradas en el control transcripcional de la producción de citocina. Un par de novedosas cinasas de proteina involucradas en la regulación de la síntesis de la citocina, fue recientemente descrito por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al., Na t ure 1994, 372, 739) . Estas enzimas fueron aisladas con base en su afinidad para enlazarse a una clase de compuestos, llamados CSAIDSs (fármacos anti-inflamatorios supresores de la citocina) por SKB. Los CSAIDs, piridinil-imidazoles biciclicos, han mostrado tener actividad inhibitoria de la citocina tanto in vi tro como i n vi vo . Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteina 1 y 2 de enlace a CSAID) han sido clonadas y expresadas. Un homólogo murino para CSBP-2, p38, ha sido también reportado (Han et al., Sci ence 1994, 265, 808) . Estudios previos sugirieron que los CSAIDs funcionan al interferir con los eventos traduccionales del ARNm durante la biosintesis de la citocina. La inhibición de p38 ha mostrado que inhibe la producción de citocina (por ejemplo, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) y la producción de enzimas proteoliticas (por ejemplo MMP-1, MMP-3) in vitro y/o ín vivo. Estudios clínicos han ligado la producción de TNFa y/o la señalización a un número de enfermedades incluyendo la artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344) . Además, los niveles excesivos de TNFa han estado implicados en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras , incluyendo la fiebre reumática aguda (Yegin et al, Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis post-menopáusica (Pacifici et al., J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell et al., Br. J. Anaesth, 1996, 77, 110), sepsis por bacterias gram-negativas (Debets et al., Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al., Nature 1987, 330, 662; Girardin et al., Neiv England J. Med. 1988, 319, 397) , choque endotóxico (Beutler et al., Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al., J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol . Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anón. Crit. Care Med.- 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al., J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Alíment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al., Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerativa (Masuda et al., J. Clin. Lab. Immunol . 1995, 46, 111), reacciones tipo Jarisch-Herxheimer (Fekade et al., New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al., Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (Roten et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al, Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al., Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al., Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Cásale et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al., J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al., Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconios i s de trabajadores del carbón (Borm et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), daño alveolar (Horinouchi et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al.-, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad del higado durante la inflamación aguda (Kim et al., ". Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica severa (Bird et al, Ann Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al., Immunol . Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al., Parasitol . Today 1996, 12, 290) .incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perl ann et al., Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al., Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes meilitus no dependiente de la insulina (NIDDM; Stephens et al., ". Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al., Jnt. ". Cardiol . 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), daño después de enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al., J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al., Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al., Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al., J. Neurol . 1996, 243, 457), daño cerebral (Cannon et al., Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al., Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Mara o et al., Surg. Gynecol Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple -(M.S.; Coyle Adv. Neuroimmunol . 1996, 6, 143; Matusevicius et al., J. Neuroimmunol . 1996, 66, 115) incluyendo desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al., Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al., J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), malignidades linfoides (Levy et al., Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al., Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al., Br. J. Surg. 1996, 83, 919) , sanado de herida deteriorado en inflamación infecciosa y cáncer (Buck et al., Ain. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes ielodisplásticos (Raza et al., Int. J. Hematol . 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al., Am . J. Gasteroenterolog . 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al., J.

Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers . Austr. J. Dermatol . 1996, 37, S4), daño por radiación (REdlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al., Neurology 1996, 46, 1633) . Los niveles de TNFa han estado también relacionados a reacciones huésped versus injerto (Piguet et al., Immunol . Ser. 1992, 56, 409) incluyendo daño por reperfusión isquémica (Colletti et al., J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjerto incluyendo aquellos del riñon (Maury et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), higado (Imagawa et al., Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al., Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al., Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al., Immunol . Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo de aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis destructiva; LoCicero et al., J. Thorac. Cardiovasc . Surg. 1990, 99, 1059), asi como complicaciones debidas a reemplazo total de la cadera (Cirino et al., Life Sci. 1996, 59, 86) . TNFa ha estado también ligado a enfermedades infecciosas (revisar: Beutler et al., Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al., Med. Malad. Infecí. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante la úlcera péptica (Beales et al., Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos- de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E. coli (Harel et al., J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus (Fischer et al., J. Immunol. 1990, " 144, 4663), infección meningocócica ( aage et al., Lancet 1987, 355; Ossege et al., J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferí (Brandt et al., Infecí. Immunol . 1990, 58, 983), por Treponema pallidum (Chamberlin et al., Infecí. Immunol . 1989, 57, 2872), por citomegalovirus (CMV; Geist et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), por el virus de la influenza (Beutler et al., Clin. Res. 1986, 34, 491a), por el virus Sendai (Goldfield et al., Proc. Naíl . Acad. Sci. EUA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al., Immunology 1993, 78, 399), y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV; Poli., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1990, 87, 782; Vyakaram et al., AIDS 1990, 4, 21; Badley et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 55) .

Debido a que la inhibición de p38 conduce a inhibición de la producción de TNFa, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Se piensa que un número de enfermedades son mediadas por la actividad en exceso o no deseada de la metaloproteasa destructora de matriz (MMP) o por un mal balance en la proporción de los MMPs a los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs) . Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al., Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; oolley et al., Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al., Aríhriíis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al., Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich et al., Cáncer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al., Proc. Nati. Acad. Sci. , EUA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al., J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns et al., Invest. Opthalmol . Vis. Sci., 1989, , 1569), proteinuria (Baricos et al., Biochem. J., 1988, 254, 609), trombosis coronaria por ruptura de placa aterosclerótica (Henney et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 1991, 88, 8154), enfermedad aórtica aneurismal (Vine et al., Cl i n . Sci . , 1991, 81, 233), control del nacimiento (Woessner et al., S t eroi ds 1989, 54, 491), epidermolis is distrofóbica bulosa (Kronberger et al., J. Inves t . Derma í ol . , 198-2, 79, 208), pérdida degenerativa del cartílago después de daño traumático a las articulaciones, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación temporo-mandibular , y enfermedades de desmielinación del sistema nervioso (Chantry et al., J. Ne uroch em . , 1988, 50, 688) . Debido a que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Los inhibidores de p38 son activos en modelos animales de la producción de TNFa, incluyendo un modelo de lipbpolisacárido murino (LPS) de la producción de TNFa. Los inhibidores de p38 son activos en un número de modelos animales estándares de enfermedades inflamatorias, incluyendo el edema inducido por el carragenano en la pata de la rata, edema inducido por el ácido araquidónico en la pata de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción ósea prolongada de rata fetal, artritis inducida por colágeno de tipo II murino, y artritis inducida por adyuvante de Fruend en la rata. De este modo, los inhibidores de p38 será útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más de las citocinas y/o enzimas proteoli ticas anteriormente mencionadas. La necesidad para nuevas terapias es especialmente importante en el caso de enfermedades artríticas. El efecto de discapacitación primaria de la osteoporosis, la artritis reumatoide y la artritis séptica, es la pérdida progresiva del cartílago articular y por lo tanto de la función normal de las coyunturas. Ningún agente farmacéutico comercial es capaz de prevenir o retardar esta pérdida del cartílago, aunque los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) han sido administrados para controlar el dolor y la hinchazón. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de la función de la articulación, que es únicamente tratable por cirugía de reemplazo de la articulación. Los inhibidores de p38 alinearán o revertirán la progresión de la pérdida de cartílago e impedirán o retardarán la intervención quirúrgica. Varias patentes han aparecido reclamando los poliarilimidazoles y/o los compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451) . Se ha reportado que el complejo de los arilimidazoles a la forma férrica del citocromo P450cam (Harris et al. Mol . Eng . 1995, 5, 143, y referencias en ésta), provocan el interés de que estos compuestos pueden mostrar toxicidad relacionada a la estructura (Howard-Martin et al. Toxi col . Pa th ol . 1987, 15, 369) . Por lo tanto, permanece una necesidad para inhibidores mejorados de p38.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos, en general descritos como arilureas, incluyendo análogos de arilo y de heteroarilo, los cuales inhiben los eventos mediados por p38 y de este modo inhiben la producción de citocinas (tales como TNFa, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3) . La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por citocina, en humanos o en mamíferos, en donde la citocina es una cuya producción es afectada por p38.

Los ejemplos de tales citocinas incluyen, pero no están limitados a TNFa, IL-1 e IL-8. La invención también proporciona un método para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la prote-asa en humanos o mamíferos, en donde la proteasa es una cuya producción es afectada por p38. Los ejemplos de tales proteasas incluyen, pero no están limitados a colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3) . En consecuencia, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para tales enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas, como la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis pos tmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, reacciones tipo Jarisch-Herxheimer , asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades respiratorias alérgicas, silicosis, neumoconiosis de los trabajadores del carbón, daño alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad del higado durante la inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria incluyendo malaria por Pl a smodi um fal ciparum y malaria cerebral, diabetes meilitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño al cerebro, esclerosis múltiple incluyendo desmielinación y pérdida oligodendrocitos en esclerosis múltiple, cáncer avanzado, malignidades linfoides, metástasis tumoral, pancreatitis, incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda, sanado deteriorado de las heridas en infección, inflamación y cáncer, enfermedades periodontales , ulceración corneal, proteinuria, síndromes mielodisplás ticos , lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, psoriasis, daño por radiación, toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones huésped versus injerto incluyendo daño por reperfusión isquémica y rechazos a los aloinjertos incluyendo rechazos a los aloinjertos de riñon, higado, corazón, y piel, rechazo al aloinjerto pulmonar incluyendo rechazo al aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis sbli terativa) así como complicaciones debidas al reemplazo total de la cadera, y enfermedades infecciosas incluyendo tuberculosis, infección por Hel i coba c í er pyl ori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi , efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E . col i , efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por S taphyl ococc us , infección meningocócica, e infecciones por Borrel i a burgdorferi , Treponema pal l i dum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

O A-NH-C-NH-B en donde B es en general una porción arilo o heteroarilo no sustituida o sustituida, hasta tricíclica, con hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 3-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. A es una porción heteroarilo discutida con más detalle más adelante.

La porción arilo y hereroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y puede incluir una combinación de estructuras tipo arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estas porciones arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen las porciones halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversas porciones basadas en carbono, incluyendo a aquéllas que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y son discutidas más particularmente más adelante. Las porciones arilo y heteroarilo adecuadas para B de la fórmula I incluyen, pero no están limitadas a estructuras de anillo aromático que contienen 4-30 átomos de carbono y 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos puede tener uno a cuatro átomos de carbono reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los ejemplos de estructuras de anillo aromático adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiozolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo y combinaciones de los mismos, tales como éter difenílico ( feniloxifenilo) , tioéter difenílico ( feniltiofenilo) , fenilaminofenilo, éter fenilpiridinílico (piridiniloxifenilo) , piridinilmetilfenilo, tioéter fenilpiridinilico (piridiniltiofenilo) , éter fenilbenzotiazolilico (benzotiazoliloxifenilo) , tioéter fenilbenzotiazolílico (benzotiazoliltiofenilo) éter fenilpirimidinilico, tioéter de fenilquinolina, éter fenilnaftilico, éter piridinilnaftilico, tioéter piridinilnaftílico, y ftalimidilmetilfenilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillo que contienen 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede ser reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo típicamente tiene 3 a 7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imídazolilp, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo , 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo , 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4- triazol-1- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4- t iadiazol-2-o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 3 , 4- 1 iadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H- t iopiranilo , 3-- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo , 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo tiazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo , o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo opcionalmente sustituido, 2- o 3-tienilo, 1 , 3 , 4- tiadiazolilo , 3-pirrilo, 3-pirazolilo , 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-met il-3-pirrilo , l-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-met ii-1 , 2 , 4-tiadiazol-2-ilo . Los grupos alquilo adecuados y las porciones alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, etc. a todo lo largo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificada tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a las estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "cicloalquilo de 4 átomos de carbono" incluye los grupos ciclopropilo sustituidos con metilo, así como los grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" también incluye los grupos heterocíclicos saturados. Los halógenos adecuados incluyen flúor, cloro, bromo y/o yodo, siendo posibles desde una hasta la persustitución (por ejemplo, todos los átomos de hidrógeno sobre el grupo están reemplazados por átomos de halógeno) , siendo también posible la sustitución mixta de los tipos de átomos de halógeno sobre una porción dada. Como se indicó anteriormente, estos- sistemas de anillo pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta la per-halosustitución . Otros sustituyentes adecuados para las porciones de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo y amina. Estos otros sustituyentes, en general denominados como X y X' en la presente, incluyen -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido e -Y-Ar. Donde un sustituyente, X o X' , es un grupo sustituido, éste está preferentemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución.

Las porciones R5 y R5' son preferentemente seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3- a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosus tituido , alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosus tituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosus ti tuido , arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosus tituido , y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido. El grupo Y formador de puente es preferentemente -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR5C(0)NR5R5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mO-, -(CH2)raS-, -(SCH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, ~CHXa, -CXa¿-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, en donde m = 1-3, y Xa es halógeno . La porción Ar es preferentemente una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosus titución y opcionalmente sustituido con Znl, en donde ni es 0 a 3. Cada sustituyente Z se selecciona preferentemente de manera independiente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)-NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5 ( C ( O) OR5' , -C(0)R5, -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido. Si Z es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -N0 , -NR5R5', -NR5C(0)R5' y -NR5C ( O) OR5' . Las porciones arilo y heteroarilo de B de la fórmula I se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de que están no sustituidas o sustituidas con halógeno, hasta la per-halosus titución . X es como se define anteriormente y n = 0-3. Las porciones arilo y heteroarilo de B son más preferentemente de la fórmula: X en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH20- y -OCH2- y Xa es halógeno .

Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 nitrógenos, no sustituidos o sustituidos con halógeno, hasta la per-halosustitución y Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, no sustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosus ti tución . X, Z, n y ni son como se definen anteriormente y s = 0 ó 1. En las modalidades preferidas, Q es fenilo o piridinilo, sustituido o no sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución y Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o no sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, o -Y-Q1 es ftalimidinilo no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución. Z y X son preferentemente seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste de -R6, -OR6, y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y R7 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 pueden estar sustituidos con halógeno, o hasta la per-halosustitución. La porción heteroarilo A de la fórmula I se selecciona preferentemente del grupo que consiste de : en donde R1 se selecciona preferentemente del grupo que consiste de alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y R2 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono sustituido o heteroarilo de 3 a 14 átomos de carbono sustituido. Donde R2 es un grupo sustituido, éste está preferentemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución, y Vn, donde n = 0-3. Cada V es preferentemente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -CN, -OC (0)NR5R5', -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(0)R5, -NR5C (O) OR5', -S02R5, -SOR5, -NR5C(0)R5', -N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkhetero rilo de 4 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono sustituido, hetaroarilo de 3 a 13 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono sustituido. Si V es un grupo sustituido, éste está preferentemente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5, -NR5R5', -OR5', -SR5, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y -N02. Los sustituyentes R5 y R5' son cada uno preferentemente seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta de per-halosustituido. R2 es más preferentemente fenilo o piridinilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes para R2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución y Vn1 donde la sustitución n = 0-3. Cada V1 se selecciona preferentemente de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido y no sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -N02/ -NH2, -C (O) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (0) N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2/ -C (O) NH- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHC(0)H, -NHC (O) OH, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), C (O) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) C (0) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OC (O) NH- (arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -NHC (O) -( alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono), -OC (0) NH-C-NHC (0) 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -S (O) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S02- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . Donde V1 es un grupo sustituido, éste está preferentemente sustituido con uno o más halógenos, hasta la per-halosustitución. Más preferentemente, R2 se selecciona de los grupos fenilo o piridinilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes son halógeno y Wn (n = 0-3) . W se selecciona preferentemente del grupo que consiste de -N02/ -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-, -NH(0)CH3, -CF3, -0CH3, -F, -Cl, -NH2, -0C(0)NH, fenilo hasta per-halosustituido, -S02CH3, piridinilo, fenilo, fenilo hasta per-halosustituido, y fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . La presente invención está también dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, e incluyen las sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulf-úrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+), cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg+2, Ca+2 o Ba+2) , el catión amonio así como las sales acidas de bases orgánicas, incluyendo el amonio sustituido con alifático y aromático, y cationes amonio cuaternarios tales como aquellos que surgen de la protonación o peralquilación de la trietilamina, N, N-dietilamina, N, N-diciclohexilamina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina (DMPA), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) .

Un número de los compuestos de la Fórmula I posee carbonos asimétricos y puede por lo tanto existir en las formas racémica y ópticamente activa. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas son bien conocidos por una persona experta en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma aislada racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibitoria de la cinasa de p38. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. No obstante, los siguientes métodos preparativos generales son presentados para ayudar a una persona experta en la técnica a sintetizar los inhibidores, con los ejemplos particulares más detallados que se presentan en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.

Métodos Preparativos Generales Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materiales iniciales que son comercialmente disponibles. No obstante, los métodos preparativos generales se proporcionan más adelante para ayudar a una persona experta en la técnica a sintetizar estos compuestos, con los ejemplos más detallados que son proporcionados en la sección experimental siguiente. Las aminas heterocícucas pueden ser sintetizados utilizando la metodología conocida (Katritzky, y colaboradores. Compreh ensi ve He terocycl i c Ch emi s try; Permagon Press; Oxford, Reino Unido (1984) . March. Advanced Organi c Ch emi s íry, 3a. Edición; John Wiley; Nueva York (1985) . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición N-l ya sea con las porciones arilo o heteroarilo pueden ser sintetizados mediante la reacción de una a-cianocetona (2) con la aril- o heteroaril-hidrazina apropiada (3, R2 = arilo o heteroarilo) . La cianocetona 2, a su vez, es disponible de la reacción del ion acetamidato con un derivado acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido de ácido. En casos donde la porción R2 ofrece estabilización adecuada del anión, los 2-aril- y 2-heteroarilfuranos pueden ser sintetizados a partir de la reacción de Mitsunobu de la cianocetona 2 con el alcohol 5, seguida por la ciclización catalizada por base del éter de enol 6 para dar la furilamina 7.

Esquema de Reacción I Métodos Generales Selectos para Síntesis de Amina Heterociclica Las anilinas sustituidas pueden ser generadas utilizando métodos estándares (March.

Advanced Organi c Ch emi s íry, 3a. Ed.; John Wiley; Nueva York (1985) . Larock. Compreh ensi ve Organi c Transforma ti ons ; ,VCH Publishers; New York (1989).

Como se muestra en el Esquema de Reacción II, las arilaminas son comúnmente sintetizadas mediante reducción de nitroarilos utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd, o Pt, y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como el formiato, ciclohexadieno , o un borohidruro (Ryl-ander. Hidrogenation J4ethods ; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos pueden también ser directamente reducidos utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 ( Seyden-Penne . Reductions by the Alumino- and Borohidrides in Organic Synthesis ; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o utilizando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de los nitroarilos (March. Advanced Organic Chemi síry, 3a Edición; John Wiley; Nueva York (1985) . Larock. Comprehensive Organic Trans formaíions; VCH Publishers: Nueva York (1989)).

IVcatalizador (por ejemplo Ni, Pd, Pt) M(0) (por ejemplo Fe, Sn, Ca) Esquema de Reacción II Reducción de Nitroarilos a Arilaminas Los nitroarilos son comúnmente formados mediante nitración aromática electrofílica utilizando HN0 o una fuente alternativa de N02+. Los nitroarilos pueden además ser elaborados antes de la reducción. De este modo, los nitroarilos sustituidos con HN03 Ar-H > ArN02 grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema de Reacción III) .

Esquema de Reacción III Sustitución Nucleofílica Aromática Selecta utilizando Nitroarilos Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, la formación de la urea puede involucrar la reacción de un isocianatode heteroarilo (12) con una arilamina (11). El isocianato de heteroarilo puede ser sintetizado a partir de una heteroarilamina mediante tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno), o N, N' -carbonildiimidazol (CDI) . El isocianato puede también ser derivado de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido mediante reacomodo tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida por el reacomodo proporciona el isocianato. El ácido carboxílico (17) correspondiente puede también s.er sujeto a reacomodos tipos Curtius utilizando la azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar. Puede también ser generada una urea a partir de la reacción de un isocianato de arilo (15) con una amina heterocíclica.

Het 16 17 18 19 Esquema de Reacción IV Métodos Selectos de Formación de Urea (het = heterociclo) Finalmente, las ureas pueden además ser manipuladas utilizando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las 2-aril- y 2-heteroariltienilureas son disponibles de la 2-halotienilurea correspondiente a través de reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición (e emplificados con el 2-bromotiofeno 25, Esquema de Reacción V) . De este modo, la reacción del nitrilo 20 con un éster de a-tioacetato da, el 5-sustituido-3-amino-2-tiofencarboxilato 21 (Ishizaki y colaboradores, JP 6025221) . La descarboxilación del éster 21 puede ser lograda mediante protección de la amina, por ejemplo como el carbamato de ter-butoxi (BOC)- (22), seguido por la saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ser acompañada por la desprotección dando la sal de 3-tiofenamonio 23 sustituida. Alternativamente, la sal de amonio 23 puede ser directamente generada a través de la saponificación del éster 21, seguida por el tratamiento con ácido. Después de la formación de la urea, como se describe anteriormente, la bromación proporciona el alotiofeno 25 penúltimo. El acoplamiento cruzado mediado por el paladio, del tiofeno 25 con un tributil- o trimetiles taño apropiado (R2 = arilo o heteroarilo) proporciona luego la 2-aril- o 2-heteroariltienilurea deseada. o^ R 1 ) OH* & NH-, 2) H* NHBOC C02R 23 22 Ar-NCO 24 25 26 Esquema de Reacción V Síntesis e Interconversión de Ureas La invención también incluye las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula I, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o rocío, sublingualmente, o rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitaria. El término "administración por inyección" incluye las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de las técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones pretendidas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones gratas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o éstas pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción sostenida en un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede también ser empleado. Estos compuestos pueden también ser preparados en forma sólida, rápidamente liberada. Las formulaciones para el uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas pueden también ser utilizadas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden también ser fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbi tan . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes humectantes,- tal como sucrosa o sacarina.

Los polvos y granulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un -agente dispersante o de humectación, un agentes suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Los compuestos pueden también estar en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones aceitosas que pueden ser formuladas mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales gratas al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los aceites emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo de frijol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos pueden también ser administrados en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante -mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal, y se fundirá por lo tanto en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados transdérmicamente utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medicat ions" ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3 marzo 1994) . Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I en un solvente volátil adecuado, que contiene opcionalmente agentes mejoradores de la penetración, puede ser combinada con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la materia, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo los procedimientos conocidos en formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I puede ser formulada en una loción o bálsamo. Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores , tales como acetona, esteres de ácido carboxílico inferior tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciciohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados. Los materiales aumentadores de la penetración, adecuados para el sistema de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxilicos o polihidroxí lieos tales como etanol, propilenglicol, o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tales como los esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terbutilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales aumentadores de la penetración, adicionales, incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbide y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones aumentadoras de la penetración, adecuadas, pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílieos o polihidroxílieos , alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales de enlace adecuados para los sistemas de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estirenbutadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos pueden también ser utilizados como componentes de matriz. Los aditivos adicionales, tales como resinas viscosas o aceites pueden ser agregados para incrementar la viscosidad de la matriz . Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de la Fórmula I, el régimen de dosis diaria oral será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de las técnicas de infusión serán preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis vaginal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis tópica diaria será preferentemente de 0.1 a 200 mg, administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis diaria por inhalación será preferentemente de 0.01 a 10 mg/Kg de peso corporal total. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando se administra terapéuticamente. Será también comprendido, no obstante, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones con fármacos, y la severidad de la condición que sufre terapia. Será también apreciado además por una persona experta en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, por ejemplo, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada para un número definido de días, puede ser evaluada por aquellos expertos en la técnica utilizando el curso convencional de pruebas de tratamiento. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante, son incorporadas por referencia en la presente, incluyendo la solicitud provisional Caso del Abogado No. Bayer 12V1, presentada el 22 de diciembre de 1997, como SN 08/995,751, y fue convertida el 22 de diciembre de 1998.

Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende ni deben ser considerados como limitantes de la invención, de ningún modo .

EJEMPLOS Todas las reacciones fueron realizadas en cristalería secada con flama o secada en horno bajo una presión positiva de argón anhidro o nitrógeno anhidro, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique de otro modo. Los líquidos y soluciones sensibles fueron transferidos por medio de jeringa o cánula, e introducidos dentro de los recipientes de reacción a través de septos de caucho. A no ser que se establezca de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio tipo Buchi aproximadamente a 15 mmHg. Todas las temperaturas son reportadas sin corregir en grados Celsius (°C) . A no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Se utilizaron reactivos y solventes de grado comercial sin purificación adicional. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de 250 µm de gel de sílice 60A F-254 reforzadas con vidrio, pre-recubiertas , Whatman®. La visualización de las placas se efectuó median-te una o más de las siguientes técnicas: a) iluminación con ultravioleta, b) exposición a vapor de yodo, c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguido por calentamiento, d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o e) inmersión de la placa en una solución de etanol ácido de 2,4-dinitrofenilhidrazina, seguido por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía instantánea) se realizó utilizando un gel de sílice de malla 230-400 EM Science®. Los puntos de fusión (pf) fueron determinados utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático Mettier FP66 y están sin corregir. Los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier fueron obtenidos utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la Serie Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones (1H) fueron medidos utilizando un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) ya sea con Me4Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de RMN de carbono (13C) fueron medidos con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-d6 d 39.5) como estándar. Los espectros de masa (MS) de baja resolución y espectros de masa de alta resolución (HRMS) fueron ya sea obtenidos como espectros de masa de impacto de electrones (El) o como espectros de masa de bombardeo rápido de átomos (FAB) . Los espectros de masa de impacto de electrones (EI-MS) fueron obtenidos con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química de Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones fue mantenida a 250°C. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA. Los espectros de masa de iones secundarios lí quido-cesio (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo atómico rápido se obtuvo utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masa de ionización química (CI-MS), fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como el gas reactivo (lxlO-4 torr hasta 2.5xl0~4 torr) . La sonda de ionización química de desorción de inserción directa (DCI) (Vaccumetrics , Inc.) fue elevada gradualmente desde 0 hasta 1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que todas las trazas de la muestra desaparecieron (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros fueron explorados desde 50 hasta 800 amu a 2 segundos por exploración. Los espectros de masa de electro-rocío HPLC (HPLC ES-MS) fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C18, y un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización de electro-rocío. Los espectros fueron explorados de 120 a 800 amu utilizando un tiempo de iones variables de acuerdo al número de iones en la fuente. Los espectros de masa selectivos de iones-cromatrografía de gas (GC-MS) fueron obtenidos con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de met ilsilicona HP-1 (recubrimiento de 0.3 mM; 25 m x 0.2 mm) y un Detector Selectivo de Masa Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) .

Los análisis elementales fueron conducidos por Robertson Microlit Labs, Madison, NJ. Todas las ureas mostraron espectro de RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas .

Lista de /Abreviaturas y Acrónimos: AcOH ácido acético anh anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc concentrado desc descomposición DMPU 1, 3-dimet il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) - pirimidinona DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsul fóxido DPPA azida de difenilfosforilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol pet. ether éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C) THF tetrahidrofurano FA ácido trifluoroacético Tf trifluorometansul fonilo A. Métodos Generales para la Síntesis de Amina Heterocíclica A.1 Procedimiento General para la Preparación de N1- Aril-5-aminopi razo les N - ( 4 -metoxifenil ) -5- amino-3- ter-butilpirazol : Una mezcla de 3.5 g de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina, 2.5 g de 4 , 4 -dimetil-3-oxopentanonitrilo, 30 ml de etanol y 1 ml de AcOH se calentó a la temperatura de reflujo por 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vació en una mezcla de 100 ml de éter dietílico y 100 ml de una solución al 10% de carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con' una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se lavó con pentano para proporcionar el pirazol deseado como un sólido de color café 'pálido (4.25 g) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.18 (s, 9H)M 3.78 (s, 3H) ; 5.02 (s amplio, 2H) ; 5.34 (s, 1H) ; 6.99 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H) .

A.2 Método General para la Síntesis Basada en Mitsunobu de los 2-Aril-3-aminofuranos Paso 1. 4 , 4-Dimetil-3- ( 4-piridinilmetoxi ) -2-penten-nitrilo : Una solución de trifenilfosfina (2.93 g, 11.2 mmol) en 50 ml de THF anhidro se trató con azodicarboxilato de dietilo (1.95 g, 11.2 mmol) y 4-piridinilmetanol (1.22 g, 11.2 mmol) y luego se agitó por 15 minutos. La suspensión blanca resultante se trató con 4, 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1.00 g, 7.99 mmol), y luego se agitó por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar el nitrilo deseado como un sólido amarillo (1.83 g, 76%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.1-3; RMN XH (CDCL3) d 1.13 (S, 9H) , 4.60 (s, 1H) ; 5.51 (s, 2H) ; 7.27 (d, J = 5.88 Hz, 2H); 8.60 (d, J = 6.25 Hz, 2H) ; RMN 13C (CDC13) d 27.9 (3C), 38.2, 67.5, 70.8, 117.6, 121.2 (2C), 144.5, 19.9 (2C), 180.7; CI-MS m/z (abundancia relativa) 217 ((M+H)+, 100%) .

Paso 2. 3-Amino- (4-piridinil ) -5-ter-butilfuran : Una solución de 4 , 4-dimetil-3- ( 4-piridinilme toxi ) -2-pentenonitrilo (1.55 g, 7.14 mmol) en 75 ml de DMSO anhidro se trató con ter-butóxido de potasio (0.88 g, 7.86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla resultante se trató con 300 ml de acetato de etilo, luego se lavó secuencialmente con agua (2 x 200 ml ) y con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 30% de acetato de etilo/70% de hexano hasta 100% de acetato de etilo) para dar el producto deseado como un aceite anaranjado (0.88 g, 57%) : TLC (40% de acetato de etilo/60% de hexano) Rf 0.09; RMN XH (CDC13) d 1.28 (s, 9H) , 3.65 (s amplio, 2H) ; 5.79 (s, 1H) ; 7.30 (d, J = 6.25 Hz, 2H) ; 8.47 (d, J = 6.25 Hz, 2H) ; EI-MS m/z (abundancia relativa) 216 (M+, 30%) .

A3. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos a partir de esteres de 3-Amino-5-aiquil-2-tiofenocarboxilato de N-BOC Paso 1. 3- ( ter-butoxicarboni lamino ) - 5-ter-buti 1-2 -tiofencarboxilato de metilo A una solución de 3-amino-5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (150 g, 0.70 mol) en 2.8 1 de piridina a 5°C se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (171.08 g, 0.78 mol, 1.1 equiv) y N, N-dimet ilaminopiridina (86 g,' 0.70 mol, 1.00 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 7 días. La solución oscura resultante se concentró bajo presión reducida (aproximadamente 0.4 mmHg) aproximadamente a 20°C. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en 3 litros de cloruro de metilo y se lavaron secuencialmente con una solución H3P04 1 M (2 x 750 ml ) , 800 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 800 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducido. Los sólidos anaranjados resultantes se disolvieron en 2 litros de etanol absoluto al calentar a 49°C, luego se trataron con 500 ml de agua para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%) : RMN XH (CDCL3) d 1.38 (s, 9H), 1.51 (s, 9H) ; 3.84 (s, 3H) ; 7.68 (s, 1H) ; 9.35 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)+, 45%) .

Paso Ácido 3- ( ter-butoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofencarboxí lico A una solución de 3- (ter-butoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (90.0 g, 0.287 mmol) en 630 ml de THF y 630 ml de metanol se agregó una solución de hidróxido de sodio (42.5 g, 1.06 ml) en 630 ml de agua. La mezcla resultante se calentó a 60°C por 2 horas, se concentró aproximadamente a 700 ml bajo presión reducida y se enfrió a 0°C. El pH se ajustó a aproximadamente a 7 con una solución de HCl 1 M (aproximadamente 1 litro) mientras que se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 0°C. La mezcla resultante se trató con 4 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó aproximadamente a 2 con 500 ml de una solución de HCl 1.0 N. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (4 x 1.5 litros), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta aproximadamente 200 ml bajo presión reducida. El residuo se trató con 1 litro de hexano para formar 41.6 g de un material rosa claro. El nuevo sometimiento de licor madre al protocolo de concentración/precipitación proporcionó el producto adicional (38.4 g, 93% de rendimiento total) . RMN 1H (CDCL3) d 1.94 (s, 9H) , 1.54 (s, 9H); 7.73 (s, 1H); 9.19 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ( (M+H) +, 50%) .

Paso 3. Cloruro de 5- ter-butil-3- tiofenamonio : Una solución de ácido 3- ( ter-butoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofencarboxí lico (3.0 g, 0.010 mol) en 20 ml de dioxano se trató con una solución de HCl (4.0 M en dioxano, 12.5 ml, 0.050 mol, 5.0 equivalentes), y la mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas. La solución turbia resultante se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente formando algo de precipitado. La solución se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se enfrió a -20°C. Los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron toda la noche bajo presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1.72 g, 90%) : RMN 1H (CDCL3) d 1.31 (s, 9H), 6.84 (d, J = 1.48 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H) ; 10.27 (s amplio, 3H) .

B . Métodos Generales para la Síntesis de Anilinas Sustituidas B .1 Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida Via la Sustitución Nucleofilica Aromática utilizando una Halopiridina 3- (4-Piridiniltio) anilina : A una solución de 3-aminotiofenol (3.8 ml, 34 mmoles) en 90 ml de DMF anhidra se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por carbonato de potasio (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/50% de hexano hasta 70% de acetato de etilo/30% de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de éter dietílico/hexano para proporcionar el producto deseado (4.6 g, 66%) : TLC (100% de acetato de etilo) Rf 0.29; RMN XH (DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H) , 6.64-6.74 (m, 3H); 7.01 (d, J = 4.8, 2H) ; 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 8.32 (d, J = 4.8, 2H) .

C . Métodos Generales de Formación de Urea Cía . Reacción de una Amina Heterociclica con un Isocianato de Arilo N- (1- ( 4 -metoxi fenil) -3-ter-butil-5-pirazolil) -Nf - (2, 3-diclorofenil) urea: A una solución con agitación de 1- ( 4-metoxi fenil ) -3-ter-butil-5-aminopirazol (0.342 g, 1.39 mmol) en 9 ml de tolueno anhidro se agregó isocianato de 2 , 3-diclorofenilo (0.276 ml, 2.09 mmol) . La solución se selló y se agitó en la oscuridad por 96 horas a 60°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución de HCl 1 M (2 x 125 ml ) y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20% de acetato de etilo/80% de hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0.335 g, 56%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.22; RMN XH (DMSO-de) d 1.24 (s, 9H) , 3.79 (s, 3H) ; 6.33 (s, 1H) ; 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.38 (d, J =9 Hz, 2H) ; 8.05 (dd, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 433 ((M+H)+) .

Clb Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato de Arilo N- (2- (4 -Piridinil) -5- ter-butil-3-furil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea Una solución de 3-amino-2- ( 4-piridinil) -5-ter-butilfurano (Método A2 ; 0.10 g, 0.46 mmol) e isocianato de 2 , 3-diclorofenilo (0.13 g, 0.69 mmol) en cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se trató con 2- (dimetilamino ) etilamina (0.081 g, 0.92 mmol) y se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, luego se lavó secuencialmente con 50 ml de una solución de HCl 1 N, 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (gradiente desde 10% de acetato de etilo/90% de hexano hasta 40% de acetato de etilo/60% de hexano) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (0.12 g, 63%) : pf 195-198°C; TLC (60% de acetato de etilo/40% de hexano) Rf 0.13; RMN XH (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H) , 6.63 (s, 1H) ; 7.30-7.32 (m, 2H) , 7.58 (dm, J = 6.62 Hz, 2H) ; 8.16 (dd, J =' 2.57, 6.99 Hz, 2H) ; 8.60 (dm, J = 6.25 Hz, 2H) ; 8.83 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H) ; -RMN 13C (DMSO-d6) d 28.5 (3C) , 32.5, 103.7 (2C) , 119.8, 120.4, 123.7, 125.6, 128.1, 131.6, 135.7, 136.5, 137.9, 150.0 (2C) , 152.2, 163.5; CI-MS m/z (abundancia relativa) 404 ( (M+H)+, 15%) , 406 ( (M+H+2)"+, 8%) .

Clc Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- (5-ter-butil- 3- tienil) -N' - (2, 3 -diclorofenil ) urea: Se agregó piridina (0.163 ml, 2.02 mmol) a una suspensión de cloruro de 5-ter-butiltiofenamonio (Método A4c; 0.30 g, 1.56 mmol) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (0.32 ml, 2.02 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno para clarificar la mezcla, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se separó entre 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 15 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, 15 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N y 15 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Una porción del residuo fue mediante HPLC preparativa (columna C-18, 60% de acetonitrilo/40% de agua/0.05% de TFA) para dar la urea deseada (0.180 g, 34%) : p.f. 169-170°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.57; RMN 1B. (DMSO.d6) d 1.31 (s, 9H), 6.79 (s, 1H) ; 7.03 (s, 1H) , 7.24-7.33 (m, 2H) , 8.16 (dd, J = 1.84, 7.72 Hz, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 9.60 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) d 31.9 (3C), 34.0, 103.4, 116.1, 119.3, 120.0, 123.4, 128.1, 131.6, 135.6, 138.1, 151.7, 155.2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+, 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%) .

C2. Reacción de una Anilina Sustituida con N,N'-Carbonildiimidazol Seguido por Reacción con una Amina Heterocíclica N- (l-fenil-3-ter-butil-5-pirazol) -N' - (4- (4- iridinil etil ) fenil) urea: Una solución de 4- (4-piridinilmetil ) anilina (0.25 g, 1.38 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0.23 g, 1.42 mmol) en 11 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente, se agitó por 2 horas, luego se trató con 5-amino-l-fenil-3-ter-butil-5-pirazol (0.30 g, 1.38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo, luego se lavó secuencialmente con 30 ml de agua y 30 ml de una solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 100% de cloruro de metileno hasta 30% de acetona/70% de cloruro de metileno) y el material resultante se recristalizó (acetato de etilo/éter dietílico) para dar el producto deseado formado en complejo con 0.25 equivalentes de agua (0.30 g) ; TLC (60% de acetona/40% de cloruro de metileno) Rf 0.56; RMN 1H (DMSO.de) d 1.25 (s, 9H) , 3.86 (s, 2H) ; 6.34 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.82 Hz, 2H) , 7.19 (dm, J = 6.25 Hz, 2H) ; 7.31 (d, J = 1.84 Hz, 2H) ; 7.35-7.51 (m, 5H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.42 (dm, J = 5.98 Hz, 2H) ; 8.95 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 426 ((M+H)+, 100%) .

D Interconversión de Ureas DI Método General para la Halogenación Electrofílica de las Arilureas N- (2 -bromo- 5-ter-butil -3- tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea : A una solución de N- (5-ter-butil- 3- tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea (Método Clc: 3.00 g, 8.74 mmol) en 200 ml de cloroformo a temperatura ambiente, se agregó lentamente una solución de bromo (0.46 ml, 1.7 mmol) en 150 ml de cloroformo vía un embudo de adición en 2.5 horas, provocando que la mezcla de reacción se volviera homogénea. La agitación se continuo 20 minutos, después de los cuales el análisis de TLC indicó la reacción completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró (éter dietí lico/hexano ) y los sólidos resultantes se lavaron con hexano para dar el producto bromado como un polvo rosado (3.45 g, 93%); p.f. 180-183°C; TLC (10% de acetato de etilo/90% de hexano) Rf 0.68; RMN 1?. (DMSO.d6) d 1.28 (s, 9H), 7.27-7.31 (m, 2H) ; 7.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.3, 6.6 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-de) d 31.5 (3c), 34.7, 91.1, 117.9, 120.1, 120.5, 123.8, 128.9, 131.6, 135.5, 137.9, 151.6, 155.3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 421 ((M+H)+, 7%) 423 (M+2+H)+ 10%) .

D2. Método General para las Reacciones de Acoplamiento Cruzado mediadas por Metales con ureas sustituidas con Halógeno N- ( 2- fenil- 5-ter-butil-3-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: A una solución de N-(3-(2-bromo- 5-ter-butil tienil ) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea (0.50 g, 1.18 mmol) y feniltrimetiles taño (0.21 ml, 1.18 mmol) en 15 ml de DMF se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (0.82 g, 0.12 mmol), y la suspensión resultante se calentó a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con 3 porciones de 50 ml de agua y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC (Biotage®; gradiente desde 100% de hexano hasta 5% de acetato de etilo/95% de hexano) seguido por HPLC preparativa (columna C-18; 70% de CH3CN/30% de agua/0.05% de TFA) . Las fracciones de HPLC fueron concentradas bajo presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con 2 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un semisólido con apariencia de goma, que se trituró con hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.050 g, 10%); p.f. 171-173°C (5% de acetato de etilo/95% de hexano) Rf 0.25; RMN 1H (CDC13) d 1.42 (s, 9H) , 6.48 (br amplio, 1H) ; 7.01 (s, 1H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 7.36 (app t, J = 7.72 Hz, 2H) , 7.39 (s amplio, 1H)-; 7.50 (dm, J = 6.99 Hz, 2H) ; 7.16 (dd, J = 7.72 Hz, 1H) ; RMN 13, (CDCI3) d 32.1 (3C) 34.8 118.8, 120.7 121.1, 124.2, 127.7, 127.9, 128.2, (2C), 128.5, 129.0 (2C), 132.4, 132.5, 136.9, 153.1, 156.3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 419 ((M+H)+, 6%), 421 ( (M+H+2) +, 4%) .

D3. Métodos Generales para la Reducción de Arilureas que contienen Nitro N- (1- (3-amino fenil) -3-ter-butil-5-pirazolil) -Nf - ( 4- (4-piridiniltio) fenil) urea: Una solución de N-(l- (3 -ni tro fenil) -3- ter-butil- 5-pirazolil ) -N' - (4- (4-piridniltio) fenil) urea (Preparada por métodos análogos a aquéllos descritos en Al y Cía; 0.310 g 0.635 mmol) en 20 ml de ácido acético se colocó bajo una atmósfera de argón utilizando un protocolo desgasificado a vacío y purga con argón. A ésta se agregó 0.2 ml de agua seguido por polvo de -hierro (malla 325; 0.354 g, 6.35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la ausencia de material inicial. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron copiosamente con agua (300 ml ) . La solución anaranjada se llevó luego a pH 4.5 mediante adición de pellas de hidróxido de sodio (se forma un precipitado blanco) . La suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 300 ml) hasta que cesó la formación de espuma. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 30% de acetona/70% de cloruro de metileno hasta 50% de acetona/50% de cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.165 g, 57%) : TLC (50% de acetona/50% de cloruro de metileno) Rf 0.50; RMN ?E (DMSO.de) d 1.24 (s, 9H) , 5.40 (s amplio, 2H) ; 6.34 (s, 1H) , 6.57 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6 Hz, 2H) ; 7.12 (app t, J = 8 Hz, 1H) ; 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H) ; 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H)'; 8.31 (d, J = 6 Hz, 2H) ; 8.43 (s, 1H) ; 9.39 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 459 ((M+H)+) .

D4. Métodos Generales de acilación de Arilureas que contienen Amina N- (1- ( 3-acetamidofenil ) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-fenoxifenil) urea: A una solución de N-(l-(3-aminofenil) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-fenoxifenil) urea (Preparada utilizando los métodos análogos a aquéllos descritos en Al, Cía y D3; 0.154 g, 0.349 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agregó 0.05 ml de piridina seguido de cloruro de acetilo (0.030 ml, 0.417 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, por 3 horas, tiempo en el cual el análisis de TLC indicó la ausencia de material inicial. La mezcla de reacción se diluyó con- 20 ml de cloruro de metileno, luego la solución resultante se lavó secuencialmente con 30 ml de agua y 30 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 5% de acetato de etilo/95% de hexano hasta 75% de acetato de etilo/25% de hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0.049 g, 30%) : TLC (70% de acetato de etilo/30% de hexano) Rf 0.32; RMN XH (DMSO.d6) d 1.26 (s, 9H) , 2.05 (s, 3H) ; 6.35 (s, 1H) , 6.92-6.97 (m, 4H) ; 7.05-7.18 (m, 2H) , 7.32-7.45 (m, 5H) , 7.64-7.73 (m, 2H), 8.38 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H9, 10.16 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 484 ((M+H)+) .

Los siguientes compuestos han sido significativos de acuerdo a los Métodos Generales listados anteriormente: Tabla 1. 2-sustituido-5-ter-butilpirazolil-ureas Tabla 2. Ureas Adicionales EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Cinasa p3¡ Las propiedades inhibitorias in vi tro de los compuestos fueron determinadas utilizando un ensayo de inhibición de cinasa p38. La actividad de p38 fue detectada utilizando un ensayo de cinasa in vi tro corrido en placas de microtitulación de 96 pozos. p38 humana recombinante (0.5 µg/ml) se mezcló con sustrato (proteína básica de mielina, 5 µg/ml) en amortiguador de cinasa (Hepes 25 mM, MgCl2 20 mM y NaCl 150 mM) y el compuesto. Se agregó 1 µCi/pozo de ATP marcado con 33P (10 µM) hasta un volumen final de 100 µl . La reacción se corrió a 32°C por 30 minutos y se detuvo con una solución de HCl 1 M. La cantidad de radioactividad incorporada dentro del sustrato fue determinada durante el atrapamiento del sustrato marcado sobre el papel filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una solución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de cintilación. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo. Todos los compuestos ejemplificados mostraron IC50S de p38 entre 1 nM y 10 µM.

Producción de TNF inducida por LPS en Ratones: Las propiedades inhibitorias i n vi vo de los compuestos seleccionados se determinaron utilizando una producción de TNFa inducida por LPS murino en un modelo in vi vo . Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) en grupos de diez fueron tratados ya sea con vehículo o compuesto mediante la ruta anotada. Después de una hora, se administraron intraperitonealmente (i.p.) 100 µg de endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. coli) . Después de 90 minutos, los animales fueron sacrificados mediante asfixia por bióxido de carbono y se obtuvo el plasma de los animales individuales mediante punción cardiaca dentro de tubos heparinizados. Las muestras fueron clarificadas mediante centrifugación a 12,500 x g por 5 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se decantaron hacia nuevos tubos, los cuales fueron almacenados como es necesario a 4°C. Los niveles de TNFa en suero fueron medidos utilizando un equipo de ELISA de TNF murino, comercial (Genzyme) . Los ejemplos precedentes puede ser repetidos con éxito similar mediante la sustitución genéricamente de los reactivos descritos específicamente, y/o las condiciones de operación de esta invención para aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. De la discusión anterior, una persona experta en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de enfermedad diferente del cáncer mediada por p38 que comprende el administrar un compuesto de la fórmula I O A-NH-C-NH-B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde A es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido y cicloalquilo de 3 a 10 hasta per-halosustituido; B es una porción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contienen 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución, y Xn, en donde n es 0-3 y cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CN, C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (0) OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido y -Y-Ar; donde X es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)0R5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C (0)NR5R5'-, NR5C(0)-, -C(0)NR5, -(CH2)mS-, - (CH2 ) mN (R5) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- y -N(Rb) (CH2)m-, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen de 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución y sustituido opcionalmente con Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (O) OR5', -OC(0)R5, -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido, y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5' y -NR5C ( 0) OR5' , y donde R" es arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 14 átomos de carbono, arilo 6 a 14 átomos de carbono sustituido o heteroarilo de 3 a 14 átomos de carbono sustituido, en donde si R2 es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución, y Vn, en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5 -SR5, -NR5R5', -C(0)R5, -OC (0)NR5R5', -NR5C (O) OR5' , -S02R5, -SOR5, -NR5C(0)R5', -N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono, alquilo de a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono sustituido, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido, y alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono sustituido; en donde V es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustit'ución, -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5, -NR5R5' , -OR5, -SR5, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y -N02, en donde R5 y R5' son cada uno independientemente como se definen anteriormente.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona de los miembros sustituidos o no sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, y los sustituyéntes para R2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución e Yn, en donde n = 0-3, y cada Y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido y no sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, -N02, -NH2, -C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C (0) N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2 l -C (O) NH- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -NHC(0)H, -NHC (0) OH, -N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) C (O) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NHC (O) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OC (O) NH- (arilo de 6 a 14 átomos de carbono), -NHC (O) O- (alquilo de I a 6 átomos de carbono), -S (O) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S02- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , en donde si Y es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más halógenos, hasta la per-halosustitución.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es una estructura de anillo aromático hasta tricíclico seleccionado del grupo que consiste de que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, y en donde n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C ( O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de darbono sustituido e -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C ( O) OR5' , y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de ca'rbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO- , NR5C (0)NR5R5', -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)raS-, - (CH2)mN(R5) -, -0(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre que está no sustituida o sustituida con halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituida con Z„?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (O) OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5', y -NR5C ( O) OR5' .

4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es Xn —Q— (Y—Q1)*—Znl en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH20- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contienen 0-2 nitrógenos, no sustituida o sustituida con halógeno, hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, no sustituida o sustituida con halógeno, hasta la per-halosustitución, s = 0 ó 1, y X, Z, n y ni son como se definen en la reivindicación 1.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, en donde Q es fenilo o piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 pueden estar sustituidos con halógeno o hasta la per-halosustitución.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 4, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2-, y X y Z son independientemente Cl, F, CF3, N02 o CN.

7. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de una de las fórmulas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde B y R' son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, en donde R2 se selecciona de los miembros no sustituidos y sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, en donde si R2 es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y n, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo que consiste de -N02, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH(0)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(0)NH, fenilo hasta per-halosustituido, -S02CH3, piridinilo, fenilo, fenilo hasta per-halosustituido, y fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar una cantidad del compuesto de la fórmula I efectiva para inhibir p38.

10. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I muestra actividad de p38 (IC5o) mejor de 10 µM como se determina mediante un ensayo de cinasa in vitro .

11. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es mediada por una citocina o proteasa regulada por p38.

12. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es t-butilo.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para inhibir p38.

14. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para inhibir la producción de una citocina o proteasa mediadora de enfermedad.

15. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.

16. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, o el resultado de las reacciones huésped versus injerto.