JP2010506850A - 慢性骨髄増殖疾患および他の増殖性疾患の治療のために有用なキナーゼ阻害剤 - Google Patents

慢性骨髄増殖疾患および他の増殖性疾患の治療のために有用なキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、過剰増殖性疾患、および哺乳類癌、特に、ヒト癌の治療において有用である新規化合物に関する。本発明はまた、キナーゼ活性を調整するための方法、医薬組成物、および個人を治療する方法、該化合物を組み込む、または使用するための方法に関連する。好ましい化合物は、式Ｉａ〜Ｉｗｗに説明される活性小分子である。
【選択図】なし

Description

本発明は、様々な疾患の治療に有用な新規のキナーゼ阻害剤およびモジュレータ化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、当該の化合物、疾患の治療方法、および化合物の合成方法に関する。好ましくは、化合物は、Ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ｃ−ＭＥＴ、ＨＥＲファミリー、Ｒａｆキナーゼファミリー、およびその疾患多形体のキナーゼ活性の調節に有用である。
関連出願の相互参照
本願は、２００６年１０月１１日出願の暫定出願第６０／８５０８３４号に対して優先権を主張する。本願は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
タンパク質キナーゼファミリーのいくつかのメンバーは、様々な増殖疾患および慢性骨髄増殖疾患と明らかに関連付けられており、従って、これらの疾患の治療に対する重要な標的となっている。本発明に関連のある増殖性疾患の一部は、癌、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および網膜症を含む。これらの疾患の発病を引き起こす、または一因となることを示されているキナーゼの重要な例は、Ｃ−Ａｂｌキナーゼおよび発癌融合タンパク質ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、ｃ−ＭＥＴ、ＨＥＲファミリー、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ、Ｆｌｔ−３キナーゼ、およびＲａｆキナーゼファミリーを含む。
Ｃ−Ａｂｌキナーゼは、細胞シグナル変換に関与する重要な非受容体チロシンキナーゼである。この遍在的に発現されるキナーゼ（成長因子、酸化的ストレス、インテグリン刺激、および電離放射線を含む、上流のシグナル伝達因子によって活性化後）は、細胞原形質膜、細胞核、およびアクチン細胞骨格を含む他の細胞内コンパートメントに局在化する（Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９９９）９；１７９）。Ａｂｌ−１ＡおよびＡｂｌ−１ＢのＡｂｌキナーゼの２つの正常アイソフィームがある。ｃ−ＡｂｌキナーゼのＮ末端の半分は、キナーゼドメイン触媒活性の自動阻害にとって重要である（Ｐｌｕｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（２００２）１０８：２４７）。この自動阻害の機構の側面の詳細は、最近明らかにされている（Ｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９）。Ａｂｌ−１ＢのＮ−末端ミリストイルアミノ酸残基は、キナーゼドメインのＣローブにおける、α螺旋から形成される疎水ポケットを分子内に占めることが示されている。かかる分子内結合は、キナーゼドメインへのＳＨ２ドメインおよびＳＨ３ドメインの分子内結合に対する新規の結合領域を誘発し、それによって、キナーゼの触媒活性をゆがめ、阻害する。したがって、キナーゼ活性の複雑な分子内の負の調節は、ｃ−ＡｂｌキナーゼのこれらのＮ末端領域によって、もたらされる。ｃ−Ａｂｌの異常な無調節型は、フィラデルフィア染色体と称する、染色体の転移事象から形成される（Ｐ．Ｃ．Ｎｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６０）１３２：１４９７；Ｊ．Ｄ．Ｒｏｗｌｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ（１９７３）２４３：２９０）。この異常な染色体転移は、Ａｂｌキナーゼ遺伝子と切断点クラスター領域（ＢＣＲ）遺伝子との間で異常遺伝子融合をもたらし、従って、ｂｃｒ−Ａｂｌと称する異常タンパク質をコード化する（Ｇ．Ｑ．Ｄａｌｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４７：８２４；Ｍ．Ｌ．Ｇｉｓｈｉｚｋｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ（１９９３）９０：３７５５；Ｓ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９９）１８９：１３９９）。ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質は、調節ミリストイル化部位を含まず（Ｂ．Ｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（２００３）１１２：８５９）、結果として、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を引き起こす癌タンパクとしての機能を果たす。ＣＭＬは、多能性造血幹細胞の悪性腫瘍である。ｂｃｒ−Ａｂｌのｐ２１０型は、ＣＭＬに罹患する患者の９５％、および急性リンパ性白血病に罹患する患者の２０％に認められる。ｐ１８５型も開示されており、急性リンパ性白血病に罹患する患者の１０％までのその原因として関連付けられている。
報告されている小分子キナーゼ阻害剤の大部分は、３つの方法のうちの１つにおいて、結合することが示されている。報告されている阻害剤のほとんどは、活性部位のＡＴＰ結合ドメインと相互作用し、そこに位置を占めるためにＡＴＰと競合することによって、効果を発揮する。他の阻害剤は、「ＤＦＧ−ｉｎ構造」ポケットとして知られるタンパク質の別個の疎水性領域に結合することを示し、さらに他の阻害剤は、ＡＴＰドメインおよび「ＤＦＧ−ｉｎ構造」ポケットの両方に結合することが示されている。Ｒａｆキナーゼの阻害剤に特有の例は、Ｌｏｗｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９−２２７８、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００−６１６、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，ＷＯ ２００３０６８２２３ Ａ１（２００３）、Ｄｕｍａｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，ＷＯ ９９３２４５５ Ａ１（１９９９）、およびＷａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５−８６７に見ることができる。
生理的に、キナーゼは、一般の活性化／非活性化機構によって調整され、キナーゼタンパク質の特異的な活性化ループ配列は、スイッチ制御ポケットと称される同一のタンパク質上の特定のポケットに結合する（さらなる詳細については、ＷＯ ２００３８０１１００４９を参照）。かかる結合は、活性ループの特定のアミノ酸残基が、例えば、リン酸化、酸化、またはニトロシル化によって修飾される場合に生じる。スイッチポケットへの活性化ループの結合は、タンパク質の、その活性型への構造変化をもたらす（Ｈｕｓｅ，Ｍ．ａｎｄ Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５−２８２）。
本発明の化合物は、過剰増殖性疾患、哺乳類癌、特にヒト癌の治療に有用であることは明らかであり、悪性、黒色腫、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、一次固体腫瘍の二次部位への転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、他の骨髄増殖性疾患、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増多症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、様々な網膜症、すなわち、糖尿病性網膜症を含む、失明をもたらす、過剰増殖によって特徴付けられる眼疾患、および加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ぜんそく、痛風性関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱、およびその組み合わせ、ならびにｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、Ｒａｆキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体、Ｆｌｔ−３キナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体、ＶＥＧＦＲキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体、ＰＤＧＦＲキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、ならびにＨＥＲキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患を含むが、これらに限定されない。
以下の説明は、様々な化合物およびその部分を参照する。
カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノロボラニル（ｎｏｒｂｏｒａｎｙｌ）、ノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクテニルから得られる炭素環を意味する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アリールは、少なくとも１つの炭素環の環炭素原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）によって特徴付けられる、単環系、または縮合された二環系を意味し、好ましくは、アリール環は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、およびインダニルから得られる。
ヘテロアリールは、少なくとも１つの炭素環式または複素環式の窒素、酸素、または硫黄を含む、環炭素またはヘテロ原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）によって特徴付けられる、単環系、または縮合された二環系を意味し、ヘテロアリール環は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロンピリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリジニル、チアゾロンピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロンピリジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロンピリミジニル、チアゾロピリジミニル、チアゾロンピリミジニル、オキサゾロピリジミニル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）、オキサゾロンピリミジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒｉｎｏｎｙｌ）、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジンピリミジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピリミジンピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルアジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾオキサゼピニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）から成る群から得られるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から得られる炭素およびヘテロ原子を含み、環炭素またはヘテロ原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）が存在しない、単環を意味し、ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル（ｈｏｍｏｔｒｏｐａｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。
ポリアリールは、少なくとも１つの炭素環式の環炭素原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）によって特徴付けられる、２つ以上の単環系または縮合されたアリール二環系を意味し、そこに含まれる環は、任意にともに連結される。
ポリヘテロアリールは、少なくとも１つの炭素環式または複素環式の窒素、酸素、または硫黄を含む、環炭素またはヘテロ原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）によって特徴付けられる、２つ以上の単環系または縮合された二環系を意味し、そこに含まれる環は、任意にともに連結され、ポリヘテロアリール系のうちの少なくとも１つの単環系または縮合された二環系は、上に広範に定義される、ヘテロアリールから得られ、他の環は、上に広範に定義される、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルのいずれかから得られる。
ポリヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から得られる炭素およびヘテロ原子を含む、２つ以上の単環系または縮合された二環系を意味し、環炭素またはヘテロ原子間で共有される、非局在化されたπ電子（芳香性）が存在せず、そこに含まれる環は、任意に連結され、２つ以上の単環系または縮合された二環系を意味し、そこに含まれる環は、任意にともに結合され、ポリヘテロアリール系のうちの少なくとも１つの単環系または縮合された二環系は、上に広範に定義される、ヘテロシクリルから得られ、他の環は、上に広範に定義される、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルのいずれかから得られる。
低級アルキルは、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。
部分に関連する際の、置換されるとは、さらなる置換基が部分上の任意の許容可能な位置への部分に結合され得る事実を意味する。
塩という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成する、および遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される薬学的に許容可能な塩を包含する。塩の特性は、重大ではないが、薬学的に許容可能であることを条件とする。適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪酸、脂環式、芳香族酸、アリール脂肪酸、ならびにカルボン酸およびスルホン酸を含むヘテロシクリルから選択され得、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の遊離酸含有の化合物の適した薬学的に許容可能な塩は、金属塩および有機塩を含む。さらに好ましい金属塩は、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容可能な金属を含むが、これらに限定されない。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作ることができる。好ましい有機塩は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミンおよび第４級アンモニウム塩から作ることができ、その一部は、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタンノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインを含む。
プロドラッグという用語は、生体内で活性体に戻る活性化合物の誘導体を意味する。例えば、活性薬物のカルボン酸型は、プロドラッグを作製するためにエステル化され得、該エステルは、その後、生体内で変換されて、カルボン酸型に戻る。確認のためには、Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ．ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００４、４７（１０）、２３９３−２４０４およびＬｏｒｅｎｚｉ ｅｔ．ａｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ、２００５、８８３−８９００を参照されたい。
１． 発明の第１の側面―化合物、方法、調製物、および付加物
本発明は、式Ｉａの化合物を含み、

式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ、個別におよび独立して、ＮおよびＣ−Ｚ６から成る群から選択されるが、Ｑ１およびＱ２の両方が、同時にＣ−Ｚ６となることはないことを条件とし、
Ｅ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびナフチルから成る群から選択され、該Ｅ１環は、１つ以上のＲ１６部分で置換され、該Ｅ１環は、１つ以上のＲ１８部分で置換され、
Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびＧ４から成る群から選択され、
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から得られるヘテロアリールであり、
Ｇ２は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロンピリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリジニル、チアゾロンピリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾロピリジニル、オキサゾロンピリジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロンピリミジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリジミニル、チアゾロンピリミジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾロピリジミニル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）、オキサゾロンピリミジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒｉｎｏｎｙｌ）、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジンピリミジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピリミジンピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルアジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾオキサゼピニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）から成る群から得られる縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ３は、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、およびチオモルホリニルピリミジニルから成る群から得られる非縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｇ４は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル（ｈｏｍｏｔｒｏｐａｎｙｌ）から成る群から得られるヘテロシクリルであり、
該Ａ環は、１つのＡ１部分で任意の置換可能な位置で置換され、Ａ１は、Ａ２、Ａ３、およびＡ４から成る群から選択され、
Ａ２は、
から成る群から選択され、

Ａ３は、
から成る群から選択され、

Ａ４は、
から成る群から選択され、

記号（＊＊）は、式ＩａのＡ環への結合点であり、

----は、飽和、あるいは不飽和結合のいずれかを示し、

該Ａ環は、１つ以上のＲ２部分で任意に置換され、

Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６分岐アルキル、および直接結合から成る群から選択され、Ｅ１は、式ＩａのＮＲ３基に直接連結され、

Ｘ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）Ｐ−、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、Ｘ３の−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｑ、−（ＣＨ２）Ｐ−、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、およびＣ２−Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

Ｖ、Ｖ１、およびＶ２はそれぞれ、独立して、ＯおよびＨ２から成る群からそれぞれ選択され、

それぞれのＺ２は、独立して、および個別に、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３（ＣＨ２）ｎＧ４、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎＲ５から成る群から選択され、

Ｚ２がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

それぞれのＺ３は、独立して、あるいは単独に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ５、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ５、およびニトロから成る群から選択され、

Ｚ３がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

それぞれのＺ４は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５から成る群から選択され、

Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

それぞれのＺ６は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６分岐アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６分岐アルキル−、分岐Ｃ２−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｒ３）２Ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＨＲ４、ハロゲン、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−ＤＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ５、および−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＮＲ３）ｒＲ１７、−（Ｏ）ｒＲ１７、−（Ｓ）ｒＲ１７、−（ＣＨ２）ｎＲ１７、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、および−（ＣＨ２）ｑＮＲ３（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

それぞれのＲ２は、Ｚ３−置換アリール、Ｚ３−置換Ｇ１、Ｚ３−置換Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され、

それぞれのＲ３は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＺ３−置換フェニルから成る群から選択され、

それぞれのＲ４は、独立して、あるいは単独に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル−、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ＰＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルコキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、ジヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７から成る群から選択され、

それぞれのＲ５は、独立して、および個別に、
から成る群から選択され、

記号（＃＃）は、該Ｒ５部分の結合点であり、

それぞれのＲ６は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、フェニル、Ｇ１、およびＧ４から成る群から選択され、

それぞれのＲ７は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル−、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ２−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルコキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、ジヒドロキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７から成る群から選択され、

それぞれのＲ８は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｚ３−置換フェニル−、Ｚ３−置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｚ３−置換Ｇ１−、Ｚ３−置換Ｇ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｚ２−置換Ｇ４−、Ｚ２−置換Ｇ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５から成る群から選択され、

それぞれのＲ９は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｎＧ１、および−（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

それぞれのＲ１０は、独立して、および個別に、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択され、

それぞれのＲ１３は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシＣ２−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ７アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ５−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ５−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールオキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、および（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

それぞれのＲ１４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８カルボシクリルから成る群からそれぞれ選択され、

それぞれのＲ１６は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロから成る群から選択され、

それぞれのＲ１７は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、ピロリジニル、およびピペリジニルを含む群から得られ、

Ｒ１７は、１つ以上のＺ２、Ｚ３、またはＺ４部分でさらに置換され得、

Ｒ１８は、独立して、および個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、

Ｒ１９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、

２つのＲ３またはＲ４部分は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、ならびにアルコキシアルキルから成る群から得られ、同一の窒素原子に結合され、該部分は、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成するために環化することが可能であり、

ｎは０〜６であり、ｐは１〜４であり、ｑは２〜６であり、ｒは０または１であり、ｔは１〜３であり、ｖは１または２であるが、

式Ｉａの化合物は、


であり得ないことを条件とする。
１．１ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１ｂの構造を有し、


Ａ環は、ピラゾリルである。
１．１．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−ｌｂの化合物
式Ｉ−ｌｂの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１ｃの構造を有する。

１．１．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉｂの化合物
式Ｉ−ｌｂの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１ｄの構造を有する。

１．１．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１ｂの化合物
式Ｉ−ｌｂの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１ｅの構造を有する。

１．１．４ 第１．１項のさらに好ましい化合物
第１．１項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｉｆの構造を有する。

１．１．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．１．４項の化合物
第１．１．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｉｇの構造を有する。

１．１．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．１．５項の化合物
第１．１．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｉｈの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．１．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．１．５項の化合物
第１．１．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１ｉの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．２ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ａの構造を有し、


Ａ環は、イソオキサゾリルである。
１．２．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−２ａの化合物
式Ｉ−２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｂの構造を有する。

１．２．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−２ａの化合物
式Ｉ−２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｃの構造を有する。

１．２．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−２ａの化合物
式Ｉ−２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｄの構造を有する。

１．２．４ 第１．２項のさらに好ましい化合物
第１．２項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｅの構造を有する。

１．２．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．２．４項の化合物
第１．２．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｆの構造を有する。

１．２．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．２．５項の化合物
第１．２．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．２．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．２．５項の化合物
第１．２．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−２ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．３ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ａの構造を有し、


Ａ環は、チエニルである。
１．３．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−３ａの化合物
式Ｉ−３ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｂの構造を有する。

１．３．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉｘの化合物
式Ｉ−３ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｃの構造を有する。

１．３．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−３ａの化合物
式Ｉ−３ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｄの構造を有する。

１．３．４ 第１．３項のさらに好ましい化合物
第１．３項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｅの構造を有する。

１．３．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．３．４項の化合物
第１．３．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式１−３ｆの構造を有する。

１．３．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．３．５項の化合物
第１．３．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．３．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．３．５項の化合物
第１．３．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−３ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．４ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ａの構造を有し、


Ａ環は、フリルである。
１．４．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉｉｉの化合物
式Ｉ−４ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｂの構造を有する。

１．４．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉｉｉの化合物
式Ｉ−４ａ化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｃの構造を有する。

１．４．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉｍの化合物
式Ｉ−４ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｄの構造を有する。

１．４．４ 第１．４項のさらに好ましい化合物
第１．４項の化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｅの構造を有する。

１．４．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．４．４項の化合物
第１．４．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｆの構造を有する。

１．４．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．４．５項の化合物
第１．４．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．４．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．４．５項の化合物
第１．４．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−４ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．５ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ａの構造を有し、


Ａ環は、ピロリルである。
１．５．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−５ａの化合物
式Ｉ−５ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｂの構造を有する。

１．５．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−５ａの化合物
式Ｉ−５ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｃの構造を有する。

１．５．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−５ａの化合物
式Ｉ−５ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｄの構造を有する。

１．５．４ 第１．５項のさらに好ましい化合物
第１．５項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｅの構造を有する。

１．５．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．５．４項の化合物
第１．５．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式１−５ｆの構造を有する。

１．５．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．５．５項の化合物
第１．５．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｇの構造を有し、
Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．５．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．５．５項の化合物
第１．５．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−５ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．６ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ａの構造を有し、


Ａ環は、イミダゾリルである。
１．６．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−６ａの化合物
式Ｉ−６ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｂの構造を有する。

１．６．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−６ａの化合物
式Ｉ−６ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｃの構造を有する。

１．６．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−６ａの化合物
式Ｉ−６ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｄの構造を有する。

１．６．４ 第１．６項のさらに好ましい化合物
第１．６項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｅの構造を有する。

１．６．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．６．４項の化合物
第１．６．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｆの構造を有する。

１．６．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．６．５項の化合物
第１．６．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．６．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．６．５項の化合物
第１．６．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−６ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．７ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ａの構造を有し、


Ａ環は、チアゾリルである。
１．７．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−７ａの化合物
式Ｉ−７ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｂの構造を有する。

１．７．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−７ａの化合物
式Ｉ−７ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｃの構造を有する。

１．７．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−７ａの化合物
式Ｉ−７ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｄの構造を有する。

１．７．４ 第１．７項のさらに好ましい化合物
第１．７項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｅの構造を有する。

１．７．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．７．４項の化合物
第１．７．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｆの構造を有する。

１．７．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．７．５項の化合物
第１．７．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．７．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．７．５項の化合物
第１．７．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−７ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．８ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ａの構造を有し、


Ａ環は、オキサゾリルである。
１．８．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−８ａの化合物
式Ｉ−８ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｂの構造を有する。

１．８．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−８ａの化合物
式Ｉ−８ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｃの構造を有する。

１．８．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−８ａの化合物
式Ｉ−８ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｄの構造を有する。

１．８．４ 第１．８項のさらに好ましい化合物
第１．８項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｅの構造を有する。

１．８．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．８．４項の化合物
第１．８．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｆの構造を有する。

１．８．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．８．５項の化合物
第１．８．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．８．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．８．５項の化合物
第１．８．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−８ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．９ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ａの構造を有し、


Ａ環は、イソチアゾリルである。
１．９．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−９ａの化合物
式Ｉ−９ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｂの構造を有する。

１．９．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−９ａの化合物
式Ｉ−９ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｃの構造を有する。

１．９．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−９ａの化合物
式Ｉ−９ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｄの構造を有する。

１．９．４ 第１．９項のさらに好ましい化合物
第１．９項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｅの構造を有する。

１．９．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．９．４項の化合物
第１．９．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式１−９ｆの構造を有する。

１．９．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．９．５項の化合物
第１．９．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．９．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．９．５項の化合物
第１．９．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−９ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．１０ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ａの構造を有し、


Ａ環は、フェニルである。
１．１０．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１０ａの化合物
式Ｉ−１０ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｂの構造を有する。

１．１０．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１０ａの化合物
式Ｉ−１０ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｃの構造を有する。

１．１０．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１０ａの化合物
式Ｉ−１０ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｄの構造を有する。

１．１０．４ 第１．１０項のさらに好ましい化合物
第１．１０項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｅの構造を有する。

１．１０．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．１０．４項の化合物
第１．１０．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｆの構造を有する。

１．１０．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．１０．５項の化合物
第１．１０．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．１０．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．１０．５項の化合物
第１．１０．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１０ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．１１ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ａの構造を有し、


Ａ環は、ピリミジニルである。
１．１１．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１１ａの化合物
式Ｉ−１１ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｂの構造を有する。

１．１１．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１１ａの化合物
式Ｉ−１１ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｃの構造を有する。

１．１１．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１１ａの化合物
式Ｉ−１１ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｄの構造を有する。

１．１１．４ 第１．１１項のさらに好ましい化合物
第１．１１項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｅの構造を有する。

１．１１．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．１１．４項の化合物
第１．１１．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｆの構造を有する。

１．１１．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．１１．５項の化合物
第１．１１．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．１１．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．１１．５項の化合物
第１．１１．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１１ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．１２ 好ましいＡおよびＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ａの構造を有し、


Ａ環は、ピリジリニルである。
１．１２．１ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１２ａの化合物
式Ｉ−１２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｂの構造を有する。

１．１２．２ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１２ａの化合物
式Ｉ−１２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｃの構造を有する。

１．１２．３ 好ましいＡ１部分を例示する式Ｉ−１２ａの化合物
式Ｉ−１２ａの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｄの構造を有する。

１．１２．４ 第１．１２項のさらに好ましい化合物
第１．１２項の化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｅの構造を有する。

１．１２．５ 好ましいＲ１６部分を有する第１．１２．４項の化合物
第１．１２．４項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｆの構造を有する。

１．１２．６ さらに好ましいＡ１部分を有する第１．１２．５項の化合物
第１．１２．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｇの構造を有し、


Ａ１は、
から成る群から選択される。
１．１２．７ さらに好ましいＺ６部分を有する第１．１２．５項の化合物
第１．１２．５項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式Ｉ−１２ｈの構造を有し、


Ｚ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＲ４、またはＲ１９置換ピラゾールである。
１．１３ 方法
１．１３ａ タンパク質調節の方法
本発明は、様々なキナーゼ、例えば、Ｃ−Ａｂｌキナーゼ、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｃ−ＭＥＴ、キナーゼのＨＥＲファミリー、およびキナーゼのＲａｆファミリーのキナーゼ活性を調節するための方法を含む。該キナーゼは、野生型キナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質、または前述のいずれの多形体でもあり得る。該方法は、キナーゼ種を本発明の化合物、特に、第１．１〜１．１２項に説明される化合物を接触させるステップを含む。キナーゼ種は、活性化または不活性化であり得、種は、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グリコシル化、ニトロシル化、システイン化（ｃｙｓｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）（すなわち、キナーゼにおける近接システイン残基は、ジスルフィド結合を形成するために、互いに反応する）、または酸化によって、調節されてもよい。キナーゼ活性は、リン酸転移反応の触媒、リン酸化反応の阻害、別の酵素による該キナーゼの酸化またはニトロシル化、脱リン酸化の増強、別の酵素による該キナーゼの還元または脱ニトロシル化、キナーゼ細胞局在、およびキナーゼ構造の調節を介する情報伝達複合体への他のタンパク質の動員から成る群から選択され得る。
１．１３ｂ 治療方法
本発明の方法はまた、癌および過剰増殖性疾患から成る群から選択される状態に罹患している個人を治療することも含む。これらの方法は、本発明の化合物、特に、第１．１〜１．１２項の化合物を当該個人に投与するステップを含み、ｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、他の骨髄増殖性疾患、消化管間質腫瘍、加齢性黄斑変性症、好酸球増多症候群、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、一次固体腫瘍の二次部位への転移、様々な網膜症、すなわち、糖尿病性網膜症を含む、失明をもたらす、過剰増殖によって特徴付けられる眼疾患、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、黒色腫、結腸癌、甲状腺癌、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における突然変異によって引き起こされる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ぜんそく、痛風性関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない。投与方法は、重要ではなく、経口、非経口、吸入、および皮下から成る群からの投与方法であり得る。
１．１４ 薬剤調製
本発明の化合物、特に、第１．１〜１．１２項の化合物は、１つ以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と混合することによって、医薬組成物の一部を形成し得る。さらに、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定剤（ｓｔａｂｌｉｚｅｒ）から成る群から選択される添加剤を含んでもよい。
２． 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、参照することにより組み込まれる、２００５年１２月２３日出願の第ＷＯ ２００６／０７１９４０号の手順および教示によって、ならびに以下のスキームに例示される一般合成方法および付随の実施例によって、利用可能である。
スキーム１に示されるように、一般式１の尿素は、イソシアネート３もしくはイソシアネートサロゲート４（トリクロロエチルカルバメート）、もしくは５（イソプロペニルカルバメート）と、一般式２のアミンとの結合によって、容易に調製され得る。一般式１の化合物の調製のための好ましい条件は、５０から１００℃の温度で、１時間から２日間の期間、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはＮ−メチルピロリジン等の第３級塩素の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等の溶媒中で、４または５の溶液を２と加熱するステップを含む。
スキーム１
スキーム２に示されるように、イソシアネート３は、ホスゲン、またはジホスゲン、トリホスゲン、もしくはＮ，Ｎ−ジカルボニルイミダゾール等のホスゲン同等物と、アミンＡ−ＮＨ２ ６から調製することができる。トリクロロエチルカルバメート４およびイソプロペニルカルバメート５は、当業者によく知られている標準条件で、クロロぎ酸トリクロロエチルまたはクロロぎ酸イソプロペニルによるアシル化によって、アミンＡ−ＮＨ２（６）から容易に調製される。４および５の調製のための好ましい条件は、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中のピリジンの存在下で、または二相性の水／酢酸エチル溶媒系における水性水酸化物または炭酸塩の存在下で、適切なクロロぎ酸エステルによる化合物６の処理を含む。

スキーム２
さらに、式１の化合物はまた、スキーム３に示されるように、その場で生成したアシルアジド（クルチウス転位（Ｃｕｒｔｉｕｓ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ））の中間体によって、カルボン酸７から調製され得る。スキーム３のための好ましい条件は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、１，４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、アミン２およびジフェニルホスホリルアジドと酸７との混合を含み、約８０〜１２０℃まで反応の温度を上昇させて、クルチウス転位（Ｃｕｒｔｉｕｓ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を得る。

スキーム３
Ａ部分の特性に応じて、アミンＡ−ＮＨ２ ６および酸Ａ−ＣＯ２Ｈ７の調製のための多くの方法が存在する。多くのこのような方法は、ＷＯ ２００６／０７１９４０に詳細に記載され、参照することにより本明細書に組み込まれる。好ましい合成方法は、限定されない例に関し、以下のスキームに概説され、Ａは、１−置換−ピラゾール（Ｒ２によって任意に置換される）であり、ＡおよびＡ１は、Ｃ−Ｃ結合によって連結される。
スキーム４に説明されるように、Ａ１置換された、ピラゾールアミン１０（Ａ−ＮＨ２ ６の好ましい側面、スキーム２）は、ヒドラジン８とベータ−ケトンニトリル９の縮合によって得られる。本転換の好ましい条件は、塩酸エタノールにおける加熱による。ヒドラジン８は、次いで、アミン１１のジアゾ化、次いで、還元することによって、または代替的に式Ａ１−Ｘ１２の化合物とベンゾフェノンヒドラゾンとのパラジウム媒介カップリングによって得られるヒドラゾン１３の加水分解から得られ、Ｘは、ハロゲンまたはトリフラート部分を示す。

スキーム４
スキーム４の限定されない例は、化合物１９の調製によって例示される（スキーム５および付属の実施例）。したがって、市販の６−ヒドロキシキノリン１４は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによる処理によって、トリフルオロメタンスルホン酸１５に変換され得る。ベンゾフェノンヒドラゾンと１５の反応は、パラジウム触媒、好ましくは、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン配位子を含む触媒の存在下で、ヒドラゾン１６を提供する。還流で、塩酸エタノールと１６の反応は、ヒドラジン１７を提供し、一般式１８のケトンニトリルと混合することができ、塩酸エタノール中でさらに加熱することによって、式１９のキノリンピラゾールアミンを得る。本合成配列の別の側面において、ヒドラゾン１６は、塩酸エタノール中で加熱の際、ケトンニトリル１８と直接反応させることによって、ピラゾール１９に直接変換することができる。

スキーム５
Ａ１置換ピラゾールを構成するための別の好ましい方法は、Ａ−ＣＯ２Ｈ７の側面（スキーム３）であるピラゾール酸２２の一般調製（スキーム６）によって例示される。スキーム６に示されるように、Ａ１−Ｘ１２とピラゾール５−カルボン酸エステル２０との結合（Ｘは、ピラゾール２０と直接遷移金属触媒カップリング反応に適するハロゲン化物、トリフラート、またはボロン酸を示す）は、Ａ１置換ピラゾールエステル２１をもたらす。このような変換のための好ましい条件は、粉砕された分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）の存在下で、加熱を伴い、または伴わずに、酢酸銅およびピリジンと、ジクロロメタン中のボロン酸１１［Ｘ−Ｂ（ＯＨ）２］およびエステル２０との混合を含む。この変換のための好ましいエステルは、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルエステルを含む。エステル２１は、次いで、当業者によく知られている、鹸化、酸加水分解、または水素化等の標準条件によって、酸２２に変換され得る。


スキーム６
ＡおよびＡ１は、Ｃ−Ｃ結合によって連結される、式１の化合物の構成に有用な中間体の合成を、スキーム７に示す。この場合、相補的成分２３または２４と、Ａ１−Ｘ１２とのパラジウム触媒反応（例えば、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応）は、それぞれ、一般中間体Ａ−ＮＨ２ ６またはＡ−ＣＯ２Ｈ７の例である、化合物２５または２６をもたらす。本合成配列において、反応物質１２および２３もしくは２４上のＸ基は、ハロゲン化物もしくはトリフラート、およびボロン酸もしくはエステル、スタンナン、シラン、有機亜鉛等の遷移金属触媒交叉カップリング反応を行う部分、または当業者に既知の他の有機金属部分であり、当該のプロセスに適した基質である。スキーム７のＸ基は、Ａ１−Ｘ１２がハロゲン化物もしくはトリフラートである場合、Ａ−Ｘ２３またはＡ−Ｘ２４は、スタンナン等もしくはボロン酸もしくはエステル等の相補的有機金属であるように、交叉カップリング法のための相補的部分である。同様に、Ａ１−Ｘ１２が有機金属反応剤もしくはボロン酸もしくはエステルである場合、Ａ−Ｘは、ハロゲン化物もしくはトリフラートである。
スキーム７
スキーム７内で、追加の変換ステップを伴って、ＮＨ２およびＣＯ２Ｈと交換可能に使用され得る２３および２４のＹ基のために付加的な合成等価体があることを、当業者は理解するであろう。例えば、２３のＹ基はまた、酸加水分解もしくは還元された後、それぞれ、式２５の化合物を生じるであろう、Ｎ−Ｂｏｃ等の保護されたアミノ基、またはニトロ等の代用的なアミノ基であり得る。同様に、２４のＹ基はまた、標準合成法によって、式２６の酸に加水分解され得るエステルまたはニトリルであり得ることが認識されるであろう。
スキーム７の限定されない実施例は、上述の一般中間体Ａ−ＮＨ２ ６の実施例である、化合物２９の調製によって、例示される。したがって、市販のキノリン６−ボロン酸２７は、パラジウム触媒の存在下で、市販の５−フルオロ−２−ヨードアニリン２８と混合され得、上述の一般中間体Ａ−ＮＨ２ ６の例である、化合物２９をもたらす。


スキーム８
本発明に有用なアミン２（上述、スキーム１および３）は、当業者に一般に知られている方法に従い、合成することができる。限定されない例は、以下のスキームで例示される。上述のアミン２の実施例である、アリールアミン３２の一般調製をスキーム９に示す。したがって、式３１のクロロピリジンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で、式３０のフェノールと反応させる。反応は、一般に、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、０℃から１５０℃の温度で行われる。一般合成スキーム９のいくつかの限定されない例を以下のスキーム１０〜１２に示す。

スキーム９
スキーム１０において、市販の３−フルオロ−４−アミノフェノールを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびクロロピリジン３４または３５と反応させ、それぞれ、アミノエーテル３６および３７を得る。この変換のための好ましい溶媒は、８０から１００℃の温度での、ジメチルアセトアミドである。

スキーム１０
同じような方法で、市販の２−メチル−４−アミノフェノール３８を、クロロピリジン３４および３５と混合させ、それぞれ、アミノエーテル３９および４０を得る（スキーム１１）。

スキーム１１
スキーム１２は、上記の一般中間体２の例である、メタ−置換ピリジルエーテルアミン４７および４８の調製を例示する。スキーム１２に示されるように、市販の２−クロロ−４−フルオロフェニル４１を、クロロぎ酸メチルで処理し、炭酸塩４２を得る。標準条件下で、ニトロ化した後、付加物４３を得る。炭酸塩の加水分解によって、フェノール４４を得る。ニトロおよびクロロ部分の両方の同時還元によって、アミノフェノール４５を得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび３，５−ジクロロピリジンとフェノール４５の連続的な処置、およびジメチルアセトアミドの加熱によって、化合物４７を得る。水素化による４７の塩素原子の除去によって、一般アミン２の側面である、式４８のアミンを得る。

スキーム１２
一般式２のアミンはまた、スキーム１３に示される一般的手段によって調製され得る。したがって、ハロピリジン４９（Ｘは、ハロゲンである）、またはハロピリミジン５０（Ｘは、ハロゲンである）は、それぞれ、Ｚ６−置換ピリジン５１、またはＺ６−置換ピリミジン５２に変換され得る。Ｚ６の特性に応じて、達成され得る、いくつかの方法がある。Ｚ６部分は、Ｚ６の窒素原子を通じてＱ含有の環に結合される場合、好ましい方法は、未希釈、あるいはＮ−メチルピロリジノン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはアルコール溶媒等の溶媒中のいずれかで、室温から２００℃の範囲の温度で、過剰のアミンＺ６−Ｈと、式４９または５０の化合物を加熱するステップを含む。アリールおよびヘテロアリールアミンＺ６−Ｈの場合、さらに好ましい方法は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはアルコール溶媒等の適した溶媒中で、過剰のアミンＺ６−Ｈおよび酸触媒（例えば、ＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ等）と、化合物４９または５０の加熱を含む。アリールおよびヘテロアリールアミンＺ６−Ｈのためのさらに好ましい方法は、パラジウム触媒等の遷移金属触媒の存在下で、必要であれば加熱しながら、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ等の適した溶媒中で、化合物４９または５０と、Ｚ６−Ｈを混合するステップを含む。Ｚ６部分は、Ｚ６の酸素または硫黄原子を介してＱ含有の環に結合される場合、好ましい方法は、強塩基（例えば、ＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ボトキシド）の存在下で、溶媒としてＺ６−Ｈを使用する未希釈、あるいはＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の極性溶媒のいずれかで、室温から２００℃の範囲の温度で、アルコールまたはチオールＺ６−Ｈと、４９−５０を加熱するステップを含む。Ｚ６部分は、Ｚ６の炭素原子を通じてＱ含有の環に結合される場合、好ましい方法は、パラジウム触媒の存在下で、式Ｚ６−Ｍの種と、化合物４９または５０を接触させるステップを含み、Ｍは、遷移金属触媒交叉カップリング反応に関与する種である。適したＭ基の例は、ボロン酸、ボロン酸エステル、亜鉛、トリアルキルスズ、シリコン、マグネシウム、リチウム、およびアルミニウムを含むが、これらに限定されない。任意に、スキーム１３に示される変換は、マイクロ波加熱で実施されることが可能である。スキーム１３に導入されるＺ６部分は、その後の変換（図示せず）において除去される任意の保護基を含んでもよいことを当業者は理解するであろう。一般スキーム１３のいくつかの限定されない例を、下記のスキーム１４および１５に示す。
スキーム１３
スキーム１４において、フェノール３３および２，４−ジクロロピリジン（５１）を、一般スキーム９を使用して混合し、クロロピリジン５２を得る。Ｎ−メチルピラゾールボロン酸５３と、クロロピリジン５２のさらなる反応は、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下で、一般アミン２の例である、５４を得る。


スキーム１４
スキーム１５は、スキーム１３の一般的手段によって、クロロピリジン５２からのアミノピリジン５５の調製を示す。この変形のための好ましい条件は、マイクロ波加熱をしながら、Ｎ−メチルピロリジノン中のイソプロピルアミンと、クロロピリジン５２との接触を含む。


スキーム１５
スキーム１６は、尿素６１の調製で示される、一般式１の化合物の代替的な調製を例示する。一般アミン２が、第１級（Ｒ３＝Ｈ）である場合、アミン２は、それぞれ、クロロぎ酸イソプロペニル、クロロぎ酸トリクロロエチル、または４−クロロぎ酸ニトロフェニルとの反応によって、イソプロペニルカルバメート５６、トリクロロエチルカルバメート５７、または４−ニトロフェニルカルバメート５８に変換され得る。あるいは、スキーム２と類似した過程により、アミン２（Ｒ３＝Ｈ）は、分散イソシアネート５９に変換することができる。スキーム１と類似した過程により、Ｒ３−置換アミン６０と、カルバメート５６〜５８またはイソシアネート５９との反応は、一般式１の例である、尿素６１を得る。

スキーム１６
一般式１の尿素の付加的なサブセットを、スキーム１７に説明されるように、調製することができる。Ｒ３がＨでない場合、一置換尿素１または６１を、ビス−Ｒ３−置換尿素６２に、任意にさらに変換することができる（式１）。したがって、スキーム１７において、ＤＭＦ等の適した溶媒中で、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化シクロアルキルへの１または６１の暴露により、尿素６２を得、新たに組み込まれたＲ３基は、アルキルまたはシクロアルキルである。あるいは、酢酸銅（ＩＩ）およびＺ３−置換フェニルボロン酸への尿素１または６１の暴露［Ｃｈａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，３８６３−３８６５；Ｃｈａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３−２９３６；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９６，３７，９０１３−９０１６を参照］は、類似のビス−Ｒ３−置換尿素を得、新たに組み込まれたＲ３基は、Ｚ３−置換フェニルである。

スキーム１７
一般アミンＡ−ＮＨ２（６）（Ａ環は、イソオキサゾールである）を、スキーム１８に記載される方法によって調製することができる。Ｒ２−置換アミノイソキサゾール６４および６５の多くの例は、市販されている。それらはまた、文献に記載されるように、酸性条件、あるいはアルカリ性条件のいずれかで、ヒドロキシルアミンとの縮合により、一般ケトニトリル中間体６３から調製することもできる（Ｔａｋａｓｅ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９１），３２，ｐｐ１１５３−１１５８）。標準条件を使用して、イソオキサゾール６４または６５の臭素化（Ｓｉｒｃａｒ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（１９８５），５０，ｐｐ５７２３−７；Ｃａｒｒ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７７），２０，ｐｐ９３４−９；Ｃｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，ＵＳ ５５１４６９１を参照）によって、それぞれ、ブロモイソキサゾール６６および６７を得る。スキーム７および８と類似した過程により、６６および６７は、式Ａ１−Ｍ（７０）の試薬を用いてパラジウム媒介のカップリングを通じて、一般アミン６および２５の例である、Ａ１含有のアミノイソキサゾール６８および６９に変換することができ、Ａ１−Ｍの「Ｍ」部分は、ボロン酸またはボロン酸エステル、スタンナン、シラン、有機亜鉛等の遷移金属触媒交叉カップリング反応に関与する部分、またはかかるプロセスに対して適した基質である、当業者に知られる他の有機金属部分である。スキーム１および２の一般方法を使用して、アミン６８および６９は、一般式１の尿素に変換することができる。６８〜７０のＡ１部分は、適切な脱保護条件によって式１の尿素に変換される前、またはその後に除去されることが可能である、保護基を含むことができることを当業者は理解するであろう。６４〜６９のアミノ基は、臭素化またはパラジウムカップリングステップを促進することが望ましい場合、適した保護基（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート等）で任意に保護されることが可能であることをさらに理解されるであろう。

スキーム１８
スキーム１８と類似した過程により、一般アミンＡ−ＮＨ２（６）（Ａ環がイソチアゾールである）の例である、アミン７３および７４は、ブロモイソチアゾール７１および７２およびＡ１−Ｍ（７０）の反応によって、スキーム１９に示されるように、調製することができる。必要とされるイソチアゾール７１および７２は、文献に記載の方法によって利用できる（Ｈｅｇｄｅ，Ｖ．，ＷＯ ９４／２１６４７（１９９４）；Ｈａｃｋｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８９），２６，ＰＰ１５７５−８を参照）。スキーム１および２の一般方法を使用して、アミン７３および７４は、一般式１の尿素に変換することができる。

スキーム１９
[実施例]
２．１
一般方法Ａ：１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中のカルボン酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＰＰＡ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（１．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ジオキサン中の適切なアミン（０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を９５〜１００℃で加熱した。２時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機物を３Ｍ 塩酸（１×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、および塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的の尿素を得た。
[実施例Ａ１]
実施例Ａ２の手順によって、４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．１３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２２（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を混合し、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（３００ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝−２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２]
無水ＤＭＡ（３２ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロフェノール（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘッドスペースの排気およびアルゴンでの後方充填により脱ガスした（３回繰り返した）。溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を短時間超音波で分解し、すべての固体を溶剤容量にし、室温で３０分間撹拌した。実施例Ａ２２（２．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び脱ガスし、反応混合物を１００℃まで、アルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に注ぎ、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合した水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、茶色の油を得、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（３．１８ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３]
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中に３−アミノ−４−クロロフェノール（１．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．４０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。暗色の溶液を３，５−ジフルオロピリジン（２．７３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）で処理した後、混合物を８０℃まで温め、２４時間撹拌した。得られた黒色混合物を室温まで冷却し、塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、濃い油として、２−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミンを得、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２６−６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ４]
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の実施例Ａ１０（４．６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（３．５ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ−１１．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ５]
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２１ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）およびエチルクロロフォルメート（１．７７ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１×２５ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、液体として、２，４−ジフルオロフェニルエチルカルボネート（３．１１ｇ，収率１００％）を得た。
硫酸（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェニルエチルカルボネート（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙ＨＮＯ３（０．７８ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、内部温度を約０℃に保った。１５分後、氷冷水（７０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、濃いシロップとして、ニトロ生成物を得た。このニトロ生成物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（４．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体を水（２０ｍｌ）に溶解し、３Ｍ 塩酸水溶液で約ｐＨ５に酸化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、２、４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（２．３４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化パラジウム（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリを水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、固体として、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（０．８ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（０．３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．２３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、３，５−ジクロロピリジン（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１９０℃まで１時間マイクロ波反応器で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、固体として、５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンアミン（０．３５ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６） δ８．３３−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンアミン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）を加え、混合物を、パール装置上、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で、２４時間振騰した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過パッドを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を凍結乾燥機で濃縮し、塩酸塩を得た。この化合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、遊離アミンをＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）中に抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、固体として、２，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１９ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．３３−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ５１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ６]
無水ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の４−アミノ−ｏ−クレゾール（０．３０１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空内で脱ガスし、アルゴン下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を短時間超音波分解し、すべての固体物質は液体体積へ懸濁した。反応物をさらに室温で３０分間撹拌した。実施例Ａ２２（０．４１７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分割した。有機層をさらに水（３×２０ｍＬ）、および飽和塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合した水性相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の泡として、４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（５３０ｍｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ−２．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ７]
実施例Ａ２に類似の手順を使用し、４−アミノ−３−フルオロフェノール（１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２５（１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を混合し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（８．８ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ８]
２−アミノ−エタノール（６．０ｍＬ）中の実施例Ａ２３（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃まで３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール（１．２ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ５１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）２６４．１。
[実施例Ａ９]
実施例Ａ２３（４．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、３Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（４．４ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、室温で４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．２ｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１０]
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中の実施例Ａ２４（０．９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で脱ガスし、Ｎ２（４×）で後方充填した後、３０分間撹拌した。３，５−ジクロロピリジンを加え、得られた溶液を８０℃まで一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロアニリン（０．５ｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１１]
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例Ａ８（０．２６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０７４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．１８１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、ｐＨをＮａＨＣＯ３を使用して約８に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（０．２５２ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１２]
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の実施例Ａ１７（７．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８５℃で一晩加熱した。エタノールの大部分を真空内で除去し、濃縮物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を３Ｍ 塩酸を加えることによってｐＨ１〜２に酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空内で濃縮し、５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピコリン酸（６．２ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピコリン酸（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した。１Ｍのボラン（３．４ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間にわたって、反応混合物に滴下した。氷槽を除去し、室温で７時間撹拌を続けた。反応混合物を氷槽中で冷却し、３Ｍ 塩酸（５ｍＬ）で処理した。溶液を１時間、５０℃で加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、水性層を氷槽中で冷却し、３Ｍ ＮａＯＨで中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、（５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（０．１３ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１３]
ＮａＨ（１００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例Ａ１２（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。３０分後、ＣＳ２（０．４９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温まで一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物、ジチオ炭酸Ｏ−（５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メチルＳ−メチルカルボノジチオネート（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（１ｍＬ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．２６ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，ａｎｄ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１４]
４ｍＬの無水ＤＭＡ中の４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗赤色の溶液を、ふた付きバイアル容器内で室温にて１時間撹拌した。４−クロロ−２−メトキシピリジン（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．２０ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１５]
テフロン（登録商標）で蓋をしたバイアル容器を４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．２９１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）で充填した。得られた溶液を真空内で脱ガスし、アルゴン（３×）で後方充填した。バイアル容器を、アルゴン下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、直ちに蓋をした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−クロロピコリノニトリル（０．３１７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１７４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、バイアル容器を再び脱ガスし、９０℃のオイルバスで一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、無色油として、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（０．１６２ｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｒｎ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１６]
脱ガスしたジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（８３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノピリジン（８６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、暗色油として、５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリルを得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１７]
ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロ−フェノール（５．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空内で脱ガスし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３０分間撹拌した。５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（６．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（３．５ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１８]
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中に、３−アミノ−４−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（４４１ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（６３２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、暗色油を得た。油をカラムクロマトグラフィーで精製し、油として、２−フルオロ−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（８４１ｍｇ、収率８５％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ１９]
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピリジン−３−ボロン酸（０．６８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ニトロフェノール（０．８５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１．００ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および粉末４Ａの分子篩（３３０ｍｇ）で処理した。反応混合液を７日間室温で、大気開放で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーを介して精製し、３−（２−メチル−５−ニトロフェノキシ）ピリジン（８１ｍｇ、収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
メタノール（４ｍＬ）中の３−（２−メチル−５−ニトロフェノキシ）ピリジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿体、１６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ぎ酸（８９％、１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、４０ｍＬのｐＨ１２水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、４−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（５８ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｒｎ／ｚ：２０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２０]
ＤＭＡ（８ｍＬ）中に、３−アミノ−４−フルオロフェノール（２８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（２４８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃まで一晩温めた後、室温まで冷却し、（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、油として、２−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（１６１ｍｇ、収率２６％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
[実施例Ａ２１]
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に、実施例Ａ１２（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）で得た５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピコリン酸、２．０Ｍメチルアミン溶液／ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンハイドロクロライド（７７２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を追加の同等の塩酸Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンハイドロクロライド（７７５ｍｇ）で処理し、４０℃まで温めた後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、濃い油として、５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（５３０ｍｇ、収率１０１％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２，０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２２]
撹拌した無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（１２５ｍＬ）を反応温度が４０〜５０℃に保たれるような割合でゆっくりと加えた。ピリジン−２−カルボン酸（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を、３０分間にわたって少量ずつ加え、得られた混合物を１６時間還流で加熱し、その間、黄色の固体が沈殿した。室温まで冷却した後、混合物をトルエン（８０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この過程を３回繰り返した。得られた乾燥残渣をトルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、４−クロロ−ピリジン−２−塩化カルボニル（２７．６ｇ、収率７９％）を得、精製を行わずに次のステップに使用した。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−ピリジン−２−塩化カルボニル（２７．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ２の溶液を滴下した。得られた混合物を３℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を得、ＥｔＯＡｃ中で懸濁し、濾過した。濾液を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、黄色固体として、４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１６．４ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２３]
実施例Ａ２に類似の手順を使用し、２、４−ジクロロピリジン（８．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−アミノフェノール（８．０ｇ、６２．９ミリル）を混合し、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルアミン（１１ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７３（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２４]
クロロぎ酸メチル（７７．３ｇ、０．８２ｍｏｌ）を、−１０℃の、水（５５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３２．８ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、沈殿した固体を濾過により採取し、水で洗浄し、２−クロロ−４−フルオロフェニル炭酸メチル（１１０ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェニル炭酸メチル（１１０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（４０．８ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）を含む混合物をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過で採取し、水で洗浄し、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル炭酸メチル（１２０ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
水（３００ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル炭酸メチル（１２０ｇ ０．４８ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２２．７ｇ、０．５７ｍｏｌ）の混合液を４時間還流した。不溶性固体を濾過で除去し、濾液を希塩酸で酸化させた。沈殿した固体を濾過で採取し、水で洗浄し２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（９０ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（８５ｇ、０．４５ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中で混合し、１２時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−アミノ−４−フルオロフェノール（４０ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２５]
４−クロロピコリンアミドをＭｅＮＨ２の代わりにＮＨ３を使用し、実施例Ａ２２に類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２６]
実施例Ａ２に類似の手順を使用し、２−フルオロ−４−アミノフェノール（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）と２、４−ジクロロピリジン（２．８８ｇ、２０ｍｏｌ）を混合し、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（３．２ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とベンジルメチルアミン（２０ｍＬ）の混合液を、スチールボム中で２００℃まで一晩加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５６０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２３４．２。
[実施例Ａ２７]
実施例Ａ２３（０．５９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７２８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＹＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を脱ガスし、Ｎ２で覆い、９０℃で一晩加熱した。完了した反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として、４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．５６、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ２８]
ＤＭＥ（１８ｍＬ）と水（６ｍＬ）中の実施例Ａ２３（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２０分間散布した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１００℃まで１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
[実施例Ａ２９]
実施例Ａ２と類似の過程により、４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピコリン酸（１５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を混合し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピコリン酸（１５１ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（６９９ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピコリン酸（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）で反応停止し、得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ−２−イル）メタノール（７００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
０℃の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８２１ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６２４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（３７０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３０]
実施例Ａ２３（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とエチル（４−メトキシ−ベンジル）アミン（１０ｍＬ）を混合し、２００℃まで３０時間加熱した。反応溶液をＨＯＡｃ／水（２０％、Ｖ／Ｖ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水（３×５ＯｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル−（４−メトキシベンジル）アミン（１．２ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル−（４−メトキシベンジル）アミン（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を４０℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩酸（５ｍＬ、１２Ｍ、６０ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）で処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空内で濃縮し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン（０．４５ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３１]
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の実施例Ａ２３（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．５４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波の下で、２００℃で６時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン（０．１６ｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３２]
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３，５−ジニトロ−ベンゾニトリル（５ｇ、２５．９ｍｏｌ）、５−クロロ−ピリジン−３−オル（３．３５ｇ、２５．９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２ｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を水に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロ−ベンゾニトリル（３．１ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
鉄紛（６．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中の３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロ−ベンゾニトリル（３．１ｇ、１１．２ｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を室温で６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルで精製し、３−アミノ−５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．９２ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ３３]
３，５−ジニトロ−ベンゾニトリル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−オル（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、１１０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（３ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（２００ｍＬ）中の、３−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロベンゾニトリル（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および鉄紛の混合物を室温で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７に調節した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−アミノ−５−（６−メチルピリジン−３イルオキシ）ベンゾニトリル（２ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ３４]
３，５−ジニトロベンゾニトリル（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のピリジン−３−オル（７３９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）のスラリに加え、混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓｉ−４０カラム、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．３１ｇ、収率６９％）として同定された淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（２０ｍＬ）中の、３−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１．３１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）および無水塩化スズ（ＩＩ）（６．１３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃まで２時間温めた。室温まで冷却した後、反応物を氷／水（１００ｍＬ）へ注いだ。水性混合物を水酸化ナトリウムと塩基（ｐＨ〜＝８）で作製し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、紙で濾過し、大部分の塩を除去した。この溶液を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空内で濃縮し、３−アミノ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、収率５７％）と同定された淡黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３５]
実施例３Ａに類似の手順を使用し、３−アミノ−４−フルオロフェノール（４９１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と４−クロロピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を混合し、４−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−アミン（５０９ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ３６]
Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−メチルベンゼン（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で、ＨＮＯ３（６５％、１１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を約３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空内で濃縮し、１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１６ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で混合し、１００℃まで一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８ｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中で混合し、混合物をＨ２雰囲気下（１ａｔｍ）で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空内で濃縮し、４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェノール（４．２ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を、ＤＭＡｃ中の４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェノール（４．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＡｃ中の２，４−ジクロロピリジン（４．３８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで前方へ洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチルベンゼンアミン（３．２ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチルベンゼンアミン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素で１５分間散布し、一晩加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（０．７４ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ３７]
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１８．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１６ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．４ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で、２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を真空内で濃縮し、４−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェノール（７ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。
実施例２Ａに類似の手順を使用し、４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリジン（６．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を混合し、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニルアミン（７ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．
[実施例Ａ３８]
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の実施例Ａ３７の溶液（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ならびにＨ２Ｏ（４ｍＬ）を窒素で２０分間散布した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で７０℃まで１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水中で懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し２，３−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミン（１．３ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ３９]
実施例Ａ２３（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（５０ｍＬ）をスチールボム中で混合し、１６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、収率３５％）を得た。
ＣＨ２Ｃ２（１０ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．６４ｇ、２．９９ｍｍｏｌで処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．［Ｍ＋Ｈ］＋。
[実施例Ａ４０]
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−メチル−フェノール（４．２５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を真空内で脱ガスし、アルゴンで覆った。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱ガスし、アルゴン下で、室温で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−ピリジン（４．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（４．５ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１０ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（５９５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル｝−４Ｈ−ピラゾール（７９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で脱ガスし、窒素で覆った。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮し、シリカゲル上で精製し、淡黄色の泡として、３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６２７ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ４１]
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．４）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／４／１、２０ｍＬ）から成る溶媒中で組み合わせた。混合物を、真空を適用して脱ガスし、アルゴンでヘッドスペースを後方充填した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。不溶性部分を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（１．２ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ５１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空内で濃縮し、粗物４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０，（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン中の４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロフェノール（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を９０℃で一晩加熱した。濾過および濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（２１０ｍｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４，（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、飽和アンモニア溶液で処理した。固体を濾過で採取し、真空下で乾燥させ、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（１５ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ａ４２]
実施例Ａ３に類似の手順を使用し、３−アミノ−４−フルオロフェノール（０．１２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合し、黄色固体として、２−フルオロ−５−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．０９８ｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１]
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）中のベンジル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．９９１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、ＮａＩＯ４（１．６２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した後、３Ｍ 塩酸（１．６８ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。混合物を２．５時間撹拌した。浮遊物を固体から別の容器に移し、ＴＨＦで前方へ洗浄した。混合した容器相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、泡として、粗製２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸（０．６４０ｇ、収率８２％）を得、そのまま次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸（０．６４０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）および４ÅのＭＳ（０．６４ｇ）の撹拌した懸濁液に、ピリジン（０．１６８ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）に続いてエチル３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４０４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（０．３７４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた青緑色の混合物を２５℃で撹拌した。４０時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、分子篩から他の容器に移した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。混合した水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。混合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ベンジル６−（３−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４６ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１：１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）中のベンジル６−（３−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２２℃でＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０７２７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、完成した反応物を１Ｍ 塩酸で酸化させ（ｐＨ２−３）、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、油として、１−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１６ｇ、収率１０６％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２]
エチル３−ｔ−ブチル−１−（２−（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号、０．３８０ｇ、０．８０６ｍｍｏｌを参照）、ＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（０．１０９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４９ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。さらなるＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（０．１０９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４９ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに４時間撹拌し、３時間６０℃で撹拌した。完成した反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２４０ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１４３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１：１、９ｍＬ）の混合物中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、３Ｍ 塩酸で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２２ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ３]
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４２．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の６−ヒドロキシキノリン（２０．００ｇ、０．１３８ｍｏｌ）およびピリジン（２３ｇ、０．２７７ｍｏｌ）の溶液に滴下した。冷却槽を除去し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、油として、粗キノリン−６−イルトリフルオロメタンスルフォネート（４０ｇ、収率＞１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
脱ガストルエン（１Ｌ）中のキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルフォネート（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（３５．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４ｇ、０．２３ｍｏｌ）および１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸パラジウム（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、９０℃まで加熱した。１６時間後、混合物を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）で精製し、１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノリン−６−イル）ヒドラジン（３２ｇ、収率６８．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（５００ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノリン−６−イル）ヒドラジン（３２ｇ、９９ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（２６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（８０ｍｌ、１２Ｎ、０．９６ｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、ジフェニルケトンを除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和（ｐＨ８）した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２３ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）の冷溶液（−１０℃）に、ピリジン（８．０ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）に続き、３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のトリクロロエチルクロロフォルメート（８．９ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって加えた。１時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間継続し、有機層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、アセトニトリルから結晶した溶媒を除去した後、暗褐色の残渣を得、白色固体として、２，２，２−トリクロロエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（８．２３ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．９３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ４]
キノリン−６−イルボロン酸（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＳ（活性化４Å）を伴うＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、室温で６時間撹拌した。エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間、大気開放で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２１ｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
水酸化リチウム（６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン−Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ（１：１：１、６ｍＬ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。３Ｍ 塩酸を加え、沈殿物を濾過で採取し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、白色固体として、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１８ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ５]
［３−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステルハイドロクロライド（第ＷＯ ２００６／０７１９４０号、１．６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌを参照）をメタノール（７Ｍ、１３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）中のアンモニアで処理し、反応混合物を密閉管で６時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、２−（３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−１−イル）アセトアミド（６１０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および２−（３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−１−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（２９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、５％のクエン酸（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、固体を得、それを酢酸エチルで粉砕し、濾過し、２，２，２−トリクロロエチル１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ナフタレン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２４１ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ６]
室温の、ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号、０．２５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌを参照）およびＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．１０ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．９ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、完了した反応物をヘキサン（３５ｍｌ）で希釈し、濾過した。固体をヘキサンでよくすすぎ、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２、２、２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ７]
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中のｔ−ブチル６−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号、０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌを参照）およびＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．０２８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０．８２ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相溶液を室温で一晩撹拌した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し（１×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗物ｔ−ブチル６−（３−ｔ−ブチル−５−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１１０ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ８]
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号、０．６４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭａｑＮａＯＨ（２．７ｍＬ）で処理した。０℃の撹拌した二相の反応混合物に、イソプロペニルクロロフォルメート（０．２６ｍＬ）を１分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、淡黄色の泡として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（プロプ−１−エン−２−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．６９ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ−２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ １Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ９]
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンイル）キノリン（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を混合し、３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た（１．１ｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．３９１ｇ、収率６１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１０]
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンイル）キノリン（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と３−オキソ−ペンタンニトリル（１．３ｇ、１．１当量）を混合し、５−エチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．５ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、５−エチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、白色の泡として、２，２，２−トリクロロエチル３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．２８７ｇ、収率４１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１１]
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンイル）キノリン（５．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を混合し、２−キノリン−６−イル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．３ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３と類似の手順を使用し、２−キノリン−６−イル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル１−（キノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．３３３ｇ、収率４３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１２]
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンイル）キノリン（５．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（３．０ｇ、１．１当量）を混合し、３−シクロペンチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．３ｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３と類似の手順を使用し、３−シクロペンチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル３−シクロペンチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．３９４ｇ、収率５８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１３]
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、６−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジンイル）キノリン（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（１．７ｇ、１．１当量）を混合し、５−シクロブチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．３ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３に類似の手順を使用し、５−シクロブチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３９６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル３−シクロブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．４１２ｇ、収率６３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１４]
エチル５−クロロ−２−ヨード安息香酸（０．６２１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｒａｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キノリン−６−イルボロン酸（０．３８１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）の脱ガスした混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、無色油として、エチル５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）安息香酸エステル（０．２４４ｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温の、１：１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２１ｍｌ）中のエチル５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）安息香酸エステル（０．２４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１６４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液を３Ｍ 塩酸でｐＨ約４に酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し（２０ｍＬ）乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、固体として、５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）安息香酸（０．２０１ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
室温における、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）安息香酸（０．２０１ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４８ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＰＰＡ（０．１９１ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、２，２，２−トリクロロエタノール（０．６８０ｍｌ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で加熱しながら２時間撹拌した。完成した反応物を塩水で希釈し（１０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を５％のクエン酸（１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２，２，２−トリクロロエチル５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）フェニルカルバメート（０．２５ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１５]
２，２，２−トリクロロエチル４−クロロ−２−（キノリン−６−イル）フェニルカルバメートを、実施例Ｂ１４に類似の手順を使用し、エチル４−クロロ−２−ヨード安息香酸から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１６]
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）の混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で、一晩加熱した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、黄色固体として、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（４０ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
濃塩酸（２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（８．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（４．２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、濃塩酸（３０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応物を室温でさらに２時間撹拌した。エタノール（５０ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（８．０ｇ、１．１当量）の溶液を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．５ｇ、収率５９％、２ステップ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（８０ｍＬ）／１０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３時間撹拌した後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、５−（５−アミノ−３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．５０ｇ）の溶液を１ＭａｑＮａＯＨ水溶液（６．８ｍＬ）で処理した。撹拌した二相の反応混合物に、０℃で、クロロぎ酸イソプロペニル（０．６４ｍＬ）を１分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の泡として、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−イソプロピル−５−（（プロプ−１−エン−２−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ｌＨ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１７]
実施例Ｂ１６に類似の手順を使用し、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）と３−オキソ−ペンタンニトリル（４．０ｇ、１．１当量）を混合し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．２ｇ、収率６１％、２ステップ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１６に類似の手順を使用し、５−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、白色固体として、５−（５−アミノ−３−エチル−ピラゾール−１−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、収率４２％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４４
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−３−エチル−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を、実施例１６に類似の手順を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−エチル−５−（（プロプ−ｌ−１−エン−２−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、収率８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１８]
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ´−キノリン−６−イル−ヒドラジン（３２ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（８０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を得、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートハイドロクロライド（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ、収率１１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートハイドロクロライド（３２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の懸濁をＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４０℃まで３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残った水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相をｐＨ３まで酸化させ、得られた沈殿物を濾過で採取し、冷エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ１９]
Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（５０２ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（１０ｍＬ）中のよく撹拌した０℃の２−メチルキノリン−６−アミン（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。濃塩酸（８ｍｌ）中の無水塩化スズ（ＩＩ）（６．１３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１時間継続した後、室温で２時間撹拌した。エタノール（６０ｍｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．０３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。完了した反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を氷／水槽で冷却し、固体水酸化ナトリウムで塩基（ｐＨ約８）を作製した。溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、泡を得た。泡をエーテル（５０ｍＬ）中で撹拌し、数時間そのままにした。得られた固体を濾過で採取し、真空内で乾燥３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２８ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５９２ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＴＲＯＣ−Ｃｌ（３３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、５％クエン酸（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、１６％のビス−Ｔｒｏｃ付加物で汚染された２，２，２−トリクロロエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（収率７３％）の混合物を得た。混合物をさらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２０]
実施例Ｂ４に類似の手順を使用し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（０．２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２６７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を混合し、無色油として、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．０３５５ｇ、収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４に類似の手順を使用し、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．０７１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、白色固体として、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０６４３ｇ、収率９９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳｌ）ｍ／ｚ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２１]
実施例Ｂ４に類似の手順を使用し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（０．５００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）とエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６１９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を混合し、無色油として、エチル３−イソプロピル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．０９８ｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４に類似の手順を使用し、エチル３−イソプロピル−１−（Ｈ−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、白色固体として３−イソプロピル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０８７ｇ、収率９８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２２]
濃塩酸（５ｍｌ）中の６−アミノベンゾチアゾール（０．５００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０〜５℃で、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．２７６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０〜５℃で７５分間、透明な黄色い溶液を得るまで撹拌した。その後、この溶液に、濃塩酸（５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．７６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加を完了した後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（０．４４４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を加え、反応物を７５℃で加熱しながら撹拌した。１８時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、水性残渣となるまで濃縮した。これを氷中で完全に冷却し、６Ｍ ＮａＯＨの添加により、強塩基性（ｐＨ１２−１３）とした。まだ冷たいうちに、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機物をＨ２Ｏ（２×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、油として、粗物１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８ｇ、収率９３％）を得、そのまま次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（０．５１ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、完了した反応物を１０％ＣｕＳＯ４（２×）、Ｈ２Ｏ（１×）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、油として、２，２，２−トリクロロエチル１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．３１ｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．０（Ｍ＋Ｈ＋），４３５．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２３]
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（第ＷＯ ２００５／０９２８９９号に記載されるように調製した；１．１４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ２Ｏ、１．３７ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の存在下、Ｈ２（１ａｔｍ）下で、室温で撹拌した。１８時間後、完了した反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＨで前方へすすいだ。混合した濾過物を濃縮し、濃いオレンジ色の油として、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（１．０２ｇ、収率１０８％）を得、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２２に類似の手順を使用し、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、ＮａＮＯ２（０．２８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（０．４５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を混合し、泡として、粗物３−イソプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６３ｇ、収率７３％）を得、そのまま次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．４０および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．４０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２２に類似の手順を使用し、３−イソプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル３−イソプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．５ｇ、収率４７％）に変換し、油として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ＋），４３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２４]
２０℃における１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）中の、実施例Ｂ１より得た１−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．３２０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．１１８ｍｌ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．１５当量）の撹拌した溶液に、ＤＰＰＡ（０．１８３ｍｌ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。３０分後、２，２，２−トリクロロエタノール（１．０ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ、１４当量）を加え、反応物を１００℃で加熱しながら撹拌した。４時間後、完了した反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機物を５％クエン酸（１×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）および塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油として、ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２６０ｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．０（Ｍ＋Ｈ＋），５８１．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２５]
実施例Ｂ２６の手順を使用し、実施例Ｂ９で得た３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）とクロロぎ酸イソプロペニル（０．４８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を混合し、プロプ−１−エン−２−イル３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．８５ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２６]
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、実施例Ｂ３で得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−キノリン−６−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。クロロぎ酸イソプロペニル（０．４５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で３０分間継続した。反応混合物を塩酸水溶液（２Ｎ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で、−７８℃で反応停止し、室温まで温め、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００Ｌ）との間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．５ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２７]
４−フルオロ−３−ニロトフェニルボロン酸（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭＳ（活性化４Ａ）を有するピリジン（１ｍＬ）に溶解し、６時間乾燥させた。４−フルオロ−３−ニロトフェニルボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および分子篩（４Ａ活性化、粉末）の混合物を室温で７時間、大気開放で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７４ｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ／水（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０重量％、０．９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩６０℃で加熱した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を、過酸化物試験紙（ヨウ素でんぷん紙）が陰性になるまで加えた。ｐＨが４〜５になるまで酢酸を加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２７ｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
酢酸エチル／メタノール（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（３０ｍｇ）を加え、混合物をパール装置下で一晩水素化（５０ｐｓｉ）した。溶液を濾過し、メタノールで洗浄した。混合した濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。粗製ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２５％ＴＦＡで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た。キシレン（３ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−Ｓ−カルボン酸の溶液に、トリエチルオルトぎ酸エステル（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および触媒量のＰＰＴＳを加えた。反応混合物を１４０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンで１時間撹拌処理した。得られた固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１ｇ、収率４５％：３ステップ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ２８]
トルエン（８ｍＬ）中に、１−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（１．００ｇ，５．１０ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（１０．４ｍｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（４４ｍｇ，０．０６９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃、アルゴン下で、５分間撹拌した後、室温まで冷却した。この濃い紫色の溶液に、６−ブロモキノキサリン（９７０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６２４ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を加えた。反応物をアルゴン下に置き、１００℃まで５時間温め、室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物をエーテル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。パッドをエーテル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、明るい黄色の泡として、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノキサリン−６−イル）ヒドラジン（３０５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
エタノール（１０ｍＬ）中に、１−（ジフェニルメチレン）−２−（キノキサリン−６−イル）ヒドラジン（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（１５６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（７０４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流させ、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓｉ−２５カラム、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄褐色の泡を得、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５７ｍｇ、収率２３％）と同定された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
[実施例Ｂ２９]
ＥｔＯＡｃ／ＨＯ（８００ｍＬ、４：１）中のフェネチルアミン（６０．５ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６３．６ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロフォルメート（６５．１ｇ、０．６ｍｏｌ）を０℃で１時間滴下した。混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチルフェンエチルカルバメート（９０．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ポリリン酸（３００ｍＬ）中のエチルフェンエチルカルバメート（７７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４０〜１６０℃まで加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷Ｈ２Ｏに慎重に注ぎ、１時間撹拌した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＨ２Ｏ、５％Ｋ２ＣＯ３、塩水の順次で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
氷塩槽で冷却した濃縮ＨＮＯ３および濃縮Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ、１：１）に、４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下した。２時間撹拌した後、得られた混合物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、大気中で乾燥させ、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭｅＯＨ中の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、）の懸濁液をＨ２（４０ｐｓｉ）下で、一晩室温で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、８．２ｇの７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得、さらなる精製を行わずに使用した。
氷水槽中の、濃塩酸（１００ｍＬ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中のＮａＮＯ２（３．４５ｇ、５０ｍｉｎｏｌ）の溶液を、反応混合物が５℃を超えない速さで、滴下した。濃塩酸（１５０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を３０分後に滴下した。得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿物を吸引で採取し、エーテルで洗浄し、７−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．３ｇ）を得、さらなる精製を行わずに次の反応に使用した。
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）中の７−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．６４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで洗浄し、黄色固体として、７−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンハイドロクロライド（１１．５ｇ、収率９６％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の７−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンハイドロクロライド（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２２ｍＬ）およびトリクロロエチルクロロフォルメート（０．２７ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないこと示した。ピリジン（０．２５ｍＬ）およびＴＲＯＣ−Ｃｌ（０．２５ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を３Ｍ塩酸および塩水で希釈し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンを加えた。固体を濾過し、２，２，２−トリクロロエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．４６ｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
[実施例Ｂ３０]
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の実施例Ｂ２９より得た７−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンハイドロクロライドの溶液（２０ｇ、０．０７０ｍｏｌ）に、ＬＡＨ（１５ｇ、０．３９５ｍｏｌ）を少量ずつ０〜５℃で加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した後、１０％ＮａＯＨ溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２３ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーで精製し、７−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２ｇ、収率、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．１９ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．７５ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相の混合物を室温で５時間撹拌した。層を分離し、有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）および塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６９ｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中の実施例Ｂ３（７．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（４．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、オイルバス中、７０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、一晩撹拌し、固体を濾過で分離した。トルエンおよびアセトンからの粗生成物の連続的な結晶化により、白色結晶性固体として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４．０６ｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ＋）。遊離塩基を０．１Ｍ塩酸で処理し、黄色の綿毛状固体として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素ビス塩酸塩（２．４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
実施例Ｂ１（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。ＤＰＰＡ（０．１３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。実施例Ａ２（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９５℃まで４時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９５ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｒｎ／ｚ：６９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
メタノール（３ｍＬ）中のベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿体、７４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびぎ酸（８８％、０．６０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を９０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで前方へ洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル上で精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４２ｍｇ、収率５６％）を得た。生成物を塩酸水溶液（０．１Ｍ、０．７５ｍＬ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０（Ｈ２Ｏにより不明瞭な２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ４（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素を得、これを３Ｍ塩酸／ＥｔＯＡｃで処理し、その塩酸塩（１２５ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｂｒｍ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｍ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｍ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の実施例Ｂ８（０．１３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例Ａ２（０．０８３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（２．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）に溶解し、これに３Ｍ塩酸／ＥｔＯＡｃ（１．３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を乾燥度まで濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（７ｍｌ）および塩水（７ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、白色固体として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（８０ｍｇ、収率４９％）を得た。これを塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、１．０当量）と反応させ、対応する塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ４（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と実施例Ａ６（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１４９ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ７（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素塩酸塩（０．１６０ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２７−９．２４（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｑ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ３（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ９（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、５０〜５５℃で一晩加熱した。水を加え（５０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素を得た。固体を０．１００Ｍ 塩酸（２当量）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（５２ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｍ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０−８．３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ６（０．１７８ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（０．０８４０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０７０１ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、再びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、固体として、ｔ−ブチル５−（３−ｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０４８６ｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８および８．８Ｈｚ），８．８１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８および６．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８および１０．８Ｈｚ），６．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，４．０および８．８Ｈｚ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（５．０ｍｌ）中の、前述のステップから得られた物質（０．０４８６ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および４Ｍの塩酸を室温で混合した。少量のＭｅＯＨを加え、均一溶液を得た。混合物を４０℃で一晩加熱した。完了した反応物を真空内で濃縮し、ＭｅＣＮＺＨ２Ｏ中に溶解し、冷凍し、凍結乾燥し、ビス塩酸塩として、１−（３−ｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０４７５ｇ、収率１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ７（０．３００ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（０．１３８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１５ｍｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、膜として、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．０９０ｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジオキサン（５．００ｍｌ）中の、前述のステップで得た物質（０．０９０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）および４Ｍの塩酸を２２℃で混合した。少量のＭｅＯＨを加え、混合物を均一にした。２．５時間後、完了した反応物を真空内で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、冷凍および凍結乾燥し、ビス塩酸塩として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（７６ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（０．１５０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２（０．１０１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を混合し、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（０．１２６ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１８−９．１５（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ１０（０．１５ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（０．１２０ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２１−９．１８（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（０．１９５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（０．１１１ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０９２３ｍｌ、０．５３０ｍｍｏｌ）を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した後、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ（ｗ／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ＴＦＡ））で精製し、所望の生成物のＴＦＡ塩の水性溶液を得た。水性残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ８）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、遊離塩基として、生成物（０．０２５８ｇ、収率１１％）を得た。遊離塩基を認証された０．１Ｎ 塩酸（０．９７ｍｌ、２．０当量）で処理し、ビス塩酸塩として、１−（３−ｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０２６２ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２２−９．２１（ｍ，１Ｈ），９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ１８（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（６１ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），９．１９−９．２０（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１２（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混合し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素ＴＦＡ塩を得た。残渣を３Ｍ 塩酸に溶解し、イソプロピルアルコール（３×）と共に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（４０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒｍ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｍ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｍ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｍ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（０．１２０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と実施例Ａ７（０．０７６３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を混合し、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（０．１０１ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１１−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，７＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１３（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、５０〜５５℃で一晩加熱した。水を加え（５０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素を得た。生成物を０．１０Ｍ 塩酸水溶液で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（５６ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，および６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ６（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）で混合し、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１９４ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｍＣＰＢＡ（約７０％の１．０７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の実施例Ａ１８（５４５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を室温で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３×２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、０．６５ｇの黄褐色の泡を得、これはスルホキシドとスルホンとの混合物であることが分かり、これをそのまま使用した。２．０Ｎメチレンアミン／ＴＨＦ（２２ｍＬ）に、粗スルホキシド／スルホン混合物（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、４−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（３０１ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に、実施例Ｂ３（１５９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および４−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで一晩加熱した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（９３ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３１（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．８６（ｂｒｄ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｂｒｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｂｒｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），９．１９−９．２１（ｍ．１Ｈ），９．４３−９．４７（ｂｒｍ，１Ｈ），９．６８−９．７３（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ９（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合し、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。組成物を０．１００Ｍ 塩酸水溶液で処理し、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（５２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，および４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，および８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ１０（０．１３ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ７（０．０８６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を５５℃で一晩加熱し、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０８８ｇ、収率５５％）を得た。これを塩酸（４．０Ｍ塩酸／ジオキサン、１．０当量）と反応させ、対応する塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．１８−９．１５（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３（１９８ｍｇ、３７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２１（１１７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を混合し、塩酸塩として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素（１４０ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．６５−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），９．１７−９．１９（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ１４（０．１２５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および実施例Ａ７（０．０７９ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を混合し、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（５−クロロ−２−（キノリン−６−イル）フェニル）尿素塩酸塩（０．０７０ｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（３５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１４（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡをＤＭＳＯ中で混合し、６０℃で一晩加熱し、１−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（５４ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ１９（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および実施例Ａ２（９４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（１１３ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５７（ｍ，３Ｈ），８．８５−８．８７（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２０（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を混合し、１−（２−フルオロ−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（６２ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｄ，６Ｈ），２．９３（ｐｅｎ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），９．１５−９．１６（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（０．２００ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と実施例Ａ１５（０．１１３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を混合し、１−（４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．２３８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１−（４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１０８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルシステイン（０．０７２ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０．０４１ｇ、０．０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下６０℃で一晩加熱した。完了した反応物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、白色固体として、１−（４−（２−カルバミミドイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０１９ｇ、収率１７％）を得た。これを塩酸（４．０Ｍ塩酸／ジオキサン、１．０当量）との反応により、対応する塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｓ，２Ｈ），９．３６−９．３４（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ７（１５９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を混合し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（３−シアノ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８３ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（３−シアノ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。塩酸（ｇ）を、溶液が飽和するまで反応混合物にバブリングした後、溶液を室温で４時間撹拌した。真空内で濃縮し、固体を得、エーテル（１０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過で採取し、エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−シアノ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（６９ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｓ，９Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．４２−９．４３（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ａ３５（９５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ３（１８０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を混合し、１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（１０２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９２−８．９４（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），ＮＨ２欠損；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（０．１７９ｍＬ、０．１．０３ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ９（０．２００ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）と実施例Ａ１５（０．１１３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を混合し、無色油として、１−（４−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．２３８ｇ、１００％）を得た。これを塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、１．０当量）との反応により、対応する塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０９−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ３１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、７０℃で、ＤＩＥＡ（０．１７６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ３（０．２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２９（０．１５８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２フルオロフェニル）尿素（０．１２ｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｂｒａ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１時間、ＴＢＡＦ（１．０ｍｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）で処理した。水（１０ｍｌ）を加えて、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として、脱シリル化された生成物１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０９０ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。遊離塩基を塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４，７７（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４に類似の手順を使用し、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で、実施例Ｂ２５（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３１（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を混合し、１−（２−フルオロ−４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．２６ｇ、収率５４％）を得た。生成物をメタンスルホン酸で処理し、１−（２−フルオロ−４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素メシラート塩（２６０ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｍ，１Ｈ），８．１７（ｒｎ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ２０（０．０６４３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ７（０．１６８ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を混合し、白色固体として、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０７１ｇ、５９％）を得た。塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、１．０当量）との反応によって、対応する塩酸塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ１２（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合し、１−（２−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（３０ｍｇ、収率２５％）を得た。生成物をメタンスルホン酸で処理し、１−（２−フルオロ−５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素メシラート塩（２３ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１９のステップ２に類似の手順を使用し、実施例Ａ２（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリクロロエチルカルボノクロダート（１．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を混合し、２，２，２−トリクロロエチル２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．０，４３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の実施例Ｂ２８（５７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロエチル２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバメート（１０２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液を設置し、６０℃まで一晩温めた。その後、さらに２，２，２−トリクロロエチル２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバメート（約２００ｍｇ）で処理し、６０℃まで一晩温めた。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および５％のクエン酸（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓｉ−２５カラム、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋でない生成物を得た。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８−２５カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介して再精製し、１Ｎ 水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した残渣を得た。混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、４Ｎ 塩酸／ジオキサン（０．１ｍＬ）で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（１４ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．９７−９．０３（ｍ，３Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ９（０．１４５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２７（０．０８７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を混合し、白色の泡として、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１１２ｇ、６３％）を得た。ＭｓＯＨ（１．０当量）との反応によって、対応するメシラート塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０−９．０３（ｍ，３Ｈ），８．６３−８．５２（ｍ，４Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５４９．３（ＭＨ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２２（０．３１０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（０．１８７ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２７４ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で混合し、７０℃で撹拌した。１８時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、遊離塩基（８４．１ｍｇ、収率２２％）を得た。したがって、得られた遊離塩基を認証された０．１Ｎ 塩酸（３．１ｍｌ、２．０当量）で処理し、ビス塩酸塩として、１−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４ および８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２および１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８および６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８および８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２３（０．２００ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（０．１２１ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中で混合し、７０℃で加熱しながら撹拌した。１８時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃからＴＨＦ）で精製し、純粋ではない生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ（ｗ／０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ＴＦＡ））で再び精製し、凍結乾燥した後、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率３６％）を得た。得られたＴＦＡ塩は、したがって、ＴＨＦに溶解し、２時間、ＭＰ炭酸樹脂（１１０ｍｇ）で軌道撹拌した。浮遊物を別の容器に移し、ビーズは、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。混合した上澄み液を濃縮し、ＭｅＣＮＹＨ２Ｏで希釈した後、認証された０．１Ｎ 塩酸（３．３ｍｌ、２．０当量）で処理し、ビス塩酸塩として、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（３１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４および１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４および５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２． ２．８および８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ２１（０．０．０５４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２（０．１６ｇ、０．６０ｍｒｎｏｌ）を混合し、白色固体として、１−（１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０４５ｇ、収率４３％）を得た。ＭｓＯＨ（１．０当量）との反応によって、対応するメシラート塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、実施例Ｂ２１（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と実施例Ａ７（０．０８２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を混合し、白色固体として、１−（１−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０２４５ｇ、収率４３％）を得た。塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、１．０当量）との反応によって、対応する塩酸塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ａ３９（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ９（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し、２，２，２−トリクロロエタノールで汚染された１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５６ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上述の１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ理論）とピリジン（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（０．０４０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分割した。有機層を水および塩水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、１−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（２５ｍｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６−８．９４（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４に類似の手順を使用し、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で、実施例Ｂ２５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３０（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合し、１−（４−（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（７０ｍｇ、収率４５％）を得た。生成物をメタンスルホン酸で処理し、１−（４−（２−（エチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素メシラート塩（７１ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，および７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（２９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ４０（２１４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（２７８ｍｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（０．６１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ３（０．７１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２８（０．４５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を混合し、白色固体として、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．４３１ｇ、収率４８％）を得た。ＭｓＯＨ（１．０当量）との反応によって、対応するメシラート塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８−９．０４（ｍ，３Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．１６（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４に類似の手順を使用し、Ｎ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で、実施例Ｂ２６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３１（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５９ｍｇ、収率３２％）を得た。生成物をメタンスルホン酸で処理し１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素メシラート塩（６３ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．４，および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ１０（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２８（０．０４１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を混合し、白色の泡として、１−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４７．６ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭｓＯＨ（１．０当量）との反応によって、対応するメシラート塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３−８．９５（ｍ，３Ｈ），８．５５−８．４８（ｍ，３Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般方法Ａを使用して、ＤＰＰＡ（６７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ２７（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を混合し、１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１０５ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２および５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．および８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４および１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．８および５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
０℃における濃塩酸（１５ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１５分間にわたって、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で９０分間撹拌した。ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）から成る溶液を、２０分間にわたって滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。水性部分を氷槽で冷却し、最終ｐＨが５になるまで、７０ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で慎重に処理した。水性物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機物を混合し、真空内で濃縮し、茶色の油（２．５８ｇ）を得、イソプロパノール（１５ｍＬ）中のピバロイルアセトニトリル（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で混合した。得られた溶液を、２８時間加熱還流した。反応混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）の順次で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．２４ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＤＭＡｃ（１ｍＬ）中の５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とオキシム（３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルを介してクロマトグラフィーで精製し、プロパン−２−オン Ｏ−２−シアノ−４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルオキシム（４７ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
酢酸エチル（５ｍＬ）中のプロパン−２−オン Ｏ−２−シアノ−４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルオキシム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６７ｍＬ）およびクロロぎ酸イソプロペニル（０．０５０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で撹拌した。２時間後、さらにクロロぎ酸イソプロペニル（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、さらにクロロぎ酸イソプロペニル（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、プロパン−２−オン Ｏ−２−シアノ−４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルオキシムのイソプロペニルカルバメート（６２ｍｇ、収率５８％）を得、さらに精製せずに、使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
前述のステップからのイソプロペニルカルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、実施例Ａ２（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピロリジン（１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合し、５５℃まで一晩加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、濃い泡として、対応する尿素（９７ｍｇ、収率＞１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
上述の尿素をエタノールに溶解し、３Ｍ 塩酸水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。２４時間後、さらに０．５ｍＬの３Ｍ 塩酸水溶液を加え、撹拌を３日間継続した。反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分割した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーおよびからの再結晶で精製し、１−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（３３ｍｇ、２ステップ以上で収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ９（０．１７５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と実施例Ａ４２（０．０９７ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を混合し、淡黄色の油として、１−（２−フルオロ−５−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１２９ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（２−フルオロ−５−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１２９ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、それに、ＮＨ４Ｃｌ（０．１３１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．１６０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノール（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分割した。分離した有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の泡として、１−（５−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０４９５ｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（５−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０４９５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、それに、ピリジン（０．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０６６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了した反応物を２Ｍ ＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、黄色の泡として、１−（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０２３４ｇ、収率４４％）を得た。ＭｓＯＨ（１．０当量）との反応によって、対応するメシラート塩に変換された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０７−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の存在下で、実施例Ｂ２４（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２８（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を混合し、ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率５６％）を得た。
メタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）中のベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。溶液を室温でＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。溶液を濾過し、真空内で濃縮し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７３ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，および８．８，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ２９（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２７（１１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合し、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（１２３ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ｂ３０（０．２０ｇ、０．３７ｒｎｍｏｌ）と実施例Ａ２７（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を混合し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（３−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率５３％）を得、４．０Ｍ 塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）で処理して、室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（１２０ｍｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ａ３６（１１０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を混合し、クロマトグラフィー（Ｓｉ−２５カラム、メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色の泡として、１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（６６ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，１Ｈ），９．００−９．０１（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ａ３８（１０８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を混合し、クロマトグラフィー（Ｓｉ−２５カラム、メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色の泡として、１−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７８ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｉｍｅｔｌｉｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｄ６）δ１．２９（ｔ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｍ，１Ｈ），９．００−９．０３（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（６８μＬ）の存在下で、実施例Ｂ３（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３２（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−５−シアノフェニル）尿素（３９ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、ＤＩＥＡ（６８μＬ）の存在下で、実施例Ｂ３（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３３（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−シアノ−５−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素（３１ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８および９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１に類似の手順を使用し、実施例Ａ４１（１５ｍｇ、０．０５５ｍｒｎｏｌ）と実施例Ｂ９（２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を混合し、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（９ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の実施例は、スキーム１〜１７に記載される方法、一般方法Ａ、上述の実施例、および参照することにより組み込まれる２００５年１２月２３日出願の第ＷＯ ２００６／０７１９４０号に記載の方法によって調製された。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（メチルアミノ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ナフタレン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（６−シアノピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−シクロペンチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−シクロブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（６−シアノピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−エチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−２−（キノリン−６−イル）フェニル）尿素、１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）尿素、１−（５−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−メチル−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（４−（２−カルバモイルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）尿素、１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、および１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素。
以下の実施例は、スキーム１〜１７に記載される方法、一般方法Ａ、上述の実施例、および参照することにより組み込まれる２００５年１２月２３日出願の第ＷＯ ２００６／０７１９４０号に記載の方法によって調製された。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−４−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−５−メチル−３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−イソプロピル−５−（キノリン−６−イル）オキサゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−イソプロピル−５−（キノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）フラン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）チオフェン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロリル−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチル−２−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−イソプロピル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキサゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−イソプロピル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フラン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）チオフェン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−イソプロピル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−イソプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−イソプロピル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）尿素、４−（３−フルオロ−４−（３−（１−イソプロピル−３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（１−イソプロピル−４−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（２−イソプロピル−５−（キノリン−６−イル）オキサゾール−４−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（２−イソプロピル−５−（キノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）チオフェン−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（４−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（４−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（５−メチル−２−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、４−（３−フルオロ−４−（３−（５−イソプロピル−２−（キノリン−６−イル）フラン−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−（４（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（１−（イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素。
セクション ３
[Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）アッセイ]
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からＡＤＰの生成に従うことによって決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。本アッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍで低下）を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物（１００μｌ）は、Ａｂｌキナーゼ（１ｎＭ。ｄｅＣｏｄｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社製のＡｂｌ）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（配列番号３）、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、および０．２％オクチルグルコシドおよび３．５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含む、９０ｍＭのトリス緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含んだ。試験化合物は、ＡＴＰ（５００μＭ）を加えて、反応を開始する前に、３０℃で２時間、Ａｂｌ（配列番号１）および他の反応試薬で培養した。３４０ｎｍで、吸収は、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で、３０℃で２時間、継続的に観察された。反応率は、１．０時間から２．０時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照（すなわち、試験化合物なし）の反応率との比較によって得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実施される、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率から算出された。
[ｐＡｂｌキナーゼアッセイ]
ｐＡｂｌキナーゼ（配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からＡＤＰの生成を追跡することによって決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。本アッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍで低下）を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物（１００μｌ）は、ｐＡｂｌキナーゼ（２ｎＭ。ｄｅＣｏｄｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社製のｐＡｂｌ）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（配列番号３）、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、および０．２％オクチルグルコシドおよび３．５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含む、９０ｍＭのトリス緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含んだ。試験化合物は、ＡＴＰ（５００μＭ）を加えて、反応を開始する前に、３０℃で２時間、ｐＡｂｌ（配列番号１）および他の反応試薬で培養した。３４０ｎｍで、吸収は、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で、３０℃で２時間、継続的に観察された。反応率は、１．０時間から２．０時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照（すなわち、試験化合物なし）の反応率との比較によって得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実施されるように、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率（％）から算出された。ｐＡｂｌを、Ａｂｌアッセイにおいて使用された酵素のリン酸化型として得た（上記参照）。
[Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（配列番号２）キナーゼアッセイ]
Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（配列番号２）キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からのＡＤＰの生成を追跡することによって決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）。本アッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍで低下）を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物（１００μｌ）は、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）キナーゼ（配列番号２）（６ｎＭ。ｄｅＣｏｄｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社製のＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ））、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（配列番号３）、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸脱水素酵素（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、および０．２％オクチルグルコシドおよび３．５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含む、９０ｍＭのトリス緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含んだ。試験化合物は、ＡＴＰ（５００μＭ）を加えて、反応を開始する前に、３０℃で２時間、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）および他の反応試薬で培養した。３４０ｎｍで、吸収は、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で、３０℃で２時間、継続的に観察された。反応率（％）は、１．０時間から２．０時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照（すなわち、試験化合物なし）の反応率（％）との比較によって得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージにおいて実施される、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率（％）から算出された。
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）

Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）キナーゼ（配列番号２）

細胞培養
ＢａＦ３細胞（親または野生型ｂｃｒ−Ａｂｌまたはｂｃｒ−Ａｂｌ点突然変異体Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ、Ｙ２５３Ｆ、Ｍ３５１Ｔで形質転換）を、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から得た。簡潔に述べると、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度で、細胞を、１０％の特徴付けられたウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補ったＲＰＭＩ１６４０で培養した。細胞は、８０％の飽和に到達するまで拡張させ、その時点で、二次培養またはアッセイ用に採取された。
細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈を、９６ウェル黒壁透明底プレート中に分注させた（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）。それぞれの細胞株に関しては、３，０００の細胞を、完全な成長培地において、ウェルごとに加えた。プレートは、７２時間、３７℃、５％ ＣＯ２、９５％の湿度で、培養された。培養の最終時点で、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をそれぞれのウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の湿度で、さらに４．５時間の培養を行った。プレートは、その後、５４４ｎＭの励起および６１２ｎＭの発光を使用して、ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）上で読み込まれた。データは、ＩＣ５０を算出するために、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して分析された。
生物学的データ要約 式Ｉａの化合物の生物学的ＩＣ５０値
概して、本明細書に開示された化合物１〜５６は、ＡｂｌキナーゼおよびＴ３１５Ｉ Ａｂｌキナーゼに対して０．１〜２ｕＭ濃度で、５０％を超える阻害活性を示した。
生物学的データ要約 式Ｉａ．の化合物の全細胞ＩＣ５０値
概して、本明細書に開示された化合物１〜５６は、Ｔ３１５Ｉ、Ｅ２５５Ｋ、Ｙ２５３Ｆ、およびＭ３５１Ｔを含む、ｗｔ ｂｃｒ−Ａｂｌおよび／またはｂｃｒ−Ａｂｌ点突然変異体を宿しているＢａＦ／３細胞に対して、１〜１０ｕＭ濃度で、増殖の５０％を超える阻害を示した。
セクション ４
重要な構造比較対生物活性
第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号は、Ｃ−Ａｂｌキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦキナーゼ、およびＨＥＲファミリーを含み、中心フェニル環は、非置換である、キナーゼの阻害剤を説明する。これらの阻害剤の実施例を以下に示すが、ここでは、中心フェニル環は、非置換である（Ｒ１６およびＲ１８＝Ｈ）。以下で論じられる、化合物Ａ、Ｂ、およびＣは、第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号から得られる。
Ｈ以外のＲ１６置換基を含む阻害剤は、生体外でキナーゼ阻害によって測定される、優れた効力を有し、また、生体内でも測定される、癌細胞における全細胞抗増殖力を有することも予想外に明らかとなった。表１における説明のために述べると、Ｒ１６置換基として２−Ｆ部分を含む本発明の実施例１は、Ｒ１６＝Ｈを含む非置換化合物Ａよりもリン酸化型Ａｂｌキナーゼ（ｐ−Ａｂｌ）に対して、５．５倍強力である。実施例１は、Ｔ３１５Ｉ突然変異Ａｂｌキナーゼ（慢性骨髄性白血病に罹患し、治療が、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を含む現在利用可能な療法に耐性を示す患者に認められる発癌Ａｂｌキナーゼの臨床分離株）に対して、化合物Ａよりも６．３倍強力であり、（Ｍ．Ｅ．Ｇｏｒｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）２９３：８７６；Ｓ．Ｂｒａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ（２００２）９９：３４７２；Ｎ．ｖｏｎ Ｂｕｂｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ（２００２）３５９：４８７）ａｎｄ ｄａｓａｔｉｎｉｂ（Ｎ．Ｐ．Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０５：３９９）。Ｒ１６置換基として３−メチル部分を含む、実施例５は、ｐ−Ａｂｌキナーゼに対して、非置換（Ｒ１６＝Ｈ）化合物Ａよりも４倍強力である。Ｒ１６置換基として２−Ｆ部分を含む、実施例１５は、非置換（Ｒ１６＝Ｈ）化合物Ｂよりも非リン酸化型Ａｂｌキナーゼ（ｕ−Ａｂｌ）に対して、８倍強力である（第ＷＯ ２００６／０７１９４０Ａ２号参照）。実施例１５は、ｐ−Ａｂｌキナーゼに対して、化合物Ｂよりも１４倍以上強力であり、Ｔ３１５Ｉ突然変異Ａｂｌキナーゼに対して、化合物Ｂよりも１８倍強力である。
本傾向はまた、上述の化合物に関連する他の類似体においても証明される。表１に示されるように、Ｒ１６置換基として２−Ｆ部分を含む、インダゾリル含有の化合物である実施例４は、ｕ−Ａｂｌキナーゼに対して、非置換（Ｒ１６＝Ｈ）化合物Ｃよりも２．２倍強力であり、ｐ−Ａｂｌキナーゼに対して、化合物Ｃよりも１８倍強力であり、Ｔ３１５Ｉ突然変異Ａｂｌキナーゼに対して、化合物Ｃよりも１３倍強力である。
これらのキナーゼに対するこの予想外の効力の増加はまた、Ａｂｌキナーゼ（融合タンパク質ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）の発癌型を含む、細胞の増殖を阻止するために、これらのＡｂｌキナーゼ阻害剤の有効性を測定する、全細胞アッセイにおいても明らかとなった（Ｃ．Ｌ．Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９）３４０：１３３０；Ｓ．Ｆａｄｅｒｌ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９）３４１：１６４；Ｊ．Ｂ．Ｋｏｎｏｐｋａ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳＡ（１９８５）８２：１８１０）。表２は、非置換類似体の化合物ＡおよびＢに対して、実施例１、５、および１５の置換Ｒ１６含有化合物の増加した効力を例示する。Ｒ１６置換類似体は、発癌性ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼを発現するＢａＦ３細胞において、非置換類似体よりも２．６〜４．５倍強力であり、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのＴ３１５Ｉ突然変異の発癌型を発現する、ＢａＦ３細胞において、１．５〜３．５倍強力であり、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのＹ２５３Ｆ突然変異の発癌型を発現する、ＢａＦ３細胞において、３．５〜７．２倍強力であり、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのＥ２５５Ｋ突然変異の発癌型を発現する、ＢａＦ３細胞において、４．４〜６倍強力であり、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのＭ３５１Ｔ突然変異の発癌型を発現する、ＢａＦ３細胞において、３．２〜４．２倍強力である。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのうちのこれらの５つの型は、発癌型であり、ヒト慢性骨髄性白血病の原因である。さらに、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのうちの４つの変異型は、現在利用可能なｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）に耐性を示す。

Claims (54)

  1. 式Ｉａの化合物であって、


    式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ、個別におよび独立して、ＮおよびＣ−Ｚ６から成る群から選択されるが、Ｑ１およびＱ２の両方が、同時にＣ−Ｚ６になることはないことを条件とし、

    Ｅ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびナフチルから成る群から選択され、Ｅ１環は、１つ以上のＲ１６部分で置換され、前記Ｅ１環は、１つ以上のＲ１８部分で置換され、

    Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびＧ４から成る群から選択され、

    Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から得られるヘテロアリールであり、

    Ｇ２は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロンピリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリジニル、チアゾロンピリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾロピリジニル、オキサゾロンピリジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロンピリミジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、チアゾロピリジミニル、チアゾロンピリミジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾロピリジミニル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）、オキサゾロンピリミジニル（ｏｘａｚｏｌｏｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｕｒｉｎｏｎｙｌ）、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジンピリミジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピリミジンピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルアジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾオキサゼピニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）から成る群から得られる縮合二環式ヘテロアリールであり、

    Ｇ３は、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、およびチオモルホリニルピリミジニルから成る群から得られる非縮合二環式ヘテロアリールであり、

    Ｇ４は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル（ｈｏｍｏｔｒｏｐａｎｙｌ）から成る群から得られるヘテロシクリルであり、

    前記Ａ環は、１つのＡ１部分で任意の置換可能な位置で置換され、Ａ１は、Ａ２、Ａ３、およびＡ４から成る群から選択され、

    Ａ２は、
    から成る群から選択され、

    Ａ３は、
    から成る群から選択され、

    Ａ４は、
    から成る群から選択され、

    記号（＊＊）は、式ＩａのＡ環への結合点であり、

    ----は、飽和、あるいは不飽和結合のいずれかを示し、

    前記Ａ環は、１つ以上のＲ２部分で任意に置換され、

    Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６分岐アルキル、および直接連結から成る群から選択され、Ｅ１は、式ＩａのＮＲ３基に直接連結され、

    Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、Ｘ３の−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）Ｐ−、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、およびＣ２−Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルによって、さらに置換されることが可能であり、

    Ｖ、Ｖｌ、およびＶ２はそれぞれ、独立して、ＯおよびＨ２から成る群からそれぞれ選択され、

    それぞれのＺ２は、独立して、および個別に、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎＲ５から成る群から選択され、

    Ｚ２がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

    それぞれのＺ３は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ５、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ５、およびニトロから成る群から選択され、

    Ｚ３がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

    それぞれのＺ４は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５から成る群から選択され、

    Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されることが可能であり、

    それぞれのＺ６は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６分岐アルキル−、Ｃ２−Ｃ６分岐アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−、（Ｒ３）２Ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ハロゲン、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ５、および−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＮＲ３）ｒＲ１７、−（Ｏ）ｒＲ１７、−（Ｓ）ｒＲ１７、−（ＣＨ２）ｎＲ１７、−Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

    それぞれのＲ２は、Ｚ３−置換ａｒｙｌ、Ｚ３−置換Ｇ１−、Ｚ３−置換Ｇ４−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）置換された分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され、

    それぞれのＲ３は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、およびＺ３−置換フェニルから成る群から選択され、

    それぞれのＲ４は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル−、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ＰＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルコキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、ジヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７から成る群から選択され、

    それぞれのＲ５は、独立して、および個別に、



    、および


    から成る群から選択され、

    記号（＃＃）は、前記Ｒ５部分の結合点であり、

    それぞれのＲ６は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、フェニル、Ｇ１、およびＧ４から成る群から選択され、

    それぞれのＲ７は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル−、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ２−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、アルコキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル−、ジヒドロキシ置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７から成る群から選択され、

    それぞれのＲ８は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｚ３−置換フェニル−、Ｚ３−置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｚ３−置換Ｇ１、Ｚ３−置換Ｇ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｚ２−置換Ｇ４、Ｚ２−置換Ｇ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５から成る群から選択され、

    それぞれのＲ９は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｎＧ１、および−（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

    それぞれのＲ１０は、独立して、および個別に、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択され、

    それぞれのＲ１３は、独立して、および個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシＣ２−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ７アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ５−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ２）ｑ−、Ｒ５−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ（ＣＨ２）ｑ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル−、アリールオキシＣ２−Ｃ６アルキル−、アリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ１、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＧ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ１、および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎＧ４から成る群から選択され、

    それぞれのＲ１４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８カルボシクリルから成る群からそれぞれ選択され、

    Ｒ１６は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、

    それぞれのＲ１７は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、ピロリジニル、およびピペリジニルを含む群から得られ、

    Ｒ１７は、１つ以上のＺ２、Ｚ３、またはＺ４部分でさらに置換され得、

    Ｒ１８は、独立して、および個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、

    Ｒ１９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、

    ２つのＲ３またはＲ４部分は、独立して、および個別に、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、ならびにアルコキシアルキルから成る群から得られ、同一の窒素原子に結合され、前記部分は、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成するために環化することが可能であり、

    ｎは０〜６であり、ｐは１〜４であり、ｑは２〜６であり、ｒは０または１であり、ｔは１〜３であり、ｖは１または２であるが、

    式Ｉａの化合物は、

    であり得ないことを条件とする、化合物。


  2. Ａは、ピラゾリルである、式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｃを有する、請求項２に記載の化合物。


  4. 式Ｉｄを有する、請求項２に記載の化合物。


  5. 式Ｉｅを有する、請求項２に記載の化合物。




  6. Ａは、イソオキサゾリルである、式Ｉｆを有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 式Ｉｇを有する、請求項６に記載の化合物。


  8. 式Ｉｈを有する、請求項６に記載の化合物。


  9. 式Ｉｉを有する、請求項６に記載の化合物。




  10. Ａは、チエニルである、式Ｉｊを有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 式Ｉｋを有する、請求項１０に記載の化合物。


  12. 式Ｉｌを有する、請求項１０に記載の化合物。


  13. 式Ｉｍを有する、請求項１０に記載の化合物。




  14. Ａは、フリルである、式Ｉｎを有する、請求項１に記載の化合物。
  15. 式Ｉｏを有する、請求項１４に記載の化合物。


  16. 式Ｉｐを有する、請求項１４に記載の化合物。


  17. 式Ｉｑを有する、請求項１４に記載の化合物。




  18. Ａは、ピロリルである、式Ｉｒを有する、請求項１に記載の化合物。
  19. 式Ｉｓを有する、請求項１８に記載の化合物。


  20. 式Ｉｔを有する、請求項１８に記載の化合物。


  21. 式Ｉｕを有する、請求項１８に記載の化合物。




  22. Ａは、イミダゾリルである、式Ｉｖを有する、請求項１に記載の化合物。
  23. 式Ｉｗを有する、請求項２２に記載の化合物。


  24. 式Ｉｘを有する、請求項２２に記載の化合物。


  25. 式Ｉｙを有する、請求項２２に記載の化合物。




  26. Ａは、チアゾリルである、式Ｉｚを有する、請求項１に記載の化合物。
  27. 式Ｉａａを有する、請求項２６に記載の化合物。


  28. 式Ｉｂｂを有する、請求項２６に記載の化合物。


  29. 式Ｉｃｃを有する、請求項２６に記載の化合物。




  30. Ａは、オキサゾリルである、式Ｉｄｄを有する、請求項１に記載の化合物。
  31. 式Ｉｅｅを有する、請求項３０に記載の化合物。


  32. 式Ｉｆｆを有する、請求項３０に記載の化合物。


  33. 式Ｉｇｇを有する、請求項３０に記載の化合物。




  34. Ａは、イソチアゾリルである、式Ｉｈｈを有する、請求項１に記載の化合物。
  35. 式Ｉｉｉを有する、請求項３４に記載の化合物。


  36. 式Ｉｊｊを有する、請求項３４に記載の化合物。


  37. 式Ｉｋｋを有する、請求項３４に記載の化合物。




  38. Ａは、フェニルである、式Ｉｌｌを有する、請求項１に記載の化合物。
  39. 式Ｉｍｍを有する、請求項３８に記載の化合物。


  40. 式Ｉｎｎを有する、請求項３８に記載の化合物。


  41. 式Ｉｏｏを有する、請求項３８に記載の化合物。




  42. Ａは、ピリミジニルである、式Ｉｐｐを有する、請求項１に記載の化合物。
  43. 式Ｉｑｑを有する、請求項４２に記載の化合物。


  44. 式Ｉｒｒを有する、請求項４２に記載の化合物。


  45. 式Ｉｓｓを有する、請求項４２に記載の化合物。




  46. Ａは、ピリジニルである、式Ｉｔｔを有する、請求項１に記載の化合物。
  47. 式Ｉｕｕを有する、請求項４６に記載の化合物。


  48. 式Ｉｖｖを有する、請求項４６に記載の化合物。


  49. 式Ｉｗｗを有する、請求項４６に記載の化合物。


  50. 野生型キナーゼ種、その発癌型、その異常な融合タンパク質、および前述のいずれかの多形体のキナーゼ活性を調節する方法であって、前記種を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
  51. 薬学的に許容可能な担体とともに、請求項１に記載の化合物およびその塩を含む、医薬組成物であって、前記担体は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定剤（ｓｔａｂｌｉｚｅｒ）を含む群から選択される、添加剤を含む、医薬組成物。
  52. 癌、過剰増殖性疾患、転移から生じる二次癌の増殖、過剰血管新生（ｈｙｐｅｒ−ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）によって特徴付けられる疾患、炎症、変形性関節症、呼吸器系疾患、脳卒中、全身性ショック、免疫疾患、心血管疾患、および血管形成によって特徴付けられる疾患から成る群から選択される状態に罹患する個人を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物をかかる個人に投与するステップを含む、方法。
  53. ｃ−Ａｂｌキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、他の骨髄増殖性疾患、消化管間質腫瘍、好酸球増多症候群、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、一次固体腫瘍の二次部位への転移、様々な網膜症、すなわち、糖尿病性網膜症を含む、失明をもたらす、過剰増殖によって特徴付けられる眼疾患、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、黒色腫、結腸癌、甲状腺癌、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における突然変異によって引き起こされる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ぜんそく、痛風性関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱、およびこれらの組み合わせに罹患している個人を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物をかかる個人に投与するステップを含む、方法。
  54. 請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与する方法であって、前記投与方法は、経口、非経口、吸入、および皮下から成る群から選択される、方法。
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