KR101439823B1 - 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 - Google Patents

골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101439823B1
KR101439823B1 KR1020097009667A KR20097009667A KR101439823B1 KR 101439823 B1 KR101439823 B1 KR 101439823B1 KR 1020097009667 A KR1020097009667 A KR 1020097009667A KR 20097009667 A KR20097009667 A KR 20097009667A KR 101439823 B1 KR101439823 B1 KR 101439823B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
urea
mmol
compound
pyrazol
yloxy
Prior art date
Application number
KR1020097009667A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090080517A (ko
Inventor
피터 에이. 페틸로
마이클 디. 카우프만
다니엘 엘. 플린
Original Assignee
데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. filed Critical 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Publication of KR20090080517A publication Critical patent/KR20090080517A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101439823B1 publication Critical patent/KR101439823B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

본 발명은 과증식성 질환 및 포유동물 암, 특히 사람 암의 치료에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키나제 활성을 조절하는 방법, 당해 화합물을 혼입시키거나 사용하는 약제학적 조성물 및 개체의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 화학식 Ia 내지 Iww에 제시된 활성 소분자이다.
키나제 억제제, 골수증식성 질환, 과증식성 질환, Abl 키나제

Description

골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제{Kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 10월 11일자로 출원된 미국 임시특허원 제60/850834호의 이익을 주장한다.
본 발명은 각종 질병의 치료에 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절인자 화합물(modulator compound)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 당해 화합물, 질병의 치료 방법 및 당해 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 화합물은 C-Abl, c-Kit, VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-MET, HER 계열, Raf 키나제 계열 및 이들의 질병 다형체의 키나제 활성의 조절에 유용하다.
단백질 키나제 계열의 다수의 구성원은 각종 증식성 및 골수증식성 질환의 발병과정에 명백히 관여하여 왔으므로 이들 질환의 치료를 위한 중요한 표적을 제 시한다. 본 발명과 관련된 증식성 질병 중 일부는 암, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증 및 망막병증을 포함한다. 이들 질병의 발병을 유발하거나 이에 관여하는 것으로 밝혀진 키나제의 중요한 예는 C-Abl 키나제 및 종양원성(oncogenic) 융합 단백질 bcr-Abl 키나제; c-Kit 키나제, c-MET, HER 계열, PDGF 수용체 키나제, VEGF 수용체 키나제, Flt-3 키나제 및 Raf 키나제 계열을 포함한다.
C-Abl 키나제는 세포 시그날 전달에 관여하는 중요한 비-수용체 타이로신 키나제이다. 이러한 편재적으로 발현되는 키나제는 성장 인자, 산화 스트레스, 인테그린 자극 및 이온화 방사를 포함하는 상류 신호전달 인자에 의한 활성화시, 세포 원형질 막, 세포 핵, 및 액틴 세포골격을 포함하는 다른 세포 구획에 위치한다[참조: Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9; 179]. Abl 키나제의 2개의 정상적인 동형이 존재한다: Abl-1A 및 Abl-1B. c-Abl 키나제의 N-말단 절반은 키나제 도메인 촉매 활성의 자가억제에 중요하다[참조: Pluk et at, Cell (2002) 108: 247]. 이러한 자가억제의 기전 양상의 세부사항은 최근에 기술되었다[참조: Nagar et al, Cell (2003) 112: 859]. Abl-1B의 N-말단 미리스토일 아미노산 잔기는 키나제 도메인의 C-엽(lobe)내 알파-나선으로부터 형성된 소수성 포켓을 분자내에서 점유하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 분자내 결합은 키나제 도메인상에 SH2 도메인 및 SH3 도메인의 분자내 도킹(docking)을 위한 새로운 결합 영역을 유도함으로써 키나제의 촉매 활성을 왜곡시키고 억제한다. 따라서, 키나제 활성의 복잡한 분자내 네거티브 조절은 c-Abl 키나제의 N-말단 영역에 의해 일어난다. c-Abl의 비정상적인 불량조절 형태는 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)로 언급되는, 염색체 전좌 현상으로부터 형성된다[참조: P. C. Nowell et al, Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290]. 이러한 비정상적인 염색체 전좌는 Abl 키나제 유전자와 BCR(breakpoint cluster region) 유전자 사이에 비정상적인 유전자 융합을 초래함으로써, bcr-Abl로 불리는 비정상적인 단백질을 암호화한다[참조: G. Q. Daley et al, Science (1990) 247: 824; M. L. Gishizky et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA (1993) 90: 3755; S. Li et al, J. Exp. Med. (1999) 189: 1399]. bcr-Abl 융합 단백질은 조절성 미리스토일화 부위를 포함하지 않으며[참조: B. Nagar et al, Cell (2003) 112: 859], 그 결과 만성 골수성 백혈병(CML)을 유발하는 종양단백질(oncoprotein)로서 작용한다. CML은 다능성 조혈 줄기 세포의 악성종양이다. bcr-Abl의 p210 형태는 CML 환자 중 95%에서 발견되며, 급성 림프구성 백혈병 환자의 20%에서 발견된다. p185 형태가 또한 기술되어 있으며 급성 림프구성 백혈병 환자 중 10% 이하의 원인인 것으로 관련되어 있다.
보고된 소분자 키나제 억제제 중 대부분은 3개의 방법 중 하나로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 보고된 억제제의 대부분은 활성 부위의 ATP 결합 도메인과 상호작용하며 점유를 위해 ATP와 경쟁함으로써 효과를 발휘한다. 다른 억제제들은 "DFG-인-입체형태(DFG-in-conformation)" 포켓으로 공지된 단백질의 별개의 소수성 영역에 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 또 다른 것들은 ATP 도메인과 "DFG-인-입체형태" 포켓 둘다에 결합하는 것으로 밝혀졌다. Raf 키나제의 억제제에 대한 구체적인 예는 문헌[참조: Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269-2278; Dumas, J. et al, Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600-616; Dumas, J. et al, WO 2003068223 Al (2003); Dumas, J., et al, WO 9932455 Al (1999), 및 Wan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855-867]에서 찾을 수 있다.
생리학적으로, 키나제는, 키나제 단백질의 특정 활성화 루프 서열이 스위치 조절 포켓으로 언급되는 동일한 단백질상의 특정 포켓내에 결합하는 일반적인 활성화/비활성화 기전에 의해 조절된다(추가의 세부사항에 대해서는 제WO 200380110049호 참조). 이러한 결합은, 활성화 루프의 특정 아미노산 잔기가 예를 들면, 인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 변형되는 경우에 발생한다. 스위치 포켓내로의 활성화 루프의 결합은 단백질의 이의 활성 형태로의 구조적 변화를 초래한다[참조: Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275-282].
발명의 개요
본 발명의 화합물은 악성 종양, 흑색종, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부 암종, 원발 고형 종양의 2차 부위로의 갑상선암 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 기타 골수증식성 질환, 유두 갑상선 암종, 비 소세포 폐암, 중피종, 과호산구증가 증후군, 위장 기질 종양, 결장암, 각종 망막병증, 즉, 당뇨병성 망막병증 및 노화-관련 황반 변성을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사람 염증, 류마티스성 척수염, 골-관절염, 천식, 통풍 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 막성 폐쇄성 폐 질환, 골 흡수성 질환, 이식편-대 숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 피레시스(pyresis) 및 이들의 조합, c-Abl 키나제, 이의 종양원성(oncogenic) 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환, Raf 키나제, 이의 종양유전자 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, Flt-3 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, VEGFR 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, PDGFR 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, c-MET 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환, 및 HER 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 과증식성 질환, 포유동물 암 및 특히 사람 암의 치료에 유용하다.
다음 설명은 각종 화합물 및 이의 잔기에 관한 것이다.
카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 및 바이사이클로[2.2.2]옥테닐로부터 선택되는 탄소 환을 말하고;
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하며;
아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하고; 바람직한 아릴 환은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 인다닐로부터 선택되고;
헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자 또는 환 탄소 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하며; 헤테로아릴 환은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤트트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이소옥사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리피디닐, 티아졸로피리디미닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리디미닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이소옥사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈리미딜, 프탈리미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤즈옥사피닐 및 벤즈옥사제피닐로부터 선택되나, 이에 한정되지 않으며;
헤테로사이클릴은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자와 탄소를 함유하는 모노사이클릭 환을 말하며, 여기서, 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)는 존재하지 않고; 헤테로사이클릭 환은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하나, 이에 한정되지 않으며;
폴리-아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 아릴 바이사이클릭 환 시스템을 말하며, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 서로 결합되어 있고;
폴리-헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자 또는 환 탄소 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 시스템을 말하며, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 서로 결합되어 있으며, 여기서, 폴리-헤테로아릴 시스템의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환의 하나 이상은 위에서 광범위하게 정의된 헤테로아릴로부터 선택되며 다른 환은 위에서 광범위하게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
폴리-헤테로사이클릴은 탄소 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하며, 여기서, 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)는 존재하지 않고, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 결합되어 있고, 여기서, 폴리-헤테로아릴 시스템의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환의 하나 이상은 위에서 광범위하게 정의된 헤테로사이클릴로부터 선택되고 다른 환은 위에서 광범위하게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
저급 알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬을 말하고;
잔기와 관련하여 '치환된'은, 추가의 치환체가 잔기상의 임의의 허용되는 위치에서 잔기에 부착될 수 있다는 사실을 말한다.
용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염의 특성은 중요하지 않으며, 단, 약제학적으로 허용될 수 있어야 한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로사이클릴 함유 카복실산 및 설폰산 중에서 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 본 발명의 유리 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 금속성 염 및 유기 염을 포함한다. 특히 바람직한 금속성 염은 적절한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리 토금속(IIa 족) 염 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 부분적으로, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 형태로 전환되는 활성 화합물의 유도체를 말한다. 예를 들어, 활성 약물의 카복실산 형태는 에스테르화되어 전구약물을 생성할 수 있으며, 에스테르는 후속적으로 생체내에서 전환되어 카복실산 형태로 복귀된다(참조: Ettmayer et. al, J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404 및 Lorenzi et. al, J. Pharm. Exp. Therpeutics, 2005, 883-8900).
1. 본 발명의 제1 측면 - 화합물, 방법, 제조 및 부가물
본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
Figure 112009028195211-pct00001
상기 화학식 Ia에서,
Q1 및 Q2는 각각 개별적으로 및 독립적으로 N 및 C-Z6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 단, Q1 및 Q2 둘 모두가 동시에 C-Z6은 아니고;
E1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 나프틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, E1 환은 하나 이상의 R16 잔기로 치환되고, 여기서, E1 환은 하나 이상의 R18 잔기로 치환되고;
A는 페닐, C3-C8카보사이클릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 G4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴이고;
G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이소옥사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이소옥사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈리미딜, 프탈리미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤즈옥사피닐 및 벤즈옥사제피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
G3은 피리딜피리디미닐, 피리미디닐피리미디닐, 옥사졸릴피리미디닐, 티아졸 릴피리미디닐, 이미다졸릴피리미디닐, 이소옥사졸릴피리미디닐, 이소티아졸릴피리미디닐, 피라졸릴피리미디닐, 트리아졸릴피리미디닐, 옥사디아조일피리미디닐, 티아디아조일피리미디닐, 모르폴리닐피리미디닐, 디옥소티오모르폴리닐피리미디닐, 및 티오모르폴리닐피리미디닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 비-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이며;
G4는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로사이클릴이고;
A 환은 임의의 치환가능한 위치에서 하나의 A1 잔기로 치환되며, 여기서, A1은 A2, A3 및 A4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
A2는
Figure 112009028195211-pct00002
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
A3은
Figure 112009028195211-pct00003
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
A4는
Figure 112009028195211-pct00004
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 기호(**)는 화학식 Ia의 A 환에 대한 부착점이고;
여기서, ----는 포화되거나 불포화된 결합을 나타내며;
A 환은 하나 이상의 R2 잔기로 임의로 치환되고;
X2는 C1-C6 알킬, C2-C6 측쇄 알킬, 및 직접 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, E1은 화학식 Ia의 NR3 그룹에 직접 결합되고;
X3은 -C(=O)-, -O-, -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -NR3-(CH2)n-, -0-(CH2)qO-, -O-(CH2)q-NR3-, -N(R3)-(CH2)q-N(R3)-, -(CH2)n-N(R4)-C(=O)-, -(CH2)n-N(R4)-C(=O)(CH2)n-, -(CH2)n-C(=O)N(R4)-, -(CH2)p-, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 X3의 -(CH2)n, -(CH2)q-, -(CH2)p-, C2-C5알케닐, 및 C2-C5알키닐 잔기의 탄소 원자는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
V, V1, 및 V2는 각각 독립적으로 및 개별적으로 O 및 H2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 Z2는 독립적으로 및 개별적으로 수소, 아릴, C1-C6 알킬, C3-C8카보사이클릴, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, 카복실, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)nO(CH2)nG1, -(CH2)nO(CH2)nG4, -(CH2)nNR3(CH2)n-아릴, -(CH2)nNR3(CH2)nG1, -(CH2)nNR3(CH2)nG4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, -(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, 및 -(CH2)nR5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 당해 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
각각의 Z3는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8카보사이클릴, 할로겐 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, 메톡시, 옥소, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, -N(R4)C(O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)nN(R3)2, -(CH2)nN(R4)2, -O(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qO-C1-C6알킬, -N(R3)(CH2)qO-C1-C6알킬, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qR5, -NR3(CH2)qR5, -C(O)R5, -C(O)R8, -R5 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Z3이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 당해 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
각각의 Z4는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬-, (R4)2NC(O)-C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)q-O(CH2)nG1, -(CH2)qO(CH2)nG4, -(CH2)qNR3(CH2)nG1, -(CH2)qNR3(CH2)nG4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5, 및 -(CH2)qO(CH2)qR5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 당해 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
각각의 Z6은 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6 측쇄 알킬-, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6 측쇄 알킬-, 측쇄 C2-C6알콕시-, C1-C6알킬티오, (R3)2N-, -N(R3)COR8, (R4)2N-, -R5, -N(R4)C(O)R8, -N(R3)SO2R6, -C(O)N(R3)2, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -SO2NHR4, 할로겐 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 시아노 또는 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), -O(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qO-C1-C6알킬, -O(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)qO-DC1-C6알킬, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qR5, 및 -N(R3)(CH2)qR5, -(NR3)rR17, -(O)rR17, -(S)rR17, -(CH2)nR17, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)qO(CH2)nG1, -(CH2)qO(CH2)nG4, -(CH2)qN(R3)(CH2)nG1 및 -(CH2)qNR3(CH2)nG4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Z3-치환된 아릴, Z3-치환된 Gl, Z3-치환된 G4, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8카보사이클릴, 하이드록실C1-C6알킬, 하이드록실 측쇄 C3-C6알킬-, 하이드록실 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 시아노C1-C6알킬-, 시아노 치 환된 측쇄 C3-C6알킬-, 시아노 치환된 C3-C8카보사이클릴-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, (R4)2NC(O) 치환된 측쇄 C3-C6알킬-, (R4)2NC(O) 치환된 C3-C8카보사이클릴- 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시 및 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 그룹은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, 및 Z3-치환된 페닐-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬-, 디하이드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C1-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH2)pN(R7)2, -(CH2)pR5, -(CH2)pC(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, C3-C8카보사이클릴, 하이드록실 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 알콕시 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 디하이드록실 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 및 -(CH2)nR17로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 및 개별적으로
Figure 112009028195211-pct00005
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 기호(##)는 R5 잔기의 부착점이 며;
각각의 R6은 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8카보사이클릴, 페닐, G1, 및 G4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, 디하이드록시C2-C6알킬-, C2-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C2-C6 알킬-, 측쇄 C2-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, C3-C8카보사이클릴, 하이드록실 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 알콕시 치환된 C3-C8카보사이클릴-, 디하이드록시 치환된 C3-C8카보사이클릴, 및 -(CH2)nR17로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), C3-C8카보사이클릴, Z3-치환된 페닐-, Z3-치환된 페닐C1-C6알킬-, Z3-치환된 G1-, Z3-치환된 G1-C1-C6알킬-, Z2-치환된 G4-, Z2-치환된 G4-C1-C6알킬-, OH, C1-C6알콕시, N(R3)2, N(R4)2 및 R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 및 개별적으로 H, F, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-C6알킬-, -(CH2)nG1, 및 -(CH2)nG4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R10은 독립적으로 및 개별적으로 CO2H, CO2C1-C6알킬, -C(O)N(R4)2, OH, C1-C6알콕시, 및 -N(R4)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 카보사이클릴, 하이드록시C2-C7알킬, C1-C6알콕시C2-C7알킬-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)(CH2)q-, R5-C2-C6알킬N(R4)(CH2)q-, (R4)2N-C2-C6알킬0(CH2)q-, R5-C2-C6알킬O(CH2)q-, -(CH2)qN(R4)C(O)R8, 아릴, 아릴C1-C6알킬, 아릴옥시C2-C6알킬-, 아릴아미노C2-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)nG1, -(CH2)n-G4, -(CH2)nO(CH2)nG1, -(CH2)nO(CH2)nG4, -(CH2)nN(R3)(CH2)nG1, 및 (CH2)nN(R3)(CH2)nG4로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R14는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C6알킬, 및 C3-C7카보사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8 카보사이클릴, 할로겐 및 플루오로 C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시 또는 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)2, -N(R4)2 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R17은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하는 그룹 중에서 선택되고;
여기서, R17은 하나 이상의 Z2, Z3 또는 Z4 잔기로 추가로 치환될 수 있으며;
R18은 독립적으로 및 개별적으로 수소, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8카보사이클릴, 할로겐 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시 또는 플루오로C1-C6알콕시 (여기서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3알키닐 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R19는 H 또는 C1-C6알킬이며;
여기서, 2개의 R3 또는 R4 잔기는 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬 및 측쇄 C3-C6알킬, 하이드록시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 동일한 질소 원자에 부착되고, 상기 잔기들은 폐환되어 C3-C7 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이며; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이며; t는 1 내지 3이고, v는 1 또는 2이며;
단, 화학식 Ia의 화합물은
Figure 112009028195211-pct00006
일 수 없다.
1.1 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1b]
Figure 112009028195211-pct00007
상기 화학식 I-1b에서,
A 환은 피라졸릴이다.
1.1.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-1b의 화합물
화학식 I-1b의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1c]
Figure 112009028195211-pct00008
1.1.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Ib의 화합물
화학식 I-1b의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1d]
Figure 112009028195211-pct00009
1.1.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-1b의 화합물
화학식 I-1b의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1e]
Figure 112009028195211-pct00010
1.1.4 단락 1.1의 보다 바람직한 화합물
단락 1.1로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1f 의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1f]
Figure 112009028195211-pct00011
1.1.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.1.4의 화합물
단락 1.1.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1g]
Figure 112009028195211-pct00012
1.1.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.1.5의 화합물
단락 1.1.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1h]
Figure 112009028195211-pct00013
상기 화학식 I-1h에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00014
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.1.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.1.5의 화합물
단락 1.1.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-1i의 구조를 갖는다.
[화학식 I-1i]
Figure 112009028195211-pct00015
상기 화학식 I-1i에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.2 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2a]
Figure 112009028195211-pct00016
상기 화학식 I-2a에서,
A 환은 이소옥사졸릴이다.
1.2.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-2a의 화합물
화학식 I-2a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2b]
Figure 112009028195211-pct00017
1.2.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-2a의 화합물
화학식 I-2a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2c]
Figure 112009028195211-pct00018
1.2.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-2a의 화합물
화학식 1-2a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2d]
Figure 112009028195211-pct00019
1.2,4 단락 1.2의 보다 바람직한 화합물
단락 1.2로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2e]
Figure 112009028195211-pct00020
1.2.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.2.4의 화합물
단락 1.2.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2f]
Figure 112009028195211-pct00021
1.2.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.2.5의 화합물
단락 1.2.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2g]
Figure 112009028195211-pct00022
상기 화학식 I-2g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00023
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.2.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.2.5의 화합물
단락 1.2.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-2h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-2h]
Figure 112009028195211-pct00024
상기 화학식 I-2h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.3 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 1-3a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3a]
Figure 112009028195211-pct00025
상기 화학식 I-3a에서,
A 환은 티에닐이다.
1.3.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-3a의 화합물
화학식 I-3a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3b]
Figure 112009028195211-pct00026
1.3.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Ix의 화합물
화학식 I-3a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3c]
Figure 112009028195211-pct00027
1.3.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-3a의 화합물
화학식 I-3a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3d]
Figure 112009028195211-pct00028
1.3.4 단락 1.3의 보다 바람직한 화합물
단락 1.3으로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I- 3e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3e]
Figure 112009028195211-pct00029
1.3.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.3.4의 화합물
단락 1.3.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3f]
Figure 112009028195211-pct00030
1.3.6 보다 바람직한 A1 잔기를 예시하는 단락 1.3.5의 화합물
단락 1.3.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3g]
Figure 112009028195211-pct00031
상기 화학식 I-3g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00032
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.3.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.3.5의 화합물
단락 1.3.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-3h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-3h]
Figure 112009028195211-pct00033
상기 화학식 I-3h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.4 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4a]
Figure 112009028195211-pct00034
상기 화학식 I-4a에서,
A 환은 푸릴이다.
1.4.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Iii의 화합물
화학식 I-4a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4b]
Figure 112009028195211-pct00035
1.4.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Iii의 화합물
화학식 I-4a의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4c]
Figure 112009028195211-pct00036
1.4.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 Im의 화합물
화학식 I-4a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4d]
Figure 112009028195211-pct00037
1.4.4 단락 1.4의 보다 바람직한 화합물
단락 1.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4e]
Figure 112009028195211-pct00038
1.4.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.4.4의 화합물
단락 1.4.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4f의 구조를 갖는다
[화학식 I-4f]
Figure 112009028195211-pct00039
1.4.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.4.5의 화합물
단락 1.4.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4g]
Figure 112009028195211-pct00040
상기 화학식 I-4g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00041
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.4.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.4.5의 화합물
단락 1.4.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-4h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-4h]
Figure 112009028195211-pct00042
상기 화학식 I-4h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.5 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5a]
Figure 112009028195211-pct00043
상기 화학식 I-5a에서,
A 환은 피롤릴이다.
1.5.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-5a의 화합물
화학식 I-5a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5b]
Figure 112009028195211-pct00044
1.5.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-5a의 화합물
화학식 I-5a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5c]
Figure 112009028195211-pct00045
1.5.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-5a의 화합물
화학식 I-5a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5d]
Figure 112009028195211-pct00046
1.5.4 단락 1.5의 보다 바람직한 화합물
단락 1.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5e 의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5e]
Figure 112009028195211-pct00047
1.5.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.5.4의 화합물
단락 1.5.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5f]
Figure 112009028195211-pct00048
1.5.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.5.5의 화합물
단락 1.5.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5g]
Figure 112009028195211-pct00049
상기 화학식 I-5g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00050
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.5.7 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.5.5의 화합물
단락 1.5.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-5h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-5h]
Figure 112009028195211-pct00051
상기 화학식 I-5h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.6 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6a]
Figure 112009028195211-pct00052
상기 화학식 I-6a에서,
A 환은 이미다졸릴이다.
1.6.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-6a의 화합물
화학식 I-6a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6b]
Figure 112009028195211-pct00053
1.6.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-6a의 화합물
화학식 I-6a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6c]
Figure 112009028195211-pct00054
1.6.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-6a의 화합물
화학식 I-6a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6d]
Figure 112009028195211-pct00055
1.6.4 단락 1.6의 보다 바람직한 화합물
단락 1.6으로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6e]
Figure 112009028195211-pct00056
1.6.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.6.4의 화합물
단락 1.6.4로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6f]
Figure 112009028195211-pct00057
1.6.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.6.5의 화합물
단락 1.6.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6g]
Figure 112009028195211-pct00058
상기 화학식 I-6g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00059
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.6.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.6.5의 화합물
단락 1.6.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-6h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-6h]
Figure 112009028195211-pct00060
상기 화학식 I-6h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.7 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7a]
Figure 112009028195211-pct00061
상기 화학식 I-7a에서,
A 환은 티아졸릴이다.
1.7.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-7a의 화합물
화학식 I-7a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7b]
Figure 112009028195211-pct00062
1.7.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-7a의 화합물
화학식 I-7a의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7c]
Figure 112009028195211-pct00063
1.7.3 바람직한 A1 잔기를 에시하는 화학식 I-7a의 화합물
화학식 I-7a의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7d]
Figure 112009028195211-pct00064
1.7.4 단락 1.7의 보다 바람직한 화합물
단락 1.7로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7e]
Figure 112009028195211-pct00065
1.7.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.7.4의 화합물
단락 1.7.4로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7f]
Figure 112009028195211-pct00066
1.7.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.7.5의 화합물
단락 1.7.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7g]
Figure 112009028195211-pct00067
상기 화학식 I-7g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00068
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.7.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.7.5의 화합물
단락 1.7.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-7h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-7h]
Figure 112009028195211-pct00069
상기 화학식 I-7h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.8 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8a]
Figure 112009028195211-pct00070
상기 화학식 I-8a에서,
A 환은 옥사졸릴이다.
1.8.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-8a의 화합물
화학식 I-8a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8b]
Figure 112009028195211-pct00071
1.8.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-8a의 화합물
화학식 I-8a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8c]
Figure 112009028195211-pct00072
1.8.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-8a의 화합물
화학식 I-8a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8d]
Figure 112009028195211-pct00073
1.8.4 단락 1.8의 보다 바람직한 화합물
단락 1.8로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8e]
Figure 112009028195211-pct00074
1.8.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.8.4의 화합물
단락 1.8.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8f]
Figure 112009028195211-pct00075
1.8.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.8.5의 화합물
단락 1.8.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8g]
Figure 112009028195211-pct00076
상기 화학식 I-8g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00077
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.8.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.8.5의 화합물
단락 1.8.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-8h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-8h]
Figure 112009028195211-pct00078
상기 화학식 I-8h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.9 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9a]
Figure 112009028195211-pct00079
상기 화학식 I-9a에서,
A 환은 이소티아졸릴이다.
1.9.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-9a의 화합물
화학식 I-9a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9b]
Figure 112009028195211-pct00080
1.9.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-9a의 화합물
화학식 I-9a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9c]
Figure 112009028195211-pct00081
1.9.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-9a의 화합물
화학식 I-9a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9d]
Figure 112009028195211-pct00082
1.9.4 단락 1.9의 보다 바람직한 화합물
단락 1.9로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9e 의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9e]
Figure 112009028195211-pct00083
1.9.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.9.4의 화합물
단락 1.9.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9f]
Figure 112009028195211-pct00084
1.9.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.9.5의 화합물
단락 1.9.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9g]
Figure 112009028195211-pct00085
상기 화학식 I-9g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00086
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.9.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.9.5의 화합물
단락 1.9.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-9h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-9h]
Figure 112009028195211-pct00087
상기 화학식 I-9h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.10 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10a]
Figure 112009028195211-pct00088
상기 화학식 I-10a에서,
A 환은 페닐이다.
1.10.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-10a의 화합물
화학식 I-10의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10b를 갖는다.
[화학식 I-10b]
Figure 112009028195211-pct00089
1.10.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-10a의 화합물
화학식 I-10a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10c를 갖는다.
[화학식 I-10c]
Figure 112009028195211-pct00090
1.10.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-10a의 화합물
화학식 I-10a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10d]
Figure 112009028195211-pct00091
1.10.4 단락 1.10의 보다 바람직한 화합물
단락 1.10으로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10e]
Figure 112009028195211-pct00092
1.10.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.10.4의 화합물
단락 1.10.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10f]
Figure 112009028195211-pct00093
1.10.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.10.5의 화합물
단락 1.10.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10g]
Figure 112009028195211-pct00094
상기 화학식 I-10g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00095
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.10.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.10.5의 화합물
단락 1.10.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-10h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-10h]
Figure 112009028195211-pct00096
상기 화학식 I-10h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.11 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11a]
Figure 112009028195211-pct00097
상기 화학식 I-11a에서,
A 환은 피리미디닐이다.
1.11.1 바람직한 A1 잔기를 에시하는 화학식 I-11a의 화합물
화학식 I-11a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11b]
Figure 112009028195211-pct00098
1.11.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-11a의 화합물
화학식 I-11a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 1-11c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11c]
Figure 112009028195211-pct00099
1.11.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-11a의 화합물
화학식 I-11a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11d]
Figure 112009028195211-pct00100
1.11.4 단락 1.11의 보다 바람직한 화합물
단락 1.11로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I- 11e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11e]
Figure 112009028195211-pct00101
1.11.5 바람직한 R16 잔기를 갖는 단락 1.11.4의 화합물
단락 1.11.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11f]
Figure 112009028195211-pct00102
1.11.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.11.5의 화합물
단락 1.11.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11g]
Figure 112009028195211-pct00103
상기 화학식 I-11g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00104
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.11.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.11.5의 화합물
단락 1.11.5로부터의 화합물의 보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-11h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-11h]
Figure 112009028195211-pct00105
상기 화학식 I-11h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.12 바람직한 A 및 X2-E1 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12a의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12a]
Figure 112009028195211-pct00106
상기 화학식 I-12a에서,
A 환은 피리디닐이다.
1.12.1 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-12a의 화합물
화학식 I-12a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12b의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12b]
Figure 112009028195211-pct00107
1.12.2 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-12a의 화합물
화학식 I-12a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12c의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12c]
Figure 112009028195211-pct00108
1.12.3 바람직한 A1 잔기를 예시하는 화학식 I-12a의 화합물
화학식 I-12a의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12d의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12d]
Figure 112009028195211-pct00109
1.12.4 단락 1.12의 보다 바람직한 화합물
단락 1.12로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12e의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12e]
Figure 112009028195211-pct00110
1.12.5 바람직한 잔기 R16 잔기를 갖는 단락 1.12.4의 화합물
단락 1.12.4로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12f의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12f]
Figure 112009028195211-pct00111
1.12.6 보다 바람직한 A1 잔기를 갖는 단락 1.12.5의 화합물
단락 1.12.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12g의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12g]
Figure 112009028195211-pct00112
상기 화학식 I-12g에서,
A1은
Figure 112009028195211-pct00113
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
1.12.7 보다 바람직한 Z6 잔기를 갖는 단락 1.12.5의 화합물
단락 1.12.5로부터의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I-12h의 구조를 갖는다.
[화학식 I-12h]
Figure 112009028195211-pct00114
상기 화학식 I-12h에서,
Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
1.13 방법
1.13a 단백질 조절 방법
본 발명은 각종 키나제, 예를 들면, C-Abl 키나제, bcr-Abl 키나제, Flt-3, c-Kit, PDGFR, VEGFR, c-MET, HER 계열의 키나제 및 Raf 계열의 키나제의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 이러한 키나제는 야생형 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 또는 이들 중 어느 것의 다형체일 수 있다. 당해 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물 및 특히 단락 1.1-1.12에 제시된 것들과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 키나제 종은 활성화되거나 불활성화될 수 있으며, 당해 종은 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화(즉, 키나제내 근접한 시스테인 잔기가 서로 반응하여 디설파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매, 인산화의 억제, 다른 효소에 의한 상기 키나제의 산화 또는 니트로실화, 탈인산화의 향상, 다른 효소에 의한 상기 키나제의 환원 또는 탈니트로실화, 키나제 세포 국재화, 및 키나제 구조의 조절을 통한 신호전달 복합체내로 다른 단백질의 동 원에 의해 조절될 수 있다.
1.13b 치료 방법
본 발명의 방법은 또한 암 및 과증식성 질환으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 상태를 겪고 있는 개체의 치료를 포함한다. 당해 방법은 상기 개체에게 본 발명의 화합물, 및 특히 단락 1.1-1.12의 것을 투여함을 포함하며, 상기 질환은 c-Abl 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 기타 골수증식성 질환, 위장 기질 종양, 노화-관련 황반 변성, 과호산구증가 증후군, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부암종, 원발성 고형 종양의 2차 부위로의 전이, 각종 망막병증, 즉, 당뇨병성 망막병증 및 노화-관련 황반 변성을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관절염, 흑색종, 결장암, 갑상선암, RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로에서 돌연변이에 의해 유발된 질환, 사람 염증, 류마티스양 척수염, 골-관절염, 천식, 통풍 관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 졸중, 재관류 손상, 신경 외상, 신경 허혈, 건선, 재협착, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 재흡수 질환, 이식편-대-숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 피레시스(pyresis), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 투여 방법은 결정적이지 않으며, 경구, 비경구, 흡입 및 피하 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
1.14 약제학적 제제
본 발명의 화합물, 특히 단락 1.1-1.12의 것들은 하나 이상의 이러한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 약제학적 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다.
2. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 2005년 12월 23일자로 출원된 제WO 2006/071940호의 방법 및 교시에 의해서 및 하기 반응식 및 첨부된 실시예에서 설명된 일반적인 합성 방법에 의해 이용가능하다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 우레아는 화학식 2의 아민을 이소시아네이트 (3) 또는 이소시아네이트 대용물 (4) (트리클로로에틸 카바메이트) 또는 (5) (이소프로페닐 카바메이트)와 결합시켜 용이하게 제조할 수 있다. 화합물 1의 제조를 위한 바람직한 조건은 화합물 4 또는 5와 화합물 2의 용액을 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸피롤리딘과 같은 3급 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 50 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 2일 범위의 시간 동안 가열함을 포함한다.
Figure 112009028195211-pct00115
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이소시아네이트 (3)는 포스겐, 또는 디포스겐, 트리포스겐 또는 N,N-디카보닐이미다졸과 같은 포스겐 등가물을 사용하여 아민 A-NH2 (6)로부터 제조할 수 있다. 트리클로로에틸 카바메이트 (4) 및 이소프로페닐 카바메이트 (5)는 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트를 사용하여 아민 A-NH2 (6)로부터 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 표준 조건으로 아실화시켜 용이하게 제조한다. 화합물 4 및 5의 제조를 위한 바람직한 조건은 화합물 6을 피리딘의 존재하에서 적절한 클로로포르메이트와, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 또는 수성 하이드록사이드 또는 카보네이트의 존재하에 이상(biphasic) 수성/에틸 아세테이트 용매계 중에서 처리함을 포함한다.
Figure 112009028195211-pct00116
또한, 화학식 1의 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같은 반응계내 일반화된 아실 아지드의 중재[커티우스 재배열(Curtius rearrangement)]에 의해 카복실산 (7)으로부터 제조될 수 있다. 반응식 3에 바람직한 조건은 산 (7)을 아민 (2) 및 디페닐포스포릴 아지드와, 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 혼합하고, 반응물의 온도를 약 80 내지 120℃로 승온시켜 커티우스 재배열을 수행함을 포함한다.
Figure 112009028195211-pct00117
많은 방법들이 A-잔기의 특성에 따라서, 아민 A-NH2 (6) 및 산 A-CO2H (7)의 제조를 위해 존재한다. 많은 이러한 방법은 제WO 2006/071940호에 상세히 기술되어 있으며, 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 합성 방법은 비-제한적인 실시예를 위한 다음 반응식에 요약되어 있으며, 여기서, A는 1-치환된-피라졸(R2에 의해 임의로 치환된) 또는 A이고 A1은 C-C 결합에 의해 연결된다.
반응식 4에 설명된 바와 같이, A1-치환된, 피라졸 아민 (10) (A-NH2 (6)의 바람직한 측면, 반응식 2)은 하이드라진 (8) 및 베타-케토 니트릴 (9)의 축합에 의해 이용가능하다. 이러한 전환에 바람직한 조건은 에탄올성 HCl 중에서 가열시키는 것이다. 하이드라진 (8)은 이어서 아민 (11)의 디아조화에 이은 환원, 또는 벤조페논 하이드라존과 화학식 A1-X (12) (여기서, X는 할로겐 또는 트리플레이트 잔기이다)의 화합물과의 팔라듐 매개된 커플링에 의해 수득된 하이드라존 (13)의 가수분해로부터 이용가능하다.
Figure 112009028195211-pct00118
반응식 4의 비-제한적 예는 화합물 19의 제조로 설명된다(반응식 5 및 첨부된 실시예). 따라서, 시판되는 6-하이드록시퀴놀린 (14)은 트리플릭 무수물 및 피리딘으로 처리함에 의해 트리플루오로메탄설포네이트 (15)로 전환시킬 수 있다. 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(디페닐포스피노)페로센 리간드를 함유하는 촉매의 존재하에서 화합물 15와 벤조페논 하이드라존과의 반응으로 하이드라존 (16)이 수득된다. 환류하에서 화합물 16과 에탄올성 HCl의 반응으로 하이드라진 (17)이 수득되며, 이는 에탄올성 HCl 중에서 추가로 가열시킴에 의해 화학식 18의 케토 니트릴과 결합시켜 화학식 19의 퀴놀린 피라졸 아민을 수득한다. 당해 합성 순서의 다른 측면에서, 하이드라존 (16)은 에탄올성 HCl 중에서 가열시키면서 케토 니트릴 (18)과 직접 반응시킴에 의해 피라졸 (19)로 직접 전환시킬 수 있다.
Figure 112009028195211-pct00119
A1-치환된 피라졸을 제조하기 위한 다른 바람직한 방법은 A-CO2H (7) (반응식 3)의 측면인 피라졸 산 (22) (반응식 6)의 일반적인 제조로 설명된다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 피라졸 5-카복실릭 에스테르 (20)와 A1-X (12) (여기서, X는 피라졸 (20)과의 직접적인 전이 금속-촉매된 커플링에 적합한 할라이드, 트리플레이트 또는 보론산이다)의 결합으로 A1-치환된 피라졸 에스테르 (21)가 수득된다. 이러한 전환에 바람직한 조건은 보론산 (11) [X=B(OH)2] 및 에스테르 (20)를 디클로로메탄 중에서 구리 아세테이트 및 피리딘과 파쇄된 분자체의 존재하에서 가열하거나 또는 가열하지 않고 혼합시킴을 포함한다. 당해 전환에 바람직한 에스테르는 에틸, 3급-부틸 및 벤질 에스테르를 포함한다. 에스테르 (21)는 최종적으로 비누화, 산성 가수분해 또는 가수소반응과 같이, 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 표준 조건에 의해 산 (22)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009028195211-pct00120
화학식 1의 화합물(여기서, A 및 A1은 C-C 결합에 의해 연결된다)의 제조에 유용한 중간체의 합성은 반응식 7에 제시되어 있다. 당해 경우에, A1-X (12)와 보충 성분 (23) 또는 (24)의 팔라듐 촉매된 반응[예를 들면, 스즈키(Suzuki) 또는 스틸 반응(Stille reaction)]으로 각각 일반 중간체 A-NH2 (6) 또는 A-CO2H (7)의 예인 화합물 25 또는 26이 각각 수득된다. 당해 합성 순서에서, 반응물 12 및 23 또는 24상의 X-그룹은 할라이드 또는 트리플레이트 및 보론산 또는 에스테르, 주석, 실란, 유기아연 또는 당해 분야의 숙련자에게 이러한 과정에 적합한 기질인 것으로 공지된 다른 유기금속 잔기와 같은 전이 금속 촉매된 가교 커플링 반응이 일어나는 잔기이다. 반응식 7에서 X-그룹은, A1-X (12)가 할라이드 또는 트리플레이트인 경우, A-X (23) 또는 A-X (24)가 주석 등 또는 보론산 또는 에스테르와 같은 상보성 유기금속이 될 가교 결합 과정을 위한 상보성 잔기이다. 마찬가지로, A1-X (12)가 유기금속 시약 또는 보론산 또는 에스테르인 경우, A-X는 할라이드 또는 트리플레이트일 것이다.
Figure 112009028195211-pct00121
반응식 7에서, 당해 분야의 숙련자는, NH2 및 CO2H와 추가의 전환 단계를 부가하여 상호교환적으로 사용될 수 있는 화합물 23 및 24의 Y-그룹에 대한 추가의 합성 등가물이 존재함을 이해할 것이다. 예를 들어, 화합물 23의 Y 그룹은 N-Boc과 같은 보호된 아미노 그룹, 또는 각각의 산성 가수분해 또는 환원 후 화학식 25의 화합물을 생성하는 니트로와 같은 대용 아미노 그룹일 수 있다. 유사하게, 화합물 24의 Y 그룹은 또한 표준 합성 방법에 의해 화학식 26의 산으로 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 니트릴일 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 7의 비제한적 예는 상기 일반 중간체 A-NH2 (6)의 예인 화합물 29의 제조로 예시된다. 따라서, 시판되는 퀴놀린 6-보론산 (27)은 시판되는 5-플루오로-2-요오도아닐린 (28)과 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜 상기 일반 중간체 A-NH2 (6)의 예인 화합물 29를 수득할 수 있다.
Figure 112009028195211-pct00122
본 발명에 유용한 아민 (2) (상기 반응식 1 및 3)은 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 비-제한적 예는 다음 반응식에 설명되어 있다. 상기 아민 (2)의 예인 아릴 아민 (32)의 일반적인 제법은 반응식 9에 나타낸다. 따라서, 화학식 31의 클로로피리딘을 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 30의 페놀과 반응시킨다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 150℃의 온도에서 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매의 존재하에 수행한다. 일반적인 합성 반응식 9의 일부 비-제한적인 예는 하기 반응식 10 내지 12에 제시되어 있다.
Figure 112009028195211-pct00123
반응식 10에서, 시판되는 3-플루오로-4-아미노페놀을 칼륨 3급-부톡사이드 및 클로로피리딘 (34) 또는 (35)과 반응시켜 아미노 에테르 (36) 및 (37) 각각을 수득한다. 당해 전환에 바람직한 용매는 80 내지 100℃ 온도의 디메틸아세트아미드이다.
Figure 112009028195211-pct00124
유사한 방식으로, 시판되는 2-메틸-4-아미노페놀 (38)을 클로로피리딘 (34) 및 (35)와 결합시켜 아미노 에테르 (39) 및 (40) 각각을 수득한다(반응식 11).
Figure 112009028195211-pct00125
반응식 12는 상기 일반 중간체 (2)의 예인, 메타-치환된 피리딜 에테르 아민 (47) 및 (48)의 제조를 설명한다. 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 시판되는 2-클로로-4-플루오로페놀 (41)을 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 카보네이트 (42)를 수득한다. 이후에, 표준 조건하에서 니트로화시켜 부가물 (43)을 수득한다. 카보네이트를 가수분해하여 페놀 (44)을 수득한다. 니트로 및 클로로 잔기 둘다를 동시 환원시켜 아미노페놀 (45)을 수득한다. 페놀 (45)을 칼륨 3급-부톡사이드 및 3,5-디클로로피리딘으로 처리하고 디메틸아세트아미드 중에서 가열시켜 화합물 47을 수득한다. 화합물 47의 염소 원자를 가수소반응으로 제거하여 일반적인 아민 (2)의 측면인 화학식 48의 아민을 수득한다.
Figure 112009028195211-pct00126
화학식 2의 아민은 반응식 13에 나타낸 일반적인 경로에 의해 또한 제조할 수 있다. 따라서, 할로 피리딘 (49) (X는 할로겐이다) 또는 할로 피리미딘 (50) (X는 할로겐이다)은 Z6-치환된 피리딘 (51) 또는 Z6-치환된 피리미딘 (52) 각각으로 전환시킬 수 있다. Z6의 특성에 따라 이를 달성할 수 있는 몇가지 방법이 존재한다. Z6 잔기가 Q-함유 환에 Z6 질소 원자를 통해 부착된 경우, 바람직한 방법은 화학식 49 또는 50의 화합물을 과량의 아민 Z6-H와 함께 N-메틸피롤리디논, DMF, DMSO 또는 알코올성 용매와 같은 용매중에서 또는 자체로 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서 가열시킴을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 아민 Z6-H의 경우에, 추가의 바람직한 방법은 화합물 49 또는 50을 과량의 아민 Z6-H 및 산 촉매(예를 들면, TsOH, HCl, HOAc 등)와 함께 DMF, DMSO 또는 알코올성 용매와 같은 적합한 용매 중에서 가열시킴을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴아민 Z6-H을 위한 추가의 바람직한 방법은 팔라듐 촉매와 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 1,4-디옥산 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 필요에 따라 가열하면서 Z6-H를 화합물 49 또는 50과 배합시킴을 포함한다. Z6 잔기가 Q-함유 환에 Z6 산소 또는 황 원자를 통해 부착된 경우, 바람직한 방법은 화합물 49 및 50을 알코올 또는 티올 Z6-H와 강염기(예를 들면, NaH 또는 칼륨 3급-부톡사이드)의 존재하에 용매로서 Z6-H를 사용하여 자체로 또는 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 용매 중에서 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서 가열함을 포함한다. Z6 잔기가 Q-함유 환에 Z6 탄소 원자를 통해 부착된 경우, 바람직한 방법은 화합물 49 또는 50을 화학식 Z6-M(여기서, M은 전이-금속 촉매된 교차 결합 반응에 관여하는 종이다)의 화합물 종류와 팔라듐 촉매의 존재하에 접촉시킴을 포함한다. 적합한 M 그룹의 예는 보론산, 보론산 에스테르, 아연, 트리알킬주석, 규소, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 임의 로, 반응식 13에 나타낸 전환은 마이크로파 가열을 사용하여 수행할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게는, 반응식 13에 도입된 Z6 잔기가 후속적인 전환(나타내지 않음)에서 제거될 임의의 보호 그룹을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 반응식 13의 일부 비-제한적 예는 하기 반응식 14 및 15에 나타낸다.
Figure 112009028195211-pct00127
반응식 14에서, 페놀 (33) 및 2,4-디클로로피리딘 (51)을 반응식 9를 사용하여 결합시켜 클로로피리딘 (52)을 수득한다. 클로로피리딘 (52)과 N-메틸피라졸 보로네이트 (53)를 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)의 존재하에서 추가로 반응시켜 일반 아민 (2)의 예인 화합물 54를 수득한다.
Figure 112009028195211-pct00128
반응식 15는 반응식 13의 일반적인 경로에 의한 클로로피리딘 (52)으로부터 아미노 피리딘 (55)의 제조를 나타낸다. 당해 전환에 바람직한 조건은 클로로피리딘 (52)과 이소프로필아민을 N-메틸피롤리디논 중에서 마이크로파 가열하에 접촉시 킴을 포함한다.
Figure 112009028195211-pct00129
반응식 16은 우레아 (61)의 제조에 의해 나타낸 화학식 1의 화합물의 다른 제조 방법을 예시한다. 예로 일반 아민 (2)이 1급(R3 = H)인 경우, 아민 (2)은 이소프로페닐 클로로포르메이트, 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트 각각과의 반응에 의해 이소프로페닐 카바메이트 (56), 트리클로로에틸 카바메이트 (57), 또는 4-니트로페닐 카바메이트 (58)로 전환될 수 있다. 또는, 반응식 2와 유사하게, 아민 (2) (R3 = H)을 별개의 이소시아네이트 (59)로 전환시킬 수 있다. 반응식 1과 유사하게, 카바메이트 (56)-(58) 또는 이소시아네이트 (59)와 R3-치환된 아민 (60)을 반응시켜 화학식 1의 예인 우레아 (61)를 수득한다.
Figure 112009028195211-pct00130
화학식 1의 우레아의 추가의 소단위는 반응식 17에 설명한 바와 같이 제조할 수 있다. R3이 H가 아닌 경우, 모노-치환된 우레아 (1) 또는 (61)는 비스-R3-치환된 우레아 (62) (화학식 1)로 추가로 임의로 전환될 수 있다. 즉, 반응식 17에서, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에서 알킬 할라이드 또는 사이클로알킬 할라이드에 대한 노출로 우레아 (62) (여기서, 새로이 혼입된 R3 그룹은 알킬 또는 사이클로알킬이다)가 수득된다. 또는, 우레아 (1) 또는 (61)를 구리(II) 아세테이트 및 Z3-치환된 페닐보론산에 노출시켜[참조: Chan et.al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865; Chan et.al, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936; Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett, 1996, 37, 9013-9016] 비스-R3-치환된 우레아(여기서, 새로이 혼입된 R3는 Z3-치환된 페닐이다)를 수득한다.
Figure 112009028195211-pct00131
일반 아민 A-NH2 (6)(여기서, A-환은 이소옥사졸이다)는 반응식 18에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. R2-치환된 아미노이소옥사졸 (64) 및 (65)의 많은 예들이 시판되고 있다. 이들은 또한 일반 케토 니트릴 중간체 (63)로부터 문헌[참조: Takase, et al. Heterocycles, (1991), 12, pp 1153-1158]에 기술된 산성 또는 알칼리성 조건하에 축합시켜 제조할 수 있다. 표준 조건을 사용하여 이소옥사졸 (64) 또는 (65)을 브롬화시켜[참조: Sircar, et. al. J. Org. Chem (1985), 50, pp 5723-7; Carr, et. al. J. Med. Chem. (1977), 20, pp 934-9; Chan et al., US 5514691] 브로모 이소옥사졸 (66) 및 (67) 각각을 수득한다. 반응식 7 및 8과 유사하게, 화합물 (66) 및 (67)은 화학식 A1-M (70) (여기서, A1-M의 "M" 잔기는 보론산 또는 에스테르, 스탄난, 실란, 유기아연 또는 당해 분야의 숙련자에게 이러한 방법에 적합한 물질로 공지된 기타 유기금속 잔기와 같은 전이 금속 촉매된 교차 커플링 반응에 관여하는 잔기이다)의 시약과의 팔라듐-매개된 커플링을 통해 일반 아민 (6) 및 (25)의 예인, A1-함유 아미노 이소옥사졸 (68) 및 (69)로 전환시킬 수 있다. 반응식 1 및 2의 일반 방법을 사용하여, 아민 (68) 및 (69)을 화학식 1의 우레아로 전환시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게는 화합물 (68) 내지 (70)의 A1-잔기가 적절한 탈-보호 조건에 의한 화학식 1의 우레아로의 전환 전 또는 후에 제거될 수 있는 보호 그룹을 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 또한 화학식 64 내지 69의 아미노 그룹이 경우에 따라 적합한 보호 그룹(예: 3급-부틸카바메이트)으로 임의로 보호되어 브롬화 또는 팔라듐 커플링 단계를 촉진시킬 수 있음을 이해할 것이다.
Figure 112009028195211-pct00132
반응식 18과 유사하게, 일반 아민 A-NH2(6)(여기서, A-환은 이소티아졸이다)의 예인 아민 (73) 및 (74)을 반응식 19에 나타낸 바와 같이 브로모 이소티아졸 (71) 및 (72) 및 A1-M (70)과 반응시켜 제조할 수 있다. 필수적인 이소티아졸 (71) 및 (72)은 문헌에 기술된 방법[참조: Hegde, V., WO 94/21647 (1994); Hackler, et. al. J. Heterocyclic Chem. (1989), 26, PP 1575-8]에 의해 수득가능하다. 반응식 1 및 2의 일반 방법을 사용하여, 아민 (73) 및 (74)을 화학식 1의 우레아로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009028195211-pct00133
일반적인 방법 A: 실온에서 1,4-디옥산(5.0ml)중 카복실산(0.50 mmol, 1.00 eq) 및 DPPA (0.75 mmol, 1.50 eq)의 교반 용액에 Et3N (1.5 mmol, 3.00 eq)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 디옥산 중 적절한 아민 (0.76 mmol, 1.50 eq)을 가하고 혼합물을 95 내지 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 염수로 희석시키고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 3M HCl (1x), 포화된 NaHCO3 (2x), 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 우레아를 수득하였다.
실시예 A1: 4-아미노-2-플루오로페놀 (1.13 g, 8.9 mmol) 및 실시예 A22 (1.5 g, 8.9 mmol)를 실시예 A2의 방법으로 결합하여 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (300 mg, 13% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 2.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 262.1 (M + H+).
실시예 A2: 무수 DMA (32 mL) 중 4-아미노-3-플루오로페놀 (2.00 g, 15.7 mmol)의 용액을, 상부 공간을 배기하여 탈기시키고 아르곤으로 충전시켰다(3회 반복). 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 (2.12 g, 18.9 mmol)로 처리하고 수득되는 혼합물을 잠시동안 초음파처리함으로써 모든 고체가 용매 용적이 되도록 하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 A22의 화합물 (2.68 g, 15.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2초 탈기시키고 반응 혼합물을 100℃로 밤새 아르곤하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에 붓고 물(3 x 100 mL) 및 포화된 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 갈색 오일로 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (3.18 g, 77% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H+).
실시예 A3: NMP (15 mL)에 3-아미노-4-클로로페놀 (1.70 g, 11.8 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드 (1.40 g, 12.4 mmol)를 넣고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 짙은 용액을 3,5-디플루오로피리딘 (2.73 g, 23.7 mmol) 및 탄산칼륨(818 mg, 5.92 mmol) 분말로 처리하고 혼합물을 80℃로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 수득되는 흑색 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수 (100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화된 중탄산나트륨 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(5-플루오로피리딘-3-일옥시)벤젠아민을 점성 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.57 (br s, 2H), 6.26-6.30 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H+).
실시예 A4: EtOH (50 mL) 중 실시예 A10 (4.6 g, 19.3 mmol) 및 10% Pd(OH)2/C (0.5 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 2-플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)아닐린(3.5 g, 88 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80- 7.69 (m, 2H), 7.05 (dd, J=11.1, 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 205.3 (M+H+).
실시예 A5: CH2Cl2 (20 mL) 중 2,4-디플루오로페놀 (2 g, 15.4 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (3.21 ml, 23 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.77 ml, 18.4 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (1x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 2,4-디플루오로페닐 에틸 카보네이트 (3.11 g, 100% 수율)를 액체로서 수득하였다.
황산(10mL)중 2,4-디플루오로페닐 에틸 카보네이트 (3.1 g, 16 mmol)의 용액을 발연 HNO3 (0.78 ml, 19 mmol)에 서서히 가하면서 내부 온도를 약 0℃로 유지시켰다. 15분 후 빙냉수(70 mL)를 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 점성 시럽으로서 니트로 생성물을 수득하였다. 당해 니트로 생성물을 메탄올(20 mL) 중에 용해하고 당해 용액에 고형 NaHCO3 (4.0 g, 47 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 수득되는 고체를 물 (20 ml) 중에 용해하고 3M HCl 용액으로 pH ~5로 산성화하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3x25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 2,4-디플루오로-5-니트로페놀 (2.34 g, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 176.0 (M+H+).
EtOAc중 2,4-디플루오로-5-니트로페놀 (1.01 g, 5.77 mmol)의 현탁액에 수산화팔라듐(0.08 g, 0.57 mmol)을 가하고 수득되는 슬러리를 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2x10 mL)로 세척하고 여액을 농축시켜 5-아미노-2,4-디플루오로페놀 (0.8 g, 96% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 146.0 (M+H+).
DMSO (2 mL) 중 5-아미노-2,4-디플루오로페놀 (0.3 g, 2.07 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 (0.23 g, 2.07 mmol)를 실온에서 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 3,5-디클로로피리딘 (0.37 g, 2.5 mmol) 및 탄산칼륨(0.14 g, 1 mmol)을 가하고 혼합물을 190℃로 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물 (30 mL)을 가하고, 생성물을 EtOAc (2x35 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (EtOAc/헥 산)로 정제하여 5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2,4-디플루오로벤젠아민 (0.35 g, 66% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.33-8.30 (m, 2H), 7.44 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.85 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 257.0 (M+H+).
1M HCl 용액(10 mL) 중 5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2,4-디플루오로벤젠아민 (0.35 g, 1.4 mmol)의 용액에 Pd/C (0.015 g)를 가하고 혼합물을 Parr 장치상에서 수소 대기(40 psi)하에 24시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 물 (2 x 5 mL)로 세척하고 여액을 동결건조기상에서 농축시켜 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 당해 화합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시키고, 유리 아민을 EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 2,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)벤젠아민 (0.19 g, 63% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.33-8.30 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.09 (t, J= 10.4 Hz5 1H), 6.70 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 223.0 (M+H+).
실시예 A6: 무수 디메틸아세트아미드(6 mL) 중 4-아미노-o-크레졸(0.301 g, 2.44 mmol)의 용액을 진공 속에서 탈기시키고 칼륨 3급-부톡사이드(0.33 g, 2.93 mmol)로 아르곤하에 처리하였다. 반응 혼합물을 잠시동안 초음파처리하여 모든 고체 물질을 액체 용적 속에 현탁시켰다. 반응물을 추가로 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 A22의 화합물(0.417 g, 2.44 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 (3 x 20 mL) 및 포화된 염수 (2 x 20 mL)로 추가로 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (530 mg, 84% 수율)를 황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 4.6, 0.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H+).
실시예 A7: 실시예 A2와 유사한 과정을 사용하여, 4-아미노-3-플루오로페놀 (14 g, 0.11 mmol) 및 실시예 A25의 화합물(16 g, O.lOmmol)을 합하여 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜린아미드 (8.8 g, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H+).
실시예 A8: 2-아미노-에탄올(6.0 mL) 중 실시예 A23의 화합물(2.0 g, 8.4 mmol)의 용액을 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-피리딘-2-일아미노)-에탄올(1.2 g, 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H); MS (ESI) m/z: (M+H+) 264.1
실시예 A9: 실시예 A23 (4.0 g, 16.8 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 HCl (3.3 g, 34 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (50 mL) 중에서 합하고 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 3M NaOH로 중화시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시 키고 진공하에 농축시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메톡시-N-메틸피리딘-2-아민(4.4 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (OMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.8, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 264.2 (M+H+).
MeOH (15 mL) 중 2-플루오로-4-(2-(메톡시(메틸)아미노)피리딘-4-일옥시)아닐린 (2.0 g, 7.6 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 H2 대기 (50 psi)하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-아민 (1.2 g, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 3H), 6.18 (dd, J= 6.0, 2.1Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.84 (d, J = 3.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 234.2 (M+H+).
실시예 A10: 디메틸아세트아미드(2.0 mL) 중 실시예 A24 (0.95 g, 7.47 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드 (0.92 g, 8.2 mmol)의 용액을 진공하에 탈기시키고 N2 (4x)로 충전한 후 30분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로피리딘을 가하고 수득되 는 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 여과하여 5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로아닐린 (0.5 g, 28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+).
실시예 A11: DMF (10 mL) 중 실시예 A8의 화합물(0.263 g, 1.0 mmol), 이미다졸(0.0749g, 1.1 mmol) 및 TBSCl (0.181 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 H2O (10 mL)로 퀀칭시키고 pH를 NaHCO3를 사용하여 ~8로 조절하였다. 수용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피리딘-2-아민 (0.252 g, 67% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 378.3 (M+H+).
실시예 A12: EtOH (60 mL) 중 실시예 A17의 화합물(7.5 g, 32.5 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH (10 mL, 100 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 에탄올을 진공 속에서 제거하고 농축물을 물 (50 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 3M HCl을 첨가하여 pH 1-2로 산성화하였다. 산성 용액을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피콜린산(6.2 g, 77%, 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 11.4, 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.39 (br, s, 2H); MS (ESI) m/z: 249.1 (M+H+).
5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피콜린산 (0.14 g, 0.56 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해하고 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 1M 보란(3.4 mL) 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고 교반을 실온에서 7시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 빙조 속에서 냉각시키고 3M HCl(5 mL)로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용액을 EtOAc (2x)로 세척하고 수성 층을 빙조 속에서 냉각시키고 3M NaOH로 중화하였다. 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 (5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메탄올 (0.13 g, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.8, 11.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 2.8, 7.6 Hz, 1H), 6.15 (dt, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 235.0 (M+H+).
실시예 A13: NaH (100 mg, 3.3 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중 실시예 A12 (0.5Og, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 가하였다. 30분 후, CS2 (0.49 g, 6.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸(2.4 g, 17 mmol)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조, O-(5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메틸 S-메틸 카보노디티오에이트(0.69 g, 2.1 mmol)를 톨루엔(5 mL) 중에 용해하고 트리부틸주석 하이드라이드(1 mL) 및 AIBN (50 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일옥시)벤젠아민 (0.26 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.8, 및 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J= 3.2, 7.6 Hz, 1H), 6.13 (dt, J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.44 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 219.0 (M+H+).
실시예 A14: 4 mL의 무수 DMA 중 4-아미노-3-플루오로페놀 (0.20 g, 1.6 mmol)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 (0.24 g, 1.9 mmol)로 처리하였다. 수득되는 암적색 용액을 캡핑된(capped) 바이알 속에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로-2-메톡시피리딘 (0.26 g, 1.6 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 물 (50 mL)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일옥시)벤젠아민(0.20 g, 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 235.0 (M+H+).
실시예 A15: 테플론 캡핑된 바이알에 4-아미노-3-플루오로페놀 (0.291 g, 2.29 mmol) 및 무수 DMF (2.3 mL)를 충전시켰다. 수득되는 용액을 진공하에 탈기시키고 아르곤(3x)으로 충전시켰다. 바이알을 나트륨 3급-부톡사이드 (0.27 g, 2.41 mmol)로 아르곤하에 처리하고 신속하게 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-클로로피콜리노니트릴 (0.317 g, 2.29 mmol) 및 K2CO3 (0.174 g, 1.26 mmol)를 첨가한 후, 바이알을 다시 탈기시키고 90℃ 유조 속에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석시키고 염수 (25 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜리노니트릴(0.162 g, 31% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 6.0 , 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 5.25 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 230.0 (M+H+).
실시예 A16: 탈기된 디메틸아세트아미드(2 mL) 중 5-아미노-2-클로로-4-플루오로페놀 (100 mg, 0.619 mmol)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 (83 mg, 0.743 mmol) 및 5-클로로-2-시아노피리딘 (86 mg, 0.619 mmol)으로 처리하였다. 수득되는 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후 실온으로 냉각시키고 물 (10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 5-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)피콜린니트릴을 암색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z; 264.0 (M+H+).
실시예 A17: 디메틸아세트아미드 (60 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-페놀(5.6 g, 44 mmol)의 용액을 진공하에 탈기시키고 칼륨 3급-부톡사이드 (5.3 g, 47 mmol)로 처리하였다. 수득되는 용액을 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-피리딘-2-카보니트릴(6.6 g, 36 mmol)을 한번에 가하고 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴 (3.5 g, 44 % 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.44 (br s , 2H); MS (ESI) m/z: 230.0 (M+H+).
실시예 A18: DMA (10 mL)에 3-아미노-4-플루오로페놀 (500 mg, 3.93 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (441 mg, 3.93 mmol) 및 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘(632 mg, 3.93 mmol)을 넣었다. 혼합물을 50℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일옥시)벤젠아민 (841 mg, 85% 수율)을 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 252.0 (M+H+).
실시예 A19: DCM (10 mL) 중 피리딘-3-보론산(0.68 g, 5.5 mmol) 및 2-메틸-5-니트로 페놀 (0.85 g, 5.5 mmol)의 용액을 피리딘 (1.00 mL, 12.4 mmol), 구리 아세테이트 (1.5 g, 8.3 mmol) 및 분말 4Å 분자체(330 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 공기가 통하게 하고 7일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 수성 NaHCO3 (25 mL), 물 (25 mL), 포화된 NH4Cl (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-메틸-5-니트로페녹시)피리딘 (81 mg, 6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.6, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 231.0 (M+H+).
메탄올 (4 mL) 중 3-(2-메틸-5-니트로페녹시)피리딘 (80 mg, 0.35 mmol) 및 10% Pd/C (50% 습윤, 165 mg, 0.08 mmol)를 포름산(89%, 1 mL, 35 mmol)으로 처리하고 수득되는 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 40 mL의 pH 12 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 4-메틸-3-(피리딘-3-일옥 시)벤젠아민 (58 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H+).
실시예 A20: DMA (8 mL)에 3-아미노-4-플루오로페놀 (281 mg, 2.21 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (248 mg, 2.21 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.21 mmol)을 넣었다. 혼합물을 75℃로 밤새 가온한 후, 실온으로 냉각시키고 물 (75 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤젠아민 (161 mg, 26% 수율)을 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 273.0 (M+H+).
실시예 A21: DMF (5 mL)에 실시예 A12로부터의 5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피콜린산(500 mg, 2.01 mmol), 2.0 M 메틸아민 용액/THF (10 mL, 20.1 mmol) 및 HOBt (324 mg, 2.12 mmol)를 넣었다. 여기에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(772 mg, 4.03 mmol)를 가하고 용액을 실 온에서 밤새 교반하였다. 용액을 추가 당량의 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드 (775 mg)로 처리하고 40℃로 가온시킨 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 5-(3-아미노-4-플루오로페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (530 mg, 101% 수율)를 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H+).
실시예 A22: 교반중인 무수 DMF (25 mL)에 SOCl2 (125 mL)를 반응 온도가 40 내지 50℃로 유지되는 속도로 서서히 가하였다. 피리딘-2-카복실산(25 g, 0.2 mol)을 30분에 걸쳐 나누어 가하고 수득되는 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하면 이때 황색 고체가 침전되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔(80 mL)으로 희석시키고 농축시켰다. 당해 과정을 3회 반복하였다. 수득되는 무수 잔사를 톨루엔으로 세척하고 감압하게 건조시켜 4-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드(27.6 g, 79% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
무수 THF (100 mL)중 4-클로로-피리딘-2-카보닐 클로라이드 (27.6 g, 0.16 mol)에 0℃에서 EtOH 중 MeNH2의 용액을 적가하였다. 수득되는 혼합물을 3℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 EtOAc 중에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 시키고 농축시켜 4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (16.4 g, 60% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 66 (m, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 171.0 (M+H+).
실시예 A23: 실시예 A2와 유사한 과정을 사용하여, 2,4-디클로로피리딘 (8.0 g, 54 mmol) 및 3-플루오로-4-아미노페놀 (8.0 g, 62.9 mmol)을 합하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐아민(11g, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.89-6.73(m, 4H), 5.21 (br s, 2H); MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+).
실시예 A24: 메틸 클로로포르메이트 (77.3 g, 0.82 mol)를 물 (550 mL) 중 2-클로로-4-플루오로페놀 (10Og, 0.68 mol) 및 수산화나트륨(32.8 g, 0.82 mol)의 -10℃ 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트 (110 g, 79 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H+).
진한 H2SO4 (50 mL) 중 2-클로로-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트 (110 g, 0.54 mol)의 현탁액에 진한 H2SO4 (40 mL) 및 발연 HNO3 (40.8 mL, 0.89 mol)를 포함하는 혼합물을 서서히 가하였다. 수득되는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (120 g, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 250.1 (M+H+).
물 (300 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (12Og 0.48 mol) 및 수산화나트륨(22.7 g, 0.57 mol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 불용성 고체를 여과로 제거하고 여액을 희석된 HCl로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 (90 g, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.10 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 192.1 (M+H+).
2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 (85 g, 0.45 mol) 및 10% Pd/C (25g, 0.023 mol)를 EtOH 중에서 합하고 12시간 동안 수소화(50 psi)하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미 노-4-플루오로페놀 (40 g 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 6.70 (dd, J= 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.92 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 128.2 (M+H+).
실시예 A25: 4-클로로피콜린아미드를 실시예 A22와 유사한 과정을 사용하여 NH3를 MeNH2로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.72 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 157.0 (M+H+).
실시예 A26: 실시예 A2와 유사한 과정을 사용하여, 2-플루오로-4-아미노페놀 (2.6 g, 24 mmol) 및 2,4-디클로로피리딘 (2.88 g, 20 mol)을 합하여 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민(3.2 g, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J= 5.6Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.51 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H+).
4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 (2.0 g, 8.4 mmol) 및 벤질메틸아민 (20 mL)을 200℃로 밤새 강철통 속에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤질-N-메틸피리딘-2-아민 (1.0 g, 37% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 324.2 (M+H+).
MeOH (10 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-벤질-N-메틸피리딘-2-아민 (1.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.25 g, 0.23 mmol)를 가하였다. 반응물을 H2 대기 (50 psi)하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고 역상 분취용-HPLC로 정제하여 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-메틸피리딘-2-아민 (560mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 3H), 6.06 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.68 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: (M+H+): 234.2.
실시예 A27: 실시예 A23의 화합물(0.597 g, 2.5 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.728g, 3.75 mmol), Cs2CO3 (3.10 g, 9.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.289 g, 0.25 mmol)를 DMF/H2O (20 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 N2로 블랭킷(blanket)하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 완료된 반응물을 H2O (5 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유 기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (0.56 g, 83%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (m, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.20 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 271.0 (M+H+).
실시예 A28: DME (18 mL) 및 물 (6 mL) 중 실시예 A23의 화합물 (3 g, 12.6 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.2 g, 25.2 mmol), 및 Na2CO3 (2.7 g, 25.2 mmol)의 용액에 질소를 20분 동안 살포하였다. Pd(PPh3)4 (729 mg, 0.63 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 물 속에 현탁시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시) 아닐린 (2 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (s, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H+)
실시예 A29: 실시예 A2와 유사하게, 4-아미노-3-플루오로페놀 (0.12 g, 0.53 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (0.080 g, 0.71 mmol) 및 3급-부틸 4-클로로피콜리네이트 (159 rag, 0.53 mmol)를 합하여 3급-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜리네이트 (151 mg, 67% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 305.0 (M+H+).
THF (15 mL) 중 LiAlH4 (699 mg, 18.4 mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피콜리네이트 (1.4 g, 4.6 mmol)를 0℃에서 N2하에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 수용액(4 mL)으로 퀀칭시키고, 수득되는 현탁액을 여과하고 여액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하여 (4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메탄올 (700 mg, 70% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H+).
DMF (10 ml) 중 (4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일)메탄올 (750 mg, 3.2 mmol) 및 Et3N (821 mg, 8 mmol)의 용액을 0℃에서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (624 mg, 4.16 mmol)로 처리하였다. 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤 젠아민 (370 mg, 33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 0.89 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H+).
실시예 A30: 실시예 A23의 화합물(1 g, 4.2 mmol) 및 에틸(4-메톡시-벤질)아민 (10 mL)을 합하고 200℃로 30시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 HOAc/물 (20%, V/V)에 넣고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3 x 5OmL) 및 포화된 NaHCO3 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조(NaSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-에틸-(4-메톡시벤질)아민 (1.2 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.8, 3H); MS (ESI) m/z: 368.2 (M+H+).
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 CH2Cl2 (50 mL) 중 [4-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-에틸-(4-메톡시벤질)아민 (1.2 g, 3.27 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 용액을 40℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시 키고 잔사를 HCl (5 mL, 12M, 60 mmol) 및 물 (50 mL)로 처리하였다. 용액을 EtOAc (4 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 NaHCO3로 pH가 8이 될 때까지 처리한 후 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조(NaSO4)시키고 진공하에 농축시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-에틸피리딘-2-아민 (0.45 g, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J= 5.7, 1H), 6.85 (dd, J= 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.05 (dd, J= 5.7, 2.1Hz, 1H), 5.72 (d, J =2.1Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.03 (t, J =7.2, 3H); MS (ESI) m/z: 248.2 (M+H+).
실시예 A31: NMP (5 mL) 중 실시예 A23의 화합물(0.30 g, 1.3 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.54 mL, 6.3 mmol)을 가하고 이를 마이크로파 하에 200℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: EtOAc: MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-이소프로필피리딘-2-아민 (0.16 g, 49% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H+).
실시예 A32: DMF (150 mL) 중 3,5-디니트로-벤조니트릴(5 g, 25.9 mol), 5-클로로-피리딘-3-올 (3.35 g, 25.9 mol) 및 K2CO3 (7.2 g, 52 mol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-5-니트로-벤조니트릴 (3.1 g, 44 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
철 분말(6.3 g, 112 mmol)을 아세트산 (100 mL) 중 3-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-5-니트로-벤조니트릴 (3.1 g, 11.2 mol)의 혼합물에 가하고 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 가하고 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 pH 7로 중화하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 3-아미노-5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (1.92 g, 71 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 246.2 [M+H]+.
실시예 A33: 3,5-디니트로-벤조니트릴 (3 g, 16 mmol), 6-메틸피리딘-3-올 (1.7 g, 16 mmol), 및 K2CO3 (4.3 g, 31 mmol)를 DMF 중에 용해하고 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-5-니트로벤조니트릴 (3 g, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59-7.56 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.38-7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 256.3 [M+H]+.
아세트산 (200 mL) 중 3-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-5-니트로벤조니트릴 (3 g, 0.012 mol) 및 철 분말의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고 혼합물 Na2CO3 포화 용액으로 pH 7로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-5-(6-메틸피리딘-3일옥시)벤조니트릴 (2 g, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 226.2 [M+H]+.
실시예 A34: 3,5-디니트로벤조니트릴(1.50 g, 7.77 mmol)을 DMF (15 mL) 중 피리딘-3-올 (739 mg, 7.77 mmol) 및 탄산칼륨(10.7 g, 77.7 mmol)의 슬러리에 가하고, 혼합물을 60℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (Si-40 컬럼, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (1.31 g , 69% 수율)로 확인된 담황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 242.0 (M+H+).
에탄올(20 mL) 중 3-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (1.31 g, 9.42 mmol) 및 주석(II)클로라이드 탈수화물(6.13 g, 27.2 mmol)의 용액을 70℃로 2시간 동안 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음/물 (100 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 수산화나트륨을 사용하여 염기성(pH~=8)으로 만들고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고 종이를 통해 여과하여 대부분의 염을 제거하였다. 당해 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 3-아미노-5-(피리딘-3-일옥시)벤조니트릴(660 mg, 57% 수율)로 확인된 담황색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 212.0 (M+H+).
실시예 A35: 실시예 A3과 유사한 과정을 사용하여, 3-아미노-4-플루오로페놀 (491 mg, 3.86 mmol) 및 4-클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.86 mmol)을 합하여 4-(3-아미노-4-플루오로페녹시)피리미딘-2-아민 (509 mg, 59% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 221.0 (M+H+).
실시예 A36: H2SO4 (100 mL) 중 1,3-디플루오로-2-메틸벤젠(15 g, 0.12 mol)의 용액을 HNO3 (65 %, 11.4 g, 0.12 mol)로 -10℃에서 적가 처리하였다. 수득되는 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(NaSO4)시키고 진공하에 농축시켜 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(16 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 6.8-7.1 (m, 1H), 2.30 (s, 3H).
1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (16 g, 0.092 mol), 벤질 알콜 (10 g, 0.092 mol) 및 K2CO3 (25.3 g, 0.18 mol)를 DMF (250 mL) 중에서 합하고 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에 서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(8 g, 33 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5 H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (8 g, 0.031 mol) 및 10 % Pd-C (1g)을 메탄올 (100 mL) 중에서 합하고 혼합물을 H2 대기 (1 atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 4-아미노-3-플루오로-2-메틸페놀 (4.2 g, 96 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 6.42 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.96 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 142.1 [M+H]+.
칼륨 3급-부톡사이드 (3.5 g, 0.031 mol)를 DMAc 중 4-아미노-3-플루오로-2-메틸페놀 (4.2 g, 0.03 mol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 당해 혼합물에 DMAc 중 2,4-디클로로피리딘 (4.38 g, 0.03 mol)의 용액을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하고 EtOAc로 세척하면서 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸벤젠아민 (3.2 g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 1.91 (s, 3H); MS (ESI) m/z 253.1 [M+H]+.
4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸벤젠아민 (1.0 g, 3.3 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1g, 4.8 mmol), Na2CO3 (0.84 g, 6.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.25 g, 0.2 mmol)를 DME (75 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 질소로 15분 동안 살포하고 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)아닐린 (0.74 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.
실시예 A37: DMF (300 mL) 중 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠 (30 g, 0.17 mol) 및 벤질 알코올(18.4 g, 0.17 mol)의 용액을 K2CO3 (35 g, 0.25 mol)로 처리하고 수득되는 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (16 g, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 6H), 5.37 (s, 2H).
MeOH (200 mL) 중 1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (14 g, 52.8 mmol) 및 Pd/C (10%, 1.4 g)의 혼합물을 수소 대기 (30 psi)하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 4-아미노-2,3디플루오로-페놀 (7 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 6.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H).
실시예 A2와 유사한 과정을 사용하여, 4-아미노-2,3-디플루오로페놀 (6 g, 41.4 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (4.9 g, 43.5 mmol) 및 2,4-디클로로피리딘 (6.1 g, 41.4 mmol)을 합하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐아민 (7 g, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
실시예 A38: DME (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 실시예 A37의 화합물(2 g, 7.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.6 g, 7.8 mmol) 및 Na2CO3 (1.65 mg, 15.6 mmol)의 용액에 질소를 20분 동안 살포하였다. Pd(PPh3)4 (450 mg, 0.4 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 70℃로 질소하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 수 중에 현탁시키고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시]페닐아민 (1.3 g, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 303.2[M+H]+.
실시예 A39: 실시예 A23의 화합물(2.0 g, 8.4 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (50 mL)을 강철통 속에서 합하고 160℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 역 분취용-HPLC로 정제하여 N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (1.0 g, 35% 수율)을 수득하였다.
CH2Cl2(10 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(500 mg, 1.47 mmol)의 용액을 암모늄 세슘(IV) 니트레이트(1.64 g, 2.99 mmol)로 처리하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4- 아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (250 mg, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 9.0, 2.0Hz, 1H), 6.80 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.06 (dd, J= 4.5, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 220.3 (M+H+).
실시예 A40: 디메틸아세트아미드 (50 mL) 중 4-아미노-2-메틸-페놀 (4.25 g, 34.5 mmol)의 용액을 진공 속에서 탈기시키고 아르곤으로 블랭킷하였다. 칼륨 3급-부톡사이드 (5.0 g, 44.6 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 2회 탈기시키고 실온에서 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-피리딘 (4.6 g, 31.3 mmol)를 가하고 및 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (4.5 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dn) δ 8.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 3H), 6.45-6.50 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H+).
10 mL의 DMF (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (595 mg, 2.54 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸)-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-4H-피라졸(790 mg, 3.80 mmol) 및 Cs2CO3 (2.53 g, 7.77 mmol)의 용액을 진공하에 탈기시키고 질소로 블랭킷하였다. Pd(PPh3)4 (295 mg, 0.26 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 물 (2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 부분을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 정제하여 3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)벤젠아민을 담황색 포말(627 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.40 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 281.2 (M+H+).
실시예 A41: 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘(1.4 g, 8.8 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.0 g, 10.3 mmol), Na2CO3 (2.8 g, 26.4) 및 Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol)을 톨루엔/EtOH/H2O (4/4/1, 20 mL)을 포함하는 용매 중에서 합하였다. 혼합물을 진공에 적용시키고 상부공간을 아르곤으로 충전시켜 탈기하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 불용성 부분을 여과하고 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘 (1.2 g, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
디클로로메탄 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘 (200 mg, 1 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질 클로라이드 (200 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 진공하에 농축시켜 조 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.50, (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 313 (M+H+).
디클로로메탄 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 m-CPBA (220 mg, 1.28 mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 3-아미노-4-플루오로페놀 (165 mg, 1.28 mmol) 및 K2CO3 (176 mg, 1.28 mmol)과 DMF (5 mL) 중에서 합하고 수득되는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다.
여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4- (1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (210 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.44, (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.30 (br s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 392.2 (M+H+).
디클로로메탄 (3 mL) 중 5-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 0℃에서 가하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르로 세척하고 암모니아 포화 용액으로 처리하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 진공하에 건조시켜 5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (15 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J= 5.1Hz, 1H), 8.23 (br s, 2H), 7.40 (d, J= 5.4, 1H), 7.02 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.7, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 272.2 (M+H+).
실시예 A42: 실시예 A3과 유사한 과정을 사용하여, 3-아미노-4-플루오로페놀 (0.127 g, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-니트로피리딘 (0.203 g, 1.0 mmol)을 합하여 2-플루오로-5-(6-니트로피리딘-3-일옥시)벤젠아민(0.098 g, 39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.53 (dd, J= 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.48 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 250.0 (M+H+).
실시예 B1: THF(10 ml) 및 H2O (2.5 ml) 중 벤질 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.991 g, 2.52 mmol, 1.00 eq)의 교반 용액에 NaIO4(1.62 g, 7.56 mmol, 3.00 eq)를 가하였다. 수득되는 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 3M HCl (1.68 ml, 5.04 mmol, 2.0 eq)로 처리하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 상청액을 THF로 세정하면서, 고체로부터 경사제거하였다. 합한 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 2-(벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일보론산(0.640 g, 82% 수율)을 포말로서 수득하고 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.58 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 6H), 7.17 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62-4.56 (brm, 2H), 3.65 (brs, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 5.60 Hz); MS (ESI) m/z: 312.0 (M+H+).
CH2Cl2 (20 ml) 중 2-(벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린- 6-일보론산 (0.640 g, 2.06 mmol, 1.00 eq) 및 4Å MS (0.64 g)의 교반 현탁액에 피리딘 (0.168 ml, 2.06 mmol, 1.00 eq)에 이어 에틸 3-t-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.404 g, 2.06 mmol, 1.00 eq) 및 Cu(OAc)2 (0.374 g, 2.06 mmol, 1.00 eq)를 가하였다. 수득되는 청녹색 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 40시간 후, 혼합물을 H2O로 희석시키고 분자체로부터 경사제거하였다. 층을 분리하고 유기 상을 H2O (2x)로 세척하였다. 합한 수성 상을 CH2Cl2(1x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 벤질 6-(3-t-부틸-5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.46 g, 48% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6), δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (brm, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.66 (brs, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.29 (s, 9H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z: 462.3 (M+H+).
1:1:1 THF/EtOH/H2O (3 ml) 중 벤질 6-(3-t-부틸-5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.160 g, 0.347 mmol)의 교반 용액에 22℃에서 LiOH·H2O (0.0727 g, 1.73 mmol)를 가하였다. 3시간 후, 완료된 반응물을 1M HCl로 산성(pH 2-3)화하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 1-(2-(벤질옥시 카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-3-t-부틸-1H-피라졸-5-카복실산 (0.16 g, 106% 수율)을 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 7.328-7.20 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (brm, 2H), 3.66 (brs, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 434.2 (M+H+).
실시예 B2: 에틸 3-t-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(참조: WO 2006/071940A2, 0.380 g, 0.806 mmol), MeNH2·HCl(0.109 g, 1.61 mmol) 및 Et3N (0.449 ml, 3.22 mmol)을 DMF (8 mL) 중에서 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. MeNH2-HCl (0.109 g, 1.61 mmol) 및 Et3N (0.449 ml, 3.22 mmol)의 추가의 부분을 가하고 반응물을 추가로 4시간 동안 실온에서 및 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완료된 반응물을 염수로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-3급-부틸-1-(2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (240 mg, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 92 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H+).
LiOH·H2O (0.143 g, 3.40 mmol)를 물/THF/EtOH (1:1:1, 9 mL)의 혼합물 중 에틸 3-3급-부틸-1-(2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.240 g, 0.68 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 3M HCl로 희석시키고 EtOAc 및 THF로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 3-3급-부틸-1-(2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.22 g, 100% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 325.2 (M + H+).
실시예 B3: CH2Cl2 (10OmL) 중 트리플산 무수물(42.8 g, 0.15 mol)의 용액을 CH2Cl2 (500 mL)중 6-하이드록시퀴놀린 (20.00 g, 0.138 mol) 및 피리딘 (23 g, 0.277 mol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고 수득되는 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 x 300 mL)로 세척하고 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이 트(4Og, >100% 수율)를 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 8.50 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H+).
탈기된 톨루엔(1L) 중 퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트 (40 g, 0.14 mol), 벤조페논 하이드라존 (35.6 g, 0.18 mol), 탄산세슘(74 g, 0.23 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(2.5 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 팔라듐 아세테이트(0.013g, 0.058mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 질소 대기하에 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/페트 에테르)를 통해 정제하여 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴놀린-6-일)하이드라진(32 g, 68.6% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 324 (M+H+).
에탄올(500 mL) 중 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴놀린-6-일)하이드라진(32 g, 99 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (26 g, 0.15 mol)의 용액을 진한 HCl (80 ml, 12 N, 0.96 mol)로 처리하고 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 Et2O로 세척하여 디페닐케톤을 제거하였 다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해하고 Na2CO3 포화 용액으로 중화(pH 8)시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-3급-부틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (23 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (m, 1H), 8.39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.42 (br s, 2H), 1.23 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H+).
100 ml의 CH2Cl2 중 5-3급-부틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (8.00 g, 30 mmol)의 냉 용액에 피리딘 (8.0 ml, 99 mmol) 및 DMAP (100 mg)에 이어, 30 ml의 CH2Cl2 중 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (8.9 ml, 42 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물 (100 ml)을 10분 더 계속 교반하면서 가하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매의 제거 후 수득된 암갈색 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 2,2,2-트리클로로에틸 3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 백색 고체(8.23 g, 62% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H) 8.93 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8Hz, 1H), 8.11(m, 2H), 7.90 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H +).
실시예 B4: 퀴놀린-6-일보론산 (0.34 g, 2.0 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중에 MS (활성화된 4Å)과 함께 용해하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 에틸 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.39 g, 2.0 mmol) 및 구리(II) 아세테이트 (0.36 g, 2.0 mmol)를 가하고 반응물을 공기가 통하게 하면서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.21 g, 33% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 324.0 (M+H+).
수산화리튬(62 mg, 2.6 mmol)을 디옥산-H2O-EtOH (1:1:1, 6 mL) 중 에틸 3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.21 g, 0.65 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 H2O (2 mL) 중에 용해하였다. 3M HCl를 가하고 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.18 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J= 2.0, 4.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 296.0 (M+H+).
실시예 B5: [3-(5-아미노-3-t-부틸-피라졸-1-일)나프탈렌-1-일]아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (참조: WO 2006/071940, 1.60 g, 4.55 mmol)를 메탄올(7 M, 13 mL, 91 mmol) 중 암모니아로 처리하고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 6일 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 2-(3-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)나프탈렌-1-일)아세트아미드 (610 mg, 41 % 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 323.3 (M+H+).
포화된 중탄산나트륨 (20 mL), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 2-(3-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)나프탈렌-1-일)아세트아미드 (300 mg, 0.931 mmol)의 혼합물에 Troc-Cl (296 mg, 1.40 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고 유기 상을 분리하고 5% 시트르산(30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 연마하고 여과하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)나프탈렌-2-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일카바메이트 (241 mg, 52% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 499.0 (M+H+).
실시예 B6: EtOAc (7 ml) 중 3급-부틸 5-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1- 일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (참조: WO 2006/071940 A2, 0.250 g, 0.70 mmol) 및 Troc-Cl (0.10 ml, 0.74 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 포화된 NaHCO3 (2.9 ml, 2.1 mmol)를 가하였다. 3시간 후, 완료된 반응물을 헥산(35 ml)으로 희석시키고 여과하였다. 고체를 헥산으로 잘 세정하고 건조시켜 3급-부틸 5-(3-3급-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (0.36g, 97% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 532.0 (M+H+).
실시예 B7: EtOAc (2 ml) 중 t-부틸 6-(5-아미노-3-t-부틸-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (참조: WO 2006/071940A2, 0.075 g, 0.20 mmol) 및 Troc-Cl (0.028 ml, 0.21 mmol)의 교반 현탁액에 포화된 NaHCO3 (0.82 ml, 0.61 mmol)를 가하였다. 수득되는 2상 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 t-부틸 6-(3-t-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.110 g, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.93 (brs, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 545.0 (M+H+).
실시예 B8: EtOAc (6 mL) 중 3급-부틸 5-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (참조: WO 2006/071940 A2, 0.64 g, 1.80 mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH (2.7 mL)로 처리하였다. 0℃에서 교반중인 2상 반응 혼합물에 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.26 mL)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 H2O (2x10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 3급-부틸 5-(3-3급-부틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (0.69 g, 87% 수율)를 담황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9, 2Hz 1H), 6.34 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.67 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 440.2 (M+H+).
실시예 B9: 실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 6-(2-(페닐메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (4.0 g, 12.3 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (1.5 g, 13.5 mmol)을 합하여 3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민(1.1 g, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 (br s, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H+).
실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여 3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (0.378 g, 1.5 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.391 g, 61% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 427.0 (M+H+).
실시예 B10: 실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 6-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린(4.0 g, 12.3 mmol) 및 3-옥소-펜탄니트릴(1.3 g, 1.1 eq)을 합하여 5-에틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (2.5 g, 85% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.46 (br s, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.49 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 239.2 (M+H+).
실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 5-에틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (0.378 g, 1.5 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.287 g, 41% 수율)로 백색 포말로서 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 413.0 (M+H+).
실시예 B11: 실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 6-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (5.0 g, 15.5 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (2.3 g, 16.8 mmol)을 합하여 2-퀴놀린-6-일-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (2.3 g, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J= 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 7.2, 4.2 Hz, 1H), 5.96 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 279.2 (M+H+).
실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 2-퀴놀린-6-일-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (0.47 g, 1.7 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 1-(퀴놀린-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.333 g, 43% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 453.0 (M+H+).
실시예 B12: 실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 6-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (5.0 g, 15.5 mmol) 및 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 (3.0 g, 1.1 eq)을 합하여 3-사이클로펜틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (2.3 g, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (m, 1H), 8.38 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 4.2, 8.1Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 5.38 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H+).
실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 3-사이클로펜틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (0.418 g, 1.5 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 3-사이클로펜틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-S-일카바메이트 (0.394 g, 58% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 453.0 (M+H+).
실시예 B13: 실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 6-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (4.0 g, 12.3 mmol) 및 3-사이클로부틸-3-옥소-프로피오니트릴 (1.7 g, 1.1 eq)을 합하여 5-사이클로부틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (1.3 g, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.08-1.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 265.1 (M+H+).
실시예 B3과 유사한 과정을 사용하여, 5-사이클로부틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민 (0.396 g, 1.5 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 3-사이클로부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.412g, 63% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 439.0 (M+H+).
실시예 B14: 에틸 5-클로로-2-요오도벤조에이트(0.621 g, 2.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.116 mg, 0.1 mmol), 퀴놀린-6-일보론산 (0.381 g, 2.2 mmol), K2CO3 (0.553 g, 4.0 mmol), 디메톡시에탄 (20 mL), 및 물 (5 mL)을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 포화된 NH4Cl (15 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)벤조에이트 (0.244 g, 39% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 312.0 (M+H+).
1:1:1 THF/EtOH/H2O (21 ml) 중 에틸 5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)벤조에이트 (0.244 g, 0.78 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOH-H2O (0.164 g, 3.91 mmol)를 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 H2O (10 mL)로 희석시켰다. 수용액을 3M HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하고 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)벤조산(0.201 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 284.0 (M+H+).
1,4-디옥산 (10 ml) 중 5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)벤조산 (0.201 g, 0.708 mmol) 및 TEA (0.148 ml, 1.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DPPA (0.191 ml, 0.244 mmol)를 가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후 2,2,2-트리클로로에탄올(0.680 ml, 7.08 mmol)을 가하고 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응물을 염수 (10 ml)로 희석시키고 EtOAc (3x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% 시트르산(10 ml), 포화된 NaHCO3 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)페닐카바메이트 (0.25 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z; 431.0 (M+H+).
실시예 B15: 2,2,2-트리클로로에틸 4-클로로-2-(퀴놀린-6-일)페닐카바메이트를 에틸 4-클로로-2-요오도벤조에이트로부터 실시예 B14와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) m/z: 431.0 (M+H+).
실시예 B16: MeOH (400 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸 (50 g, 0.31 mol) 및 10% Pd/C (5.0 g)의 혼합물을 H2 (30 psi) 대기하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 농축시켜 1H-인다졸-5-일아민을 황색 고체(40 g, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H); MS (ESI) m/z: 134.2 (M+H+).
진한 HCl (20 mL, 240 mmol) 중 1H-인다졸-5-일아민 (8.0 g, 60.1 mmol)의 용액에 NaNO2 (4.2 g, 60.1 mmol)의 수용액(50 mL)을 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후에 진한 HCl (30 mL) 중 SnCl2·2H2O (27 g, 120 mmol)의 용액을 0℃에서 가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올(50 mL) 중 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (8.0 g, 1.1 eq)의 용액을 가하고 수득되는 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-인다졸-5-일)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (8.5 g, 59% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.15 (d, J= 5.1Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H+).
디옥산 (80 mL)/10 % NaOH (30 mL) 중 2-(1H-인다졸-5-일)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (8.0 g, 33 mmol)의 교반 용액을 (Boc)2O (8.6 g, 39.4 mmol)로 처리하였다. 수득되는 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-3-이소프로필-피라졸-1-일)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (6.8 g, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.82 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.29 (br s, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.64 (s, 9 H), 1.16 (d, J= 7.2 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H+).
EtOAc (15 mL) 중 3급-부틸 5-(5-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (1.50 g)의 용액을 1M 수성 NaOH (6.8 mL)로 처리하였다. 교반된 2상 반응 혼합물에 0℃에서 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.64 mL)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, H2O (2x30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 3급-부틸 5-(3-이소프로필-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (1.90 g, 99% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 425.8 (M+H+).
실시예 B17: 실시예 B16과 유사한 과정을 사용하여, 1H-인다졸-5-일아민 (5.0 g, 37.5 mmol) 및 3-옥소-펜탄니트릴 (4.0 g, 1.1 eq)을 합하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-에틸-2-(1H-인다졸-5-일)-2H-피라졸-3-일아민 (5.2 g, 61% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 2.47 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.14 (t, J=6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 228.3 (M+H+).
실시예 B16과 유사한 과정을 사용하여, 5-에틸-2-(1H-인다졸-5-일)-2H-피라졸-3-일아민 (5.0 g, 22 mmol)을 백색 고체로서의 5-(5-아미노-3-에틸-피라졸-1-일)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.0 g, 42% 수율)로 전환시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.29 (br s, 2H), 2.44
3급-부틸 5-(5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (0.50 g)를 실시예 16과 유사한 과정을 사용하여 3급-부틸 5-(3-에틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (0.55 g, 88% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 412.3 (M+H+).
실시예 B18: EtOH (500 mL) 중 N-벤즈하이드릴리덴-N'-퀴놀린-6-일-하이드라진(32 g, 0.099 mol)의 용액을 진한 HCl (80 ml, 0.96 mmol)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-헥사노산 에틸 에스테르 (26 g, 0.15 mol)를 가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 Et2O로 세척하여 에틸 5-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3- 카복실레이트 하이드로클로라이드 (40 g, 0.11 mol, 112 % 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 324.1 (M+H+).
THF (300 mL) 중 에틸 5-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 (32 g, 0.089 mol)의 현탁액을 수성 LiOH (2 N, 100 mL, 0.20 mmol)로 처리하고 수득되는 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 나머지 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 pH 3으로 산성화하고 수득되는 침전물을 여과로 수집하고, 냉 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 5-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실산 (21 g, 71% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 296.3 (M+H+).
실시예 B19: H2O (8 ml) 중 나트륨 니트레이트(502 mg, 7.27 mmol)의 용액을 진한 HCl (10 ml) 중 2-메틸퀴놀린-6-아민 (1.00 g, 6.32 mmol)의 잘 교반된 0℃의 혼합물에 적가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl (8 ml) 중 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(6.13 g, 27.2 mmol)를 가하고 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올(60 ml) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1.03 g, 8.22 mmol)을 가하고 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 완료된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 빙/수조에서 냉각시키고 수산화나트륨 고체를 사용하여 염기성화(pH~8)하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 포말을 수득하였다. 당해 포말을 에테르(50 mL) 중에서 교반하고 수시간 동안 정치시켰다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민(428 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 281.2 (M+H+).
CH2Cl2 (15 mL) 중 3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (420 mg, 1.50 mmol)의 용액을 피리딘 (592 mg, 7.49 mmol) 및 TROC-Cl (333 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 5% 시트르산(2 x 20 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 16%의 비스-Troc 부가물로 오염된 2,2,2-트리클로로에틸 3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (73 % 수율)를 수득하였다. 당해 혼합물을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 456.5 (M+H+).
실시예 B20: 실시예 B4와 유사한 과정을 사용하여, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산 (0.200 g, 1.23 mmol) 및 에틸 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.267 g, 1.36 mmol)를 합하여 에틸 3-3급-부틸-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.0355g, 9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H+).
실시예 B4와 유사한 과정을 사용하여, 에틸 3-3급-부틸-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.071 g, 0.23 mmol)를 백색 고체로서의 3-3급-부틸-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.0643 g, 99% 수율)으로 백색 고체로서 전환시켰다. MS (ESl) m/z: 285.0 (M+H+).
실시예 B21: 실시예 B4와 유사한 과정을 사용하여, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산 (0.500 g, 3.09 mmol) 및 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.619 g, 3.40 mmol)를 무색 오일로서의 에틸 3-이소프로필-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.098 g, 11% 수율)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 299.3 (M+H+).
실시예 B4와 유사한 과정을 사용하여, 에틸 3-이소프로필-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.098 g, 0.33 mmol)를 백색 고체로서의 3-이소프로필-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.087 g, 98% 수율)으로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 271.0 (M+H+).
실시예 B22: 진한 HCl (5 ml) 중 6-아미노벤조티아졸 (0.500 g, 3.33 mmol)의 교반 현탁액에 0 내지 5℃에서 H2O (5 ml) 중 NaNO2 (0.276 g, 3.99 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 75분 동안 투명한 황색 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이후에 여기에 진한 HCl (5 ml) 중 SnCl2·2H2O (2.76 g, 13.3 mmol)의 용액을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴 (0.444 g, 3.99 mmol) 및 EtOH (50 ml)를 가하고 반응물을 75℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고 건조시키고 수성 잔사로 농축시켰다. 이를 얼음 속에서 완전히 급냉시키고 6M NaOH를 첨가하여 강 염기성(pH 12-13)화하였다. 계속 냉각시키면서 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜 조 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.8 g, 93% 수율)을 오일로서 수득하고 이를 다음 반응에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4 및 8.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.33 (brs, 2H), 2.76 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 259.0 (M+H+).
CH2Cl2 (30 ml) 중 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 (0.80 g, 3.1 mmol) 및 피리딘 (0.51 ml, 6.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Troc-Cl (0.51 ml, 3.7 mmol)을 가하였다. 2시간 후, 완료된 반응물을 10% CuSO4 (2x), H2O (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.31 g, 23% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H+), 435.0 (M+2+H+).
실시예 B23: EtOH (50 ml) 중 1-메틸-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸(제WO 2005/092899호에 기술된 바와 같이 제조; 1.14 g, 6.43 mmol)를 H2(1 atm)하에 실온에서 10% Pd/C (50 중량% H2O, 1.37 g, 0.643 mmol)의 존재하에 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 셀라이트상에서 EtOH로 세정하면서 여과하였다. 합한 여액을 농축시켜 조 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (1.02 g, 108% 수율)을 암 오렌지색 오일로서 수득하고 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.0 및 8.4 Hz, 1H), 4.73 (brs, 2H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 148.0 (M+H+).
실시예 B22와 유사한 과정을 사용하여, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (0.50 g, 3.4 mmol), NaNO2 (0.28 g, 4.1 mmol), SnCl2·2H2O (2.8 g, 14 mmol) 및 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴 (0.45 g, 4.1 mmol)을 합하여 조 3-이소프로필-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민 (0.63 g, 73% 수율)을 포말로서 수득하고 이를 그대로 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 0.40 및 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.40 및 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0 및 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 250.0 (M+H+).
실시예 B22와 유사한 과정을 사용하여, 3-이소프로필-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민 (0.63 g, 2.5 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 3-이소프로필-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.5 g, 47% 수율)로 전환시키고 오일로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.86 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0 및 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.90 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 430.0 (M+H+), 432.0 (M+2+H+).
실시예 B24: 1,4-디옥산 (7.5 ml) 중 실시예 B1의 화합물(0.320 g, 0.738 mmol, 1.0 eq)로부터의 1-(2-(벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 TEA (0.118 ml, 0.849 mmol, 1.15 eq)의 교반 현탁액에 20℃에서 DPPA (0.183 ml, 0.849 mmol, 1.15 eq)를 가하였다. 30분 후, 2,2,2-트리클로로에탄올(1.0 ml, 10.4 mmol, 14 eq)을 가하고 반응물을 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 4시간 후, 완료된 반응물을 염수로 희석하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 5% 시트르산(1x), 포화된 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 6-(3-3급-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)아미노-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.260 g, 61% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 579.0 (M+H+), 581.0 (M+2+H+).
실시예 B25: 실시예 B26의 과정을 사용하여, 실시예 B9로부터의 3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-아민(1.0Og, 4.0 mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF중 1.0 M, 7.9 mL, 7.9 mmol) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.48 mL, 4.4 mmol)를 합하여 프로프-1-엔-2-일 3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라 졸-5-일카바메이트 (0.85 g, 65% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H+).
실시예 B26: THF (20 mL) 중 실시예 B3로부터의 5-3급-부틸-2-퀴놀린-6-일-2H-피라졸-3-일아민(1.00 g, 3.8 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF중 1.0 M, 7.5 mL, 7.5 mmol)로 처리하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.45 mL, 0.41 mmol)를 가하고 -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 수성 HCl (2 N, 4 mL, 8 mmol)로 퀀칭시키고, 실온으로 가온시키고 물 (200 mL) 및 EtOAc (20OmL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 프로프-1-엔-2-일 3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.5 g, 38% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 351.2 (M+H+).
실시예 B27: 4-플루오로-3-니트로페닐보론산 (0.9 g, 4.9 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중에 MS (활성화된 4A)와 함께 용해하고 6시간 동안 교반하였다. 4-플루오로-3-니트로페닐보론산, 3급-부틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.0 g, 4.9 mmol), 구리(II) 아세테이트 (0.88 g, 4.9 mmol) 및 분 자체(4A 활성화됨, 분말)를 공기가 통하게 하면서 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.74 g, 44% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 350.3 (M+H+).
THF/물 (12 mL) 중 3급-부틸 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.74 g, 2.1 mmol)의 용액에 LiOH (300 mg, 13 mmol) 및 H2O2 (30중량%, 0.96 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. Na2S2O3 용액을 과산화물 시험(전분-요오다이드 용지)이 음성이 될때까지 가하였다. 아세트산을 pH가 4 내지 5이 될 때까지 가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸 1-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.27 g, 37% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 348.3 (M+H+).
에틸 아세테이트/메탄올 (1:1, 10 mL) 중 3급-부틸 1-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.27 g, 0.78 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(30 mg)을 가하고 혼합물을 밤새 Parr하에 가수소반응(50 psi)시켰다. 용액을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켜 3급-부틸 1-(3-아미 노-4-하이드록시페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트를 수득하였다. 조 3급-부틸 1-(3-아미노-4-하이드록시페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트를 CH2Cl2 (2 mL) 중 25% TFA로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실산을 수득하였다. 크실렌(3 mL) 중 1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실산의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(0.16 mL, 0.96 mmol) 및 촉매량의 PPTS를 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1시간 동안 교반하면서 메틸렌 클로라이드로 처리하였다. 수득되는 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척하여 1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산 (0.1 g, 45% 수율: 세 단계의 경우)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 272.0 (M+H+).
실시예 B28: 톨루엔(8 mL)에 1-(디페닐메틸렌)하이드라진 (1.00 g, 5.10 mmol), 팔라듐 아세테이트 (10.4 mg, 0.0464 mmol) 및 2-(디페닐포스피노)-1-(2-(디페닐포스피노)나프탈렌-1-일)나프탈렌(44 mg, 0.0696 mmol)을 넣고 반응물을 100℃에서 아르곤 하에 5분 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 당해 암자색 용액에 6-브로모퀴녹살린 (970 mg, 4.64 mmol), 나트륨 t-부톡사이드 (624 mg, 6.50 mmol) 및 톨루엔(2 mL)을 가하였다. 반응물을 아르곤하에 두고 100℃로 5시간 동안 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르(50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시 키고 Celite 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에테르 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴녹살린-6-일)하이드라진 (305 mg, 20% 수율)을 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.41 (m, 5 H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 325.0 (M+H+).
에탄올(10 mL)에 1-(디페닐메틸렌)-2-(퀴녹살린-6-일)하이드라진 (300 mg, 0.925 mmol), 피발로일아세토니트릴(156 mg, 1.25 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(704 mg, 3.70 mmol)를 넣었다. 반응물을 환류시키면서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 1N NaOH (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (Si-25 컬럼, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-3급-부틸-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-아민 (57 mg, 23% 수율)으로 확인된 갈색 포말을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H+).
실시예 B29: EtOAc/H2O(800 mL, 4:1) 중 펜에틸아민 (60.5 g, 0.5 mol) 및 Na2CO3(63.6 g, 0.6 mol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트를 1시간 동안 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 펜에틸카바메이트 (90.2 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.18 (m, 5 H), 4.73 (brs, 1H), 4.14-4.08 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H), 2.83-2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.26-1.21 (t, J=6.8 Hz, 3H).
폴리인산(300 mL) 중 에틸 펜에틸카바메이트 (77.2 g, 40 mmol)의 현탁액을 140-160℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙-H2O에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 수용액을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 5% K2CO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (24 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (brs, 1H), 7.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H,), 7.43 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
진한 HNO3 및 진한 H2SO4(200 mL, 1:1)의 빙-염조 냉각된 혼합물에 4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (15 g, 0.102 mol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 동 안 교반한 후, 수득되는 혼합물을 빙-H2O에 붓고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 7-니트로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13 g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H,), 8.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
MeOH 중 7-니트로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(11.6 g, 60 mmol) 및 10% Pd/C (1.2 g)의 현탁액을 밤새 실온에서 H2(40 psi)하에 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 8.2 g의 7-아미노-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
빙-수조 속에서 진한 HCl (100 mL) 중 7-아미노-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(8.1 g, 50 mmol)의 현탁액에 H2O 중 NaNO2 (3.45 g, 50mmol)의 용액을 반응 혼합물이 5℃ 이상으로 상승되지 않도록 하는 속도로 적가하였다. 진한 HCl (150 mL) 중 SnCl2·2H2O(22.5 g, 0.1 mol)의 용액을 30분 후에 적가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 흡입으로 수집하고, 에테르로 세척하여 7-하이드라지노-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (8.3 g)을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
EtOH (100 mL) 및 진한 HCl (10 mL) 중 7-하이드라지노-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (8.0 g, 37.6 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (5.64 g, 45 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에테르로 세척하여 7-(5-아미노-3-t-부틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 황색 고체(11.5 g, 96% 수율)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
CH2Cl2 (25 mL) 중 7-(5-아미노-3-t-부틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 (0.5 g, 1.76 mmol)의 용액에 피리딘 (0.22 mL) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.27 mL)를 0℃에서 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS는, 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 피리딘 (0.25 mL) 및 TROC-Cl (0.25 mL)을 가한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 유기 층을 3M HCl 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해하고 헥산을 가하였다. 고체를 여과하여 2,2,2-트리클로로에틸 3-3급-부틸-1-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.46 g, 57% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 458.0 (M+H+).
실시예 B30: THF (400 mL) 중 실시예 B29로부터의 7-(5-아미노-3-t-부틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(20 g, 0.070 mol)의 용액에 LAH (15 g, 0.395 mol)를 0 내지 5℃에서 나누어 가하였다. 수득되는 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 후 10% NaOH 용액을 가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, Boc2O (23g, 0.106 mol)를 가하고 용액을 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피로 정제하여 7-(5-아미노-3-t-부틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 (12 g, 75% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 371(M+H+).
EtOAc (15 mL) 중 3급-부틸 7-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.50 g, 1.35 mmol) 및 Troc-Cl (0.19 ml, 1.38 mmol)의 교반 용액에 포화 NaHCO3 (2.75 ml, 2.02 mmol)를 가하였다. 수득되는 2상 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기물을 포화된 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 3급-부틸 7-(3-3급-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.69 g, 94% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 545.0 (MH-H+).
실시예 1: DMSO (70 ml) 중 실시예 B3의 화합물(7.0 g, 15.8 mmol), 실시예 A2의 화합물(4.14 g, 15.8 mmol) 및 DIEA (4.5 g, 34.9 mmol)의 용액을 유조 속에서 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 붓고, 밤새 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 조 생성물을 톨루엔 및 아세톤으로부터 연속적으로 결정화시켜 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 백색 결정성 고체(4.06 g, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.2 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30(dd, J=3, 12Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.80(d, J = 5 Hz), 1.32(s, 9H); MS (ESI) m/z: 554 (M+H+). 유리 염기를 0.1M HCl로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 비스 하이드로클로라이드 염을 담황색 솜털 모양의 고체(2.40 g)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 9.26 (m, 2H), 9.10 (d, J = 8Hz, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.55 (m,2H), 8.46 (d, J = 9Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 8.1 l(t, J = 9Hz, 1H), 8.03 (dd, dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7.46 (d, J=3Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3, 12Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3, 6Hz, 1H), 7.04 (brd, J = 7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.80 (d, J=4.5 Hz), 1.33 (s, 9H).
실시예 2: 실시예 B1의 화합물(142 mg, 0.33 mmol) 및 Et3N (0.15 mL, 0.72 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중에서 합하였다. DPPA (0.13 mL, 0.59 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 실시예 A2의 화합물(94 mg, 0.36 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (95 mg, 42% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.00 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 10 H), 7.17 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 692.2 (M+H+).
메탄올 (3 mL) 중 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (93 mg, 0.13 mmol)의 용액을 10% Pd/C (50% 습윤, 74 mg, 0.03 mmol) 및 포름산(88%, 0.60 mL, 14 mmol)으로 처리하였다. 수득되는 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고 메탄올로 세척하면서, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 실라카 겔 상에서 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(42 mg, 56% 수율)를 수득하였다. 생성물을 수성 HCl(0.1M, 0.75 mL)로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드를 수득하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br s, 2H), 9.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 9.1Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.32 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.40 (2 H obscured by H2O), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 558.3 (M+H+).
실시예 3: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B4의 화합물(80 mg, 0.27 mmol), 실시예 A1의 화합물(0.18 g, 0.68 mmol), 트리에틸 아민 (30 mg, 0.30 mmol), 및 DPPA (82 mg, 0.30 mmol)를 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하고 이를 3M HCl/EtOAc로 처리하여 이의 HCl 염(125 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (brm, 1H), 9.16 (brm, 1H), 9.05 (brm, 1H), 8.93 (brm, 1H), 8.79 (brm, 1H), 8.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (brm, 1H), 8.33 (brm, 1H), 8.22 (brm, 1H), 7.91 (brm, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 및 14.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (brm, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 554.2 (M+H+).
실시예 4: THF (1.0 ml) 중 실시예 B8의 화합물(0.132 g, 0.30 mmol)의 용액에 실시예 A2의 화합물(0.083 g, 0.315 mmol) 및 1-메틸 피롤리딘(2.6 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 MeOH (4.5 ml) 중에 용해하고, 여기에 3M HCl/EtOAc (1.3 ml, 3.8 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 포화된 NaHCO3 (7 ml)로 희석시키고 EtOAc (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3 (7 ml), H2O (7 ml) 및 염수 (7ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (80 mg, 49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 HCl(디옥산 중 4.0 M, 1.0 eq.)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 543.2 (M+H+).
실시예 5: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B4의 화합물(80 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A6의 화합물(99 mg, 0.38 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메킬카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (149 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.33 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H+).
실시예 6: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.19 g, 0.43 mmol) 및 실시예 A7의 화합물(0.11 g, 0.43 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드 (0.160 g, 64% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.27-9.24 (m, 2H), 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dq, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H+).
실시예 7: 실시예 B3의 화합물(0.12 g, 0.27 mmol), 실시예 A9의 화합물(63 mg, 0.27 mmol) 및 DIEA (77 mg, 0.60 mmol)를 DMSO (1 mL) 중에서 합하고 밤새 50 내지 55℃에서 가열하였다. 물을 가하고 (50 mL) 및 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다. 당해 고체를 0.10OM HCl(2 당량)로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로 라이드 (52 mg, 32% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (brs, 1H), 9.17 (brs, 1H), 9.06 (brm, 1H), 8.66 (brm, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.0-8.3 (m, 4H), 7.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (dd, J= 2.8, 및 11.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.62 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.18 (brs, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (EI) m/z: 526.2 (M+H+).
실시예 8: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B6의 화합물(0.178 g, 0.335 mmol), 실시예 A10의 화합물(0.0840 g, 0.352 mmol) 및 DIEA (0.0701 ml, 0.402 mmol)를 합하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/CH2Cl2)로 두번째 정제하여 t-부틸 5-(3-t-부틸-5-(3-(5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (0.0486 g, 23% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.52 (brd, 1H, J = 2.8 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.24 (dt, 1H, J=0.8 및 8.8 Hz), 8.818 (dd, 1H, J=2.8 및 6.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8 및 10.8 Hz), 6.81 (ddd, 1H, J = 3.2, 4.0 및 8.8 Hz), 1.73 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 620.2 (M+H+).
디옥산 (5.0 ml) 중 앞서의 단계로부터의 물질(0.0486 g, 0.078 mmol) 및 4M HCl을 실온에서 합하였다. 약간의 MeOH를 가하여 균질한 용액을 수득하였다. 당해 혼합물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 완료된 반응물을 진공하에 농축시키고, MeCN/H2O 중에 용해하고, 동결시키고 동결건조시켜 1-(3-t-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.0475 g, 103% 수율)를 비스-HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 520.2 (M+H+).
실시예 9: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B7의 화합물(0.300 g, 0.550 mmol), 실시예 A10의 화합물(0.138 g, 0.577 mmol) 및 DIEA (0.115 ml, 0.659 mmol)를 합하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸 6-(3-3급-부틸-5-(3-(5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (0.090 g, 26% 수율)를 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.50 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.63 (brs, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.89-2.86(m,2H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 635.2 (M+H+).
앞서의 반응으로부터의 물질(0.090 g, 0.14 mmol, 1.00 eq) 및 디옥산 (5.00 ml) 중 4M HCl을 22℃에서 합하였다. 약간의 MeOH를 가하여 균질한 혼합물을 제조하였다. 2.5시간 후, 합한 반응물을 진공하에 농축시키고, MeCN/H2O 중에 용해하고, 동결시키고 동결건조시켜 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (76 mg, 89% 수율)를 비스-HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (brs, 2H), 9.26 (brs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 535.2 (M+H+).
실시예 10: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.150 g, 0.351 mmol) 및 실시예 A2의 화합물(0.101 g, 0.386 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이드 (0.126 g, 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.18-9.15 (m, 2H), 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.85-8.80 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.79 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H+).
실시예 11: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B10의 화합물(0.15 g, 0.363 mmol) 및 실시예 A2의 화합물(0.100 g, 0.38 mmol)을 합하여 1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (0.120 g, 58% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.21-9.18 (m, 2H), 8.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.87-8.82 (m, 1H), 8.53 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 526.2 (M+H+).
실시예 12: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.195 g, 0.441 mmol), 실시예 A10의 화합물(0.111 g, 0.464 mmol) 및 DIEA (0.0923 ml, 0.530 mmol)를 합하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제한 후 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1% TFA)/H2O (w/0.1% TFA))로 정제하여 목적한 생성물의 TFA 염의 수용액을 수득하였다. 수성 잔사를 포화된 NaHCO3 (pH 8)로 처리하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물(0.0258 g, 11% 수율)을 유리 염기로 수득하였다. 유리 염기를 농축된 0.1N HCl (0.97 ml, 2.0 eq)로 처리하여 1-(3-t-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.0262 g, 10% 수율)를 비스-HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 9.22-9.21 (m, 1H), 9.14-9.13 (m, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.36 (brs, 1H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H+).
실시예 13: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(100 mg, 0.226 mmol), DIEA (73 mg, 0.566 mmol) 및 실시예 A18의 화합물(63 mg, 0.25 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (61 mg, 50% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.19-9.20 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H+).
실시예 14: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.10 g, 0.23 mmol), 실시예 A12의 화합물(53 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA (64 mg, 0.50 mmol)를 합하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 TFA 염을 수득하였다. 당해 잔사를 3M HCl 중에 용해하고 이소프로필 알코올(3x)로 공동-증발시켰다. EtOAc를 당해 잔사에 가하고 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 HCl 염 (40 mg, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (brm, 1H), 9.05 (brm, 1H), 8.63 (brm, 1H), 8.32 (bim, 1H), 8.23 (brm, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (brm, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.2,12.4 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H+).
실시예 15: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.120 g, 0.281 mmol) 및 실시예 A7의 화합물(0.0763 g, 0.309 mmol)을 합하여 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페일)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이드 (0.101 g, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.11-9.08 (m, 2H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, 7= 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 3H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 526.2 (M+H+).
실시예 16: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(85 mg, 0.19 mmol), 실시예 A13의 화합물(42 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (55 mg, 0.42 mmol)를 DMSO (1 mL) 중에서 합하고 밤새 50 내지 55℃에서 가열하였다. 물 (50 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6- 일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다. 생성물을 0.1 OM HCl 수용액으로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 염 HCl 염(56 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (brs, 1H), 9.27 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.11 (dd, J= 1.6, 및 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 2.4, 및 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 3.2, 및 6.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =9.2, 10.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 511.2 (M+H+).
실시예 17: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(213 mg, 0.50 mmol), 실시예 A6의 화합물(145 mg, 0.56 mmol) 및 DIEA (0.09 mL, 0.517 mmol)를 DMF (2 mL) 중에서 합하여 1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (194 mg, 73% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 536.2 (M+H+).
실시예 18: mCPBA (1.07 g, ~70%, 4.34 mmol)를 CH2Cl2 (15 mL) 중 실시예 A18의 화합물(545 mg, 2.17 mmol)의 용액에 가하고 당해 용액을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (3 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 0.65 g의 갈색 포말을 수득하였으며 이는 설폭사이드와 설폰의 혼합물로 입증되었으며 이를 그대로 사용하였다. 2.0N 메틸아민/THF (22 mL)에 조 설폭사이드/설폰 혼합물(0.61 g, 2.2 mmol)을 밤새 40℃에서 교반하면서 넣었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시키고, 5% 시트르산(25 mL), 포화된 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-아미노-4-플루오로페녹시)-N-메틸피리미딘-2-아민 트리플루오로아세트산 염(301 mg, 60% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 235.0 (M+H+).
DMSO (2 mL)에 실시예 B3의 화합물(159 mg, 0.359 mmol), DIEA (139 mg, 1.08 mmol) 및 4-(3-아미노-4-플루오로페녹시)-N-메틸피리미딘-2-아민 트리플루오로아세트산 염(150 mg, 0.431 mmol)을 넣었다. 혼합물을 50℃로 밤새 가온시킨 후, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 5% 시트르산(50 mL), 포화된 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)우레아 (93 mg, 49% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR 1.31 (s, 9H), 2.54-2.86 (br d, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.57-6.61 (br m, 1H), 6.91-6.93 (br m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.23-8.33 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.19-9.21 (m. 1H), 9.43-9.47 (br m, 1H), 9.68-9.73 (br m, 1H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H+).
실시예 19: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(85 mg, 0.20 mmol), 실시예 A9의 화합물(46 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (57 mg, 0.44 mmol)를 DMSO (1 mL) 중에서 합하여 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다. 생성물을 0.10OM HCl 수용액으로 처리하여 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 HCl 염 (52 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.98 (dd, J= 1.2, 및 4.0 Hz , 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 및 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.0, 및 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 및 11.6 Hz , 1H), 7.07 (dd, J = 1.2, 및 8.8 Hz , 1H), 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.17 (brs, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz , 6H); MS (ESI) m/z: 512.3 (M+H+).
실시예 20: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B10의 화합물(0.13 g, 0.314 mmol), 실시예 A7의 화합물(0.086 g, 0.346 mmol) 및 DIEA (0.12 mL, 0.69 mmol)를 DMSO (1.5 mL) 중에 용해하고 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하여 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.088 g, 55% 수율)를 수득하였다. 이를 HCl(4.0 M HCl/디옥산, 1.0 eq.)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.18-9.15 (m, 2H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22-8.12 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.64 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 512.3 (M+H+).
실시예 21: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(198 mg, 373 mmol), DIEA (121 mg, 0.933 mmol) 및 실시예 A21의 화합물(117 mg, 0.448 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 (140 mg, 67% 수율)를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9H), 2.81 (d, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.91-8.02 (m, 3H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.34-8.43 (m, 3H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 9.28 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 554.2 (M+H+).
실시예 22: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B14의 화합물(0.125 g, 0.291 mmol) 및 실시예 A7의 화합물(0.079 g, 0.320 mmol)을 합하여 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-클로로-2-(퀴놀린-6-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (0.070 g, 43% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (d, J=3.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 8.02 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J=5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 528.0 (M+H+).
실시예 23: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(35 mg, 0.02 mmol), 실시예 A14의 화합물(47 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA를 DMSO 중에서 합하고 밤새 60℃에서 가열하여 1-(2-플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 HCl 염(54 mg, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 1.6, 및 8.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H+).
실시예 24: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B19의 화합물(150 mg, 0.329 mmol) 및 실시예 A2의 화합물(94 mg, 0.362 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (113 mg, 60% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (s, 9 H), 2.79 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.50-8.57 (m, 3H), 8.85-8.87 (m, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.61 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 568.2 (M+H+).
실시예 25: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(120 mg, 0.28 mmol), 실시예 A20의 화합물(80 mg, 0.29 mmol), 및 DIEA (110 mg, 0.84 mmol)를 합하여 1-(2-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이드 (62 mg, 40% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.93 (pen, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.15-9.16 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).
실시예 26: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.200 g, 0.468 mmol) 및 실시예 A15의 화합물(0.113 g, 0.491 mmol)을 합하여 1-(4-(2-시아노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.238 g, 100%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 508.3 (M+H+)
1-(4-(2-시아노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀 린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.108 g, 0.221 mmol) 및 N-아세틸시스테인(0.072 g, 0.441 mmol)을 MeOH (0.3 mL) 중에 용해하였다. 암모늄 아세테이트 (0.041 g, 0.0.529 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 N2 하에 밤새 가열하였다. 완료된 반응물을 H2O (10 ml)로 희석시키고, K2CO3로 염기성화하고, EtOAc (2x30 mL) 및 THF (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(2-카밤이미도일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.019 g, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 HCl(4.0 M HCl/디옥산, 1.0 eq.)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 2H), 9.36-9.34 (m, 2H), 9.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 9.09 (dd, J= 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 525.3 (M+H+).
실시예 27: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B7의 화합물(159 mg, 0.291 mmol), DIEA (45 mg, 0.35 mmol) 및 실시예 A34의 화합물(74 mg, 0.35 mmol)을 합하여 3급-부틸 6-(3-3급-부틸-5-(3-(3-시아노-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (83 mg, 47% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 608.3 (M+H+).
CH2Cl2 (8 mL)에 3급-부틸 6-(3-3급-부틸-5-(3-(3-시아노-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-yI)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (83 mg, 0.14 mmol)를 넣었다. HCl(g)을 용액이 포화될 때까지 반응 혼합물내로 버블링시키고 당해 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켜 고체를 수득하고 이를 에테르(10 mL)로 연마하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에테르(2 mL)로 세척하고 건조시켜 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-시아노-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 염산염(69 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9 H), 3.06-3.09 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.77-7.78 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.42-9.43 (m, 2H), 10.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H+).
실시예 28: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A35의 화합물(95 mg, 0.428 mmol), DIEA (158 mg, 1.22 mmol) 및 실시예 B3의 화합물(180 mg, 0.407 mmol)을 합하여 1-(5-(2-아미노피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이드 염(102 mg, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9 H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.92-8.94 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 9.45 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), NH2 missing; MS (ESI) m/z: 513.3 (M+H+).
실시예 29: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.200 g, 0.468 mmol) 및 실시예 A15의 화합물(0.113 g, 0.491 mmol)을 DIEA (0.179 mL, 0.1.03 mmol)의 존재하에 합하여 1-(4-(2-시아노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.238 g, 100%)를 무색 오일로서 수득하였다. 이를 HCl(디옥산 중 4.0 M, 1.0 eq.)과 반응시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.09-9.08 (m, 2H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 508.3 (M+H+).
실시예 30: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.2 g, 0.453 mmol) 및 실시예 A29의 화합물(0.158 g, 0.453 mmol)을 DMSO(4 mL) 중에서 70℃에서 DIEA (0.176 g, 1.36 mmol)의 존재하에 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.12g, 43% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 8, 4.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (brd, J = 9.0Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 641.3 (M+H+).
THF (2 ml) 중 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-((3급-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.12 g, 0.19 mmol)의 용액을 TBAF (1.0 ml, THF 중 1.0 M 용액)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 물(10 ml)을 가하고 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 탈실릴화된 생성물 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 백색 고체(0.09Og, 91% 수 율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (brs, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 2H), 8.50 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.5Hz, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H +). 유리 염기를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (brs, 1H), 9.23 (m, 1H), 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.32 (d, J=2Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8, 4.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H+).
실시예 31: 실시예 4와 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B25의 화합물(0.30 g, 0.89 mmol) 및 실시예 A31의 화합물(0.26 g, 0.98 mmol)을 N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 합하여 1-(2-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.26 g, 54% 수율)를 수득하였다. 생성물을 메탄설폰산으로 처리하여 1-(2-플루오로-4-(2-(이소 프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 메실레이트 염(260 mg, 88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 1.6, 및 4.0 Hz, 1H), 8.49 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (brm, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 2.8, 및 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 4.4, 및 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 2.8, 및 11.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 및 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (비스, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H+).
실시예 32: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B20의 화합물(0.0643 g, 0.226 mmol) 및 실시예 A7의 화합물(0.168 g, 0.678 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.071 g, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 HCl(디옥산 중 4.0 M, 1.0 eq.)로 처리하여 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 12.0, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 529.3 (M+H+).
실시예 33: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(100 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A12의 화합물(55 mg, 0.23 mmol)을 DIEA (90μL, 0.51 mmol)의 존재하에 합하여 1-(2-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (30 mg, 25% 수율)를 수득하였다. 생성물을 메탄설폰산으로 처리하여 1-(2-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 메실레이트 염(23 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (brs, 1H), 9.10 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 2.4, 및 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 2.8, 및 6.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 4.8, 및 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 513.3(M+H+).
실시예 34: 실시예 B19 단계 2와 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A2의 화합 물(1.00 g, 3.83 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 카보노클로리데이트(1.30 g, 6.12 mmol)를 합하여 2,2,2-트리클로로에틸 2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 436.0, 438.0 (M+H).
DMSO (1.5 mL) 중 실시예 B28의 화합물(57 mg, 0.213 mmol), 2,2,2-트리클로로에틸 2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트 (102 mg, 0.235 mmol) 및 DIEA (110 mg, 0.853 mmol)의 용액을 넣고 60℃로 밤새 가온시켰다. 이후에 이를 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트 (~200 mg)로 처리하고, 60℃로 밤새 가온시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 5% 시트르산(20 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화된 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (Si-25 컬럼, MeOH/EtOAc)로 정제하여 순수하지 않은 생성물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피 (C18-25 컬럼, CH3CN/H2O)로 재정제하여 잔사를 수득하고 이를 1N 수산화나트륨(3 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 4N HCl/디옥산 (0.1 mL)으로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 염산염(14 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9 H), 2.77 (d, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.97-9.03 (m, 3H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 555.2 (M+H+).
실시예 35: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.145 g, 0.339 mmol) 및 실시예 A27의 화합물(0.087 g, 0.323 mmol)을 DIEA (0.124 mL, 0.710 mmol)의 존재하여 합하여 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.112 g, 63%)를 백색 포말로서 수득하였다. 이를 MsOH (1.0 eq.)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.03 (m, 3H), 8.63-8.52 (m, 4H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.03 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J= 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z; 549.3 (M+H+).
실시예 36: 실시예 B22의 화합물(0.310 g, 0.715 mmol), 실시예 A2의 화합물(0.187 g, 0.715 mmol) 및 DIEA (0.274 ml, 1.57 mmol)를 DMSO (3 ml) 중에서 합하고 70℃에서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척시키 고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여 유리 염기(84.1 mg, 22% 수율)를 수득하였다. 이렇게 수득된 유리 염기를 인증된 0.1N HCl (3.1 ml, 2.0 eq)로 처리하여 1-(1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (45 mg)를 비스-HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4 및 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz), 7.31 (dd, J = 3.2 및 12.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.8 및 6.0 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 1.2, 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.92 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J=7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 546.3 (M+H+).
실시예 37: 실시예 B23의 화합물(0.200 g, 0.464 mmol), 실시예 A2의 화합물(0.121 g, 0.464 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.178 ml, 1.02 mmol)를 DMSO (2 ml) 중에서 합하고 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x)로 세척시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산에서 EtOAc에서 THF)로 정제하여 순수하지 않은 생성물을 수득 하였다. 이를 역상 크로마토그래피 (MeCN (w/ 0.1% TFA)/H2O (w/ 0.1% TFA))로 두번째 정제하여 목적한 생성물(110 mg, 36% 수율)을 TFA 염으로서 동결건조 후 수득하였다. 이렇게 수득된 TFA 염을 THF 중에 용해하고 MP-카보네이트 수지(110 mg)를 사용하여 2시간 동안 회전 진탕시켰다. 현탁액을 경사제거하고 비드를 THF (2x)로 세척하였다. 합한 경사제거물을 농축시키고, MeCN/H2O로 희석시킨 후 인증된 0.1N HCl (3.3 ml, 2.0 eq)로 처리하여 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다조1-5-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (31 mg)를 비스-HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.76 (brq, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J=9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4 및 11.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4 및 5.6 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 1.2. 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.92 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 543.2 (M+H+).
실시예 38: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B21의 화합물(0.0.054 g, 0.20 mmol) 및 실시예 A2의 화합물(0.16 g, 0.60 mmol)을 합하여 1-(1-(H-이미다 조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (0.045g, 43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 MsOH (1.0 eq.)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 529.3 (M+H+).
실시예 39: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B21의 화합물(0.030 g, 0.11 mmol) 및 실시예 A7의 화합물(0.082 g, 0.33 mmol)을 합하여 1-(1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (0.0245g, 43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 HCl(디옥산 중 4.0 M, 1.0 eq.)과 반응시킴에 의해 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 9.6, 1.2 Hz, 1H), 8.20-8.11 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 515.2 (M+H+).
실시예 40: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A39의 화합물(63 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 B9의 화합물(122 mg, 0.29 mmol)을 합하여 2,2,2-트리클로로에탄올(56 mg, 28% 수율)로 오염된 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99-8.96 (m, 2H), 8.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+).
CH2Cl2 (1 mL) 중 상기 1-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (44 mg, 0.061 mmol 이론상) 및 피리딘 (0.30 mL, 3.7 mmol)의 용액을 아세트산 무수물(0.040 mL, 0.39 mmol)로 처리하였다. 반응물을 60시간 동안 교반한 후 EtOAc와 2M 수성 Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역 추 출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (25 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96-8.94 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 4H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H+).
실시예 41: 실시예 4와 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B25의 화합물(100 mg, 0.30 mmol) 및 실시예 A30의 화합물(74 mg, 0.30 mmol)을 N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하여 합하여 1-(4-(2-(에틸아미노)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (70 mg, 45% 수율)를 수득하였다. 생성물을 메탄설폰산으로 처리하여 1-(4-(2-(에틸아미노)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 메실레이트 염(71 mg, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 1.6, 및 4.0 Hz, 1H), 8.49 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 2.4, 및 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.4, 및 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.8, 및 11.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 및 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 526.2 (M+H+).
실시예 42: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(295 mg, 0.69 mmol) 및 실시예 A40의 화합물(214 mg, 0.763 mmol)을 DMF (3 mL) 중에서 합하여 1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (278 mg, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.94 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.1Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 559.2 (M+H+).
실시예 43: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.711 g, 1.66 mmol) 및 실시예 A28의 화합물(0.450 g, 1.58 mmol)을 DIEA (0.61 mL, 3.48 mmol)의 존재하에 합하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.431 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 MsOH (1.0 eq.)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08-9.04 (m, 3H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.26-8.16 (m, 4H), 8.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 563.3 (M+H+).
실시예 44: 실시예 4와 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B26의 화합물(100 mg, 0.29 mmol) 및 실시예 A31의 화합물(75 mg, 0.29 mmol)을 N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (59 mg, 32% 수율)를 수득하였다.
생성물을 메탄설폰산으로 처리하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 메실레이트 염(63 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.54 (brd, J= 8.4 Hz, 1H), 8.35 (brm, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 2.4, 및 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 4.4, 및 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 2.8, 및 11.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 및 6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.08 (brs, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 554.2 (M+H+).
실시예 45: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B10의 화합물(0.060 g, 0.15 mraol) 및 실시예 A28의 화합물(0.041 g, 0.15 mmol)을 DIEA (0.056 mL, 0.32 mmol)의 존재하에 합하여 1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (47.6 mg, 60% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. 이를 MsOH (1.0 eq.)와 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.95 (m, 3H), 8.55-8.48 (m, 3H), 8.19-8.13 (m, 3H), 7.95 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 549.3 (M+H+).
실시예 46: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B27의 화합물(77 mg, 0.28 mmol) 및 실시예 A2의 화합물(150 mg, 0.57 mmol)을 DPPA (67μL, 0.31 mmol) 및 Et3N(44μL, 0.31 mmol)의 존재하에 합하여 1-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (105 mg, 70% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 3.2 및 5.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2., 및 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4 및 11.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2.8 및 5.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.76 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 530.2 (M+H+).
실시예 47: 진한 HCl (15 mL) 중 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 7.38 mmol)의 현탁액에 0℃에서 물(15 mL) 중 NaNO2 (0.64 g, 9.28 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 수득되는 혼합물을 90분 동안 0℃에서 교반하였다. SnCl2.2H2O (3.37 g, 14.9 mmol), 진한 HCl (5 mL) 및 물 (5 mL)로 이루어진 당해 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 EtOAc (4 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 부분을 빙조로 냉각시키고 70 mL의 3M NaOH (70 mL)로 최종 pH가 5가 되도록 조심스럽게 처리하였다. 모든 유기물을 합하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일(2.58 g)을 수득하고, 이를 피발로일아세토니트릴 (1.00 g, 8.0 mmol)과 이소프로판올(15 mL) 중에서 합하였다. 수득되는 용액을 28시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고 물 (20 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성상을 추가로 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(1.24 g, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.61 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.42 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 259.3 (M+H+).
DMAc (1 mL) 중 5-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴 (86 mg, 0.33 mmol) 및 아세톤 옥심(37 mg, 0.50 mmol)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 (56 mg, 0.50 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 프로판-2-온 O-2-시아노-4-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐 옥심(47 mg, 45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.93- 7.89 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08)s, 3H), 1.26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 312.3 (M+H+).
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 프로판-2-온 0-2-시아노-4-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐 옥심(47 mg, 0.15 mmol)의 용액을 2 M 수성 Na2CO3 (0.67 mL) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.050 mL, 0.46 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 추가의 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.1 mL, 0.92 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 추가의 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.1 mL, 0.92 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.5 mL, 1 mmol)를 가하였다. 그 다음 1시간 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척시키고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 프로판-2-온 O-2-시아노-4-(5-아미노-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐 옥심(62 mg, 58 % 수율)의 이소프로페닐 카바메이트를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H+).
앞서의 단계로부터의 이소프로페닐 카바메이트(60 mg, 0.15 mmol), 실시예 A2의 화합물(40 mg, 0.15 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(1 mg, 0.015 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 합하고 55℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고 크로마토그래피하여 상응하는 우레아 (97 mg, > 100% 수율)를 암색 포말로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H+).
상기 우레아를 에탄올 중에 용해하고 3M 수성 HCl (0.5 mL)로 처리하였다. 24시간 후, 또 다른 0.5 mL의 3 M 수성 HCl을 가하고 3일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 2M Na2CO3 및 EtOAc사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 아세톤으로부터 재결정화하여 1-(1-(3-아미노벤조[d]이소옥사졸-5-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (33 mg, 두 단계에 걸쳐 39 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 559.2 (M+H+).
실시예 48: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B9의 화합물(0.175 g, 0.41 mmol) 및 실시예 A42의 화합물(0.097 g, 0.389 mmol)을 합하여 1-(2-플루오로-5-(6-니트로피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.129g, 63% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.30 (d, J= 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 528.3 (M+H+).
1-(2-플루오로-5-(6-니트로피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.129 g, 0.245 mmol)를 MeOH (2.0 mL) 중에 용해하고, 여기에 NH4Cl (0.131 g, 2.45 mmol) 및 아연 분말(0.16Og, 2.45 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척시키고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 1-(5-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.0495 g, 41% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+).
1-(5-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.0495 g, 0.099 mmol)를 DCM (1.0 mL) 중에 용해하고, 여기에 피리딘 (0.49 mL, 6.0 mmol) 및 아세트산 무수물(0.066 mL, 0.65 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료된 반 응물을 2M NaHCO3 (12 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척시키고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(6-아세트아미도피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.0234 g, 44% 수율)를 황색 포말로서 수득하였다. 이를 MsOH (1.0 eq.)와의 반응에 의해 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.07-9.04 (m, 2H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540.0 (M+H+).
실시예 49: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B24의 화합물(150 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 A28의 화합물(74 mg, 0.26 mmol)을 DIEA (90 μL, 0.52 mmol)의 존재하에 합하여 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(100 mg, 56% 수율)를 수득하였다.
메탄올/EtOAc (1:1, 10 mL) 중 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 가하였다. 당해 용액을 밤새 H2(1 atm)하에 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (73 mg, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (brs, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.35 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dt, J= 2.4, 및 8.8, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 581.3 (M+H+).
실시예 50: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B29의 화합물(0.20 g, 0.43 mmol) 및 실시예 A27의 화합물(118 mg, 0.43mmol)을 합하여 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (123 mg, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.4, 및 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 및 12.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 581.3 (M+H+).
실시예 51: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B30의 화합물(0.20 g, 0.37 mmol) 및 실시예 A27의 화합물(100 mg, 0.37 mmol)을 합하여 3급-부틸 7-(5-(3-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레이도)-3-3급-부틸-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (130 mg, 53% 수율)를 수득하고, 이를 4.0 M HCl/디옥산 (2 mL)로 처리하고 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 HCl 염(120 mg, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (brs, 2H), 9.27 (brs, 1H), 9.21 (brs, 1H), 8.69 (brs, 2H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.13 (m 1H), 7.10 (dd, J= 2.4, 및 6.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 567.3 (M+H).
실시예 52: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A36의 화합물(110 mg, 0.363 mmol) 및 실시예 B10의 화합물(150 mg, 0.363 mmol)을 합하고 크로마토그래피 (Si-25 컬럼, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아를 백색 포말(66 mg, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 1.27 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.65-7.68 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 3H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 9.00-9.01 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 567.0 (M+H+).
실시예 53: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A38의 화합물(108 mg, 0.363 mmol) 및 실시예 B10의 화합물(150 mg, 0.363 mmol)을 합하고 크로마토그래피 (Si-25 컬럼, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 백색 포말(78 mg, 38% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 1.29 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.59-6.61 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.99-8.10 (m, 3H), 8.22-8.24 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 9.00-9.03 (m, 2H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 563.3 (M+H+).
실시예 54: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.10 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A32의 화합물(56 mg, 0.23 mmol)을 DIEA(68 μL)의 존재하에 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-5-시아노페닐)우레아 (39 mg, 32% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.98 (dd, J= 2.0 및 4.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 2.8 및 9.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.0 및 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 538.0 (M+H+).
실시예 55: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B3의 화합물(0.10 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A33의 화합물(51 mg, 0.23 mmol)을 DIEA (68μL)의 존재하에 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-시아노-5-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)우레아 (31 mg, 27% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.98 (dd, J= 2.0 및 4.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 2.8 및 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 2.8 및 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (ra, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 518.0 (M+H+).
실시예 56: 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A41의 화합물(15 mg, 0.055 mmol) 및 실시예 B9의 화합물(24 mg, 0.056 mmol)을 합하여 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 (9 mg, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 4.1Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H+).
다음 예들은 반응식 1 내지 17, 일반적인 방법 A, 상기 실시예 및 본원에 참조로 인용된 2005년 12월 23일자로 출원된 제WO 2006/071940호에 기술된 방법으로 제조하였다: 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸 -5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)나프탈렌-2-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(5-플루오로피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, l-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(2-하이드록시에틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-클로로-5-(6-시아노피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-(퀴놀린-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-사이클로펜틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-사이클로부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6-시아노피리딘-3-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린- 6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로-2-(퀴놀린-6-일)페닐)우레아, 1-(1-(1H-인다졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-l-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(4-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-l-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리 딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-아미노피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-이소프로필-l-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)우레아, 1-(4-(2-(사이클로펜틸아미노)피리딘-4- 일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 및 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아.
다음 예들은 반응식 1 내지 17, 일반적인 방법 A, 상기 실시예 및 본원에 참조로 인용된 2005년 12월 23일자로 출원된 제WO 2006/071940호에 기술된 방법으로 제조한다: 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4--일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-4-(퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(l-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(I-이소프로필-5-메틸-3-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-이소프로필-5-(퀴놀린-6-일)옥사졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-이소프로필-5-(퀴놀린-6-일)피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피 리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)푸란-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)페닐-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조1-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피롤-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-메틸-2-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(l-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(I-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-이소프로필-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥사졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-이소프로필-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)티아졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)푸란-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)티오페닐-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸- 1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-이소프로필-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필-2-(l,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-이소프로필-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피롤-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-메틸-2-(l,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)우레아, 4-(3-플루오로-4-(3-(1-이소프로필-3-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(1-이소프로필-4-(퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(2-이소프로필-5-(퀴놀린-6-일)옥사졸-4-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(2-이소프로필-5-(퀴놀린-6-일)티아졸-4-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)티오펜-3-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조1-2-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)-1H-피롤-3-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(4-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피롤-2-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(5-메틸-2-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 4-(3-플루오로-4-(3-(5-이소프로필-2-(퀴놀린-6-일)푸란-3-일)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드, 1- (5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(4-(l-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아.
단락 3
Abl 키나제 (서열번호 1) 검정
Abl 키나제 (서열번호 1)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 259, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A34Onm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터 하였다. 반응 혼합물(100μl)은 Abl 키나제 [1 nM. 데코드 제네틱스(deCode Genetics)로부터의 Abl], 펩타이드 기질[EAIYAAPFAKKK (서열번호 3), 0.2 mM], MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제 (4 단위), 락테이트 데하이드로게나제 (0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 3.5 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에 함유하였다. 시험 화합물을 Abl(서열번호 1) 및 다른 반응 시약과 함께 30℃에서 2시간 동안 항온처리한 후 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(Polarstar Optima plate reader)(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism software package)에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정한 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.
pAbl 키나제 검정
pAbl 키나제(서열번호 1)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터 하였다. 반응 혼합물(100μl)는 pAbl 키나제 (2 nM. 데코드 제네틱스로부터의 pAbl), 펩타이드 기질[EAIYAAPFAKKK (서열번호 3), 0.2 mM], MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 3.5 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 pAbl(서열번호 1) 및 다른 반응 시약과 함께 30℃에서 2시간 동안 항온처리한 후 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다. pAbl은 Abl 검정에서 사용된 효소의 인산화된 형태로서 수득하였다(상기 참조).
Abl ( T315I ) (서열번호 2) 키나제 검정
Abl(T315I) (서열번호 2) 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et at. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니 터하였다. 반응 혼합물(100μl)는 Abl(T315I) 키나제(서열번호 2)(6nM, 데코드 제네틱스로부터의 Abl(T315I)), 펩타이드 기질[EAIYAAPFAKKK (서열번호 3), 0.2 mM], MgCl2 (10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 3.5 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 Abl(T315I) 및 다른 반응 시약과 함께 30℃에서 2시간 동안 항온처리한 후 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.
Abl 키나제 (서열번호 1)
Figure 112009028195211-pct00134
Abl(T315I) 키나제 (서열번호 2)
Figure 112009028195211-pct00135
세포 배양
BaF3 세포(모 세포 또는 다음으로 형질감염된 세포: 야생형 bcr-Abl 또는 bcr-Abl 점 돌연변이 T315I, E255K, Y253F, M351T)를 리챠드 반 이튼(Richard Van Etten) 교수(New England Medical Center, 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 입수하였다. 간단히 설명하면, 세포를 10% 특성규명된 태아 소 혈청[제조원: 하이클론(HyClone), 유타주 로간 소재]이 보충된 RPMl 1640 중에서 37℃에서 5% CO2, 95% 습도에서 성장시켰다. 세포를 80% 포화도에 도달할 때까지 증식시켜, 도달 시점에서 이를 검정에 사용하기 위해 수거하거나 계대배양하였다.
세포 증식 검정
시험 화합물의 연속 희석물을 96 웰 블랙 투명 바닥 플레이트[제조원: 코닝(Corning) 뉴욕주 코닝 소재]에 분배시켰다. 각각의 세포주의 경우, 3000개의 세포를 웰마다 완전 성장 배지 중에 가하였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃에서, 5% CO2, 95% 습도에서 항온배양하였다. 항온배양기간 말기에, 세포 역가 블루(Cell Titer Blue)[제조원: 프로메가(Promega) 위스콘신주 매디슨 소재]를 각각의 웰에 가하고 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 추가로 4.5시간 항온배양을 수행하였다. 이후에 플레이트를 BMG 플루오스타 옵티마(Fluostar Optima)[제조원: 비엠지(BMG), 노쓰캐롤라이나주 두햄 소재] 상에서 544 nm의 여기 및 612 nm의 방출을 사용하여 판 독하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어(판매원: 그래프패드(Graphpad), 캘리포니아주 샌 디에고 소재]를 사용하여 분석함으로써 IC50을 계산하였다.
생물학적 데이터 요약. 화학식 Ia의 화합물의 생화학적 IC50 값
일반적으로, 본원에 기술된 화합물 1 내지 56은 Abl 키나제 및 T315I Abl 키나제에 대해 0.1 내지 2μM 농도에서 >50% 억제 활성을 나타내었다.
생물학적 데이터 요약. 화학식 Ia의 화합물의 전체 세포 IC50 값
일반적으로, 본원에 기술된 화합물 1 내지 56은 T315I, E255K, Y253F 및 M351T를 포함하는 wt bcr-Abl 및/또는 bcr-Abl 점 돌연변이를 지닌 BaF/3 세포에 대해 1 내지 10μM의 농도에서 >50% 증식 억제를 나타내었다.
단락 4 - 중요한 구조적 비교 대 생물학적 활성
제WO 2006/071940 A2호는 C-Abl 키나제, B-Raf 키나제, c-MET, VEGF 키나제, 및 HER 계열(여기서, 중심 페닐 환은 치환되지 않는다)을 포함하는 키나제의 억제제를 기술한다. 이들 억제제의 예는 하기에 나타내며, 여기서, 중심 페닐 환은 치환되지 않는다(R16 및 R18 = H). 하기 논의된 화합물 A, B 및 C는 제WO 2006/071940A2호로부터 입수한다.
대표적인 중요 구조
실시예 1 (R16=2-F, R18=H) 실시예 15 (R16=2-F, R18=H)
실시예 5 (R16=3-Me, R18=H) 화합물 B (R16=H, R18=H)
화합물 A (R16=H, R18=H)
Figure 112009028195211-pct00136
예상외로, H 이외의 R16 치환체를 함유하는 억제제는 시험관내 키나제 억제에 의해 측정되고 또한 암 세포에서 생체내 전체 세포 항-증식 효능으로 측정된 바와 같이 우수한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 표 1의 예로써, R16 치환체로서 2-F 잔기를 함유하는 본 발명의 실시예 1은 R16 = H를 함유하는 비치환된 화합물 A보다 인산화된-Abl 키나제 (p-Abl)에 대해 5.5배 더 강력하다. 실시예 1은 만성 골수성 백혈병 환자 및 Gleevec®[참조: M. E. Gorre et al, Science(2001) 293: 876; S. Branford et al, Blood (2002) 99: 3472; N. von Bubnoff et al, Lancet(2002) 359: 487] 및 다사티니브[참조: N. P. Shah et al, Science (2004) 305: 399]를 포함하는 현재 이용가능한 치료요법에 대해 내성인 환자에서 발견된 종양원성 Abl 키나제의 임상 분리물인, T315I 돌연변이 Abl 키나제에 대해 화합물 A보다 6.3배 더 강력하다. R16 치환체로서 3-메틸 잔기를 함유하는 실시예 5는 비치환된(R16 = H) 화합물 A보다 p-Abl 키나제에 대해 4배 더 강력하다. R16 치환체로서 2-F 잔기를 함유하는 실시예 15는 비치환된(R16 = H) 화합물 B(제WO 2006/071940A2로부터)보다 비인산화된-Abl 키나제(u-Abl)에 대해 8배 더 강력하다. 실시예 15는 p-Abl 키나제에 대해 화합물 B보다 >14배 더 강력하며, T315I 돌연변이 Abl 키나제에 대해 화합물 B보다 18배 더 강력하다.
R16 u-Abl IC50 p-Abl IC50 T315I Abl IC50
실시예 1 2-F 0.8 nM 4 nM 6 nM
실시예 5 5-Me 0.7 nM 6 nM 250 nM
화합물 A H 1 nM 22 38
실시예 15 2-F 1 nM 35 nM 56 nM
화합물 B H 8 nM > 500 nM 1,000 nM
실시예 4 2-F 0.7 nM 20 nM 12 nM
화합물 C H 1.6 nM 350 nM 160 nM
실시예 4( R16 =2-F, R18 =H) 및 화합물 C( R16 , R18 =H)의 구조
Figure 112009028195211-pct00137
당해 경향은 또한 상기 언급한 것들과 관련된 다른 유사체에서도 명백하다. 표 1에 나타낸 바와 같이, R16 치환체로서 2-F 잔기를 함유하는 실시예 4의 인다졸릴-함유 화합물은 u-Abl 키나제에 대해 비치환된(R16 = H) 화합물 C보다 2.2배 더 강력하고, p-Abl 키나제에 대해 화합물 C보다 18배 강력하며, T315I 돌연변이 Abl 키나제에 대해 화합물 C보다 13배 강력하다.
이러한 키나제들에 대한 효능에 있어서의 이러한 예상밖의 증가는 또한 Abl 키나제의 종양원성 형태: 융합 단백질 bcr-Abl 키나제를 함유하는 세포의 증식을 차단하기 위한 이들 Abl 키나제 억제제의 효능을 측정하는 전체 세포 검정에서 나타난다[참조: C. L. Sawyers, New England Journal of Medicine (1999) 340: 1330; S. Faderl et al, New England Journal of Medicine (1999) 341: 164; J.B. Konopka et at, Proceeding of the National Academy of Sciences USA (1985) 82: 1810]. 표 2는 이들의 비치환된 유사체 화합물 A 및 B에 대한 실시예 1, 5 및 15의 치환된 R16-함유 화합물의 증가된 효능을 나타낸다. R16-치환된 유사체는 종양원성 bcr-abl 키나제를 발현하는 BaF3 세포내에서 비치환된 유사체보다 2.6 내지 4.5배 더 강력하며, bcr-abl 키나제의 T315I 돌연변이 종양원성 형태를 발현하는 BaF3 세포에서 1.5 내지 3.5배 더 강력하고, bcr-abl 키나제의 Y253F 돌연변이 종양원성 형태를 발현하는 BaF3 세포에서 3.5 내지 7.2배 더 강력하며, bcr-abl 키나제의 E255K 돌연변이 종양원성 형태를 발현하는 BaF3 세포에서 4.4 내지 6배 더 강력하고, bcr-abl 키나제의 M351T 돌연변이 종양원성 형태를 발현하는 BaF3 세포에서 3.2 내지 4.2배 더 강력하다. 이러한 5개 형태의 bcr-abl 키나제는 종양원성이며 사람 만성 골수성 백혈병의 유발원이다. 또한, bcr-abl 키나제의 4개의 돌연변이 형태는 현재 이용가능한 bcr-abl 억제제 Gleevec®에 대해 내성이다.
R16 BaF3 wt bcr-abl IC50 BaF3 T315I bcr-abl IC50 BaF3 Y253F bcr-abl IC50 BaF3 E255K bcr-abl IC50 BaF3 M351T bcr-abl IC50
실시예 1 2-F 6 nM 8 nM 26 nM 83 nM 11 nM
실시예 5 5-Me 8 nM 25 nM 15 nM 62 nM 10 nM
화합물 A H 16 nM 12 nM 108 nM 368 nM 35 nM
실시예 15 2-F 11 nM 25 nM 86 nM 238 nM 13 nM
화합물 B H 49 nM 87 nM 297 nM 1,109 nM 54 nM
<110> Deciphera Pharmaceuticals, LLC <120> Kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases <130> 37510 <150> US 60/850,834 <151> 2006-10-11 <150> US 11/870,388 <151> 2007-10-10 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 316 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn 20 25 30 Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys 35 40 45 Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys 50 55 60 Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu 65 70 75 80 Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His 85 90 95 Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe 100 105 110 Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu 115 120 125 Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met 130 135 140 Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe 145 150 155 160 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His 165 170 175 Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp 180 185 190 Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala 195 200 205 Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp 210 215 220 Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro 225 230 235 240 Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp 245 250 255 Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu 260 265 270 Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala 275 280 285 Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser 290 295 300 Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys Arg Gly Thr 305 310 315 <210> 2 <211> 300 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn 20 25 30 Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys 35 40 45 Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys 50 55 60 Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu 65 70 75 80 Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His 85 90 95 Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe 100 105 110 Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu 115 120 125 Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met 130 135 140 Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe 145 150 155 160 Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His 165 170 175 Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp 180 185 190 Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala 195 200 205 Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp 210 215 220 Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro 225 230 235 240 Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp 245 250 255 Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu 260 265 270 Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala 275 280 285 Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Arg Gly Thr 290 295 300 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Ala Ile Tyr Ala Ala Pro Phe Ala Lys Lys Lys 1 5 10

Claims (66)

  1. 화학식 I-1h의 화합물.
    화학식 I-1h
    Figure 112014016921604-pct00138
    상기 화학식 I-1h에서,
    A는 피라졸릴이고, 여기서, A 환은 하나 이상의 R2 잔기로 치환되거나 치환되지 않고;
    A1은
    Figure 112014016921604-pct00139
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 기호(**)는 화학식 I-1h의 A 환에 대한 부착점이고;
    G1은 피라졸릴이고;
    V, V1 및 V2는 각각 H2이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 및 개별적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    각각의 Z3는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 및 -(CH2)nN(R4)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    각각의 Z4는 H이고;
    각각의 Z6은 독립적으로 및 개별적으로 -C(O)N(R3)2, -C(O)N(R4)2, -(CH2)nG1, -N(R4)C(O)R8, (R4)2N-, -N(R3)COR8, H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6 측쇄 알킬-, C1-C6알콕시, 할로겐, 시아노 및 -(CH2)nR17로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    각각의 R2는 측쇄 C3-C8알킬 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    각각의 R3은 H이고;
    각각의 R4는 독립적으로 및 개별적으로 H, C1-C6알킬 및 측쇄 C3-C7알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    각각의 R8은 독립적으로 및 개별적으로 C1-C6알킬 및 측쇄 C3-C7알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    각각의 R17은 피라졸릴이고, 여기서, R17은 하나 이상의 Z2 또는 Z3 잔기로 추가로 치환될 수 있으며;
    R18은 독립적으로 및 개별적으로 수소, 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R19는 H 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 0 내지 6이고;
    t는 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I-1h의 화합물이 화학식 I-1i의 화합물인 화합물.
    화학식 I-1i
    Figure 112012082805314-pct00142
    상기 화학식 I-1i에서,
    Z6은 -C(O)NHR4, -NHR4 또는 R19 치환된 피라졸이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1이
    Figure 112012082805314-pct00143
    인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 측쇄 C3-C8알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
    R18이 H인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    R2가 측쇄 C3-C8알킬이고;
    R18이 H이고;
    Z3이 H이고;
    Z6이 -C(O)NHR4인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 야생형 키나제 종, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체의 키나제 활성을 조절하는 데 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 염을, 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제를 포함하는 그룹 중에서 선택된 첨가제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 경구, 비경구, 흡입 또는 피하로 투여되는 약제학적 조성물.
  11. 1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-사이클로펜틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)우레아,
    1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)페닐)우레아,
    1-(1-(1H-인다졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아,
    1-(4-(2-카밤이미도일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)우레아,
    1-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-에틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(2-플루오로-4-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(2-메틸퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(2-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아,
    1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)우레아, 및
    1-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머(tautomer).
  12. 제11항에 있어서, 1-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머.
  13. 제11항에 있어서, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머.
  14. 제11항에 있어서, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머.
  15. 제11항에 있어서, 1-(3-3급-부틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머.
  16. 제11항에 있어서, 1-(2-플루오로-4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)우레아인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 토토머.
  17. 제11항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제12항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제13항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제14항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제15항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  22. 제16항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상태의 치료용 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
KR1020097009667A 2006-10-11 2007-10-11 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 KR101439823B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85083406P 2006-10-11 2006-10-11
US60/850,834 2006-10-11
US11/870,388 US7790756B2 (en) 2006-10-11 2007-10-10 Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US11/870,388 2007-10-10
PCT/US2007/081098 WO2008046003A2 (en) 2006-10-11 2007-10-11 Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090080517A KR20090080517A (ko) 2009-07-24
KR101439823B1 true KR101439823B1 (ko) 2014-09-15

Family

ID=39283624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097009667A KR101439823B1 (ko) 2006-10-11 2007-10-11 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7790756B2 (ko)
EP (1) EP2073811B1 (ko)
JP (2) JP5042314B2 (ko)
KR (1) KR101439823B1 (ko)
CN (1) CN101553233B (ko)
AU (1) AU2007307679B9 (ko)
BR (2) BRPI0719195B8 (ko)
CA (1) CA2666563C (ko)
DK (1) DK2073811T3 (ko)
ES (1) ES2538215T3 (ko)
HK (1) HK1139036A1 (ko)
IL (1) IL197933A (ko)
MX (1) MX2009003704A (ko)
PT (1) PT2073811E (ko)
RU (1) RU2482112C2 (ko)
SG (1) SG175640A1 (ko)
WO (1) WO2008046003A2 (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
AU2008242720A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2742007C (en) * 2008-10-29 2014-07-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
KR20120047313A (ko) 2009-09-03 2012-05-11 알러간, 인코포레이티드 티로신 키나제 조절인자로서의 화합물
NZ706154A (en) * 2010-02-01 2016-09-30 Cancer Rec Tech Ltd 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
CN103068384B (zh) 2010-04-29 2015-03-11 德西费拉制药有限责任公司 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
CA2825367C (en) 2011-01-21 2018-09-25 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
BR112013029201B1 (pt) 2011-05-13 2022-08-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas
WO2013036232A2 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2760843B1 (en) * 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
US8722670B2 (en) 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
LT2922844T (lt) 2012-11-13 2018-03-26 Array Biopharma, Inc. N-pirolidinilo, n'-pirazolil-karbamido, tiokarbamido, guanidino ir cianoguanidino junginiai kaip trka kinazės inhibitoriai
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN104903310B (zh) 2012-11-13 2018-08-14 阵列生物制药公司 可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
TWI663161B (zh) * 2013-02-19 2019-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｔｒｋ抑制化合物
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
AU2014246870C1 (en) 2013-04-02 2018-09-13 Oxular Acquisitions Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
US9457019B2 (en) * 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
CN105873919A (zh) 2013-11-08 2016-08-17 拜耳医药股份有限公司 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
MY191956A (en) 2014-05-15 2022-07-20 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
BR112016028674A2 (pt) 2014-06-06 2017-08-22 Natco Pharma Ltd ?1h-1, 8-naftiridin-2-onas como compostos antiproliferativos?
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
KR102595599B1 (ko) 2014-12-02 2023-11-02 이그니타, 인코포레이티드 신경모세포종의 치료를 위한 병용
CN105777625B (zh) 2014-12-24 2020-05-22 浙江海正药业股份有限公司 一种制备4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法
WO2017075367A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2)
KR20180096621A (ko) 2015-12-18 2018-08-29 이그니타, 인코포레이티드 암의 치료용 조합물
MA44607A (fr) 2016-04-06 2021-05-19 Oxular Acquisitions Ltd Inhibiteurs de kinase
IL271759B2 (en) 2017-07-19 2024-01-01 Ignyta Inc Pharmaceutical preparations that include anthraxtinib
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
MX2020008016A (es) 2018-01-31 2020-11-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Terapia de combinación para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
RS64993B1 (sr) 2018-12-28 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r inhibitori za primenu u lečenju kancera
MX2021013662A (es) 2019-05-10 2022-03-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos.
WO2020231806A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
MX2021015628A (es) 2019-06-17 2022-04-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso.
KR20220038696A (ko) 2019-07-19 2022-03-29 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
FI4084778T3 (fi) 2019-12-30 2023-12-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfisia kinaasi-inhibiittoriformulaatioita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
PE20231311A1 (es) 2020-11-18 2023-08-24 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006071940A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115350B (de) 1959-04-17 1961-10-19 Siemens Ag Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
US3949002A (en) 1970-11-13 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Process for producing sulfone containing thiophenols
US3818024A (en) 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (ko) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS5915247A (ja) 1982-07-16 1984-01-26 Mitsubishi Paper Mills Ltd 画像形成方法
JPS59177557A (ja) 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
ATE157355T1 (de) 1991-01-21 1997-09-15 Shionogi & Co 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
GB9305565D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
WO1994021617A1 (en) 1993-03-19 1994-09-29 Dowelanco A process for preparing halogenated isothiazoles
CA2159344A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
EP0733048A1 (en) 1993-12-07 1996-09-25 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
FR2715155B1 (fr) 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5716542A (en) 1995-04-24 1998-02-10 Takasago International Corporation Liquid crystal compound and liquid crystal composition containing the same
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JPH107804A (ja) 1996-06-25 1998-01-13 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
ATE230742T1 (de) 1997-03-27 2003-01-15 Great Lakes Chemical Europ 2-(2'-hydroxphenyl)-benzotriazole und ihre verwendung als lichtschutzmittel für organische polymere
NZ337976A (en) * 1997-04-22 2001-05-25 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6080763A (en) 1997-11-03 2000-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE69812070T2 (de) 1998-04-24 2003-12-11 K U Leuven Res & Dev Leuven Immununterdrückende Effekte von 8 substituierten Xanthinderivaten
US6197599B1 (en) 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) * 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
JP3972163B2 (ja) 1999-06-18 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6500628B1 (en) 2000-05-25 2002-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US7235576B1 (en) * 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2435446A1 (en) 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
JP4343534B2 (ja) 2001-03-02 2009-10-14 ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト ３ハイブリッド・アッセイ・システム
WO2003000008A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy High speed electro-optic clock recovery circuit
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
WO2003022273A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US20040138216A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045531A1 (en) 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2004113352A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US8084457B2 (en) * 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AU2004283162B2 (en) * 2003-10-23 2011-12-15 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
US20050171171A1 (en) * 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as FLT-3 modulators
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7188498B2 (en) * 2004-12-23 2007-03-13 Gm Global Technology Operations, Inc. Reconfigurable tools and/or dies, reconfigurable inserts for tools and/or dies, and methods of use
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
MX2008006979A (es) * 2005-12-01 2009-01-14 Bayer Healthcare Llc Compuestos de urea utiles en el tratamiento contra el cancer.
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20080248548A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080248487A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
GB201122458D0 (en) 2011-12-30 2012-02-08 Univ Wageningen Modified cascade ribonucleoproteins and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006071940A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010506850A (ja) 2010-03-04
RU2009117615A (ru) 2010-11-20
AU2007307679A1 (en) 2008-04-17
CN101553233B (zh) 2013-05-29
IL197933A (en) 2015-02-26
AU2007307679B9 (en) 2013-11-21
JP5042314B2 (ja) 2012-10-03
MX2009003704A (es) 2009-08-12
EP2073811B1 (en) 2015-03-11
CA2666563C (en) 2015-12-22
WO2008046003A3 (en) 2008-08-21
WO2008046003A2 (en) 2008-04-17
BR122020010667B1 (pt) 2021-03-09
US20080090856A1 (en) 2008-04-17
BRPI0719195A8 (pt) 2018-03-13
US8586565B2 (en) 2013-11-19
US7790756B2 (en) 2010-09-07
BRPI0719195A2 (pt) 2015-05-26
CA2666563A1 (en) 2008-04-17
EP2073811A4 (en) 2009-11-11
ES2538215T3 (es) 2015-06-18
PT2073811E (pt) 2015-06-09
HK1139036A1 (en) 2010-09-10
IL197933A0 (en) 2009-12-24
JP2012158606A (ja) 2012-08-23
RU2482112C2 (ru) 2013-05-20
CN101553233A (zh) 2009-10-07
US20110136760A1 (en) 2011-06-09
BRPI0719195B8 (pt) 2021-05-25
BR122020010667B8 (pt) 2021-07-27
DK2073811T3 (da) 2015-06-22
BRPI0719195B1 (pt) 2020-10-13
EP2073811A2 (en) 2009-07-01
AU2007307679B2 (en) 2013-10-31
KR20090080517A (ko) 2009-07-24
SG175640A1 (en) 2011-11-28
JP5557872B2 (ja) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101439823B1 (ko) 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제
AU2007296450C1 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US20120225057A1 (en) Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US8143293B2 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
WO2013036232A2 (en) Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2942349A1 (en) Enzyme modulators and treatments
US20110189167A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170825

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180823

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190827

Year of fee payment: 6