ES2710556T3 - Compuesto inhibidor de Trk - Google Patents

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phenyl
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Jun Takeuchi
Satoshi Itadani
Kazuya Hashimura
Masahiro Ikura
Masato Higashino
Tetsuya Yasuhiro
Takeshi Nagaura
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Abstract

Un compuesto seleccionado de 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil)urea y un sal del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuesto inhibidor de Trk
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto inhibidor de Trk o a una sal del mismo y un medicamento que contiene el mismo como principio activo. Mas especlficamente, la presente invencion se refiere al compuesto inhibidor de Trk 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2- (piridin-3)-5-(trifluorometil)fenil) urea o una sal del mismo, y un medicamento que contiene el mismo como principio activo.
Antecedentes de la tecnica
La familia del receptor quinasa tropomiosina (en adelante abreviada como "Trk") se clasifica como receptor tirosina quinasa y comprende TrkA, que es un receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (en adelante abreviado como NGF), TrkB, que es un receptor de alta afinidad del factor neutrofico derivado del cerebro (BDNF) y neurotrofina (en adelante abreviado como NT) -4/5 y TrkC, que es un receptor de alta afinidad de NT-3. Todos los receptores Trk estan altamente expresados en los tejidos nerviosos y estan involucrados en la diferenciacion y el mantenimiento de las funciones de las celulas nerviosas (consulte el documento no de patente 1). Mientras tanto, se sabe que la activacion de TrkA en los nervios perifericos por NGF inicia la hiperalgesia (vease el Documento no de patente 2) y, segun los resultados de pruebas cllnicas y no cllnicas con anticuerpos anti-NGF y resultados de pruebas no cllnicas usando inhibidores de Trk de peso molecular bajo, se ha notificado la implicacion de TrkA en el dolor nociceptivo de la artrosis, lumbalgia cronica, artritis reumatoide, fractura osea, cistitis intersticial y pancreatitis cronica, tanto el dolor neuropatico como el dolor por cancer que combinan los dos tipos de dolor descritos anteriormente (veanse los Documentos de no patente 3 a 10). Por otra parte, los receptores de Trk se expresan en celulas cancerosas, tales neuroblastoma, cancer de prostata y cancer de pancreas, celulas inflamatorias, tales como mastocitos y eosinofilos, se ha indicado que las celulas inmunocompetentes, como las celulas T y las celulas B y los queratinocitos, estan potencialmente involucradas en la proliferacion, migracion y metastasis de celulas cancerosas, enfermedades inflamatorias, tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, enfermedades alergicas, tales como asma, rinitis y dermatitis atopica, y otras enfermedades, tales como psoriasis (vease el documento no de patente 11 a 15). Por lo tanto, los compuestos que tienen actividad inhibidora de Trk pueden aplicarse a la terapia del dolor nociceptivo, el dolor neuropatico y el dolor que combina ambos tipos de dolor, cancer, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y psoriasis.
Por consiguiente, se espera que el desarrollo de agentes inhibidores de Trk pueda proporcionar nuevos tipos de agentes profilacticos y/o terapeuticos para el dolor y similares.
Mientras tanto, el Documento de Patente 1 desvela un metodo para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamlfero regulado por tirosina quinasa, que comprende administrar, a un ser humano u otro mamlfero que lo necesite, un compuesto de la siguiente formula (la), una de sus sales, un isomero del mismo o un profarmaco.
La formula general (la) es la siguiente:
Figure imgf000002_0001
en la que Aa se selecciona del grupo que consiste en los siguientes (i) a (iii) y similares;
(i) fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares;
(ii) naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares;
(iii) un grupo heteroarilo monoclclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares y con de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
Ba se selecciona del grupo que consiste en lo siguiente (i) a (iii) y similares;
(i) fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -LaMa, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, halogeno y similares;
(ii) naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -LaMa, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un halogeno y similares;
(iii) un grupo heteroarilo monoclclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -La-Ma, un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, un halogeno y similares y con de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
La se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)ma-O-(CH2)b-, -(CH2)ma-C(O)-(CH2)b- y similares, en el que las variables ma y la son numeros enteros seleccionados independientemente de 0 a 4;
Ma se selecciona del grupo que consiste en lo siguiente (i) a (iii) y similares;
(i) fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares;
(ii) naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares;
(iii) un grupo heteroarilo monoclclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Ra1, ORa1, un halogeno y similares y con de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
en el que Ra1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) un hidrogeno, (b) un alquilo C1-C6 , (c) fenilo, (d) un heteroarilo monoclclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo biclclico de 8 a 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, (e) un alquil C1-C3-fenilo y (f) un alquilo-heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; Ra1 es, cuando no es un hidrogeno, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un alquilo C1-C5 lineal, ramificado o clclico, un alcoxi C1-C3 , hidroxi, amino, un alquilamino C1-C3 , un dialquilamino C2-C6 , un halogeno, ciano y nitro; y las definiciones de los grupos estan parcialmente resumidas.
El documento de patente 1 desvela que el compuesto en el mismo inhibe el KDR y, por lo tanto, se usa para un metodo de tratamiento de enfermedades mediadas por vlas de transduccion de senales inducidas por VEGF en ser un humano u otro mamlfero, particularmente retinopatla o retinopatla del prematuro. Sin embargo, no se desvela ni sugiere que el compuesto desvelado en el mismo tenga actividad inhibidora de Trk y el Documento de Patente 1 no desvela especlficamente el presente compuesto.
El documento de patente 2 desvela que un compuesto representado por la formula general (Ib):
Figure imgf000003_0001
en la que:
Yb es N o CH;
Lb1 es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO2- o similares;
Lb2 es un enlace, -NHC(O)NH-, -NHC (O) - o similares;
Rb1 es (i) Rb5 o (ii) un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas de halogeno, Rb5 o similares;
Rb2 es (i) un alquilo C1-C6 o (ii) un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, Rb9 , ORb9 , SRb9 , N(Rb9)2 , C(O)Rb9 o similares;
Rb3 es un hidrogeno, un halogeno, un alquilo C1-C6 o similares;
Rb5 es un cicloalquilo, un heterociclo, un arilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, ORb6, N(Rb6)2 , Rb7 , ORb7 o similares;
Rb7 es un cicloalquilo, un heterociclo, un arilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno o mas de halogeno, hidroxi, N(Rb6)2 o similares; y
cada Rb6 es independientemente un hidrogeno o un alquilo C1-C4 (las definiciones de los grupos estan parcialmente resumidas), un tautomero, enantiomero, una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato, solvato, complejo o un profarmaco del mismo actua como un regulador por aumento de utrofina endogeno. Sin embargo, no se desvela ni sugiere que los compuestos tengan actividad inhibidora de Trk. Ademas, El documento de patente 2 no desvela especlficamente el presente compuesto.
Ademas, el documento de patente 3 desvela que un compuesto representado por la formula general (Ic):
Figure imgf000004_0001
en la que:
Ac y Cc se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Bc se selecciona entre el grupo que consiste en -N(H)C(O)N(H)- y -N(H)C(O)N(H)CH2-;
Xc1 a Xc4 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en C(Rc2) y N y al menos uno de Xc1 a Xc4 es N; Xc5 es C(Rc3)(Rc4), N(Rc3), O o S (O)mc; y
Rc1 se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo y heterocicloalquilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos (las definiciones de los grupos estan parcialmente resumidas), una sal o un ester del mismo o un profarmaco del mismo tiene actividad inhibidora de B-Raf. Sin embargo, no se desvela ni sugiere que los compuestos tengan actividad inhibidora de Trk. Ademas, El documento de patente 3 no desvela el presente compuesto.
Ninguno de los compuestos inhibidores de Trk que se han conocido hasta ahora tiene una estructura qufmica caracterizada por "grupo urea-anillo-O-anillo-anillo" como los compuestos de la presente invencion.
Documento de patente 1: Documento WO 2003/068228
Documento de patente 2: Documento WO 2010/057833
Documento de patente 3: Documento WO 2007/076473
Documento no de patente 1: Annual Review of Biochemistry, 72, 609-642, 2003
Documento no de patente 2: Trends in Pharmacological Sciences, 27, 85-91,2006
Documento no de patente 3: New England Journal of Medicine, 363, 1521-1531, 2010
Documento no de patente 4: Pain, 152, 2248-2258, 2011
Documento no de patente 5: Journal of Urology, 185, 1716-1721, 2011
Documento no de patente 6: Pain, 116, 8-16, 2005
Documento no de patente 7: Bone, 48, 389-398, 2011
Documento no de patente 8: Molecular Pain, 6, 87, 2010
Documento no de patente 9: Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 322, 282-287, 2007 Documento no de patente 10: Gastroenterology, 141, 370-377, 2011
Documento no de patente 11: Expert Opinion Therapeutic Patents, 19, 305-319, 2009
Documento no de patente 12: Gut, 46, 670-679, 2000
Documento no de patente 13: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 10, 8-13, 2010 Documento no de patente 14: Inflammation and Allergy Drug Targets, 9, 173-180, 2010
Documento no de patente 15: Journal of Investigative Dermatology, 126, 1719-1727, 2006
Divulgacion de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un compuesto que tiene actividad inhibidora de Trk selectiva que sea util como agente profilactico y/o terapeutico para el dolor.
El objetivivo anterior se logra mediante un compuesto seleccionado de 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il) fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil) fenil)urea y una sal de la misma.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion como principio activo.
Ademas se proporciona el compuesto o la composicion farmaceutica de la presente invencion para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
En una realizacion preferida, el dolor es dolor de artrosis, dolor por cancer, lumbalgia cronica, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura de hueso, dolor de artritis reumatoide, dolor neuropatico, dolor postherpetico, dolor de neuropatfa diabetica, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor del sfndrome del intestino irritable, migrana, dolor postoperatorio o dolor de pulpitis.
Efecto de la invention
El presente compuesto tiene actividad inhibidora de Trk y excelente selectividad de quinasa. Ademas, el presente compuesto inhibe persistentemente la permeabilidad vascular del NGF. Por lo tanto, el presente compuesto puede ser un agente profilactico y/o terapeutico para enfermedades relacionadas con Trk, tal como el dolor.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La presente invencion se describe a continuation de manera especlfica.
[Sales]
El compuesto 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il) fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea puede convertirse en una sal de acuerdo con metodos bien conocidos.
Preferentemente, la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
La sal es, preferentemente, soluble en agua.
La sal puede incluir, por ejemplo, sales de adicion de acido, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos, sales de amonio y sales de amina.
La sal de adicion de acido puede incluir, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos, fosfatos y nitratos, y sales de acidos organicos tales como acetatos, lactatos, tartratos, benzoatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, trifluoroacetatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, isetionatos, glucuronatos y gluconatos.
La sal de metal alcalino puede incluir, por ejemplo, potasio y sodio.
La sal de metal alcalinoterreo puede incluir, por ejemplo, calcio y magnesio.
La sal de amonio puede incluir, por ejemplo, tetrametilamonio.
La sal de amina puede incluir, por ejemplo, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina.
[Metodo de production del presente compuesto]
El presente compuesto se puede producir de acuerdo con metodos bien conocidos, o metodos descritos en los Ejemplos. En los metodos de produccion descritos a continuacion, los compuestos de partida pueden ser sales. Las sales pueden incluir las descritas como sales farmaceuticamente aceptables.
[Toxicidad]
El presente compuesto tiene una toxicidad suficientemente baja. El presente compuesto no causa, por ejemplo, hepatotoxicidad o disfuncion gastrointestinal y tiene baja transition cerebral. Por lo tanto, el presente compuesto se puede usar de forma segura como medicamento.
[Aplicacion a medicamentos]
El presente compuesto exhibe actividad inhibidora de Trk y, por lo tanto, es util como agente profilactico y/o terapeutico para el dolor. Mas especlficamente, el dolor puede incluir, por ejemplo, dolor por artrosis, dolor por cancer, lumbalgia cronica, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura de hueso, dolor de artritis reumatoide, dolor neuropatico, dolor postherpetico, dolor de neuropatla diabetica, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor del slndrome del intestino irritable, migrana, dolor postoperatorio y dolor de pulpitis.
El presente compuesto se puede administrar como un farmaco combinado con otro farmaco para:
1 ) complementar y/o potenciar el efecto profilactico y/o terapeutico del compuesto;
2) mejorar la cinetica y la absorcion y reducir la dosis del compuesto; y/o
3) aliviar el efecto secundario del compuesto.
El farmaco de combination del presente compuesto y otro farmaco se pueden administrar en forma de una formulation que contiene ambos componentes o se pueden administrar como formulaciones separadas. La administracion de formulaciones separadas puede incluir administracion simultanea y administracion secuencial. En la administracion secuencial, el presente compuesto puede administrarse primero seguido de otro farmaco u otro farmaco puede administrarse primero seguido del presente compuesto. Los respectivos modos de administracion pueden ser iguales o diferentes.
La enfermedad para la que el farmaco de combinacion muestra el efecto profilactico y/o terapeutico no esta particularmente limitada y puede ser la enfermedad que puede complementar y/o potenciar el efecto profilactico y/o terapeutico del presente compuesto.
Otro farmaco para complementar y/o mejorar el efecto profilactico y/o terapeutico del presente compuesto para el dolor puede incluir, por ejemplo, acetaminofeno, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un opioide, un antidepresivo, un agente antiepileptico, un antagonista de N-metil-D-aspartato, un relajante muscular, un agente antiarrltmico, un esteroide y un bisfosfonato.
El farmaco antiinflamatorio no esteroideo puede incluir, por ejemplo, sasapirina, salicilato sodico, aspirina, formulaciones de aspirina, como las que contienen dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropilazuleno, bufexamaco, felbinac, diclofenaco, tolmetina sodica, clinorilo, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesil, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sodico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ketoprofeno, fenoprofeno calcico, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sodico, alminoprofeno, zaltoprofeno, acido mefenamico, mefenamato de aluminio, acido tolfenamico, floctafenina, ketofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, unguento Napageln, epirizol, triamida clorhidrato, tinoridina clorhidrato, emorfazona, sulpirina, Migrenin, Saridon, Sedes G, Amipylo-N, Sorbon, remedios pilinados para el resfriado, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, formulaciones que contienen simetrida y remedios para el resfriado no pilinados.
El opioide puede incluir, por ejemplo, codelna, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona y propoxifeno.
El antidepresivo puede incluir, por ejemplo, antidepresivos triclclicos (por ejemplo, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de imipramina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de dosulepina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, maleato de trimipramina, amoxapina), antidepresivos tetraclclicos (por ejemplo, clorhidrato de maprotilina, clorhidrato de mianserina, maleato de setiptilina), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (clorhidrato de safrazina), inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (IRSN) (por ejemplo, clorhidrato de milnacipran, clorhidrato de venlafaxina), inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) (por ejemplo, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de citalopram) e inhibidores de la recaptacion de serotonina (por ejemplo, clorhidrato de trazodona).
El agente antiepileptico puede incluir, por ejemplo, fenobarbital, Puridomin, fenitolna, etosuximida, zonisamida, nitrazepam, clonazepam, carbamazepina, valproato de sodio, acetazolamida y sultiame.
El antagonista de N-metil-D-aspartato puede incluir, por ejemplo, clorhidrato de ketamina, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de memantina, dextrometorfano y metadona.
El relajante muscular puede incluir, por ejemplo, succinilcolina, suxametonio, bromuro de vecuronio, bromuro de pancronio y dantroleno sodico.
El agente antiarrltmico puede incluir, por ejemplo, procainamida, disopiramida, cibenzolina, pirmenol, lidocalna, mexiletina, aprindina, pilsicainida, flecainida, propafenona, propranolol, atenolol, bisoprolol, amiodarona, sotalol, verapamilo, diltiazem y bepridilo.
El esteroide puede incluir, por ejemplo, como medicamentos externos, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, dipropionato de betametasona, propionato butirato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato butirato de hidrocortisona,, propionato de deprodona, acetato valerato de prednisolona, acetonido de fluocinolona, propionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona y fludroxicortida.
Como medicamentos para uso interno o para inyeccion pueden incluirse acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona sodica, succinato de hidrocortisona sodica, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato de prednisolona sodica, acetato de butil prednisolona, fosfato de prednisolona sodica, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sodica, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona.
Como inhaladores pueden incluirse propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furoato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, sulfeptato de metilprednisolona y succinato sodico de metilprednisolona.
El bisfosfonato puede incluir, por ejemplo, etidronato, pamidronato, alendronato, risedronato, zoledronato y minodronato.
La relacion de masa del presente compuesto y otros farmacos no esta particularmente limitada.
Se puede administrar cualquier combination de dos o mas tipos de otros farmacos.
El presente compuesto o el farmaco de combinacion del presente compuesto y otros farmacos que se usan para el proposito descrito anteriormente generalmente se formulan como una composition farmaceutica apropiada con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y, luego, se administran sistemicamente o topicamente mediante administration oral o parenteral.
La dosificacion puede variar de acuerdo con la edad, el peso, los slntomas, el efecto terapeutico, el modo de administracion y el perlodo de tratamiento y pueden ser de una a varias administraciones orales al dla dentro del intervalo de 1 mg a 1000 mg por dosis por adulto o de una a varias administraciones parenterales al dla dentro del intervalo de 0,1 mg a 100 mg por dosis o administracion intravenosa continua de 1 hora a 24 horas por dla por adulto.
Como se ha descrito anteriormente, la dosis puede variar de acuerdo a varias condiciones, por lo tanto, la dosis suficiente puede ser, por supuesto, inferior a la cantidad descrita anteriormente o puede requerirse la cantidad superior a la anterior.
El presente compuesto o el farmaco de combinacion del presente compuesto y otros farmacos pueden administrarse como una forma de dosificacion solida oral para uso interno, un medicamento interno llquido o una inyeccion, una medicina externa, un supositorio, una solution oftalmica o una inhalation para administracion parenteral.
La forma de dosificacion solida oral para uso interno puede incluir comprimidos, plldoras, capsulas, polvos y granulos. Las capsulas pueden incluir capsulas duras y capsulas blandas. Los comprimidos pueden incluir comprimidos sublinguales, parches orales y comprimidos disgregantes orales.
En la forma de dosificacion solida para uso interno, una o mas sustancias activas per se pueden formular o pueden formularse despues de mezclarlas con un excipiente (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidon), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o metasilicato de aluminato de magnesio), un disgregante (por ejemplo, glicolato de celulosa calcica), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un estabilizante, un adyuvante de solucion (por ejemplo, acido glutamico o acido aspartico) de acuerdo con metodos convencionales. La forma de dosificacion solida se puede recubrir opcionalmente con un agente de recubrimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y puede recubrirse con dos o mas capas. La forma de dosificacion solida puede abarcar ademas capsulas de una sustancia absorbible, tal como gelatina.
El medicamento llquido interno puede incluir aguas farmaceuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. En la medicina liquida, se disuelven uno o mas materiales activos, suspendidos o emulsionados en un diluyente de uso general (agua purificada, etanol o una solucion mixta de los mismos). El medicamento llquido puede contener ademas un agente humectante, un agente de suspension, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aroma, un conservante y agente de tamponamiento.
La forma de dosificacion del medicamento externo para administracion parenteral puede incluir, por ejemplo, pomadas, geles, cremas, cataplasmas, yesos y adhesivos sensibles a la presion, linimentos, agentes atomizados, inhalaciones, aerosoles, aerosoles, soluciones oftalmologicas y soluciones nasales. Las formas de dosificacion contienen uno o mas principios activos y pueden prepararse de acuerdo con metodos o formulaciones bien conocidos que generalmente se usan.
Los agentes atomizados, inhalaciones y aerosoles pueden contener, ademas de un diluyente de uso general, un estabilizante, tal como hidrogeno sulfito de sodio, y un agente de tamponamiento que confiere isotonicidad, por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio o un agente de isotonicidad, tal como acido cltrico. Los metodos para producir aerosoles se describen especlficamente en, por ejemplo, 2.868.691 y 3.095.355.
La inyeccion para administracion parenteral puede abarcar inyecciones en forma de solucion, suspension, emulsion y solido que se disuelve o suspende en un disolvente al usarlo. La inyeccion puede usarse por disolucion, suspender o emulsionar uno o mas principios activos en un disolvente. El disolvente puede ser, por ejemplo, agua destilada para inyeccion, solucion salina, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes, tales como etanol, y combinaciones de los mismos. La inyeccion puede contener ademas un estabilizante, una solucion adyuvante (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, Polisorbato 80®), un agente de suspension, un agente emulsionante, un agente calmante, un agente tampon y un conservante. La inyeccion se puede producir mediante esterilizacion en la etapa final o mediante una tecnica aseptica. Los agentes solidos asepticos, por ejemplo, los productos liofilizados, pueden fabricarse y disolverse en agua destilada esterilizada o aseptica u otros disolventes para inyeccion antes de su uso.
Otras composiciones para administracion parenteral pueden incluir supositorios para administracion rectal y pesarios para administracion vaginal que contienen uno o mas principios activos y se formulan de acuerdo con metodos convencionales.
Ejemplos
La presente invencion se describe a continuacion de manera especlfica mediante ejemplos.
Los disolventes indicados entre parentesis descritos en las secciones separacion cromatografica y de TLC indican los disolventes de elucion o los disolventes de desarrollo utilizados y las proporciones se expresan en relacion en volumen.
Los disolventes que se indican entre parentesis descritos en las secciones de RMN indican los disolventes utilizados para las mediciones.
Se realizo la CL-EM/ELSD en las siguientes condiciones:
{Columna: Waters ACQUITY Ci8 (diametro de partlculas: 1,7 x 10-6 m;
longitud de la columna: 30 x 2,1 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min;
temperatura de la columna: 40 °C; fase movil (A): 0,1 %
solucion acuosa de acido trifluoroacetico; fase movil (B): solucion de acido trifluoroacetico-acetonitrilo al 0,1 %; gradiente (la relacion de fase movil (A): fase movil (B)): [0 min] 95:5; [0,1 min] 95:5; [1,2 min] 5:95; [1,4 min] 5:95;
[1,41 min] 95:5; [1,5 min] 95:5; detector: UV(PDA), ELSD, MS}
Los compuestos descritos en el presente documento se nombraron utilizando un programa informatico en general de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC, ACD/Name, o Chemdraw Ultra (version 12.0, Cambridge Soft), o segun el sistema de nomenclatura de la IUPAC.
El ejemplo 14-6 es conforme a la presente invencion. Los ejemplos 1 a 14-5 son ejemplos de referencia (es decir, no conforme a la presente invencion).
Ejemplo 1: 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
A una solucion de 1H-pirazol (0,39 g) en dimetilsulfoxido (en lo sucesivo abreviado a DMSO) (5,2 ml) se anadio terc-butoxido de potasio (0,7 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio gradualmente 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (1,1 g) y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se vertio con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica obtenida se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y luego se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografla en columna en gel de sllice (hexano: acetato de etilo= 10:1 ^ 2:1) para dar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes caracterlsticas flsicas (0,43 g).
TlC: Rf: 0,43 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 56,61-6,64 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,45-8,49 (m, 2H).
Ejemplo 2: 2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 1 (430 mg) en metanol (16 ml) se anadio carbon de paladio (5 % humedo, 380 mg). La mezcla de reaccion se coloco en una atmosfera de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite (nombre comercial), seguido de concentracion del filtrado para dar el compuesto del tltulo que tiene las siguientes caracterlsticas flsicas (357 mg). TLC: Rf: 0,56 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 56,10 (s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,21 (d, 1 H).
Ejemplo 3: 2,2,2-tricloroetil(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamato
Figure imgf000009_0001
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 2 (356 mg) en acetato de etilo (8 ml) se le anadio hidrogeno carbonato de sodio (400 mg) y 2,2,2-tricloroetil carbonocloridato (430 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla de reaccion se anadio con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica obtenida se seco sobre sulfato de magnesio y luego se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (hexano: acetato de etilo= 10:1 ^ 2 :1 ) para dar el compuesto del tftulo que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas (610 mg).
TLC: Rf: 0,60 (hexano: acetato de etilo = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 64,93 (s, 2H), 6,63-6,66 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (d, 1 H), 10,6 (s, 1 H).
Ejemplo 4: 5-nitro-2-(4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirimidina
Figure imgf000009_0002
A una solucion de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (10 g) en tetrahidrofurano (de aquf en adelante abreviado como THF) (91 ml) se anadio trietilamina ( 7 ml) y 2-cloro-5-nitropirimidina (7,6 g). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica obtenida se seco sobre sulfato de sodio y luego se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas (17 g).
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 4:1);
RMN de 1H (CDCla): 61,35 (s, 12H), 7,20 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 9,31 (s, 2H).
Ejemplo 5: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirimidin-5-amina
Figure imgf000009_0003
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 4 (17 g) en una mezcla de etanol (187 ml) y acetato de etilo (94 ml) se anadio hidroxido de paladio (20 % humedo, 1,56 g). La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a 35 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se anadio con metanol (90 ml) y carbon activado (0,32 g) y se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite (nombre comercial) seguido de la concentracion del filtrado. Al residuo obtenido se anadio un disolvente mixto de eter de tercbutilmetilo/hexano en una relacion de 1:1 y el solido precipitado se filtro para dar el compuesto del tftulo que tienen las siguientes caracterfsticas ffsicas (12,8 g).
TLC: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCla): 61,33 (s, 12H), 3,51 (s a, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,06 (s, 2H).
Ejemplo 6: 2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-amina
Figure imgf000009_0004
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 5 (1 g) en una mezcla de 2-propanol (6,4 ml) y 1,2-dimetoxietano (1,6 ml) se anadio 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (662). mg), solucion acuosa de fosfato de potasio (2 M, 3,2 ml) y dicloruro de bis (trifenilfosfinopaladio) (112 mg). La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de argon a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica obtenida se extrajo de nuevo con acido clorhfdrico (0,5 M, 120 ml). La capa acuosa obtenida se neutralizo con una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica obtenida se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y luego se filtro. La capa organica obtenida se concentro hasta alrededor de 100 ml. La solucion concentrada se purifico en cromatograffa en columna (Fuji Silysia Chromatorex NH DM1020 (nombre comercial), acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas (857 mg).
TLC: Rf: 0,32 (diclorometano: acetato de etilo: Metanol = 8:4:1);
RMN 1H (DMSO-da): 65,28 (s a, 2H), 5,82 (s a, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (s, 2H).
Ejemplo 7: 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
Figure imgf000010_0001
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo 6 (400 mg) y el compuesto producido en el Ejemplo 3 (513 mg) en N,N-dimetilacetamida (de aquf en adelante abreviado como DMA) (2,6 ml) se anadio trietilamina (0,018 ml). En una atmosfera de argon, la mezcla de reaccion se agito a 65 °C durante 21 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo. La capa organica obtenida se lavo tres veces con agua y una vez con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica obtenida se seco con sulfato sodico, se filtro y despues se concentro. El residuo obtenido se purifico en cromatograffa en columna sobre gel de sflice (diclorometano: acetato de etilo = 2 :1 ) para dar el presente compuesto que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas (465 mg).
TLC: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,86 (s a, 2H), 6,68 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,92­ 7,99 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,70 (s, 2H), 9,71 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H).
Ejemplo 8
El procedimiento similar al del Ejemplo 7 se llevo a cabo con un compuesto de carbamato o isocianato correspondiente en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 3, para dar los presentes compuestos que tienen las siguientes caracterfsticas ffsicas.
Ejemplo_____ 8-1_____ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(4-metil-1H-1,2.3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000010_0002
TLC: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-d6): 62,38 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,58-8,61 (m, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,69 (s, 1H).
Ejemplo 8-2: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(5-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)urea
Figure imgf000010_0003
TLC: Rf 0,80 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,85 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 8-3: 1-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
TLC: Rf: 0,69 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,84 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (s, 3H), 8,71 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 8-4: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000011_0001
TLC: Rf: 0,52 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 1,86-7,89 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
Ejemplo 8-5: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(5-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)fenil)urea
TLC: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,54-8,59 (m, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,98 (d, 2H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 8-6: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,27 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,85 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,41-8,46 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).
Ejemplo 8-7: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(5-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)urea
TLC: Rf: 0,62 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47-8,50 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 8-8: 1-(2-(3-acetil-1H-pirazol-1-il)-5-trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
TLC: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 62,58 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo_______ 8zE________ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 62,37 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 9,81 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
Ejemplo 8-10: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000011_0002
TLC: Rf: 0,47 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 7,27-7,34 (m, 3H), 7,42-7,53 (m, 4H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,73 (s, 2H). Ejemplo 8-11: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea TLC: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 5,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,38-7,55 (m, 5H), 7,95 (d, 1H), 8,51-8,55 (m, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo_______ 8-12:_______ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,55 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,15 (s, 3H), 5,85 (s, - 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,49-7,52 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,70 (d, 2H), 9,83 (s, 1H), 9,97 (s, 1 H).
Ejemplo_____ 8-13:_____1-(2-(4-(2-amino-5-cloropi ridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,63 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,19 (s, 3H), 5,84 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 8-14: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,30 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,32 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 8-15: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(3-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,19 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 1,44 (d, 3H), 4,92 (quint., 1H), 5,23 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,69 (s, 2H), 9,69 (s, 1H), 9,85 (s, 1 H).
Ejemplo 8-16: 1-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
TLC: Rf: 0,46 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 5,85 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).
Ejemplo 8-17: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,80 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 2,36 (d, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 8-18: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea TLC: Rf 0,26 (acetato de etilo: Hexano = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 5,85 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,53-7,65 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,73 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 8-19: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea TLC: Rf 0,53 (acetato de etilo: Hexano = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 5 5,85 (s, 2H), 7,25 (dd, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo_______ 8-20:_______ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 52,20 (s, 3H), 5,84 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 8-21: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,28 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN 1H (DMSO-d6): 52,19 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,46-7,63 (m, 4H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 8-22: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,80 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 55,86 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,73 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 9,51 (s, 1H).
Ejemplo 9
Los procedimientos similares al Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 se llevaron a cabo con 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina o 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina en lugar de 3-bromo-5 -cloropiridin-2-amina; 2-cloro-5-nitropiridina en lugar de 2-cloro-5-nitropirimidina; y el compuesto producido en el Ejemplo 3 o un compuesto de carbamato correspondiente en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 3 para dar los presentes compuestos que tienen las siguientes caracterlsticas flsicas.
Ejemplo 9-1: 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil-3-(6-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)piridin-3-il)urea
Figure imgf000013_0001
TLC: Rf: 0,62 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN 1H (DMSO-d6): 55,85 (s, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,93-7,94 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 9-2: 1-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil-3-(6-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)piridin-3-il)urea
Figure imgf000013_0002
TLC: Rf: 0,69 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 55,84 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,59-8,61 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 9-3: 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil-3-(6-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)piridin-3-il)urea TLC: Rf: 0,27 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN 1H (DMSO-d6): 55,55 (s, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,91-7,94 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 10: 2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)anilina
Figure imgf000013_0003
A una solucion de 2-bromo-5-(trifluorometil)anilina (10 g) y acido 3-piridinboronico (5,63 g) en acetonitrilo (20 ml) se anadieron agua (10 ml), carbonato de sodio (14,57 g) y dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,46 g). En una atmosfera de argon, la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 14 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (hexano: acetato de etilo= 1:0 ^ 0:1 ), se lavo con hexano y luego se seco para obtener el compuesto del tftulo con las siguientes caracterfsticas ffsicas (7,62 g).
TLC: Rf 0,56 (acetato de etilo: Hexano = 3:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,40 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,60 (d, 1 H).
Ejemplo 11: 1- (6- (4- (2-amino-5-cloropiridin-3-il) fenoxi) piridin-3-il) -3- (2- (piridin-3-il) -5- (trifluorometilo)fenil)urea
Los procedimientos similares al Ejemplo 3 ^ Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 se llevaron a cabo con 2-cloro-5-nitropiridina en lugar de 2-cloro-5-nitropirimidina y el compuesto producido en el Ejemplo 10 en lugar de compuesto producido en el Ejemplo 2 para dar el presente compuesto que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas.
Figure imgf000014_0001
TLC: Rf: 0,43 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,80 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,90 (dt, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,11-8,15 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,64-8,71 (m, 2H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 12: 1- (2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il) fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil) urea
Los procedimientos similares al Ejemplo 3 ^ Ejemplo 7 se llevaron a cabo con el compuesto producido en el Ejemplo 10 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo 2 para dar el presente compuesto que tiene las siguientes caracterfsticas ffsicas.
Figure imgf000014_0002
TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo: metanol = 19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,84 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,58 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,65-8,68 (m, 4H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 13
Los procedimientos similares a los del Ejemplo 10 ^ Ejemplo 3 ^ Ejemplo 7 se llevaron a cabo con el correspondiente compuesto de acido boronico o un compuesto de ester de boronato en lugar de acido 3-piridinboronico para dar los presentes compuestos que tienen las siguientes caracterfsticas ffsicas.
Ejemplo_______ 13-1:_______ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000014_0003
TLC: Rf: 0,60 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 63,65 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50-7,52 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo_______ 13-2:_______ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000015_0001
TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo: metanol = 9:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 63,92 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24-8,27 (m, 2H), 8,71 (s, 2H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo 13-3: 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,78 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 63,73 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo_______ 13-4:_______ 1-(2-(4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf: 0,48 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 64,03 (s, 3H), 8,57 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,94 (dd, 3H), 8,65 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,93 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
Ejemplo 14
Los procedimientos similares a los del Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 se llevaron a cabo con 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina en lugar de 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina; y el Ejemplo 3 o un compuesto de carbamato o isocianato correspondiente en lugar del Ejemplo 3 para dar los presentes compuestos que tienen las siguientes caracterfsticas ffsicas.
Ejemplo 14-1: 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000015_0002
TLC: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 1:9);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,56 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,35-7,54 (m, 5H), 7,93 (d, 1H), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 14-2: 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea
TLC: Rf 0,16 (acetato de etilo: Hexano = 1:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,56 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,431 (s, 1H).
Ejemplo 14-3: 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(5-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)urea
Figure imgf000016_0001
RMN 1H (DMSO-da ): 65,56 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 14-4: 1-(2-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo: Hexano = 2:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,56 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 9,70 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Ejemplo 14-5: 1-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)urea
Figure imgf000016_0002
TLC: Rf: 0,69 (acetato de etilo);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,55 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (s, 3H), 8,71 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 14-6: 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000016_0003
TLC: Rf 0,62 (acetato de etilo: metanol = 19:1);
RMN 1H (DMSO-d6): 65,55 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,48-7,58 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,64-8,68 (m, 4H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplos de experimentos farmacologicos:
Ejemplo de experimento farmacologico 1: Medicion de la actividad inhibidora de la quinasa TrkA utilizando celulas humanas que expresan TrkA
La actividad inhibidora de la quinasa TrkA en sistemas celulares se midio utilizando celulas CHO-K1 que ejercen presion sobre TrkA humano y NFAT-bla (CellSenser ™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1, Invitrogen).
El dfa antes del ensayo, se suspendieron las celulas CellSenser™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1 en un medio de ensayo (medio reducido en suero Opti-MEM1 (Invitrogen) que contiene 0,5 % de suero bovino fetal dializado (Invitrogen), aminoacidos no esenciales 0,1 mM (Invitrogen), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen) y antibioticos (100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Invitrogen)) y se sembraron en placas a una densidad de 2,4 x 104 celulas/40 pl/pozo en una placa de fondo transparente de 96 pocillos ( Corning, No. de catalogo: 3882). En algunos pocillos se anadio solo el medio de ensayo a 40 pl/pocillo (sin celulas). El dfa del ensayo, 10 mM del compuesto (solucion DMSO) se distribuyo en una placa de 96 pocillos (Costar, numero de catalogo: 3363) y se diluyo en serie con DMSO con la relacion geometrica de 3. Las diluciones en serie se diluyeron con el medio de ensayo hasta 100 veces para preparar una solucion del compuesto con una concentracion de 10 veces (concentracion de DMSO: 1 %). A la placa en la que se sembraron las celulas se anadio el compuesto a 5 pl/pocillo y la placa se incubo en una incubadora con CO2 al 5 %, aire al 95 % a 37 °C durante 30 minutos. Para un control y un espacio en blanco, El medio de ensayo que contenfa DMSO al 1 % se anadio a 5 pl/pocillo en lugar de la solucion del compuesto. Posteriormente, el medio de ensayo que contiene NGF (2,5 s de raton, Natural, Invitrogen) se anadio a la placa a 5 pl/pocillo (concentracion final de NGF: 50 ng/ ml) y la placa se incubo en una incubadora con CO2 con CO2 al 5 %, aire al 95 % a 37 °C durante 5 horas. Para el grupo en blanco, el medio de ensayo se anadio en lugar de NGF a 5 pl/pocillo. Se anadio un reactivo de deteccion del ensayo indicador (10 pl/pocillo) a la placa, que luego se incubo en oscuridad a temperatura ambiente durante 120 minutos. El reactivo de deteccion del ensayo indicador se preparo a partir del kit de carga LiveBLAzer ™-FRET B/G (Invitrogen). En el Analyst GT (Molecular Devices Japan, K.K.), los pocillos se irradiaron con luz de excitacion a 405 nm y se midieron las intensidades de fluorescencia a 460 nm y 530 nm. La relacion de transferencia de energla de resonancia de fluorescencia (TR-FRET) resuelta en el tiempo de cada pocillo se calculo de acuerdo con la siguiente Ecuacion 1:
[Eq. 1]
relacion TR-FRET = (A460X - A46qf)/(A53qx - A530F)
en la que:
A460X: la intensidad de fluorescencia a 460 nm del compuesto, control o blanco;
A460F: la intensidad de fluorescencia a 460 nm de la libre de celulas;
A530X: la intensidad de fluorescencia a 530 nm del compuesto, control o blanco; y
A53QF: la intensidad de fluorescencia a 530 nm de la libre de celulas.
La tasa de inhibicion de TR-FRET (%) del compuesto se calculo de acuerdo con la siguiente Ecuacion 2:
[Eq. 2]
Tasa de inhibicion (%) = {1-(Ax-Ab)/(Ac-Ab)} x 100
en la que AX: la relacion TR-FRET cuando se anade el compuesto;
AB : el TR-FRET del blanco; y
Ac: el TR-FRET del control.
El valor de CI50 por el compuesto se calculo a partir de la curva de inhibicion basada en la tasa de inhibicion del compuesto a las concentraciones respectiva.
Como resultado de ello, se descubrio que los compuestos tenlan valores de CI5Q de 0,5 pM o menores y tenlan actividad inhibidora de TrkA. Los valores de CI50 de los compuestos se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000017_0001
Ejemplo de experimento farmacologico 2: Prueba de actividad inhibidora de enzimas de quinasas distintas de Trk (experimento de selectividad)
Una sustancia de prueba (el compuesto) se disolvio en dimetilsulfoxido para preparar una concentracion de 100 veces la concentracion de prueba, 3 pM. La solucion se diluyo adicionalmente hasta 25 veces con un tampon de ensayo (HEPES 20 mM, Triton X-100 al 0,01 %, DTT 2 mM, pH 7,5) para obtener una solucion de la sustancia de prueba. De manera similar, se preparo una solucion de sustancia de control positivo con una sustancia de control positivo.
Una solucion de 4 veces la concentracion (5 |jl) de la sustancia de prueba preparada con el tampon de ensayo, se mezclaron 5 j l de una solucion de 4 veces la concentracion de sustrato/ATP/metal (Mg) y 10 j l de una solucion de quinasa de 2 veces la concentracion en un pocillo de una placa de polipropileno de 384 pocillos y se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se termino anadiendo 60 j l de un tampon de terminacion (QuickScout Screening Assist MSA); Carna Biosciences). El peptido de sustrato y el peptido fosforilado en la solucion de reaccion se separaron y cuantificaron. La reaccion de la quinasa se evaluo a partir de la relacion del producto (P/(P S)) calculada a partir de la altura (S) del pico del peptido sustrato y la altura (P) del pico del peptido fosforilado. Otras quinasas utilizadas en los experimentos de selectividad de quinasa fueron, por ejemplo, b-Raf y KDR. La siguiente Tabla 2 indica sustratos, concentraciones de sustrato, concentraciones de ATP y sustancias de control positivo utilizadas en las pruebas de actividad de inhibicion de la enzima quinasa respectiva.
Tabla 2
Figure imgf000018_0001
La tasa de inhibicion se calculo a partir de la intensidad de senal promedio de los pocillos de prueba que contienen las sustancias de prueba respectivas, siempre que la intensidad de senal promedio de los pocillos de control contenga todos los componentes de la reaccion fue inhibicion de 0 % y la intensidad de senal promedio de los pocillos de fondo (sin adicion de la enzima ) fue del 100 % de inhibicion. Como resultado de ello, los compuestos a una concentracion de 3 jM tenlan las tasas de inhibicion de las quinasas como se muestra en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000018_0002
A partir de este resultado, se demuestra que el compuesto de la presente invencion (Ejemplo 14-6) muestra una baja inhibicion de las quinasas distintas de TrkA, por ejemplo, b-Raf y KDR, mientras que exhibe una fuerte inhibicion de TrkA. En otras palabras, el presente compuesto tiene una inhibicion de TrkA tan fuerte como CI50 de 0,5 jM o menos de acuerdo con el resultado del Ejemplo farmacologico 1, mientras que inhibe las quinasas distintas de TrkA solo desde un 0 % a aproximadamente un 58 % incluso a la concentracion de 3 jM de acuerdo con el resultado del Ejemplo farmacologico 2. Por lo tanto, se demuestra que el presente compuesto tiene una alta selectividad hacia la inhibicion de TrkA y tiene una excelente selectividad de quinasa.
Ejemplo de experimento farmacologico 3: Inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular inducida por NGF de rata
La actividad inhibidora de TrkA del compuesto se evaluo in vivo. El compuesto disuelto en un medio se administro por via oral (volumen administrado: 5 ml/kg) a ratas CD(SD)IGS macho (de 7 a 9 semanas de edad, Charles River laboratories Japan, Inc.) con el dorso afeitado. Se administro un medio por via oral (volumen administrado: 5 ml/kg) a los grupos control y normal. Despues de 6, 12 o 14 horas de administracion, se administraron por via intracutanea 3 jg/ml de una solucion salina que contenla NGF (de raton 2,5 s, Natural, Invitrogen) preparada en BSA al 0,1 % (Sigma-Aldrich) (dosis; 50 jl/sitio) en 3 sitios en la parte posterior de los animales con anestesia con halotano. Para el grupo normal, se administro por via intracutanea una solucion salina que contenla BSA al 0,1 % (dosis; 50 jl/sitio) en 3 sitios en el dorso. Inmediatamente despues de la administracion intracutanea, se administro 1 % de Evans Blue (Tokyo Chemical Industriy Co., Ltd.) por via intravenosa en la cola (volumen administrado: 3 ml/kg). Despues de 10 minutos de administracion, se sacrifico a los animales mediante sangrado debido a la incision de la aorta abdominal. Los sitios de administracion intracutanea en la parte posterior (3 sitios) se escindieron y las muestras de piel se transfirieron respectivamente a los pocillos en una placa de 48 pocillos (Asahi Glass Co., Ltd.). Se anadio formamida (0,8 ml/pocillo) a la placa y la placa se sello y se incubo durante la noche a 60 °C. La solucion de extraction de formamida (200 jl) se transfirio a una placa de 96 pocillos y la absorbancia (longitud de onda: 620 nm) de Evans Blue extraldo en formamida se midio en un lector de microplacas de absorbancia (SpectraMAX 190, Molecular Devices Japan, K.K.). Las muestras estandar de Evans Blue disuelto en formamida (0, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25 y 50 |jg/ml) se midieron al mismo tiempo para la absorcion (longitud de onda: 620 nm) para generar una curva de calibracion. En funcion de la curva de calibracion y las absorbancias de las muestras, se calcularon las concentraciones de Evans Blue en la muestra. Las concentraciones de Evans Blue para tres muestras de piel recolectadas de un aminal se promediaron para obtener el valor para el animal. La tasa de inhibition para la hiperpermeabilidad vascular inducida por NGF de rata del compuesto se calculo de acuerdo con la siguiente ecuacion:
[Eq. 3]
Tasa de inhibicion (%) = {1 - (Ax - An)/(Ac - An)} x 100
en la que Ax: la concentration de Evans Blue del compuesto de prueba (un valor promedio de 3 muestras de un animal);
An: la concentracion de Evans Blue del grupo normal (un valor promedio de 3 muestras de un animal);
Ac: la concentracion de Evans Blue del grupo de control (un valor promedio de 3 muestras de un animal).
Como resultado de ello, el compuesto (3 mg/kg; 6 horas despues de la administration) tuvo una tasa de inhibicion para la hiperpermeabilidad vascular inducida por NGF de rata de aproximadamente el 70 % y se descubrio que los compuestos inhiblan fuertemente la permeabilidad vascular incluso despues de un largo perlodo de tiempo.
Por ejemplo, algunos de los compuestos (1 mg/kg; 14 o 12 horas despues de la administracion) tuvieron una tasa de inhibicion de la hiperpermeabilidad vascular inducida por NGF de rata como se muestra en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000019_0001
Ejemplo de experimento farmacologico 4: Efecto analgesico en ratas modelo inducidas por monoyodoacetato de sodio
Utilizando ratas modelo inducidas con monoyodoacetato de sodio (de aqul en adelante abreviado como MIA) (Sigma-Aldrich Japan), se evaluo el efecto analgesico de los compuestos.
(1) Generation de ratas de modelo inducido por MIA
Con anestesia con isoflurano, se afeito a las ratas alrededor de las rodillas de las extremidades posteriores derechas y se administraron 25 j l de solution de 120 mg/ml de MIA en la articulation de la rodilla de la extremidad posterior derecha con una jeringa (BD Lo-Dose, Beckton Dickinson Japon) con una aguja de calibre 29. A un grupo de control normal, Se administraron 25 j l de solucion salina.
(2) Organization del grupo y agrupamiento
Los grupos incluidos fueron un grupo de control normal, un grupo de control de la enfermedad, un grupo de sustancias de prueba y un grupo de tramadol o morfina. Aparte del grupo de control normal, las ratas se agruparon de modo que la relation de carga de peso de la extremidad posterior derecha (la medida de la relation se describe a continuation) de las ratas modelo 14 dlas despues de la induction con MIA generada de acuerdo con el metodo descrito en lo anterior (1) fue equivalente entre todos los grupos.
(3) Administracion de sustancias de prueba, tramadol o morfina
Los compuestos que son las sustancias de prueba se disolvieron, respectivamente, en Wellsolve (Celeste Corporation) para preparar las soluciones con concentraciones de 0,1, 0,3 y 1 mg/ml. La solucion preparada de 0,1, 0,3 o 1 mg/ml se diluyo 5 veces con agua destilada para preparar una solucion de 0,02, 0,06 o 0,2 mg/ml (concentracion final de Wellsolve: 20 %). El farmaco de control positivo, tramadol, se disolvio en solucion salina para preparar una solucion de 2 mg/ml. Como alternativa, el farmaco de control positivo, morfina, se disolvio en solucion salina para preparar una solucion de 0,6 mg/ml. Desde el dla 14 hasta el dla 23 despues de la induccion con MIA, se administro por via oral una solucion de sustancia de prueba (0,1, 0,3 o 1 mg/kg) al grupo de sustancia de prueba dos veces al dla durante 10 dlas. El dla 24 despues de la induccion con MIA, la solucion de la sustancia de prueba se administro por via oral mas 3 horas antes de la medicion de la relacion de peso de la extremidad posterior derecha y la solucion salina se administro por via subcutanea 1 hora antes de la medicion. El grupo de tramadol o el grupo de morfina recibieron por via oral un 20 % de Wellsolve dos veces al dla durante 10 dlas desde el dla 14 hasta el dla 23 despues de la induccion con MIA. El dla 24 despues de la induccion con MIA, se administro por via oral Wellsolve al 20 % 3 horas antes de la medicion de la relacion de carga de peso de la extremidad posterior derecha y se administro por via subcutanea una solucion de tramadol (10 mg/kg) o una solucion de morfina (3 mg/kg) 1 hora antes de la medicion. El grupo de control normal y el grupo de control de la enfermedad recibieron 20 % de Wellsolve dos veces al dla durante 10 dlas desde el dla 14 hasta el dla 23 despues de la induccion con MIA. El dla 24 despues de la induccion con MIA, el 20 % de Wellsolve se administro por via oral 3 horas antes de la medicion de la relacion de carga de peso de la extremidad posterior derecha y la solucion salina se administro por via subcutanea 1 hora antes de la medicion.
(4) Medicion de la relacion de la carga de peso de la extremidad trasera derecha
La carga de peso en las extremidades posteriores derecha e izquierda se midio con el Linton Incapacitance Tester (MJS Technology INC., Reino Unido). Concretamente, una rata se transfirio a una jaula del Linton Incapacitance Tester y se ajusto de modo que las extremidades posteriores derecha e izquierda estuvieran, respectivamente, en cada uno de un par de sensores gravimetricos. Despues de confirmar que la rata estaba equilibrada a izquierda y derecha y adelante y atras, la carga de peso de las extremidades posteriores izquierda y derecha se midio respectivamente durante 3 segundos. La medicion se repitio 3 veces por rata. Para obtener resultados estables, las ratas se acondicionaron en la jaula durante 20 minutos o mas al dla durante 5 o mas dlas entre el dla de la induccion con MIA y el dla 14 despues de la induccion. Ademas, las ratas tambien se acondicionaron en la jaula inmediatamente antes de la medicion durante aproximadamente 10 minutos. La carga de peso de las extremidades posteriores derecha e izquierda se midio antes de agrupar el dla 14 despues de la induccion con MIA y el dla 24 despues de la induccion para el grupo de control normal, el grupo de control de la enfermedad, el grupo de sustancias de prueba (3 horas despues de la administracion), el grupo de tramadol (1 hora despues de la administracion) y el grupo de morfina (1 hora despues de la administracion). Con base en los promedios de las cargas de peso de las extremidades posteriores derecha e izquierda, la relacion de carga de peso de la extremidad posterior derecha con respecto a la carga de peso de ambas extremidades posteriores se calculo de acuerdo con la siguiente Ecuacion 4. La medicion se realizo de forma ciega. El porcentaje de mejora para los compuestos que son las sustancias de prueba se calculo en funcion de la relacion de carga de peso de la extremidad posterior derecha de cada grupo el dla 24 despues de la induccion con MIA de acuerdo con la siguiente Ecuacion 5, evaluando as! el efecto analgesico de las sustancias de prueba (compuestos).
[Eq. 4]
Razon de carga de peso de la extremidad posterior derecha B (%) = {Ar/(Ar + Al) x 100}
en la que:
Ar: carga de peso de la extremidad trasera derecha (promedio de tres mediciones por rata); y
Al: carga de peso de la extremidad trasera izquierda (promedio de tres mediciones por rata).
[Eq. 5]
Porcentaje de mejora de la sustancia de prueba (%) = {1 - (Bt - Bc)/(Bn - Bc)} x 100
en la que:
BC: promedio del grupo de control normal;
Bn: promedio del grupo de control de la enfermedad; y
BT: promedio del grupo de la sustancia de prueba.
Como resultado de ello, los compuestos tuvieron un porcentaje de mejora que fue equivalente o superior al del tramadol y la morfina, que se usan habitualmente como agentes analgesicos. Por consiguiente, se descubrio que los compuestos tenlan un efecto analgesico que era equivalente o superior al tramadol y la morfina.
La Tabla 5 siguiente (los resultados obtenidos con el farmaco de control positivo de tramadol) y la Tabla 6 (los resultados obtenidos con el farmaco de control positivo morfina) muestran ejemplos del efecto analgesico (porcentaje de mejora) de algunos de los compuestos en ratas modelo inducidas con MIA.
Tabla 5
Figure imgf000021_0001
Tabla 6
Figure imgf000021_0002
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto tiene actividad inhibidora de Trk y, por lo tanto, es util para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades en las que Trk esta involucrada, por ejemplo, dolor.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)fenil)urea y un sal del mismo.
2. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 como principio activo.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 2 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
4. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el dolor es dolor de artrosis, dolor por cancer, lumbalgia cronica, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura de hueso, dolor de artritis reumatoide, dolor neuropatico, dolor postherpetico, dolor de neuropatla diabetica, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor del slndrome del intestino irritable, migrana, dolor postoperatorio o dolor de pulpitis.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
SG11201506514QA (en) * 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
JP6618120B2 (ja) 2014-08-06 2019-12-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
CN110655502A (zh) * 2014-08-18 2020-01-07 小野药品工业株式会社 抑制Trk的化合物的酸加成盐
RS64122B1 (sr) 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
TN2017000502A1 (en) 2015-06-01 2019-04-12 Loxo Oncology Inc Methods of diagnosing and treating cancer
US10640495B2 (en) 2015-07-07 2020-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
LT3322706T (lt) 2015-07-16 2021-03-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
JP7115746B2 (ja) 2016-01-27 2022-08-09 ウニヴェルズィテート・ツューリヒ 掻痒の処置のためのｇａｂａａ受容体モジュレーターの使用
US10533006B2 (en) 2016-02-04 2020-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
JPWO2017155018A1 (ja) * 2016-03-11 2019-01-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
WO2017160922A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
WO2017160930A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
HUE057733T2 (hu) * 2016-10-28 2022-06-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Neuropátiás faktor tirozinkináz receptor inhibitorként alkalmazott amino-pirazolopirimidin vegyület
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JPWO2019049891A1 (ja) 2017-09-06 2020-10-15 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN117751121A (zh) * 2021-07-30 2024-03-22 正大天晴药业集团股份有限公司 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体
WO2023011616A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 正大天晴药业集团股份有限公司 氨基吡唑并嘧啶化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (es) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
EP1041982B1 (en) * 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
JP4927533B2 (ja) 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US20070078121A1 (en) 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
JP2008528585A (ja) 2005-01-26 2008-07-31 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
MX2008001605A (es) 2005-08-02 2008-04-14 Irm Llc Compuestos y composiciones de tiazol-2-il amino 5-substituido como inhibidores de cinasa proteica.
US20110195110A1 (en) 2005-12-01 2011-08-11 Roger Smith Urea compounds useful in the treatment of cancer
JP5142513B2 (ja) * 2005-12-05 2013-02-13 大塚製薬株式会社 医薬
MY146514A (en) 2005-12-05 2012-08-15 Otsuka Pharma Co Ltd Diarylether derivatives as antitumor agents
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
JP2009533362A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ媒介性疾患を治療するための複素環式置換ビスアリール尿素のｎ−オキシド
FR2900404B1 (fr) * 2006-04-27 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
US20120225057A1 (en) * 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EA200970700A1 (ru) 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
US20110129440A1 (en) 2007-10-29 2011-06-02 Schering Corporation Heterocyclic Urea and Thiourea Derivatives and Methods of Use Thereof
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
KR20120016676A (ko) 2009-06-09 2012-02-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CN101717373B (zh) * 2009-11-09 2012-06-20 东南大学 二芳基脲类衍生物及其用途
UY33597A (es) * 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2013009582A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP2013029563A (ja) 2011-07-27 2013-02-07 Sony Corp 表示装置および表示方法
KR20130076947A (ko) 2011-12-29 2013-07-09 삼성전자주식회사 영상장치 및 그 제어방법
JP6160613B2 (ja) * 2012-04-26 2017-07-12 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
SG11201506514QA (en) * 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN110655502A (zh) 2014-08-18 2020-01-07 小野药品工业株式会社 抑制Trk的化合物的酸加成盐

Also Published As

Publication number Publication date
IL249517B (en) 2020-04-30
IL240602A0 (en) 2015-10-29
EP2960234A4 (en) 2016-07-13
NZ711119A (en) 2020-08-28
JP2016196479A (ja) 2016-11-24
RU2667907C9 (ru) 2019-01-31
TW201437206A (zh) 2014-10-01
EP2960234A1 (en) 2015-12-30
AU2017279570B2 (en) 2018-10-25
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US20180256573A1 (en) 2018-09-13
JP5954510B1 (ja) 2016-07-20
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RU2667907C2 (ru) 2018-09-25
CA2901332A1 (en) 2014-08-28
TWI663161B (zh) 2019-06-21
AU2017279570A1 (en) 2018-01-18
HK1213261A1 (zh) 2016-06-30
US10300060B2 (en) 2019-05-28
BR122017003181A2 (pt) 2019-09-10
HUE042591T2 (hu) 2019-07-29
AU2014219855A1 (en) 2015-09-10
JP6233454B2 (ja) 2017-11-22
KR20150118148A (ko) 2015-10-21
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CN104995172B (zh) 2017-05-31
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IL249518B (en) 2020-05-31
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CN106986857A (zh) 2017-07-28
US20170340634A1 (en) 2017-11-30
PT2960234T (pt) 2019-02-15
EP2960234B1 (en) 2018-12-19
US10765676B2 (en) 2020-09-08
MX346411B (es) 2017-03-17
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US20160280684A1 (en) 2016-09-29
WO2014129431A1 (ja) 2014-08-28
TW201623283A (zh) 2016-07-01
US9763943B2 (en) 2017-09-19

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