BR112017010849B1 - Triazolopiridazina deuterada como um modulador quinase, seu processo de preparação, composição farmacêutica, usos e combinação - Google Patents

Abstract

TRIAZOLOPIRIDAZINA DEUTERADA COMO UM MODULADOR QUINASE. A presente invenção refere-se a um composto de triazolopiridazina de fórmula (I): N-óxidos, os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em que D representa deutério, a utilização de tais compostos como moduladores de proteína tirosina-quinase, de uma forma particular, inibidores de c-Met, e a utilização de tais compostos para reduzir ou inibir a atividade quinase de c-Met em uma célula ou um indivíduo, e modula a expressão de c-Met em uma célula ou indivíduo, e a utilização de tais compostos para prevenir ou tratar, em um indivíduo, um distúrbio proliferativo celular e / ou distúrbios relacionados com c-Met. A presente invenção refere-se ainda às composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e aos métodos para tratar as condições tais como cânceres e outros distúrbios proliferativos de células.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um novo composto que funciona como um modulador de proteína tirosina quinase. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um novo composto que funciona como um inibidor de c-Met.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a uma triazolopiridazina como um inibidor de tirosina quinases, incluindo c-Met. Foram relatadas triazolopiridazinas com propriedades terapêuticas úteis incluindo em WO2007 / 075567.

[003] As quinases de proteínas são componentes enzimáticos das vias de transdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato terminal de ATP para o grupo hidroxila de resíduos de proteínas tirosina, serina e / ou treonina. Dessa maneira, os compostos que inibem as funções da proteína quinase são ferramentas valiosas para avaliar as consequências fisiológicas da ativação da proteína quinase. A sobreexpressão ou expressão inadequada de proteínas quinases normais ou mutantes em mamíferos tem sido um tópico de extenso estudo e demonstrou desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de muitas doenças, incluindo diabetes, angiogênese, psoríase, restenose, doenças oculares, esquizofrenia, artrite reumatóide, aterosclerose, doença cardiovascular e câncer. O benefício cardiotônico da inibição da quinase também foi estudado. Em suma, os inibidores das proteínas quinases têm particular utilidade no tratamento de doenças humanas e animais.

[004] O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) (também conhecido como receptor de fator de dispersão (SF)), c-Met, é um receptor tirosina quinase que regula a proliferação celular, morfogênese e motilidade. O gene c-Met é traduzido em uma proteína de 170 kD que é processada em um receptor de superfície celular composto por meio de uma subunidade transmembrana beta de 140 kD e por meio de uma subunidade alfa extracelular glicosilada de 50 kD.

[005] As mutações em c-Met, sobre expressão de c-Met e / ou HGF / SF, expressão de c-Met e HGF / SF por meio da mesma célula, e sobreexpressão e / ou aberrante da sinalização de c-Met está presente em uma variedade de tumores sólidos humanos e acredita-se que as mesmas participam na angiogênese, desenvolvimento de tumores, invasão e metástases.

[006] As linhagens de célula com a ativação c-Met descontrolada, por exemplo, são ambas altamente invasivas e metastáticas. Uma diferença notável entre células normais e transformadas que expressam o receptor c-Met é que a fosforilação do domínio tirosina quinase em células tumorais é muitas vezes independente da presença de ligante.

[007] As mutações / alterações de C-Met foram identificadas em várias doenças humanas, incluindo tumores e cânceres, por exemplo, carcinomas renais papilares humanos hereditários e esporádicos, câncer da mama, câncer colorretal, carcinoma gástrico, glioma, câncer do ovário, carcinoma hepatocelular, Carcinoma das células escamosas do pescoço, carcinoma testicular, carcinoma basocelular, carcinoma hepático, sarcoma, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiplo, osteossarcoma, câncer pancreático, câncer da próstata, sarcoma sinovial, carcinoma da tiróide, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer do pulmão de células pequenas, carcinoma de célula transicional da bexiga urinária, carcinoma testicular, carcinoma de célula basal, carcinoma do fígado - e leucemias, linfomas, e mielomas - por exemplo, Leucemia linfocítica aguda (ALL) leucemia mielóide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), Leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia indiferença aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL), Leucemia prolimfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de células T adultas, AML com mielodisplasia de trilinação (AML / TMDS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndrome mielodisplásia (MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiplo (MM), sarcoma mielóide, linfoma de não-Hodgkin e doença de Hodgkin (também chamada linfoma de Hodgkin).

[008] Devido ao papel da sinalização HGF / SF-Met aberrante na patogênese de vários cânceres humanos, os inibidores da quinases de tirosina c-Met têm amplas aplicações no tratamento de cânceres em que a atividade de Met contribui para o fenótipo invasivo / metastático, incluindo aqueles em que c-Met não é super-expresso ou de outra forma alterado. Os inibidores de c-Met também inibem a angiogênese e, por conseguinte, crê-se que têm utilidade no tratamento de doenças associadas com a formação de nova vasculatura, tais como artrite reumatóide, retinopatia.

[009] Considera-se também que a expressão excessiva de c-Met é um preditor potencialmente útil para o prognóstico de certas doenças, tais como, por exemplo, câncer da mama, carcinoma de pulmão de células não pequenas, neoplasias endócrinas pancreáticas, câncer da próstata, adenocarcinoma esofágico, câncer colorretal, Carcinoma da glândula, linfoma difuso de grandes células B e carcinoma endometrial.

[0010] Muitas estratégias foram concebidas para atenuar aberrantes sinalização de Met em tumores humanos. Algumas destas estratégias incluem o uso de antagonistas de HGF e inibidores de pequenas moléculas.

[0011] A segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia inicial do potente e seletivo inibidor de c-Met com a seguinte estrutura (Daqui em diante referido como composto A) foi explorada em uma fase I, primeiro em julgamento com seres humanos. Isto levou à detecção de toxicidade renal inesperada. Estes dados contradizem os testes pré-clínicos mostrando um perfil de toxicidade limpa em ratos e cães. Experiências pré-clínicas adicionais extensivas foram realizadas para compreender a natureza dos efeitos renais. Os dados do metabolismo apontaram para a direção do coelho para ser uma espécie de toxicologia adequada. Um estudo toxicológico em coelhos mostrou que o composto A afeta a função renal e a análise histológica revelou a formação de cristais com consequentes alterações degenerativas e inflamatórias no rim. Pesquisas posteriores sugeriram uma geração de metabólitos insolúveis dependentes de aldeído- oxidase, que causam danos nos rins através da formação de cristais nos túbulos renais. Os seguintes metabólitos foram encontrados para formar cristais: 6-{Diflúor[6-(1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil}quinolin-2(1H)-ona. Metabólito 2 : 6-{Diflúor[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]metil}quinolin-2(1H)-ona. Solubilidade do Metabólito 2 : em pH 4.84, solubilidade de 0.001 mg/ml em pH 7.33, solubilidade de 0.002 mg/ml.

[0012] Uma vez que não foram identificadas estratégias viáveis para contornar a toxicidade renal, foi abandonado o desenvolvimento clínico adicional do composto A.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção refere-se a uma nova triazolopiridazina como um modulador de proteína tirosina quinase, em particular um inibidor de c-Met, e a utilização de tal composto para reduzir ou inibir a atividade quinase de c-Met em uma célula ou indivíduo e modular a expressão de c-Met em uma célula ou indivíduo e a utilização de tal composto para prevenir ou tratar, em um indivíduo, um distúrbio proliferativo celular e / ou distúrbios relacionados com c-Met. Em particular, a presente invenção refere-se ao referido composto para utilização como um medicamento, para utilização no tratamento de um distúrbio proliferativo celular e / ou um distúrbio relacionado com c-Met. A presente invenção refere-se ao referido composto para utilização na prevenção ou tratamento, em particular tratamento, de câncer, de um distúrbio proliferativo celular e / ou de um distúrbio relacionado com c- Met, ou à utilização do referido composto para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou para o tratamento, em particular tratamento, de câncer, um distúrbio proliferativo celular e / ou um distúrbio relacionado com c-Met.

[0014] A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica preparada misturando o composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0015] Outras características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte da presente invenção e das reivindicações.

FIGURAS

[0016] Figura 1: A) Western blot para EBC-1; B) níveis de proteína pMet normalizados para actina em células EBC-1; C) Western blot para Snu-5 B: D) níveis de proteína pMet normalizados para actina em células Snu-5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] A presente invenção refere-se ao seguinte composto de fórmula (I) e N óxidos, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que D representa deutério.

[0018] Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao seguinte composto de fórmula (I) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que D representa deutério.

[0019] Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao seguinte composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que D representa deutério.

[0020] Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao seguinte composto de fórmula (I) em que D representa deutério.

[0021] Será reconhecido que alguma variação da abundância isotópica natural ocorre em um composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Dessa maneira, uma preparação de composto A conterá inerentemente pequenas quantidades de deutério. A concentração deste deutério que ocorre de forma natural é pequena (a abundância natural é de 0,015%) e imaterial em comparação com o teor de deutério do composto da presente invenção.

[0022] O composto da presente invenção é distinguido de tais formas menores que ocorrem de forma natural em que o termo "composto" tal como é usado na presente invenção refere-se a uma composição de matéria em que a abundância de deutério é muito superior à abundância natural (0,015%), por exemplo, pelo menos 1000 vezes superior (15%).

[0023] Em um aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) tem um teor de deutério na posição 2 da quinolina (D) de pelo menos 50% (relação D / H pelo menos 1: 1), de pelo menos 60% , de pelo menos 70%, de pelo menos 90%, de pelo menos 90%, de pelo menos 92%, de pelo menos 93%, de pelo menos 90%, de pelo menos 96%, de pelo menos 97%, de pelo menos 98%, de pelo menos 99%. De preferência, o teor de deutério na posição 2 da quinolina (D) é de pelo menos 93%, mais de preferência o teor de deutério na posição 2 da quinolina (D) é de pelo menos 97% ou 98%.

[0024] Quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", ou a sua representação química implica hidrogênio, entende-se que tem hidrogênio na sua composição isotópica de abundância natural.

[0025] Verificou-se que com o presente composto de fórmula (I) a formação de metabólitos insolúveis / menos solúveis mediados por aldeído oxidase está regulada para baixo. Isto pode diminuir a toxicidade renal.

[0026] Além disso, verificou-se que existe um comutador de metabolização para o presente composto de fórmula (I) em comparação com a metabolização do composto A (até a regulação da formação de metabólitos mediados por CYP450). No caso do presente composto de fórmula (I) é formado mais do metabólito N-desmetila com a seguinte estrutura (um metabólito ativo) em comparação com a formação do metabólito N-desmetil com a seguinte estrutura por meio da administração do composto A. Isto pode diminuir a dose terapeuticamente eficaz para o composto de fórmula (I) em comparação com o composto A.

[0027] Adicionalmente verificou-se que o composto de fórmula (I) também mostra inibição da captação de 14C-Metformina em células OCT2.

[0028] Como usado na presente invenção de agora em diante, os termos "composto de fórmula (I)" e "compostos de fórmula (I)" significam incluir também os N-óxidos, os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

[0029] O composto da presente invenção também pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em particular um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[0030] Para utilização em medicamentos, os sais dos compostos da presente invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis aprovadas pela FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201 217, J. Pharm. , 1977, Jan, 66 (1), p1) incluem sais acídicos / aniônicos ou básicos / catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0031] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, , Glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, metilitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato / difosfato , Poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos também incluem, e não se limitam a, ácido iodídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiônico, glicólico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, oxálico, 2- naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclo-hexanossulfâmico, sacarínico ou triflúoracético. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção também incluem formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo.

FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMÉRICAS

[0032] Uma pessoa que é versada na técnica reconhecerá que o composto de fórmula (I), em particular no caso de sais, pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Pretende-se que a presente invenção inclua no seu âmbito formas de enantiômeros individuais dos compostos, as misturas racêmicas e as misturas de enantiômeros em que está presente um excesso enantiomérico.

[0033] O termo "enantiômero único", tal como usado na presente invenção, define todas as formas homoquirais possíveis que o composto de fórmula (I) pode possuir.

[0034] As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obtidas por meio da aplicação de princípios conhecidos da técnica. Os diastereoisômeros podem ser separados por meio dos métodos de separação física tais como cristalização fracionada e as técnicas cromatográficas e os enantiômeros podem ser separados uns dos outros por meio da cristalização seletiva dos sais diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos ou por meio da cromatografia quiral. Os estereoisômeros puros podem também ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida estereoquimicamente puros apropriados ou utilizando as reações estereosseletivas.

[0035] O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular mas diferem em propriedades físicas e / ou químicas. Essas substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, mas diferem em sua estrutura. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de rodar o plano de luz polarizada (enantiômeros).

[0036] O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituição idêntica que diferem na disposição dos seus átomos no espaço. Os enantiômeros e diastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assimetricamente substituído atua como um centro quiral.

[0037] O termo "quiral" refere-se à característica estrutural de uma molécula que torna impossível sobrepor-se à sua imagem espelhada.

[0038] O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que são imagens espelhadas uma da outra e não são superponíveis.

[0039] O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que não são imagens de espelho.

[0040] Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de substituintes em torno de um ou mais átomos de carbono quiral.

[0041] O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a uma composição composta por meio das quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que a composição é desprovida de atividade ótica.

[0042] O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantiomérico.

[0043] O termo "atividade ótica" refere-se ao grau em que uma molécula homoquiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira um plano de luz polarizada.

[0044] O termo "isômero geométrico" refere-se aos isômeros que diferem na orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla carbono-carbono, a um anel cicloalquila ou a um sistema bicíclico em ponte. Os átomos substituintes (diferentes de H) em cada lado de uma ligação dupla de carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configuração "E" (lado oposto), os substituintes estão em lados opostos em relação à ligação dupla carbono-carbono; Na configuração "Z" (mesmo lado), os substituintes são orientados no mesmo lado em relação à ligação dupla de carbono-carbono. Os átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar em uma configuração cis ou trans. Na configuração "cis", os substituintes estão no mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos em relação ao plano do anel. Os compostos com uma mistura de espécies "cis" e "trans" são designados por "cis / trans".

[0045] Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes, isômeros geométricos e as misturas dos mesmos usados para preparar os compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis, podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e depois obtidos como isômeros resolvidos utilizando as técnicas bem conhecidas por meio de uma pessoa que é versada na técnica.

[0046] Os descritores isoméricos "R", "S", "E", "Z", "cis" e "trans" são usados como descrito na presente invenção para indicar a (s) configuração (ões) de átomos relativamente a uma molécula de núcleo e se destinam a ser usados como definido na literatura (IUPAC Recomendações para a estereoquímica fundamental (Seção E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30).

[0047] Os compostos da presente invenção podem ser preparados como isômeros individuais por meio da síntese específica de isômero ou resolvidos a partir de uma mistura isomérica. As técnicas de resolução convencionais incluem a formação da base livre de cada isômero de um par isomérico utilizando um sal oticamente ativo (seguido por meio da cristalização fracionada e regeneração da base livre), formando um éster ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico (seguido por meio da separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral) ou resolução de uma mistura isomérica quer de um material de partida quer de um produto final usando TLC preparativa (cromatografia em camada fina) ou uma coluna HPLC quiral (cromatografia líquida de elevado desempenho / pressão).

POLIMORFOS E SOLVENTES

[0048] Além disso, o composto da presente invenção pode ter uma ou mais formas cristalinas polimórficas ou pode ser amorfo. Como tal, estas formas pretendem ser incluídas no âmbito da presente invenção. Além disso, o composto pode formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns (por exemplo álcoois). Tal como usado na presente invenção, o termo "solvato" significa uma associação física do composto da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligação iônica e covalente, incluindo as ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. O termo "solvato" pretende abranger tanto a fase de solução como os solvatos isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. Pretende-se que a presente invenção inclua no seu âmbito os solvatos do composto da presente invenção. Também os sais e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção podem formar um solvato. Também os solvatos dos sais e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção estão incluídos no âmbito da presente invenção.

[0049] Dessa maneira, nos métodos de tratamento ou prevenção da presente invenção, o termo "administração" deve abranger os meios para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita na presente invenção com o composto da presente invenção ou um solvato do mesmo, o qual seria obviamente incluído dentro do âmbito da presente invenção, embora não sejam especificamente descritos.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO

[0050] O composto de fórmula (I) pode ser preparado por meio da deuteração redutora de um intermediário de fórmula (II) em que W1 representa cloro, bromo ou iodo, sendo o iodo preferido na presença de gás de deutério e na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo um catalisador de paládio, por exemplo, Paládio em carvão a 10% (Pd a 10%) ou um catalisador Pt, sendo preferido um catalisador de paládio, em particular paládio sobre carvão, um solvente ou mistura de solventes adequado, tal como por exemplo metanol, metanol deuterado (d1-MeOD , D4-MeOD), tetra-hidrofurano, N-metil-2- pirrolidona (NMP), ou as misturas dos mesmos, tal como uma mistura de tetrahidrofurano e metanol ou uma mistura de tetrahidrofurano e metanol deuterado, sendo esta última preferida e uma base adequada tal como por exemplo trietilamina ou carbonato de sódio (Na2CO3), sendo estes últimos os preferidos. O catalisador é de preferência seco uma vez que traços de água podem atuar como uma fonte de hidrogênio. Adicionalmente, o catalisador é de preferência pré- deuterado com gás de deutério para remover o hidrogênio ligado ao catalisador. Adicionalmente, o catalisador é de preferência lavado para remover o hidrogênio ligado ao catalisador. A proporção v: v de metanol deuterado para tetra-hidrofurano na mistura solvente está de preferência compreendida entre 1: 9 e 1: 2, de preferência é 1: 4.

[0051] O composto de Fórmula (I) também pode ser preparado por meio da reação de um intermediário de Fórmula (III) em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similares, com um intermediário de Fórmula (IV) na presença de um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, n-butanol.

[0052] Para a síntese dos intermediários de Fórmula (III) referência é feita ao WO2007/075567, o qual é incorporado na presente invenção por meio de referência.

[0053] O composto de Fórmula (I) também pode ser preparado por meio da reação de um intermediário de Fórmula (V) em que W3 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similares, com um intermediário de Fórmula (VI) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd2dba3, um ligante adequado, tal como, por exemplo, P(tBu3)BF4, uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, e um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano.

[0054] Para a síntese dos intermediários de Fórmula (VI) referência é feita ao WO2007/075567, o qual é incorporado na presente invenção por meio de referência.

[0055] Os Intermediários de Fórmula (V) podem ser preparados por meio da reação de um intermediário de Fórmula (IV) com um intermediário de Fórmula (VII) em que W3 é como definido abaixo, em um solvente adequado tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, n-butanol.

[0056] Para a síntese dos intermediários de Fórmula (VII) referência é feita ao WO2007/075567, o qual é incorporado na presente invenção por meio de referência.

[0057] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que

[0058] a) deuteração reduzida de um intermediário de Fórmula (II) em que W1 representa cloro, bromo ou iodo na presença de gás de deutério e na presença de um catalisador adequado, um solvente adequado ou uma mistura de solvente, e uma base adequada, em que D representa deutério;

[0059] b) reação de um intermediário de Fórmula (III) em que W2 representa um grupo de saída adequado, com um intermediário de Fórmula (IV) em que D representa deutério, na presença de um solvente adequado,

[0060] c) reação de um intermediário de Fórmula (V) em que W3 representa um grupo de saída adequado e em que D representa deutério, com um intermediário de Fórmula (VI) na presença de um catalisador adequado, uma base adequada, e um solvente adequado ou, caso seja desejado, a conversão do composto de Fórmula (I), em um sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo por meio do tratamento com um ácido, ou conversamente, por meio da conversão da foma de adição de sal de ácido em uma base livre por meio do tratamento com álcali, ou, caso seja desejado, preparando, solvatos ou as formas N-óxido dos mesmos.

[0061] Exemplos da síntese do composto individual são mostrados abaixo. Exemplo 1

[0062] A) Secagem do catalisador: O catalisador Pd a 10% (Escat 1931, BASF) foi seco antes da utilização. Foram aplicadas as seguintes condições

[0063] • secador de armário, aplicando 85°C / <9800 Pa (<100 mbar) / 24 horas seguido de aplicação de 85°C / <98 (<1 mbar) / 24 horas

[0064] • dispersão de catalisador úmido em um copo de vidro (enchimento com um recipiente de 5 mm de altura, coberto com um tecido)

[0065] B) Pré-deuteração do catalisador: Um balão agitado (6 L de vidro) contendo 19,3 g de catalisador seco (Pd a 10%, Escat 1931, BASF), 40,6 g de carbonato de sódio (2 eq., 0,384 mol, Aldrich 71347), 1,6 l de tetra-hidrofurano (THF) (Aldrich 87371) e 200 ml de dl-metanol (Aldrich 151939) com nitrogênio. O balão agitado foi selado, purgado com três ciclos deutério / vácuo e finalmente colocado sob uma atmosfera de deutério (102,9 kPa (1,05 bar), absoluto). O agitador foi iniciado e o catalisador foi pré-deuterado a 25°C durante uma hora.

[0066] A pré-deuteração foi interrompida por meio da substituição da atmosfera de deutério por nitrogênio. Finalmente, o solvente foi removido por decantação.

[0067] C) Procedimento de deuteração redutora : Uma pasta fluida de 96,5 g de material de partida 1 (0,192 mol) em 1,6 l de THF (Aldrich 87371) e 390 mL de d1-metanol (Aldrich 151939) foi adicionada à mistura de catalisador / aditivo pré-deuterada. O balão agitado foi selado, purgado com três ciclos deutério / vácuo e finalmente colocado sob uma atmosfera de deutério (102,9 kPa (1,05 bar)). Iniciou-se o agitador e monitorizou-se a captação do deutério. (Durante a primeira hora do tempo de reação, a absorção de deutério estava em um nível muito baixo.)

[0068] Após 24 horas de tempo de reação, a deuteração foi interrompida por meio da substituição da atmosfera de deutério com nitrogênio. Uma amostra analítica foi colhida e analisada por HPLC. De acordo com a análise por HPLC, o material de partida foi completamente convertido.

[0069] A mistura de reação foi diluída com 1 l de diclorometano (DCM), o catalisador foi removido por meio da filtração e o bolo de filtração foi lavado com 500 ml de DCM. Para isolar o produto desejado 2, o solvente foi removido por meio da evaporação a 45°C / vácuo. Aproximadamente 100 g de produto bruto foram isolados como um sólido amarelo (contendo ainda sais inorgânicos).

[0070] Extração líquido-líquido: O produto bruto foi retomado em 1,6 L de DCM / 1 L de NaOH a 1 M e transferido para um funil de separação. Após a mistura, as duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 1 l de água desionizada. Todas as camadas aquosas foram extraídas uma segunda vez com 1 l de DCM. As duas camadas de DCM foram combinadas, secas com Na2SO4 e finalmente o solvente foi removido por meio da evaporação (45°C / vácuo).

[0071] 65,4 g do produto 2 (composto de fórmula (I)) foram isolados como um sólido esbranquiçado. De acordo com a análise por HPLC, a pureza do material foi de 97%. Com base na análise de 1H-RMN, o teor de deutério na posição 2 da porção quinolina foi 98,6%.

[0072] O material de partida 1 foi preparado de acordo com o esquema de reação abaixo:

[0073] Etapa 1: na presença de um reagente de oxidação adequado, tal como, por exemplo, mCPBA (ácido meta- cloroperbenzóico) e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. A reação foi realizada à temperatura ambiente.

[0074] Etapa 2: na presença de TosCl (cloreto de tosila, cloreto de 4-metilbenzenossulfonila), uma base adequada, tal como por exemplo NaOAc (acetato de sódio) e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, seguida de reação na presença de LiOH, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.

[0075] Etapa 3: na presença de NaI, (CF3SO2) 2O (anidrido tríflico, anidrido trifluormetanossulfônico), na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila e piridina.

Material de partida de síntese 3

[0076] O material de partida 4 (400 g) (composto A, WO2007 / 075567), mCBA (ácido meta-cloroperbenzóico) (1,2 eq.) e diclorometano (10 V) (1 V é 1 litro por kg de material de partida) foram misturados durante 17 horas à Temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de Na2CO3 até pH> 8. A mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água até um pH de cerca de 7. O sólido foi seco sob vácuo à temperatura ambiente. Rendimento: 410 g de material de partida 3.

Material de partida de síntese 2

[0077] O material de partida 3 (410 g), TosCl (cloreto de tosila, cloreto de 4-metilbenzenossulfonila) (2 eq.) e diclorometano (20 V) (1 V é 1 litro por kg de material de partida) foram misturados. Adicionou-se NaOAc (4 eq.) e agitou-se a mistura durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se metanol (20 V). A mistura foi agitada. Adicionou-se LiOH.H2O (5 eq.) e agitou-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura para remover 16 V de metanol e adicionou-se 20 V de água. A mistura foi neutralizada com HC1 concentrado até um pH de cerca de 6. A mistura foi agitada durante 0,5 hora e filtrada. O sólido foi seco sob vácuo a 50°C. O sólido foi suspenso com água (10 V) durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada. O sólido foi seco sob vácuo a 50°C. a etapa de suspensão e a etapa de secagem foram repetidos uma vez. Rendimento: 375 g de material de partida 2.

Material de partida de síntese 1

[0078] O material de partida 2 (190 g), piridina (1 eq.) e acetonitrila (10 eq.) foram misturados e resfriou-se a mistura para abaixo de 0 ° C. (CF3SO2) 2O (4 eq.) foi adicionado lentamente gota a gota e a temperatura da reação foi controlada para não ser mais do que 5°C. Após adição, a mistura foi aquecida a 20°C e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para abaixo de 0°C. (CF3SO2) 2O (1 eq.) foi adicionado gota a gota. NaI (7 V) (1 V é 1 litro por kg de material de partida) foi adicionado lentamente e a temperatura da reação foi controlada para não ser mais do que 5oC. Após adição, a mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 17 horas a 50°C. Adicionou-se acetato de etila, lavou-se a mistura com água, solução de Na2S2O3 a 10% e salmoura. Secou-se a camada orgânica com Na2SO4 anidro e purificou-se com cromatografia em gel. Rendimento: 98,5 g de material de partida 1. Exemplo 2: • Síntese do intermediário 1:

[0079] Ácido 3-cloroperoxibenzóico (13.5 g, 78.4 mmols) foi adicionado em porções a 6-iodoquinolina (CAS 13327-31-6) (10 g, 39.2 mmols) em CHCl3 (300 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por 2 dias em seguida derramada em uma solução aquosa de K2CO3 10%. A camada orgânica foi extraída com diclorometano (DCM). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura com a finalidade de dar 10.5 g de intermediário 1 (99%). Síntese do intermediário 2 :

[0080] A mistura de intermediário 1 (5.2 g, 19.2 mmols) e uma solução de NaOD (40% em D2O) (3.4 mL , 48.4 mmols) em D2O (100 mL) foi aquecida a 100°C por 2 dias. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. D2O foi adicionado e o precipitado foi filtrado, lavado com D2O e seco com a finalidade de render 4.9 g de intermediário 2 (96%). • Síntese do intermediário 3 :

[0081] A mistura de intermediário 2 (4.8 g, 17.64 mmols), HCOO- NH4+ (6.68 g, 0.106mol) e Ni de Raney (6.2 g, 0.106 mol) em MeOH (metanol) (130 mL) foi aquecida a 60°C por 1.5 hora. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente, derramada em D2O, basificada com K2CO3 e extraída com EtOAc (acetato de etila). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura.

[0082] O resíduo (4 g) foi purificado com sílica gel (80 g de irregular SiOH 35-40μm, fase móvel : gradiente a partir de 100% de DCM a 95% de DCM 5% de CH3OH 0.1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura com a finalidade de dar 2.9 g de intermediário 3 (83%). • Síntese do intermediário 4 :

[0083] L-ascorbato de (+)-sódio (2.32 g, 11.7 mmols) foi adicionado a uma solução de CuSO4.5H2O (1.95 g, 7.8mmols) em dimetilsulfóxido (DMSO) (25 mL) sob N2 à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas. Etilbromodifluoracetato (0.55 mL, 4.3 mmols) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por 1.5 hora seguida por meio da adição de intermediário 3 (1 g, 3.9 mmols). Após aquecimento a 50°C por 15 horas, a mistura foi resfriada a 10°C e NH2-NH2.H2O (4.76 mL , 78.1 mmols) foi adicionado. H2O (12 mL) foi adicionado gota a gota (exotérmico) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada curta de Celite®. A camada orgânica foi extraída, seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura.

[0084] O resíduo (1 g) foi purificado por meio da cromatografia com sílica gel (40 g de silica gel 30μm, fase móvel: gradiente a partir de 100% de DCM a 90% de DCM 10% de CH3OH 0.1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura com a finalidade de dar 0.42 g de intermediário 4 (45%). • Síntese do intermediário 5 :

[0085] Uma solução de 3,6-dicloropiridazina (4.57 g, 0.0031 mol), éster de ácido pinacol (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (3.82 g, 0.0184 mol) e uma solução de Na2CO3 2M (18.3 mL) em dioxano (18.4 mL) foi agitada por 1 minuto. PdCl2(PPh3)2 (1.29 g, 0.0018 mol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 80°C por 15 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e derramada em água. K2CO3 foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada curta de Celite®. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. Celite® foi lavado com CH2Cl2, o filtrado foi seco (MgSO4) e evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH2Cl2. O precipitado foi filtrado e seco com a finalidade de dar 1.5 g de uma primeira batelada de intermediário 5 (42%). O filtrado foi purificado por meio da cromatografia com sílica gel (30 g de SiOH 15 a 40μm, fase móvel : gradiente a partir de 100% de CH2Cl2 a 5% de CH2Cl2 95%/CH3OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura com a finalidade de dar 1.58 g de uma segunda batelada de intermediário 5 (44%). Rendimento Global=86% • Síntese do composto de Fórmula (I) :

[0086] A mistura de intermediário 4 (0.41 g, 1.7 mmol) e intermediário 5 [943541-20-6] (0.335 g, 1.7 mmol) em nButanol (30 mL) foi aquecida a 125°C por 15 horas. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia com sílica gel (40 g de SiOH irregular de 35 a 40μm, fase móvel : gradiente a partir de 100% de DCM a 90% de DCM 10% de CH3OH 0.1% de NH4OH) . As frações puras foram coletadas e evaporada até a secura. O resíduo (0.41 g) foi purificado por meio de SFC aquiral (cromatografia de fluido supercrítico) (Fase estacionária: 2 ETILPIRIDINA 6μm 150x21.2mm, fase móvel: 85% CO2, 15% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0.387 g) foi cristalizado a partir de éter de diisopropila. O precipitado foi filtrado e seco com a finalidade de dar 0.315 g de composto de Fórmula (I) (48%, o teor de deutério na posição 2 da porção de quinolina foi de 93 a 94%). M.P. = 201.6°C (DSC). Exemplo 3 • Síntese do intermediário 6 :

[0087] A mistura de intermediário 4 (0.42 g, 1.76 mmol) e 3,6- dicloropiridazina (0.788 g, 5.3 mmol) em nButanol (12 mL) foi aquecida a 130°C por 2 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e evaporada até a secura. DCM foi adicionado e a mistura foi agitada com uma solução aquosa de K2CO3 10%. A camada orgânica foi extraída, seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0.9 g) foi purificado por meio da cromatografia com sílica gel (40 g de SiOH irregular de 35 a 40μm, fase móvel : gradiente a partir de 100% de DCM a 95% de DCM 5% de CH3OH 0.1% de NH4OH) . As frações puras foram coletadas e evaporada até a secura com a finalidade de dar 0.385 g de intermediário 6 (66%). • Síntese do composto de Fórmula (I)

[0088] Em um tubo selado, uma solução de intermediário 6 (183 mg, 0.55 mmol), éster de ácido pinacol (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (343 mg, 1.65 mmol), P(tBu3)BF4 (47.9 mg, 0.165 mmol) e uma solução aquosa de Na2CO3 2M (1.65 mL, 3.3 mmol) em dioxano (4 mL) foi purgada com N2 por 10 minutos. Pd2dba3 (101 mg, 0.11 mmol) foi adicionado e a mistura foi purgada por um adicional de 5 minutos. A mistura foi aquecida a 85°C por 15 horas e resfriada à temperatura ambiente. Éster de ácido pinacol (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (343 mg, 1.65 mmol), P(tBu3)BF4 (47.9 mg, 0.165 mmol), Pd2dba3 (101 mg, 0.11 mmol) e uma solução aquosa de Na2CO3 2M (1.65 mL, 3.3 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 85°C por 5 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, derramada em H2O+K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia com sílica gel (24 g de SiOH irregular de 35 a 40μm, fase móvel : gradiente a partir de 100% de DCM a 95% de DCM 5% de CH3OH 0.1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporada até a secura com a finalidade de dar 58 mg de composto de Fórmula (I) (28%, o teor de deutério na posição 2 da porção de quinolina foi de 93 a 94%). Método de RMN usado para determinar o teor de deutério / hidrogênio no Exemplo 1 Instrumento Bruker Avance 300 Solvente CDCl3 Preparação da amostra 10 a 25 mg em 0,7 mL de CDC13, filtrada Cabeça de sonda QNP 1H / 13 a 5 mm Programa de pulso zg30 16 ou 254 29°C 4,6 segundos. De acordo com a previsãp de 1H- RMN é esperado um desvio químico de 8,84 ppm (ChemOffice). Com base no desvio químico integral e esperado, o sinal de hidrogênio foi atribuído na gama de 8,9 a 9,0 ppm à posição correspondente. Método de RMN usado para determinar o teor de deutério / hidrogênio nos Exemplos 2 e 3 MeOH Volume de injeção 1,0 * L Tempo de execução 14 min. Tempos de retenção: Produto 2 (composto de fórmula (I)): 5,1 minutos.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

[0089] Os seguintes ensaios representativos podem ser realizados na determinação das atividades biológicas do composto dentro do âmbito da presente invenção. São dados para ilustrar a presente invenção de uma forma não limitativa.

A inibição da proliferação de células cancerosas com amplificação de Met e dependente da sinalização Met por meio do composto de fórmula (I) Ensaio de proliferação com azul Alamar

[0090] As células foram semeadas em uma placa de 96 cavidades em 180 μl de meio de crescimento. Dependendo do teste da curva de crescimento, a quantidade de células por cavidade era diferente para cada linhagem de célula. As células foram incubadas durante a noite em uma incubadora a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificado. No dia seguinte: preparou-se a placa de composto e adicionou-se 4 μl de composto a 196 μl de meio pré-aquecido. Adicionou-se 20 μl desta solução a 180 μl de células. Este foi incubado durante 4 dias após a adição do composto a 37°C em uma atmosfera umidificada a 5% de CO2. Após 4 dias foram adicionados 40 μl de solução azul de Alamar. Este foi incubado a 37°C em uma atmosfera umidificada a 5% CO2 durante 4 horas (dependendo da linhagem de célula que foi testada antes a diferentes horas de incubação durante o teste da curva de crescimento). Após 4 horas a fluorescência foi medida a excitação de 530 nm, emissão 590 nm. A fluorescência do controle (tratamento com DMSO) foi tomada como 100% e a fluorescência das células incubadas com os compostos foi calculada contra o controle em %. Dessa maneira, uma curva de resposta à dose pode ser feita e um IC50 pode ser calculado.

[0091] Meio de crescimento, meio de cultura celular usado: Para Meio Snu-5 Para Meio EBC-1 Resultados: A inibição da fosforilação de Met na resposta à dose por meio do composto de fórmula (I) Western Blot Linhagem de célula: EBC-1 e Sun-5

[0092] As amostras foram executadas em SDS-PAGE. Depois disso o gel foi executado em uma máquina de I-Blot (Invitrogen). Princípio: por meio elétrico as proteínas foram transferidas para a membrana de PDVF.

[0093] A membrana de PDVF foi primeiro bloqueada durante 1 hora à temperatura ambiente com tampão de bloqueio (tampão de bloqueio Odyssey (PBS), Licor). Após o bloqueio, a membrana foi incubada com o anticorpo primário durante a noite a 4 ° C. No dia seguinte as transferências foram lavadas com TBS-tween 0,1% 3 vezes por 5 minutos. Colocou-se o anticorpo secundário sobre a mancha durante 1 hora à temperatura ambiente. Após incubação, as transferências foram lavadas com TBS-tween 0,1% durante 3 vezes por 5 minutos. As manchas foram verificadas quanto ao sinal. Anticorpos usados: Anticorpos primários: • Tecnologia de Sinalização Celular # 3077, mAb de coelho anti-pMet (Tyr1234 / 1235), 1 / 2.000 • Tecnologia de Sinalização Celular # 3127, mAb de camundongo anti-Met (25H2), 1 / 1.000 • Sigma A1978, mAb de camundongo anti-b-Act, 1 / 30.000 Anticorpos secundários: • Invitrogen # A21076, Alexa Fluor® 680 IgG de Cabra Anti-Coelho (H + L), 1 / 4.000 • Rockland # 610-732-124, Anticorpo IgG (H & L) de Camundongo IRDye800® Conjugado Pré-adsorvido, 1/4000 Os resultados são mostrados na Figura 1

Determinação farmacocinética em vivo do composto (I), do composto A e dos seus metabólitos em Coelhos Brancos da Nova Zelândia.

[0094] Foram usados coelhos machos da Nova Zelândia (Crl: KBL (NZW), Charles River, França) e coelhos fêmeas da Nova Zelândia (NZW INRA A1077, Centre Lago). Por composto (composto de fórmula (I) e composto A) foram usados um coelho macho e dois coelhos fêmeas com um peso médio de 2,6 ± 0,2 kg. Obteve-se um perfil temporal de concentração plasmática completo de cada animal individual. A dieta padrão e a água da torneira estavam disponíveis ad libitum. O composto de fórmula (I) e o composto A foram ambos dissolvidos em uma solução a 10% (p / v) de grau de pesquisa SBE-B-CD (éter de sulfobutil-beta- ciclodextrina) (Captisol) a uma concentração final de 1 mg / ml. HCl e PVP K30 foram adicionados para facilitar a dissolução dos compostos. Após dissolução total, o pH foi elevado para 2,6 / 2,7 com NaOH. As formulações foram armazenadas à temperatura ambiente, protegidas da luz e analisadas quantitativamente com LC-MS / MS no dia da preparação. A estabilidade das formulações foi verificada no dia da dosagem. Os animais foram doseados de forma oral por meio da gavagem a 10 ml / kg para obter uma dose final de 10 mg / kg. A partir de cada animal doseado individual, foram colhidas amostras de sangue aos 30 minutos, 1, 2, 4, 7 e 24 horas após a administração oral. O sangue foi recolhido por amostragem múltipla a partir de uma veia da orelha lateral em tubos Multivette® 600 K3E (Sarstedt). As amostras foram colocadas imediatamente sobre gelo de fusão e o plasma foi obtido após centrifugação a 4°C durante 10 minutos a aproximadamente 1900 x g. Todas as amostras foram protegidas da luz do dia e armazenadas a < -18°C antes da análise. As amostras de plasma foram analisadas para o composto (I), o composto A, o metabólito 1, o metabólito 2, o metabólito N-desmetil 3 (que foi calculado na curva do metabólito 4 de N-desmetila) e o metabólito N-desmetil 4 utilizando uma pesquisa qualificada de Método LC-MS/MS. O desempenho analítico- chave (linearidade, limite superior e inferior de quantificação, precisão e precisão) do método foi relatado juntamente com as concentrações plasmáticas. O limite inferior de quantificação (LLOQ) para plasma foi de 1,00 ng / ml para todos os compostos. Uma análise farmacocinética limitada foi realizada utilizando Phoenix® Professional (Versão 6.2.1). Utilizou-se uma análise não-compartimental usando a regra trapezoidal lin / log com interpolação lin / log para todos os dados.

Resultados

[0095] Os parâmetros farmacocinéticos básicos do composto de fórmula (I) e dos seus metabólitos após administração oral única a 10 mg / kg de composto (I) em coelhos macho e fêmea. O composto A também foi detectado (impureza) 1 ND: não determinado 2 * MRT: tempo médio de residência (horas)

[0096] Os parâmetros farmacocinéticos básicos do composto A e dos seus metabólitos após administração oral única a 10 mg / kg de composto A em coelhos machos e fêmeas. *ND: não determinado ** MRT: tempo médio de residência (horas) Metabólito 1 :

[0097] 6-{Diflúor[6-(1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil}quinolin-2(1H)-ona Metabólito 2 :

[0098] 6-{Diflúor[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]metil}quinolin-2(1H)-ona N-desmetil Metabólito 3 ; N-desmetil Metabólito 4 ;

[0099] 6-{Diflúor[6-(1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil}quinolina

Um estudo em vitro sobre a inibição do transporte de OCT2 (SLC22A2) por meio do composto de fórmula (I)

[00100] Este foi testado utilizando as células de Ovário de Hamster Chinês (CHO), parental ou estavelmente transfectadas com OCT2. A 14C-Metformina foi usada como substrato de OCT2.

[00101] As linhagens de célula CHO, parentais e estavelmente transfectadas com OCT2 foram obtidas a partir de Solvo Biotechnology (Hungria).

[00102] As células CHO foram cultivadas em DMEM-F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco) suplementado com L-prolina a 0,03 mg / mL, L-glutamina a 1%, penicilina (50-100 U / mL), estreptomicina (50 a 100 μg / mL) 10% (v / v) de bezerro fetal ou soro bovino (FCS) referido ainda como "meio de cultura CHO".

1. Teste de inibição OCT2 Formulações do Composto

[00103] Se necessário, misturaram-se os compostos não radiomarcados e radio-marcados para se obter a concentração química e radioativa adequada. Foram preparadas soluções de reserva (200x) utilizando o solvente indicado na Tabela abaixo. Foram incluídos controles de solventes adequados. Os itens de teste e todos os compostos de referência e inibidores necessários são mencionados na Tabela abaixo. Para as linhagens de célula de CHO transfectadas parentais e OCT2: Procedimento de incubação T = -24 horas

[00104] Ambas, as células CHO parentais e OCT2 foram semeadas em placas de 24 cavidades (1 mL / cavidade, 400 000 células / cavidade) em meio de cultura CHO.

Dia da experiência

[00105] As experiências de transporte foram realizadas em Solução Salina Equilibrada de Hank + Ca, + Mg (HBSS + / +) suplementada com HEPES a 10 mM a pH 7,4. Todos os meios adicionados às células e placas foram mantidos a 37°C.

[00106] Antes da incubação, as células em cada cavidade foram lavadas duas vezes com 1 mL de HBSS + / + + Hepes a 10 mM pH 7,4 a 37°C. Em seguida, adicionou-se o meio de incubação, contendo o substrato de referência e os inibidores (ou solvente inibidor) (250 μL / cavidade).

[00107] No momento da administração da dose (0 min), 150 μL da solução de dosagem foram amostrados em triplicado para determinação das concentrações iniciais por meio da contagem de cintilação líquida (LSC). Durante o período de incubação, as placas foram mantidas a 37°C.

[00108] Para parar a reação, adicionou-se 1,5 mL de HBSS + / + gelado a cada cavidade e os líquidos foram aspirados. Novamente, adicionou-se a cada cavidade 2 mL de HBSS + / + gelado e aspirou-se enquanto se mantinha a placa inclinada. Após a aspiração da última cavidade, todas as cavidades foram aspiradas novamente tomando cuidado de não tocar as células.

[00109] Para lisar as células, foram adicionados 250 μL de tampão de lise de Reagente de Extração de Proteínas de Mamífero (M-PER) a cada cavidade e as placas foram agitadas durante pelo menos 10 minutos (400 rpm). Para LSC, tomou-se uma amostra de 150 μL / cavidade e para uma análise de proteína, uma amostra de 25 μL / cavidade. A análise das proteínas foi realizada de acordo com o método do ácido bicinconínico (BCA).

ANÁLISE DE DADOS

[00110] Os dados são expressos em picomols por mg de proteína por minuto e como porcentagem de controle (controle de solvente = DMSO). Utilizou-se Sigmaplot para calcular os valores de IC50.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

[00111] A captação de 14C-Metformina (substrato OCT2) foi muito mais elevada (7,39 e 17,2 vezes) nas células CHO transfectadas com OCT2 em comparação com as células parentais. Esta absorção foi inibida pelo inibidor de controle positivo, quinidina a 300 μM (85,5% e 100%). Estes dados indicam que as condições de ensaio usadas trabalharam eficazmente para estudar o efeito inibitório do composto de teste no transporte dependente de OCT2.

[00112] O composto de fórmula (I) mostrou inibição da captação de 14C-Metformina em células OCT2 com um IC50 de 0,67 ± 0,02 μM.

Teste de citotoxicidade

[00113] A citotoxicidade do composto de fórmula (I) foi determinada a 100 μM, e isto em células CHO parentais e OCT2. Também foi incluída uma condição de Triton-X100 a 1%, como um reagente citotóxico de controle positivo. Após 1 minuto de incubação o sobrenadante foi aspirado, as células secas foram lavadas duas vezes com 1 mL de HBSS + / + + Hepes a 10 mM pH 7,4 (37 ° C). Após aspiração do tampão, adicionou-se uma diluição de 1/10 do Reagente de Viabilidade PrestoBlueTM (Life Technologies) em HBSS + / ++ Hepes a 10 mM pH 7,4 e as placas foram incubadas durante 60 minutos a 37 ° C, protegidas da luz. Cada cavidade foi amostrada (150 μL) em uma placa preta de 96 cavidades e a fluorescência foi medida (Excitação: 560 nm / 12 nm de banda, Emissão: 590 nm / 12 nm de banda).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

[00114] Para o composto de fórmula (I) a 100 μM não foram observados efeitos citotóxicos. Com o reagente citotóxico de controle positivo, uma solução a 1% de Triton X 100, a viabilidade caiu drasticamente (vide a tabela abaixo). Isto indica que os possíveis efeitos inibidores não estão relacionados com uma perda de viabilidade celular.

MÉTODOS DE TRATAMENTO / PREVENÇÃO; 0 USO DO COMPOSTO

[00115] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser usado para inibir a atividade ou expressão da tirosina-quinase, incluindo a atividade c-Met, reduzir a atividade ou expressão da quinase, incluindo a atividade Met-c, e modular a expressão de c-Met em uma célula ou em um indivíduo, ou para tratar distúrbios relacionados com a atividade ou expressão da c-Met-quinase em um indivíduo. Acredita-se que a inibição da atividade de c-Met modula indiretamente a expressão de Met.

[00116] Em uma modalidade para este aspecto, a presente invenção proporciona um método para reduzir ou inibir a atividade quinase de c- Met e modular a expressão de c-Met em uma célula compreendendo a etapa de contactar a célula com um composto de fórmula (I). A presente invenção também proporciona um método para reduzir ou inibir a atividade quinase de c-Met e modular a expressão de c-Met em um indivíduo compreendendo a etapa de administrar um composto de fórmula (I) ao indivíduo. A presente invenção proporciona ainda um método para inibir a proliferação celular em uma célula compreendendo a etapa de contactar a célula com um composto de fórmula (I). A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula (I) para reduzir ou inibir a atividade quinase de c-Met, e modular a expressão de c-Met.

[00117] O termo “indivíduo”, tal como é usado na presente invenção, refere-se a um animal, de preferência a um mamífero, mais de preferência a um ser humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experiência.

[00118] O termo "contato" tal como usado na presente invenção, refere-se à adição de composto a células de tal modo que o composto é tomado por meio da célula.

[00119] Em outras modalidades para este aspecto, a presente invenção proporciona tanto os métodos profiláticos como os terapêuticos para tratar um indivíduo em risco de (ou suscetível de) desenvolver uma doença proliferativa celular ou um distúrbio relacionado com c-Met. Tais distúrbios incluem as condições pré- existentes relacionadas com a expressão de c-Met (ou sobre expressão) e / ou c-Met.

[00120] Em um exemplo, a presente invenção proporciona os métodos para impedir, em um indivíduo, um distúrbio proliferativo de células ou um distúrbio relacionado com c-Met, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade profilática eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. A administração do referido agente profilático pode ocorrer antes da manifestação de sintomas característicos do distúrbio proliferativo celular ou distúrbio relacionado com c-Met, de tal modo que uma doença ou distúrbio é impedido ou, alternativamente, retardado na sua progressão. A presente invenção proporciona o composto de fórmula (I) para utilização na prevenção de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado com c-Met. A presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção de um distúrbio proliferativo celular ou de um distúrbio relacionado com c-Met.

[00121] Em um outro exemplo, a presente invenção refere-se a métodos para tratar em um indivíduo uma doença proliferativa celular ou um distúrbio relacionado com c-Met compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. A administração do referido agente terapêutico pode ocorrer simultaneamente com a manifestação de sintomas característicos do distúrbio, de modo que o referido agente terapêutico serve como uma terapia para compensar o distúrbio proliferativo celular ou distúrbios relacionados com c-Met. A presente invenção proporciona o composto de fórmula (I) para utilização no tratamento de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado com c-Met. A presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma distúrbio proliferativa celular ou um distúrbio relacionado com c-Met.

[00122] Em um outro exemplo, a presente invenção refere-se a métodos de modulação em um indivíduo de um distúrbio proliferativo de células ou de um distúrbio relacionado com c-Met, de tal modo que a modulação do nível de c-Met expresson ou de c-Met atividade pode actuar para melhorar o distúrbio proliferativo celular ou Um distúrbio relacionado com c-Met, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona o composto de fórmula (I) para utilização na modulação de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado com c-Met, de tal modo que a modulação do nível de c-Met expresson ou de c-Met atividade pode actuar para melhorar a distúrbio proliferativa celular ou um distúrbio relacionado com c-Met. A presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para modular um distúrbio proliferativo de células ou um distúrbio relacionado com c-Met, de tal modo que a modulação do nível de c-Met expresson ou de c-Met atividade pode agir para melhorar o distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado com c-Met.

[00123] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico que inibe ou atrasa em um indivíduo o início de um distúrbio como sendo procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00124] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como usado na presente invenção, refere-se a uma quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um indivíduo que está a ser procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, o qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio a ser tratado.

[00125] São conhecidos na técnica os métodos para a determinação de doses terapêuticas e profilaticamente eficazes para a presente composição farmacêutica.

[00126] São conhecidos na técnica os métodos para a determinação de quantidades terapêuticas e profilaticamente eficazes para os compostos da presente invenção.

[00127] Tal como usado na presente invenção, o termo "composição" pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[00128] Tal como usado na presente invenção, os termos "distúrbios relacionados com c-Met", ou " distúrbios relacionados com a quinases de tirosina de receptor c-Met" devem incluir as doenças associadas ou implicando atividade c-Met, por exemplo, a hiperatividade de c-Met e as condições que acompanham tais doenças. O termo "hiperatividade de c-Met" refere-se quer a 1) expressão de c-Met em células que normalmente não expressam c-Met; 2) c Atividade de Met por meio das células que normalmente não possuem c-Met; 3) aumento da expressão de c-Met levando a proliferação celular indesejada; ou 4) mutações levando à ativação constitutiva de c-Met. Exemplos de "distúrbios relacionados com c-Met" incluem os distúrbios resultantes de uma estimulação excessiva de c-Met devido a uma quantidade anormalmente elevada de c-Met ou de mutações em c-Met ou de distúrbios resultantes de uma quantidade anormalmente elevada de atividade c-Met devido a uma quantidade anormalmente elevada de c- Met ou mutações em c-Met.

[00129] Sabe-se que a hiperatividade de c-Met tem sido implicada na patogênese de um certo número de doenças, tais como distúrbios proliferativos de células, doenças neoplásicas e cânceres.

[00130] O termo "distúrbios proliferativos de células" refere-se à proliferação de células não desejadas de um ou mais subconjuntos de células em um organismo multicelular resultando em danos (ou seja, desconforto ou diminuição da expectativa de vida) para os organismos multicelulares. Os distúrbios proliferativos das células podem ocorrer em diferentes tipos de animais e seres humanos. Os distúrbios proliferativos de células incluem os distúrbios neoplásicos (como usado na presente invenção, uma "doença neoplásica" refere-se a um tumor resultante de crescimento celular anormal ou não controlado) e outros distúrbios proliferatios de células.

[00131] Exemplos de distúrbios proliferativos celulares relacionados com c-Met, incluem tumores e cânceres - por exemplo, carcinomas renais papilares humanos hereditários e esporádicos, câncer da mama, câncer colorretal, carcinoma gástrico, glioma, câncer do ovário, carcinoma hepatocelular, carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço, carcinoma testicular, carcinoma basocelular, carcinoma hepático, sarcoma, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiplo, osteosarcoma, câncer pancreático, câncer da próstata, sarcoma sinovial, carcinoma da tiróide, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer do pulmão de células pequenas, carcinoma de célula transicional da bexiga urinária, carcinoma testicular, carcinoma de célula basal, carcinoma do fígado - e leucemias, linfomas, e mielomas - por exemplo, Leucemia linfocítica aguda (ALL) leucemia mielóide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), Leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia indiferença aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL), Leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de células T adultas, AML com mielodisplasia de trilinação (AML / TMDS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndrome mielodisplásia (MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiplo (MM), sarcoma mielóide, linfoma de não-Hodgkin e doença de Hodgkin (também chamada linfoma de Hodgkin) - e as doenças associadas à formação de nova vasculatura, como reumatóide, artrite e retinopatia.

[00132] Outros distúrbios proliferativos de células em que a hiperatividade de c-Met foi implicada na sua patogênese incluem cânceres em que a atividade de c-Met contribui para o fenótipo invasivo / metastático, incluindo os cânceres em que c-Met não é sobre-expresso ou alterado de um outro modo.

[00133] Em uma modalidade adicional a este aspecto, a presente invenção abrange uma terapia de combinação para tratar ou inibir o aparecimento de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado com c-Met em um indivíduo. A terapia de combinação compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ou profilática eficaz de um composto de fórmula (I) e uma ou mais outras terapias de proliferação de células anti, incluindo quimioterapia, terapia de radiação, terapia do gene e imunoterapia.

[00134] Em uma modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com quimioterapia. Tal como usado na presente invenção, a quimioterapia refere-se a uma terapia que envolve um agente quimioterapêutico. Deste modo, a presente invenção refere-se a uma combinação de um composto de fórmula (I) e outro agente quimioterapêutico. Pode utilizar- se uma variedade de agentes quimioterapêuticos nos métodos de tratamento combinados descritos na presente invenção. Os agentes quimioterapêuticos contemplados como exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: compostos de platina (fármaco anticancerígeno contendo platina) (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina); Compostos de taxano (por exemplo, paclitaxcel, docetaxol); Compostos de campotothecina (irinotecano, topotecano); Alcalóides de vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina); Derivados nucleosídicos anti tumor (por exemplo, 5 fluoruracila, leucovorina, gemcitabina, capecitabina); Agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, tiotepa); Epipodofilatoxinas / podofilatoxinas (por exemplo, etoposídeo, teniposídeo); Inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, exemestano); Compostos antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante), antifolatos (por exemplo, dissódio premetrexado); Agentes hipometilantes (por exemplo, azacitidina); Produtos biológicos (por exemplo, gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); Antibióticos / antracilinas (por exemplo idarubicina, actinomicina D, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina); Antimetabólitos (por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo de citosina, metotrexato); Agentes de ligação à tubulina (por exemplo, combretastatina, colchicina, nocodazol); Inibidores de topoisomerase (por exemplo, camptotecina); agentes de diferenciação (por exemplo, retinoides, vitamina D e ácido retinóico); agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinóico (RAMBA) (por exemplo, acutano); Inibidores de quinase (por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, gefitinib); Inibidores da farnesiltransferase (por exemplo, tipifarnib); Inibidores da histona desacetilase; Inibidores da via ubiquitina- proteassoma (por exemplo, bortezomib, Yondelis); FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblasto).

[00135] Em uma modalidade, os agentes quimioterapêuticos que podem em particular ser usados em combinações como descrito na presente invençãos são compostos de platina (fármacos anticancerígenos contendo platina) (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina) em particular tendo em vista a atividade inibidora de OCT2 do composto de fórmula (I). Esta combinação pode reduzir os efeitos secundários dos compostos de platina e, portanto, pode proporcionar um período de tratamento mais longo com os compostos de platina. Deste modo, a presente invenção refere-se a uma combinação de um composto de fórmula (I) e um fármaco anticancerígeno contendo platina, tal como por exemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina. Em um aspecto, a presente invenção refere- se a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um fármaco anticâncer contendo platina, tal como por exemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina e como segundo ingrediente ativo um composto de fórmula (I), como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.

[00136] Nas combinações da presente invenção, o fármaco anticancerígeno contendo platina, tal como por exemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e o composto de fórmula (I) podem ser formulados em formas de dosagem farmacêuticas separadas, que podem ser vendidas independentemente de cada outro, mas com a indicação ou instrução para o seu uso combinado. A referida indicação ou instrução pode estar na forma de um folheto para o paciente ou semelhante, ou na forma de qualquer comunicação, por exemplo na forma escrita ou oral.

[00137] Em uma modalidade, os agentes quimioterapêuticos que podem, em particular, ser usados em combinações como descritas na presente invençãos são inibidores de FGFR. Estas combinações podem ser de particular interesse pelo fato do inibidor de cMet de fórmula (I) poder ser usado para prevenir a resistência, a resistência ao atraso, evitar a emergência de resistência ou retardar a emergência de resistência de um tumor ou de um câncer a um inibidor de FGFR, em particular, um inibidor de FGFR como descrito na presente invenção.

[00138] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um inibidor de FGFR e como segundo ingrediente ativo um composto de fórmula (I), como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.

[00139] O inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e modo que é suficiente para assegurar que seja conseguido um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada componente da combinação irão depender do outro agente medicinal particular e dos compostos das combinações da presente invenção a serem administrados, a sua via de administração, o tumor particular a ser tratado e o hospedeiro particular a ser tratado. O método ótimo e a ordem de administração e as quantidades de dosagem e regime podem ser facilmente determinados por meio das pessoas que são versadas na técnica utilizando métodos convencionais e tendo em vista as informações apresentadas na presente invenção.

[00140] A proporção em peso dos compostos das combinações pode ser determinada por meio de uma pessoa que é versada na técnica. A proporção e a dose exatas e a frequência de administração dependem dos compostos particulares das combinações, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e estado físico geral do doente em particular, o modo de administração bem como outra medicação que o indivíduo pode vir a tomar, como é bem conhecido por meio de uma pessoa que é versada na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e / ou dependendo da avaliação do médico que prescreve as combinações da presente invenção. A relação peso por peso para o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 para 3/1.

[00141] Em uma modalidade, o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) das combinações da presente invenção são administrados sequencialmente em qualquer ordem, em esquemas de dosagem separados. Neste caso, os dois compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para assegurar que é conseguido um efeito vantajoso ou sinérgico.

[00142] Nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) podem ser formulados em formas de dosagem farmacêuticas separadas, que podem ser vendidas independentemente uma da outra, mas com a indicação ou instrução para a sua utilização combinada. A referida indicação ou instrução pode estar na forma de um folheto para o paciente ou semelhante, ou na forma de qualquer comunicação, por exemplo na forma escrita ou oral.

[00143] Nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) podem ser administrados através da mesma via de administração ou através de diferentes vias de administração.

[00144] Em uma modalidade, o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) das combinações da presente invenção são administrados através da mesma via de administração, em particular via via oral.

[00145] A presente invenção refere-se também a um produto farmacêutico ou a uma embalagem comercial que compreende uma combinação de acordo com a presente invenção, em particular juntamente com instruções para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença mediada por meio da atividade de FGFR tirosina quinase, especialmente um câncer.

[00146] Em uma modalidade, nas combinações da presente invenção, o inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) são administrados simultaneamente.

[00147] No caso de uma combinação da presente invenção compreendendo o composto X ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como inibidor de FGFR, pode ser vantajoso administrar o referido composto menos frequente do que o composto de fórmula (I) porque o composto X apresenta propriedades lisossomotrópicas e o alvo prolongado desligado.

[00148] O inibidor de FGFR e o composto de fórmula (I) das combinações da presente invenção também podem ser coformulados em uma única formulação.

[00149] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e como primeiro ingrediente ativo um inibidor de FGFR, em particular um composto selecionado a partir de N- (3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo, e N-(2-flúor-3,5- dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo; e como um segundo ingrediente ativo do composto de Fórmula (I). Exemplos de inibidores de FGFR *) N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (composto X) é representado por meio da fórmula composto X *) N-(2-flúor-3,5-dimetoxifenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirido[2,3-b]pirazin-6-amina (composto Y) é representado por meio da fórmula composto Y

[00150] Os compostos N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (Composto X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e N- (2-flúor-3,5-dimetoxifenil) -N- (1H-imidazol-2-ilmetil)-3-(1- metil-1H -pirazol-4-il)pirido[2,3-b] pirazin-6-amina (composto Y) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo e a sua síntese química são descritos nos documentos WO2011 / 135376 e WO2013 / 061080, os quais são incorporados na presente invenção por meio de referência. São descritos como inibidores ou moduladores da atividade de certas proteínas tirosina-quinases, em particular FGFR, e assim os compostos são úteis no tratamento ou profilaxia, em particular o tratamento, de estados patológicos ou condições mediadas por meio dessas tirosina-quinases, em particular FGFR. Os compostos são úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de câncer.

[00151] No documento WO2011 / 135376 o presente composto X também é exemplificado como um sal de cloridrato. No documento WO2013 / 061080 o presente composto Y também é exemplificado como um sal de sulfato, como um sal de cloridrato, como um sal de fosfato, como um sal de lactato, como um sal de fumarato.

[00152] Os inibidores de quinase FGFR dos compostos X e Y descritos na presente invençãos têm um perfil de seletividade diferenciado que proporciona uma nova oportunidade para utilizar estes agentes alvo em subgrupos de doentes cuja doença é conduzida por meio da desregulação de FGFR. Os inibidores de quinase FGFR dos compostos X e Y descrito na presente invenção apresentam uma ação inibidora reduzida em quinases adicionais, de uma forma particular VEGFR, mais em particular VEGFR2 e PDGFR, em particular PDGFR- beta, e oferecem a oportunidade de terem um perfil de efeito secundário ou toxicidade diferenciado e como tal, permitem um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema, respectivamente. No caso dos inibidores de VEGFR2, este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode estar contraindicado em determinadas populações de doentes e requer um tratamento clínico. Os inibidores de quinase FGFR dos compostos X e Y descrito na presente invençãos são os inibidores de FGFR1, 2, 3 e 4.

Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)

[00153] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para células endoteliais em vitro e estimula as respostas angiodo genes em vivo. O VEGF também tem sido associado a uma angiogênese inadequada. VEGFR (s) são proteínas tirosina quinases (PTKs). As PTK catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas envolvidas na função celular, regulando assim o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação das células.

[00154] Foram identificados três receptores PTK para VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De particular interesse é o VEGFR-2, que é um receptor transmembranar PTK expresso principalmente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 por VEGF é uma etapa crítica na via de transdução de sinal que inicia a angiogênese do tumor. A expressão de VEGF pode ser constitutiva de células tumorais e também pode ser regulada de forma positiva em resposta a certos estímulos. Um desses estímulos é a hipóxia, onde a expressão do VEGF é sobre- regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligante VEGF ativa o VEGFR-2 por meio da ligação com o seu local de ligação ao VEGF extracelular. Isto conduz à dimerização de receptores de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio de quinase intracelular de VEGFR-2. O domínio de quinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, proporcionando assim os locais de ligação para sinalizar proteínas a jusante de VEGFR-2 líder finalmente ao início da angiogênese.

PDGFR

[00155] Um tumor maligno é o produto da proliferação celular descontrolada. O crescimento celular é controlado por meio de um delicado equilíbrio entre fatores promotores do crescimento e inibidores do crescimento. No tecido normal, a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas crescendo de uma forma controlada e regulada que mantém a integridade normal e o funcionamento do órgão. A célula maligna evitou esse controle; o equilíbrio natural é perturbado (através de uma variedade de mecanismos) e não regulado, o crescimento celular aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumores é o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeos que sinalizam através de receptores de tirosina quinase de superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo crescimento, proliferação e diferenciação. *) BGJ398 (3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-[6-[4-(4-etilpiperazin-1- il)anilino]pirimidin-4- il]-1-metilureia) tendo a seguinte fórmula *) AZD-4547 (N-(5-(3,5-dimetoxifenetil)-1H-pirazol-3-il)-4-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)benzamida) tendo a seguinte fórmula *) PD 173074 (N-[2-[[4-(Dietilamino)butil]amino]-6-(3,5- dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)ureia) tendo a seguinte fórmula *) LY-2874455 ((R,E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)etóxi)-1H- indazol-3-il)vinil)-1H-pirazol-1-il)etanol) tendo a seguinte fórmula *) Brivanib (alaninato) 2-aminopropanoato de (S)-(R)-1-((4-((4-flúor-2- metil-1H-indol-5-il)óxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il)óxi)propan- 2-ila. *) Intedanib *) Dovitinib *) Cediranib *) Masitinib *) Orantinib *) Ponatinib (AP24534) *) E-7080 (lenvatinib) *)E-3810 (lucitanib) *) BAY1163877, TAS-120, ARQ087, ASP5878, FF284, *) Anticorpos ou compostos relacionados, tal como, por exemplo, HGS1036/FP-1039; MFGR1877S; AV-370; GP369/AV-396b; HuGAL- FR21; anticorpos monoclonais (BAY1179470, RG-7444)

[00156] Outros agentes úteis para as combinações como descrito na presente invenção incluem verapamil, um antagonista de cálcio que se verificou ser útil em combinação com agentes antineoplásicos para estabelecer a quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em neoplasias malignas sensíveis a fármacos. Vide Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cancer. Cell Calcium. Dezembro 1985; 6(6):449 a 67. Adicionalmente, os agentes quimioterapêuticos são ainda considerados como sendo úteis em combinação com o composto da presente invenção.

[00157] Em uma outra modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com terapia de radiação. Tal como usado na presente invenção, "terapia de radiação" refere-se a uma terapia que compreende a exposição do indivíduo em necessidade do mesmo à radiação. Tal terapia é conhecida por meio de uma pessoa que é versada na técnica. O esquema apropriado de terapia de radiação será semelhante ao já usado em terapêuticas clínicas em que a terapia de radiação é usada sozinha ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos.

[00158] Em uma outra modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com uma terapia do gene. Tal como usado na presente invenção, "terapia gênica" refere-se a uma terapia dirigida a genes particulares envolvidos no desenvolvimento de tumores. Possíveis estratégias de terapia do gene incluem a restauração de genes inibidores de câncer defeituosos, transdução celular ou transfeção com DNA antissenso correspondendo a genes codificadores de fatores de crescimento e seus receptores, estratégias baseadas em RNA tais como ribozimas, RNAs, RNAs mensageiros antissenso e moléculas de RNA de interferona pequenas (siRNA) e os chamados "genes suicidas".

[00159] Em outras modalidades da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com uma imunoterapia. Tal como usado na presente invenção, "imunoterapia" refere-se a uma terapia dirigida a uma proteína particular envolvida no desenvolvimento de tumores através de anticorpos específicos para essa proteína. Por exemplo, anticorpos monoclonais contra o fator de crescimento endotelial vascular têm sido usados no tratamento de cânceres.

[00160] Quando um segundo produto farmacêutico é usado em adição ao composto da presente invenção, os dois produtos farmacêuticos podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) sequencialmente em qualquer ordem, aproximadamente ao mesmo tempo ou em esquemas de dosagem separados. Neste último caso, os dois compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e modo que é suficiente para assegurar que seja conseguido um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e a ordem de administração preferidos e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada componente da combinação dependerão do agente quimioterapêutico particular que está a ser administrado em conjunto com o composto da presente invenção, a sua via de administração, ao tumor em particular a ser tratado e o hospedeiro particular a ser tratado.

[00161] Como será compreendido por meio de uma pessoa que é versada na técnica, as doses apropriadas de agentes quimioterapêuticos serão geralmente similares ou inferiores às já usadas em terapêuticas clínicas em que os quimioterapêuticos são administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos.

[00162] O método ótimo e a ordem de administração e as quantidades de dosagem e regime podem ser facilmente determinados por meio de uma pessoa que é versada na técnica utilizando métodos convencionais e tendo em vista as informações na presente invenção apresentadas.

[00163] A título de exemplo apenas, os compostos de platina são administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 50 a 400 mg / m2, de uma forma particular para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 Mg / m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg / m2 por curso de tratamento. A cisplatina não é absorvida por via oral e deve portanto ser administrada por injeção intravenosa, subcutânea, intratumoral ou intraperitoneal.

[00164] A título de exemplo apenas, os compostos de taxano são administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 75 a 250 mg / m2, de uma forma particular para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 para 250 mg / m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg / m2 por curso de tratamento.

[00165] A título de exemplo apenas, os compostos de camptotecina são administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 1 a 300 mg / m2, de uma forma particular para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 para 350 mg / m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg / m2 por curso de tratamento.

[00166] A título de exemplo apenas, os alcalóides de vinca podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, de uma forma particular para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg / m2, para a vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg / m2, e para vinorelbina na dosagem de cerca de 10 a 30 mg / m2 por curso de tratamento.

[00167] A título de exemplo apenas, os derivados de nucleosídeo antitumor podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 700 a 1500 mg / m2. 5-fluoruracila (5 FU) é comumente usado por via intravenosa com doses variando de 200 a 500 mg / m2 (de preferência de 3 a 15 mg / kg / dia). A gemcitabina é administrada, de forma vantajosa, em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg / m2 e a capecitabina é administrada, de forma vantajosa, em cerca de 1000 a 2500 mg / m2 por curso de tratamento.

[00168] A título de exemplo apenas, os agentes alquilantes podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 120 a 200 mg / m2, de uma forma particular para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg / m2, para o clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg / kg de peso corporal, para a carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg / m2 e para a lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg / m2 por curso de tratamento.

[00169] A título de exemplo apenas, os derivados de podofilatoxina podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg / m2, de uma forma particular para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg / m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg / m2 por curso de tratamento.

[00170] A título de exemplo apenas, os derivados de antraciclina podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, por exemplo 15 a 60 mg / m2, de uma forma particular para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg / m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg / m2, e para idarubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg / m2 por curso de tratamento.

[00171] A título de exemplo apenas, os compostos antiestrogênio podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diários dependendo do agente particular e da condição a ser tratada. O tamoxifeno é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de 5 a 50 mg, de preferência 10 a 20 mg duas vezes por dia, prosseguindo a terapia durante tempo suficiente para conseguir e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, prosseguindo a terapia durante tempo suficiente para conseguir e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de cerca de 20 100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é administrado, de forma vantajosa, de forma oral em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00172] A título de exemplo apenas, os produtos biológicos podem ser administrados, de forma vantajosa, em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg / m2) de área de superfície corporal, ou como é conhecido na técnica, se diferente. Por exemplo, o trastuzumab é administrado, de forma vantajosa, em uma dosagem de 1 a 5 mg / m2, de uma forma particular de 2 a 4 mg / m2 por curso de tratamento.

[00173] As dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00174] O composto da presente invenção pode ser administrado a um indivíduo de um modo sistêmico, por exemplo, por via intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou parentérica. O composto da presente invenção também pode ser administrado a um indivíduo localmente. Exemplos não limitativos de sistemas de administração locais incluem a utilização de dispositivos médicos intraluminais que incluem cateteres de administração intravascular de fármacos, fios, stents farmacológicos e pavimentação endoluminal. Em particular, o composto da presente invenção é administrado de forma oral.

[00175] O composto da presente invenção pode ainda ser administrado a um indivíduo em combinação com um agente alvo para atingir uma elevada concentração local do composto no local alvo. Além disso, o composto da presente invenção pode ser formulado para libertação rápida ou libertação lenta com o objetivo de manter os fármacos ou agentes em contato com os tecidos alvo durante um período que varia de horas a semanas.

[00176] A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 100 a 500 mg, do composto e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado.

[00177] As expressões "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação adversa quando administradas a um animal ou a um ser humano, conforme apropriado. As utilizações veterinárias estão igualmente incluídas na presente invenção e as composições "farmaceuticamente aceitáveis" incluem as composições para uso clínico e / ou veterinário.

[00178] Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, cápsulas, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação temporizada e libertação prolongada), grânulos e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.

[00179] A composição farmacêutica da presente invenção também inclui uma composição farmacêutica para libertação lenta do composto da presente invenção. A composição inclui um veículo de libertação lenta (tipicamente, um veículo polimérico) e um composto da presente invenção.

[00180] Os veículos biodegradáveis de libertação lenta são bem conhecidos na técnica. Estes são materiais que podem formar partículas que capturam um composto ativo e que se degradam lentamente / dissolvem sob um ambiente adequado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc.) e degradam / dissolvem-se assim nos fluidos corporais e libertam o (s) composto (s) ativo (s). As partículas são de preferência nanopartículas (isto é, na gama de cerca de 1 a 500 nm de diâmetro, de preferência cerca de 50 a 200 nm de diâmetro e mais de preferência cerca de 100 nm de diâmetro).

[00181] A presente invenção também proporciona os métodos para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção. O composto de fórmula (I), como ingrediente ativo, é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais, cujo suporte pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica, tal como intramuscular. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser usado qualquer um dos meios farmacêuticos habituais. Dessa maneira, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas, cápsulas em gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso são obviamente usados os veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser (revestidos com açúcar) ou revestidos entérica por meio das técnicas convencionais. Para os parenterais, o suporte compreenderá normalmente água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para fins tais como ajudar à solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Podem também ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser usados os veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Em preparação para libertação lenta, por exemplo, um veículo de libertação lenta, tipicamente um veículo polimérico, e um composto da presente invenção são primeiro dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A solução orgânica obtida é então adicionada a uma solução aquosa para se obter uma emulsão de tipo óleo em água. De preferência, a solução aquosa inclui o (s) agente (s) tensoativo (s). Subsequentemente, o solvente orgânico é evaporado a partir da emulsão do tipo óleo em água para obter uma suspensão coloidal de partículas contendo o veículo de libertação lenta e o composto da presente invenção.

[00182] As composições farmacêuticas contidas na presente invenção conterão, por meio da unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para administrar uma dose eficaz tal como descrito acima. As composições farmacêuticas na presente invenção contidas conterão, por unidade de unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá e similares, de cerca de 0,01 mg a 200 mg / kg de peso corporal por dia. De preferência, o intervalo é de cerca de 0,03 a cerca de 100 mg / kg de peso corporal por dia, mais de preferência, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal por dia. O composto pode ser administrado em um regime de 1 a 5 vezes por dia. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade da condição a ser tratada e do composto a ser usado. Pode ser usada a administração diária ou pós-dosagem periódica.

[00183] De preferência, estas composições estão em formas de dosagem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aerossóis ou pulverizadores líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetáveis ou supositórios; para administração parentérica oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, os Ingredientes de comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se refere a estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo desde 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem exterior, estando este último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por meio de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na libertação. Pode utilizar-se uma variedade de material para tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo tais materiais um número de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool acetílico e acetato de celulose.

[00184] As formas líquidas nas quais o composto de fórmula (I) pode ser incorporado para administração oral ou por injeção incluem, as soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem as gomas sintéticas e naturais tais como goma adragante, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadamente aromatizados podem também incluir as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e similares. Para administração parentérica, são desejáveis suspensões e soluções estéreis. As preparações isotônicas que contêm geralmente os conservantes adequados são empregues quando é desejada a administração intravenosa.

[00185] De uma forma vantajosa, o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados na forma intranasal através da utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou através de remendos cutâneos transdérmicos bem conhecidos por meio de uma pessoa que é versada na técnica. Para ser administrado na forma de um sistema de administração transdérmica, a administração de dosagem será, evidentemente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.

[00186] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, os ligantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como goma arábica, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similar. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonita, goma de xantano e similares.

[00187] A dosagem diária do composto da presente invenção pode ser variada em uma vasta gama de 1 a 5000 mg por adulto humano por dia. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do Ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 200 mg / kg de peso corporal por dia. De uma forma particular, o intervalo é de cerca de 0,03 a cerca de 100 mg / kg ou de cerca de 0,03 a cerca de 15 mg / kg de peso corporal por dia e mais de uma forma particular de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal por dia. O composto da presente invenção pode ser administrado em um regime até quatro ou mais vezes por dia, de preferência de 1 a 2 vezes por dia.

[00188] As dosagens ótimas a serem administradas podem ser facilmente determinadas por meio de uma pessoa que é versada na técnica e variam com o composto particular usado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração eo avanço da condição da doença. Além disso, os fatores associados ao paciente particular a ser tratado, incluindo a idade do doente, o peso, a dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[00189] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de libertação de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de lipídios, incluindo mas não se limitando a lipídios anfipáticos tais como fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fopatildilcolinas, cardiolipinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceróis, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositóis, propanos de diacetil trimetilamônio, propanos de diacetil dimetilamônio e estearilamina, Lipídios neutros tais como triglicerídeoss, e as combinações dos mesmos. Eles podem conter colesterol ou podem ser livres de colesterol.

[00190] O composto da presente invenção também pode ser administrado localmente. Pode ser usado qualquer dispositivo de administração, tal como cateteres de administração intravascular de fármacos, fios, stents farmacológicos e pavimentação endoluminal. O sistema de administração para um tal dispositivo pode compreender um cateter de infusão local que liberta o composto a uma taxa controlada por meio do administrador.

[00191] A presente invenção proporciona um dispositivo de administração de fármaco compreendendo um dispositivo médico intraluminal, de preferência um stent e uma dosagem terapêutica de um composto da presente invenção.

[00192] O termo "stent" refere-se a qualquer dispositivo capaz de ser fornecido por meio de um cateter. Um stent é rotineiramente usado para prevenir o fechamento vascular devido a anomalias físicas, tais como crescimento indesejado para dentro do tecido vascular devido a trauma cirúrgico. Muitas vezes tem uma estrutura tubular de estrutura de rede em expansão apropriada para ser deixada dentro do lúmen de uma conduta para aliviar uma obstrução. O stent tem uma superfície de contato com a parede do lúmen e uma superfície exposta ao lúmen. A superfície de contato da parede do lúmen é a superfície externa do tubo e a superfície exposta do lúmen é a superfície interior do tubo. O stent pode ser polimérico, metálico ou polimérico e metálico, e pode opcionalmente ser biodegradável.

[00193] Comumente, os stents são inseridos no lúmen em uma forma não expandida e são então expandidos de forma autônoma, ou com a ajuda de um segundo dispositivo in situ. Um método típico de expansão ocorre através da utilização de um balão de angioplastia montado no cateter que é insuflado dentro do vaso estenoso ou da passagem corporal a fim de cortar e romper as obstruções associadas com os componentes de parede do recipiente e obter um lúmen alargado. Podem também ser usados stents auto-expansíveis, tal como descrito no documento U.S. 6.776.796 (Falotico et al.). A combinação de um stent com fármacos, agentes ou compostos que previnem a inflamação e a proliferação, pode proporcionar o tratamento mais eficaz para a reestenose pós-angioplastia.

[00194] O composto de fórmula (I) pode ser incorporado ou fixado ao stent de várias maneiras e na utilização de qualquer número de materiais biocompatíveis. Em uma modalidade exemplar, o composto é diretamente incorporado em uma matriz polimérica, tal como o polipirrol de polímero, e subsequentemente revestido sobre a superfície exterior do stent. O composto elui da matriz por meio da difusão através do polímero. Os stents e métodos para revestir os fármacos em stents são discutidos em pormenores na técnica. Em uma outra modalidade exemplar, o stent é primeiro revestido com uma camada de base compreendendo uma solução do composto, co-acetato de etileno e metacrilato de polibutila. Em seguida, o stent é ainda revestido com uma camada externa compreendendo apenas poli (metacrilato de butila). O depurador atua como uma barreira de difusão para evitar que o composto elute demasiado rapidamente e entre nos tecidos circundantes. A espessura da camada exterior ou camada superior determina a velocidade à qual o composto elui da matriz. Os stents e os métodos para o revestimento são discutidos em detalhe na publicação da WIPO WO9632907, na publicação U.S. No. 2002/0016625 e nas referências na presente invenção reveladas.

[00195] A solução do composto da presente invenção e os materiais / polímeros biocompatíveis podem ser incorporados dentro ou sobre um stent de várias maneiras. Por exemplo, a solução pode ser pulverizada sobre o stent ou o stent pode ser mergulhado na solução. Em uma modalidade preferida, a solução é pulverizada sobre o stent e depois deixada a secar. Em uma outra modalidade exemplar, a solução pode ser eletricamente carregada a uma polaridade e o stent eletricamente alterado para a polaridade oposta. Deste modo, a solução e o stent serão atraídos um para o outro. Ao utilizar este tipo de processo de pulverização, os resíduos podem ser reduzidos e pode obter-se mais controle sobre a espessura do revestimento. O composto é de preferência apenas fixado à superfície exterior do stent que faz contato com um tecido. No entanto, para alguns compostos, o stent inteiro pode ser revestido. A combinação da dose de composto aplicada ao stent e ao revestimento polimérico que controla a libertação do fármaco é importante na eficácia do fármaco. O composto permanece de preferência no stent durante pelo menos três dias até aproximadamente seis meses e mais, de preferência entre sete e trinta dias.

[00196] Qualquer número de polímeros biocompatíveis não erodíveis pode ser usado em conjunto com o composto da presente invenção. É importante notar que diferentes polímeros podem ser usados para diferentes stents. Por exemplo, a matriz de etileno covinilacetato e matriz de polibutilmetacrilato acima descrita funciona bem com stents de aço inoxidável. Outros polímeros podem ser usados de forma mais eficaz com stents formados a partir de outros materiais, incluindo materiais que exibem propriedades superelásticas tais como ligas de níquel e titânio.

[00197] A reestenose é responsável por meio de uma significativa morbidade e mortalidade após angioplastia coronária. A reestenose ocorre através de uma combinação de quatro processos, incluindo o retrocesso elástico, formação de trombo, hiperplasia íntima e remodelação da matriz extracelular. Vários fatores de crescimento foram recentemente identificados para desempenhar um papel nestes processos levando à reestenose. Vide Schiele TM et. Al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy." Expert Opin Pharmacother. 5 (11): 2221 as 32. As células do músculo liso vascular (VSMC) expressam o receptor c-Met. A exposição ao fator de crescimento de hepatócitos, o ligante para c-Met, estimula estas células a exibirem um fenótipo migratório. Vide Taher et al., Hepatocyte growth fator triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration. Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298 (1): 80 a 6; Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T. Hepatocyte growth fator as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease. Endocr J. (2202) Junho; 49 (3): 273 a 84. Uma vez que a migração do VSMC a partir do meio para a íntima das artérias desempenha um papel no desenvolvimento da aterosclerose e da reestenose, crê-se que os antagonistas da atividade da c-Met-quinase apresentam uma viabilidade terapêutica no tratamento destas doenças.

[00198] Em conformidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de distúrbios relacionados com c-Met, incluindo a restenose, hiperplasia intimal ou inflamação, em paredes de vasos sanguíneos, compreendendo a administração controlada, por meio da libertação de um dispositivo médico intraluminal, tal como um stent, do composto da presente invenção em quantidades terapeuticamente eficazes. A presente invenção também proporciona o composto de fórmula (I) para utilização no tratamento de distúrbios relacionados com c-Met, incluindo restenose, hiperplasia intimal ou inflamação, em paredes de vasos sanguíneos.

[00199] Os métodos para introduzir um stent em um lúmen de um corpo são bem conhecidos e os stents revestidos com o composto da presente invenção são de preferência introduzidos utilizando um cateter. Como será apreciado por meio de uma pessoa que é versada na técnica, os métodos irão variar ligeiramente com base na localização do implante de stent. Para o implante de stent coronário, o cateter de balão que suporta o stent é inserido na artéria coronária e o stent é posicionado no local desejado. O balão é inflado, expandindo o stent. À medida que o stent se expande, o stent entra em contato com a parede do lúmen. Uma vez que o stent é posicionado, o balão é deflacionado e removido. O stent permanece no lugar com a superfície de contato do lúmen tendo o composto diretamente em contato com a superfície da parede do lúmen. O implante de stent pode ser acompanhado por terapia de anticoagulação conforme necessário.

[00200] As condições ótimas para a libertação do composto para utilização no stent da presente invenção podem variar com os diferentes sistemas de administração local usados, bem como as propriedades e concentrações dos compostos usados. As condições que podem ser otimizadas incluem, por exemplo, as concentrações dos compostos, o volume de fornecimento, a taxa de administração, a profundidade de penetração da parede do vaso, a pressão de inflado proximal, a quantidade e o tamanho das perfurações e o ajuste do balão cateter de entrega do fármaco. As condições podem ser otimizadas para a inibição da proliferação das células do músculo liso no local da lesão, de tal modo que não ocorre o bloqueio arterial significativo devido a reestenose, como medido, por exemplo, por meio da capacidade proliferativa das células do músculo liso ou por meio das alterações na resistência ou diâmetro do lúmen. As condições ótimas podem ser determinadas com base em dados de estudos de modelos animais utilizando métodos computacionais de rotina.

[00201] Outro método alternativo para administração de compostos da presente invenção pode ser por meio da conjugação do composto a um agente alvo que dirige o conjugado para o seu local de ação pretendido, isto é, para as células endoteliais vasculares ou para as células tumorais. Podem ser usados tanto anticorpos como agentes alvo não anticorpos. Devido à interação específica entre o agente alvo e o seu parceiro de ligação correspondente, um composto da presente invenção pode ser administrado com concentrações locais elevadas no ou próximo de um local alvo e assim trata o distúrbio no local alvo de forma mais eficaz.

[00202] Os agentes alvo de anticorpos incluem os anticorpos ou fragmentos de ligação a antigênio dos mesmos, que se ligam a um componente acessível ou segmentável de uma célula tumoral, vasculatura de tumor ou estroma tumoral. O componente "alvo ou acessível" de uma célula tumoral, vasculatura tumoral ou estroma tumoral, é de preferência um componente expresso na superfície, acessível à superfície ou localizado na superfície. Os agentes alvo de anticorpos incluem também anticorpos ou fragmentos de ligação a antigênio destes, que se ligam a um componente intracelular que é libertado a partir de uma célula tumoral necrótica. De preferência, tais anticorpos são anticorpos monoclonais, ou fragmentos de ligação a antigênio destes, que se ligam a (os) antigênio (s) intracelular (es) insolúvel (is) presente (s) em células que podem ser induzidas a serem permeáveis, ou em fantasmas de células de substancialmente todas as células neoplásicas e normais, mas não estão presentes ou acessíveis no exterior de células vivas normais de um mamífero. Na presente invenção, o componente acessível ou acessível pode ser o receptor c- Met, uma vez que é acessível e expresso nos ou perto dos tecidos alvo.

[00203] Tal como usado na presente invenção, o termo "anticorpo" pretende referir-se amplamente a qualquer agente de ligação imunológico tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F (ab') 2, um fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, bem como como os anticorpos manipulados, tais como anticorpos recombinantes, anticorpos humanizados, anticorpos biespecíficos e similares. O anticorpo pode ser o policlonal ou o monoclonal, embora o monoclonal seja preferido. Existe um conjunto muito amplo de anticorpos conhecidos na técnica que têm especificidade imunológica para a superfície celular de praticamente qualquer tipo de tumor sólido (vide Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors na Patente US No. 5.855.866 de Thorpe et al). Os métodos são conhecidos por meio de uma pessoa que é versada na técnica para produzir e isolar os anticorpos contra tumor (Patente US No. 5.855.866 de Thorpe et al. e Patente US NO. 6,34,2219 de Thorpe et al.).

[00204] As técnicas para a conjugação de porções terapêuticas com anticorpos são bem conhecidas, vide, por exemplo, Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", em Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243 a 56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", em Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623 a 53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", em Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475 a 506 (1985). Podem também ser aplicadas as técnicas semelhantes para ligar os compostos da presente invenção a agentes alvo não anticorpos. As pessoas que são versadas na técnica saberão, ou poderão determinar, os métodos de formação de conjugados com agentes alvo não anticorpos, tais como moléculas pequenas, oligopeptídeos, polissacarídeos ou outros compostos polianiônicos.

[00205] Embora qualquer porção de ligação que seja razoavelmente estável no sangue, possa ser usada para ligar os compostos da presente invenção ao agente alvo, são preferidas as ligações biologicamente solúveis e / ou os espaçadores ou ligadores seletivamente cliváveis. As "ligações biologicamente libertáveis" e os "espaçadores ou ligadores seletivamente escindíveis" têm ainda estabilidade razoável na circulação, mas são libertáveis, cliváveis ou hidrolisáveis apenas ou de preferência sob certas condições, isto é, dentro de um determinado ambiente ou em contato com um agente particular. Tais ligações incluem, por exemplo, ligações dissulfureto e trissulfureto e ligações ácidas aos ácidos, como descrito na Pat. 5.474.765 e 5.762.918 e as ligações sensíveis a enzimas, incluindo ligações peptídicas, ésteres, amidas, fosfodiésteres e glicosídeos, como descrito nas Patentes U.S. números 5.474.765 e 5.762.918. Tais características de concepção de libertação seletiva facilitam a libertação sustentada dos compostos a partir dos conjugados no local alvo pretendido.

[00206] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção conjugado com um agente alvo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00207] A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de um distúrbio relacionado com c-Met, de uma forma particular um tumor, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conjugado com um agente alvo. A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula (I) conjugado com um agente alvo para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com c-Met, de uma forma particular um tumor. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula (I) conjugado com um agente alvo para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com c-Met, de uma forma particular um tumor.

[00208] Quando as proteínas como anticorpos ou fatores de crescimento, ou polissacarídeos são usados como agentes alvo, são de preferência administrados na forma de composições injetáveis. A solução de anticorpo injetável será administrada em uma veia, artéria ou no fluido espinal ao longo de 2 minutos a cerca de 45 minutos, de preferência de 10 a 20 minutos. Em certos casos, a administração intradérmica e intracavitária é vantajosa para tumores restritos a áreas próximas a regiões específicas da pele e / ou a cavidades corporais particulares. Além disso, as administrações intratecal podem ser usadas para tumores localizados no cérebro.

[00209] A dose terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção conjugada com um agente alvo depende do indivíduo, do tipo de doença, do estado patológico, do método de administração e de outras variáveis clínicas. As dosagens eficazes são prontamente determináveis utilizando os dados de um modelo animal. Os animais experimentais com tumores sólidos são frequentemente usados para otimizar as doses terapêuticas apropriadas antes da tradução para um ambiente clínico. Tais modelos são conhecidos por serem muito fiáveis na previsão de estratégias eficazes contra o câncer. Por exemplo, camundongos com tumores sólidos, são amplamente usados em testes pré-clínicos para determinar intervalos de trabalho de agentes terapêuticos que dão efeitos anti tumorais benéficos com toxicidade mínima.

[00210] A via HGF / MET tem sido implicada na indução de um microambiente de tumor mais imunossupressor diretamente por meio da regulação da atividade das células T bem como indiretamente pela indução de enzimas responsáveis pela anergia das células T. A inibição da via Met por meio do composto de fórmula (I) pode, por conseguinte, estimular a resposta imunitária a agentes bloqueadores de pontos de controle (os agentes bloqueadores de pontos de verificação incluem, por exemplo, agentes bloqueadores de PD-1 e CTLA-4) resposta.

[00211] Embora a descrição precedente ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com o objetivo de ilustração, entender-se-á que a prática da presente invenção engloba todas as variações, adaptações e / ou modificações habituais que se encontram no âmbito das seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual D representa deutério.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é base.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o teor de deutério na posição 2 da quinolina (na posição D) é de pelo menos 93%.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o teor de deutério na posição 2 da quinolina (na posição D) é de pelo menos 95%.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o teor de deutério na posição 2 da quinolina (na posição D) é de pelo menos 98%.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para utilização como medicamento.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de câncer.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio relacionado a c-Met.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

11. Processo de preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por deuteração redutiva de um intermediário de fórmula (II), em que W1 representa cloro, bromo ou iodo na presença de gás de deutério e na presença de um catalisador adequado, de um solvente adequado ou de uma mistura de solvente, e de uma base adequada, em que D representa deutério; ou, se desejado, a conversão do composto de fórmula (I) em um sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo por meio de tratamento com um ácido, ou inversamente, a conversão da forma de sal de adição de ácido na base livre por tratamento com álcali ou, se desejado, a preparação de formas N-óxido do mesmo.

12. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 com um outro agente quimioterapêutico.

13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um inibidor de quinase.

14. Combinação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de FGFR.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um fármaco anticâncer contendo platina.