TW201636350A - 作為激酶調節劑之三唑並嗒 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種具有式(I)之三唑並嗒□化合物： □ 其N-氧化物、藥學上可接受之鹽和溶劑合物，其中D代表氘；此類化合物作為蛋白酪胺酸激酶調節劑、特別是c-Met的抑制劑之用途；和此類化合物降低或抑制細胞的或受試者的c-Met的激酶活性及調節細胞的或受試者的c-Met表現之用途；以及此類化合物用於在受試者中預防或治療細胞增生性障礙和/或與c-Met相關的障礙之用途。本發明進一步涉及包含本發明化合物之藥物組成物並且涉及用於治療比如癌症和其他細胞增生性障礙的病症之方法。

Description

作為激酶調節劑之三唑並嗒
本發明涉及充當蛋白酪胺酸激酶調節劑之新穎化合物。更具體地說，本發明涉及充當c-Met抑制劑之新穎化合物。
本發明涉及作為酪胺酸激酶(包括c-Met)抑制劑之三唑並嗒。已經報導三唑並嗒具有在WO 2007/075567中包括的有用治療特性。
蛋白激酶係訊息傳遞通路之酶組分，其催化來自ATP的末端磷酸轉移至蛋白質的酪胺酸、絲胺酸和/或蘇胺酸殘基的羥基上。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物係評估蛋白激酶啟動的生理學結果之有價值工具。哺乳動物之正常或者突變的蛋白激酶的過表現或者不適當表現已成為廣泛研究的主題並且已經被證實在許多疾病，包括糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、眼科疾病、精神分裂症、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、心血管疾病和癌症的發展過程中起重要作用。也已經研究了激酶抑制作用的強心益處。總之，蛋白激酶抑制劑在治療人和動物疾病方面具有特別的實用性。
肝細胞生長因數(HGF)(還被稱為離散因數(SF))受體c-Met係受體酪胺酸激酶，其調節細胞增生、形態發生和運動性。該c-Met基因被翻譯成170kD蛋白，該蛋白被加工成由140kD β跨膜亞單位和50kD糖基化的細胞外α亞單位構成的細胞表面受體。
c-Met突變、c-Met和/或HGF/SF之過表現、相同細胞的c-Met和HGF/SF表現、和c-Met信號傳導的過表現和/或異常存在於多種人實體瘤中；並被認為參與血管生成、腫瘤發展、侵入和轉移。
例如，具有不受控制的c-Met啟動的細胞系例如是高度侵入性且轉移性的。表現c-Met受體的正常和經轉化的細胞之間的一顯著區別在於，腫瘤細胞中的酪胺酸激酶結構域的磷酸化常常不依賴於配位基的出現。
已經在大量人疾病中鑒別出C-Met突變/改變：包括腫瘤和癌症，例如，遺傳和散發的人乳頭狀腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、卵巢癌、肝細胞癌、頭和頸鱗狀細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝癌、肉瘤、惡性胸膜間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、滑囊肉瘤、甲狀腺癌、非-小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌、膀胱移行細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝癌-和白血病、淋巴瘤、和骨髓瘤--例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓血細胞樣白血病(CML)、慢性嗜中性細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、退行發育的大細胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞白血病(PML)、幼年粒-單核細胞白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、伴有三系骨髓發育不良的AML(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性障礙(MPD)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)。
由於在各種人類癌症發病機制中的異常HGF/SF-Met信號傳導的作用，c-Met受體酪胺酸激酶的抑制劑在癌症治療方面具有廣泛應用，其中Met活性有助於侵入性/轉移性表型，包括其中c-Met未過表現或以其他方式改變的那些。c-Met抑制劑還抑制血管生成，並且因此被認為在治療與 新血管形成相關之疾病如類風濕性關節炎、視網膜病中具有效用。
還認為c-Met的過-表現係某些疾病例如像乳腺癌、非-小細胞肺癌、胰腺內分泌腫瘤、前列腺癌、食管腺癌、結腸直腸癌、涎腺癌、彌漫性大B-細胞淋巴瘤和子宮內膜癌的預後的潛在有用的預測因數。
已經設計許多策略來削弱人類腫瘤的異常Met信號傳導。該等策略中的一些包括使用HGF拮抗劑和小分子抑制劑。
將具有以下結構的有效且具選擇性的c-Met抑制劑之安全性、藥物代謝動力學、藥效動力學以及初始療效(在下文稱為化合物A)
在I期、人類試驗初期中進行探索。這導致意外的腎毒性之檢測。該等數據與在大鼠和狗中示出乾淨毒性譜之臨床前測試相悖。進行廣泛的另外臨床前實驗以理解腎作用之性質。代謝數據指示兔係適合的毒理學物種。在兔中的毒理學研究顯示化合物A確實影響腎功能並且組織學分析揭示了晶體形成，結果係腎之退化性和炎症變化。進一步的調查表明不溶解性代謝物的醛氧化酶-依賴性、物種-特異性之產生，該等不溶解性代謝物藉由腎小管中的晶體形成引起腎損傷。發現以下代謝物形成晶體：
代謝物1：
6-{二氟[6-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒-3-基]甲基}喹啉-2(1H)-酮。
代謝物2：
6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒-3-基]甲基}喹啉-2(1H)-酮。
代謝物2之溶解度：
在pH 4.84，溶解度為0.001mg/ml
在pH 7.33，溶解度為0.002mg/ml。
因為沒有可行的策略被鑒定以繞行腎毒性，所以放棄了化合物A之進一步臨床研發。
本發明提供作為蛋白酪胺酸激酶調節劑、特別是c-Met的抑制劑之新穎三唑並嗒；和此類化合物降低或抑制細胞的或受試者的c-Met的激酶活性及調節細胞的或受試者的c-Met表現之用途；以及此類化合物用於在受試者中預防或治療細胞增生性障礙和/或與c-Met相關的障礙之用途。具體地說，本發明涉及所述化合物，用於用作藥物、用於在治療細胞增生性障礙和/或與c-Met相關的障礙中使用。本發明涉及所述化合物用於在預防或治療(特別是治療)癌症、細胞增生性障礙和/或與c-Met相關的障礙中使用，或者涉及所述化合物用於生產用於預防或治療(特別是治療)癌症、細胞增生性障礙和/或與c-Met相關的障礙的藥物之用途。
本發明還涉及一藥物組成物，其包括本發明之化合物和藥學上可接受之載體。本發明的另一方面係一藥物組成物，其藉由將本發明之化合物和藥學上可接受之載體混合來製備。
從本發明的以下詳細描述和申請專利範圍來看，本發明之其他特徵和優點係顯而易見的。
本發明涉及以下具有式(I)之化合物 及其N-氧化物、藥學上可接受之鹽和溶劑合物，其中D代表氘。
在一方面，本發明涉及以下具有式(I)之化合物 及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物，其中D代表氘。
在一方面，本發明涉及以下具有式(I)之化合物 及其藥學上可接受之鹽，其中D代表氘。
在一方面，本發明涉及以下具有式(I)之化合物 其中D代表氘。
將會意識到天然同位素豐度的一些變化取決於合成中所使用的化學材料來源而發生於合成化合物。因此，化合物A之製備將固有地包含少量的氘。與本發明化合物之氘含量相比，此類天然發生的氘的濃度係小的(天然豐度係0,015%)並且不重要的。
本發明之化合物與此類天然發生的少量形式不同在於如在本發明中使用的術語“化合物”係指物質之組成物，其中氘之豐度比天然豐度(0.015%)高得多，例如至少高1000倍(15%)。
在本發明的一方面中，具有式(I)之化合物在喹啉的2位(D) 中具有氘含量為至少50%(D/H比率至少1：1)、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%。較佳的是，喹啉的2位(D)中的氘含量係至少93%，更較佳的是，喹啉的2位(D)中的氘含量係至少97%或98%。
當位置被確切地指定為“H”或“氫”或其化學表現暗指氫時，應理解為具有處於其天然豐度同位素組成物之氫。
發現使用本發明具有式(I)之化合物，不可溶/較不可溶的、醛氧化酶介導的代謝物的形成被下調。這可以減少腎毒性。
此外，發現與化合物A的代謝相比，存在針對具有式(I)之化合物的代謝開關(CYP450介導的代謝物形成的上調)。在本發明具有式(I)之化合物的情況下，形成更多的具有以下結構的N-去甲基代謝物：(活性代謝物)，這係與當給予化合物A後 形成具有以下結構的N-去甲基代謝物相比的：。與化合物A相比，這可以降低具有式(I)之化合物之治療有效劑量。
此外，發現具有式(I)之化合物還顯示對OCT2細胞中的14C-二甲雙胍攝取的抑制。
如在下文中使用的，術語“具有式(I)之化合物”和“多種具有式(I)之化合物”意指還包括其N-氧化物、藥學上可接受之鹽和溶劑合物。
藥學上可接受之鹽
本發明之化合物還可以以藥學上可接受之鹽、特別是藥學上可接受之酸加成鹽的形式存在。
對於用於藥物，本發明之化合物的鹽係指無-毒性“藥學上可接受之鹽”。FDA批准的藥學上可接受之鹽形式(參照《國際藥物雜誌》(International J.Pharm.)1986,33,201-217；《藥物科學雜誌》(J.Pharm.Sci.)，1977年1月，66(1)，第1頁)包括藥學上可接受的酸/陰離子型或鹼/陽離子型鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽包括(並且不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、枸櫞酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glyceptate)、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、甘苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和三乙基碘(triethiodide)。有機或無機酸也包括(並且不限於)氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。本發明之藥學上可接受之鹽還包括其立體化學異構形式。
立體化學異構形式
熟習該項技術者將意識到具有式之(I)化合物、尤其在鹽的情況下可以在其結構中具有一個或多個不對稱碳原子。本發明打算在其範圍內包括該等化合物的單一鏡像異構物形式、外消旋混合物和其中存在鏡像異構物過量的鏡像異構物混合物。
如在此使用的術語“單一鏡像異構物”定義了具有式(I)之化合物可以具有的所有可能純手性形式。
藉由應用本領域已知的原理可得到立體化學純的異構物形式。藉由物理分離方法例如分級結晶和層析技術可分離非鏡像異構物，並且藉由含有光學活性酸或鹼的非鏡像異構物鹽的選擇性結晶或者藉由手性層析可使鏡像異構物彼此分開。純的立體異構物也可從合適的立體化學純的起始原料或者藉由採用立體選擇性反應合成製備。
術語“異構物”係指具有相同組成和分子量但是物理和/或化學性質不同的化合物。此類物質具有相同數量和種類的原子但在結構上不同。結構差異可以在構成方面(幾何異構物)或者在使偏振光平面旋轉之能力方面(鏡像異構物)。
術語“立體異構物”係指構成相同但是它們的原子空間排布不同的異構物。鏡像異構物和非鏡像異構物係立體異構物，其中不對稱地取代的碳原子起著手性中心的作用。
術語“手性”係指不能夠與其鏡像疊加的分子的結構特性。
術語“鏡像異構物”係指為彼此的鏡像並且不能疊加的一對分子中的一種。
術語“非鏡像異構物”係指不為鏡像的立體異構物。
符號“R”和“S”表示圍繞一個或多個手性碳原子的取代基的組態。
術語“外消旋體”或“外消旋混合物”係指由等莫耳量的兩種鏡像異構物構成的組成物，其中該組成物無光學活性。
術語“純手性”係指鏡像異構物純的狀態。
術語“光學活性”係指純手性分子或手性分子之非消旋混合 物使偏振光平面旋轉之程度。
術語“幾何異構物”係指與碳-碳雙鍵、環烷基環或橋連雙環系統所關聯的取代基原子的取向不同的異構物。碳-碳雙鍵每一側上的取代基原子(除H以外)可以呈E組態或Z組態。在“E”(對側)組態中，取代基關於碳-碳雙鍵在相對側；在“Z”(同側)組態中，取代基關於碳-碳雙鍵在同側定向。連接在碳環上的取代基原子(除H以外)可以呈順式或反式組態。在“順式”組態中，取代基關於環平面在同側；在“反式”組態中，取代基關於環平面在相對側。具有“順式”和“反式”類型的混合物的化合物稱為“順式/反式”。
應理解的是用來製備本發明化合物之各種取代基立體異構物、幾何異構物及其混合物係可商購的，可以從可商購的起始原料合成製備，亦或可以作為異構物混合物製備並然後使用熟習該項技術者熟知的技術作為拆分的異構物得到。
異構物描述符“R”、“S”、“E”、“Z”、“順式”和“反式”如在此描述的那樣用於指示相對於核心分子的一種或多種原子組態並且打算如文獻中定義的那樣使用(IUPAC關於基礎立體化學的推薦(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry)(E章)，《純粹與應用化學》(Pure Appl.Chem.)1976,45：13-30)。
藉由異構物特異性合成或者從異構物混合物拆分，本發明的混合物可以製備為單一的異構物。常規的拆分技術包括使用光學活性鹽形成異構物對的每一種異構物的遊離鹼(隨後分級結晶並使游離鹼再生)、形成異構物對的每一種異構物的酯或醯胺(隨後層析分離並除去手性助劑)或者使用製備型TLC(薄層層析法)或手性HPLC(高效液相層析)柱拆分起始材料或最終產物的異構物混合物。
多晶型和溶劑合物
此外，本發明之化合物可以具有一種或多種多晶型或可以是無定形的。因此，該等形式旨在包括在本發明的範圍內。另外，化合物可以例如與水形成溶劑合物(即水合物)或與常規有機溶劑(例如乙醇)形成溶劑合物。如在此使用的，術語“溶劑合物”意指本發明的化合物與一個或多個溶劑分子之物理締合。這種物理締合涉及變化程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如，當一個或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格時。術語“溶劑合物”旨在包括溶液-相和可分離的溶劑合物兩者。合適溶劑合物的非-限定性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。意在表明本發明在其範圍內包括本發明化合物之溶劑合物。本發明之化合物的藥學上可接受之鹽或N-氧化物也可以形成一溶劑合物。本發明之化合物的藥學上可接受之鹽或N-氧化物的溶劑合物也包含在本發明的範圍內。
因此，在本發明治療或預防方法中，術語“給予(給藥)”應包括用即使沒有具體公開但是顯而易見包含在本發明範圍內的本發明之化合物或其溶劑合物治療、緩解或預防在此描述的綜合症、障礙或疾病的手段。
本發明化合物之製備
具有式(I)之化合物可以藉由具有式(II)之中間體(其中W1代表氯、溴或碘，碘係較佳的)在氘氣存在下以及在一適合的催化劑(例如像鈀催化劑，例如鈀炭10%(10% Pd/C)；或鉑催化劑、鈀催化劑，特別地鈀炭係較佳的)、一適合的溶劑或溶劑混合物(例如像甲醇、氘化的甲醇(d1-MeOD、d4-MeOD)、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、或其混合物，如四氫呋喃和甲醇的混合物或者四氫呋喃和氘化的甲醇的混合物，後者是較佳的)、和適合的鹼(例如像三乙胺或碳酸鈉(Na2CO3)，後者是較佳的)存在下的還原性氘化來製備。將該催化劑較佳的是進行乾燥，因為痕量的水可以作為氫源。此外，將該催化劑較佳的是用氘氣預氘化以去除結合催化劑的氫。此 外，將該催化劑較佳的是進行洗滌以去除結合催化劑的氫。該溶劑混合物中氚化的甲醇與四氫呋喃的v：v比率較佳的是從1：9到1：2變化，較佳的是1：4。
具有式(I)之化合物還可以藉由使一具有式(III)之中間體(其中W2代表一適合的離去基團，例如像鹵素，例如氯以及類似物)與具有式(IV)之中間體在一適合的溶劑(如醇，例如正丁醇)存在下進行反應來製備。
對於具有式(III)之中間體的合成參考WO 2007/075567，將其藉由引用結合在此。
具有式(I)之化合物還可以藉由使一具有式(V)之中間體(其中W3代表一適合的離去基團，如像鹵素，例如氯以及類似物)與具有式(VI)之中間體在一適合的催化劑(例如像Pd2dba3)、適合的配位基(例如像P(tBu3)BF4)、一適合的鹼(例如像Na2CO3)、以及適合的溶劑(例如像二)存在下進行反應來製備。
對於具有式(VI)之中間體的合成參考WO 2007/075567，將其 藉由引用結合在此。
具有式(V)之中間體可以藉由使具有式(IV)之中間體與具有式(VII)之中間體(其中W3係如以上所定義的)在一適合的溶劑(例如像醇，例如正丁醇)中進行反應來製備。
對於具有式(VII)之中間體之合成參考WO 2007/075567，將其藉由引用結合在此。
本發明的一實施方式涉及製備具有式(I)之化合物之方法，其特徵為a)一具有式(II)之中間體(其中W1代表氯、溴或碘)在氘氣存在下以及在一適合的催化劑、適合的溶劑或溶劑混合物和適合的鹼存在下的還原性氘化， 其中D代表氘；b)使一具有式(III)之中間體(其中W2代表一適合的離去基團)與具有式(IV)之中間體(其中D代表氘)在一適合的溶劑存在下進行反應， ；c)使一具有式(V)之中間體(其中W3代表一適合的離去基團，並且其中 D代表氘)與具有式(VI)之中間體在一適合的催化劑、適合的鹼和適合的溶劑存在下進行反應，
或者如果需要，將具有式(I)之化合物藉由用酸處理轉變成治療活性無毒酸加成鹽或者相反，將該酸加成鹽形式藉由用鹼處理轉變成遊離鹼，或者如果需要，製備其溶劑合物或N-氧化物形式。
圖1：A)EBC-1的西方印漬術B)歸一化為EBC-1細胞中的肌動蛋白之pMet蛋白水準；C)Snu-5 B之西方印漬術；D)歸一化為Snu-5細胞中的肌動蛋白之pMet蛋白水準。
以下示出了單獨化合物合成之實例。
實例1
a)乾燥催化劑：將催化劑10% Pd/C(埃斯卡(Escat)1931，BASF)在使用前進行乾燥。應用以下條件：
‧乾燥箱，應用85℃/<100毫巴/24小時，隨後應用85℃/<1毫巴/24小時
‧散佈於玻璃燒杯的濕催化劑(填充高<5mm，用一組織遮蓋容器)
b)催化劑的預氚化：將包含19.3g乾催化劑(10% Pd/C，埃斯卡(Escat)， 1931，BASF)、40.6g碳酸鈉(2eq.，0.384mol，奧德里奇(Aldrich)71347)、1.6 l四氫呋喃(THF)(奧德里奇87371)和200ml d1-甲醇(奧德里奇151939)的搖瓶(6L，玻璃)用氮氣沖洗。將該搖瓶密封，用三輪氘/真空吹掃並且最終設置在氘氣氛(1.05巴，絕對)下。起動振盪器並且將該催化劑在25℃下預氚化持續一小時。
藉由用氮替換氘氣氛來停止預氘化。最後，藉由傾析去除溶劑。
c)還原型氚化程式：將96.5g起始材料1(0.192mol)在1.6 l THF(奧德里奇87371)和390ml d1-甲醇(奧德里奇151939)中的漿液添加至經預氚化的催化劑/添加劑混合物中。將該搖瓶密封，用三輪氘/真空吹掃並且最終設置在氘氣氛(1.05巴)下。起動振盪器並且監測氘攝取。(在第一小時反應時間期間，該氘攝取在一非常低水準上。)
在24小時反應時間之後，將該氘化藉由用氮替換氘氣氛來中斷。取分析樣品並且藉由HPLC進行分析。根據HPLC分析，將起始材料完全轉化。
將該反應混合物用1 l二氯甲烷(DCM)稀釋，過濾出催化劑並且將濾餅用500ml DCM洗滌。為了分離所希望的產物2，藉由在45℃/真空蒸發去除溶劑。約100g粗產物被分離，為黃色固體(仍然包含無機鹽)。
液液萃取：將粗產物吸收在1.6 l DCM/1 l 1M NaOH中並且轉移到分液漏斗中。在混合之後，分離這兩層並將該有機層用1 l去離子水進行洗滌。將所有水層用1 l DCM萃取第二次。將兩個DCM層合併，經Na2SO4乾燥並且最終將該溶劑藉由蒸發(45℃/真空)去除。
將65.4g產物2(具有式(I)之化合物)分離，為灰白色固體。根據HPLC分析，該物質的純度係97%。基於1H-NMR分析，喹啉部分的2位元中的氘含量係98.6%。
根據以下反應方案製備起始材料1：
步驟1：在一適合的氧化劑(例如像mCPBA(間-氯過苯甲酸)和一適合的溶劑(例如像二氯甲烷)存在下。在室溫下進行該反應。
步驟2：在TosCl(甲苯磺醯氯；4-甲基苯磺醯氯)、一適合的鹼(例如像NaOAc(乙酸鈉))和一適合的溶劑(例如像二氯甲烷)存在下，隨後在LiOH和一適合的溶劑(例如像醇，例如甲醇)存在下反應。
步驟3：在NaI、(CF3SO2)2O(三氟甲磺酸酐；三氟甲烷磺酸酐)存在下，在一適合的溶劑(例如像乙腈和吡啶)存在下。
合成起始材料3
將起始材料4(400g)(化合物A；WO 2007/075567)、mCBA(間-氯過苯甲酸)(1.2eq.)和二氯甲烷(10V)(1V係1升/kg起始材料)在室溫下混合17小時。將該混合物用飽和Na2CO3水溶液中和直至pH>8。將該混合物攪拌0.5小時。過濾該混合物並且將固體用水洗滌直至pH為約7。將固體在室溫在真空下乾燥。產量：410g的起始材料3。
合成起始材料2
將起始材料3(410g)、TosCl(甲苯磺醯氯；4-甲基苯磺醯氯)(2eq.)和二氯甲烷(20V)(1V係1升/kg起始材料)混合。添加NaOAc(4eq.)並將該混合物攪拌2小時。將溶劑在真空下去除。添加甲醇(20V)。攪拌該混合物。 添加LiOH.H2O(5eq.)並且將該混合物在室溫下攪拌17小時。將該混合物進行濃縮以去除16V的甲醇，並且添加20V的水。將該混合物用濃HCl中和直至pH為約6。將該混合物攪拌0.5小時並過濾。將固體在50℃在真空下乾燥。將固體用水(10V)漿化0.5小時。將該混合物進行過濾。將固體在50℃在真空下乾燥。將該漿化步驟和乾燥步驟重複一次。產量：375g的起始材料2。
合成起始材料1
將起始材料2(190g)、吡啶(1eq.)和乙腈(10eq.)混合，並且將該混合物冷卻至低於0℃。緩慢逐滴添加(CF3SO2)2O(4eq.)，並且將反應溫度控制為不超過5℃。在添加之後，將該混合物加熱至20℃並且攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至低於0℃。逐滴添加(CF3SO2)2O(1eq.)。緩慢添加NaI(7V)(1V係1升/kg起始材料)，並且將該反應溫度控制為不超過5℃。在添加之後，將該反應混合物加熱至50℃並且在50℃下攪拌17小時。添加乙酸乙酯，將該混合物用水、10% Na2S2O3溶液、鹽水進行洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，並且用凝膠層析純化。產量：98.5g的起始材料1。
實例2：
˙中間體1之合成：
在室溫下，將3-氯過氧苯甲酸(13.5g，78.4mmol)分部分地添加至在 CHCl3(300mL)中的6-碘喹啉(CAS 13327-31-6)(10g，39.2mmol)中。將該反應混合物攪拌2天，然後傾倒入K2CO3 10%的水溶液中。將有機層用二氯甲烷(DCM)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥，以給出10.5g中間體1(99%)。
˙中間體2之合成：
將中間體1(5.2g，19.2mmol)和NaOD(40%於D2O中)(3.4mL，48.4mmol)在D2O(100mL)的溶液的混合物加熱至100℃持續2天。將該混合物冷卻至室溫。添加D2O並且將沉澱過濾，用D2O洗滌並且乾燥，以產生4.9g中間體2(96%)。
˙中間體3之合成：
將中間體2(4.8g，17.64mmol)、HCOO-NH4 +(6.68g，0.106mol)和拉內鎳(6.2g，0.106mol)在MeOH(甲醇)(130mL)中的混合物加熱至60℃持續1.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，傾倒入D2O中，用K2CO3鹼化並且用EtOAc(乙酸乙酯)萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物(4g)藉由矽膠柱層析(80g的不規則SiOH 35-40μm，流動相：從100% DCM到95% DCM 5% CH3OH 0.1% NH4OH的梯度)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥，以給出2.9g中間體3(83%)。
˙中間體4之合成：
在N2下在室溫下，將(+)-L-抗壞血酸鈉(2.32g，11.7mmol)添加到CuSO4.5H2O(1.95g，7.8mmol)在二甲亞碸(DMSO)(25mL)中的溶液裡，並且將該混合物攪拌2小時。添加溴二氟乙酸乙酯(0.55mL，4.3mmol)並且將該反應混合物攪拌1.5小時，隨後添加中間體3(1g，3.9mmol)。 在50℃加熱15小時後，將該混合物冷卻至10℃並且添加NH2-NH2.H2O(4.76mL，78.1mmol)。逐滴添加水(12mL)，並且將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加EtOAc並且將該混合物藉由矽藻土(Celite)®短墊過濾。將有機層萃取，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物(1g)藉由矽膠柱層析(40g的矽膠30μm，流動相：從100% DCM到90% DCM 10% CH3OH 0.1% NH4OH的梯度)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥，以給出0.42g中間體4(45%)。
˙中間體5之合成：
將3,6-二氯嗒(4.57g，0.0031mol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(3.82g，0.0184mol)的溶液和Na2CO3 2M(18.3mL)在二(18.4mL)中的溶液攪拌1分鐘。添加PdCl2(PPh3)2(1.29g，0.0018mol)並且將該溶液在80℃下加熱15小時。將該混合物冷卻至室溫並傾倒如水中。添加K2CO3並且將該混合物藉由矽藻土(Celite)®短墊過濾。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥。將該矽藻土(Celite)®用CH2Cl2洗滌，將濾液乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘餘物從CH2Cl2中結晶。將沉澱物過濾並乾燥，以給出1.5g的第一批中間體5(42%)。將濾液藉由矽膠層析(30g的SiOH 15-40μm，流動相：從CH2Cl2 100%到CH2Cl2 95%/CH3OH 5%的梯度)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥，以給出1.58g的第二批中間體5(44%)。
總產率=86%
˙具有式(I)之化合物之合成：
將中間體4(0.41g，1.7mmol)和中間體5[943541-20-6](0.335g，1.7mmol) 在正丁醇(30mL)中的混合物在125℃下加熱15小時。將該反應混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(40g的不規則SiOH 35-40μm，流動相：從100% DCM到90% DCM 10% CH3OH 0.1% NH4OH的梯度)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(0.41g)藉由手性SFC(超臨界流體層析)(固定相：2乙基吡啶6μm 150 x 21.2mm，流動相：85% CO2，15% MeOH)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(0.387g)從二異丙醚中結晶。將沉澱過濾並乾燥，以給出0.315g具有式(I)之化合物(48%，喹啉部分的2位元的氘含量=93%-94%)。M.P.=201.6℃(DSC)。
實例3
˙中間體6之合成：
將中間體4(0.42g，1.76mmol)和3,6-二氯嗒(0.788g，5.3mmol)在正丁醇(12mL)中的混合物在130℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥。添加DCM並且將該混合物與K2CO3 10%的水溶液進行攪拌。將有機層萃取，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物(0.9g)藉由矽膠柱層析(40g的不規則SiOH 35-40μm，流動相：從100% DCM到95% DCM 5% CH3OH 0.1% NH4OH的梯度)進行純化。收集純的級分 並蒸發至乾燥，以給出0.385g中間體6(66%)。
˙具有式(I)之化合物之合成：
在密封管中，將中間體6(183mg，0.55mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(343mg，1.65mmol)、P(tBu3)BF4(47.9mg，0.165mmol)和Na2CO3 2M(1.65mL，3.3mmol)的水性溶液在二(4mL)中的溶液用N2吹掃10分鐘。添加Pd2dba3(101mg，0.11mmol)並且將該混合物吹掃另外的5分鐘。將該混合物在85℃下加熱15小時並冷卻至室溫。添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(343mg，1.65mmol)、P(tBu3)BF4(47.9mg，0.165mmol)、Pd2dba3(101mg，0.11mmol)和Na2CO32M(1.65mL，3.3mmol)水性溶液，並且將該混合物加熱至85℃持續5小時。將該混合物冷卻到室溫，傾倒入H2O+K2CO3中，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(24g的不規則SiOH 35-40μm，流動相：從100% DCM到95% DCM 5% CH3OH 0.1% NH4OH的梯度)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥，以給出58mg具有式(I)之化合物(28%，喹啉部分的2位元的氘含量係93%-94%)。
實例1中用來確定氘/氫含量的NMR方法
化學位移根據1H-NMR預測，8.84ppm的化學位移係預期的(ChemOffice化學軟體)。基於該積分且預期的化學位移，將氫信號分配在8.9至9.0ppm範圍中在相應位置。
實例2和3中用來確定氘/氫含量之NMR方法
化學位移所測量的氘/氫比率基於在9.02ppm處的積分和化學位移。
用於確定實例1中的產物純度之分析型HPLC方法
保留時間：產物2(具有式的(I)的化合物)：5.1分鐘。
生物學活性
為確定本發明範圍內的化合物之生物學活性，進行下列代表性試驗。它們被給出以非-限制性方式闡明本發明。
藉由具有式(I)之化合物抑制攜帶Met擴增並依賴Met信號傳導的癌症細胞之增生
使用阿爾瑪藍(Alamar blue)進行增生測定
將細胞接種到96孔板中的180μl生長培養基中。取決於生長曲線測試，針對每個細胞系的細胞數量/孔係不同的。將細胞在培養箱中於濕潤的5% CO2氣氛中在37℃下培養過夜。第二天：製備化合平物板並將4μl的化合物添加到196μl的經預加溫的培養基中。將20μl的這種培養基添加到180μl的細胞中。在添加該化合物之後，將其在37℃下在濕潤的5% CO2氣氛中培養4天。4天后，添加40μl的阿爾瑪藍(Alamar blue)溶液。將其在37℃在濕潤的5% CO2氣氛中培養4小時(取決於細胞系，在生長曲線測試期間，在不同培養時間之前將其進行測試)。4小時後，在激發530nm、發射590nm處測量螢光。將對照(DMSO處理)的螢光視為100%，並且將用化合物培養的細胞的螢光針對對照以%來計算。所以，可以製成一種劑量響應曲線並且可以計算IC50。
使用的生長培養基、細胞培養基：
對於Snu-5培養基
對於EBC-1培養基
結果：
藉由具有式(I)之化合物抑制在劑量響應中的Met之磷酸化
西方印漬術
細胞系：EBC-1和Sun-5
將樣品在SDS-PAGE上跑膠。此後，將該凝膠在I-Blot機器(英傑公司(Invitrogen))上運行。原理：該等蛋白藉由電轉移至PDVF膜。
將該PDVF膜首先在室溫下用封閉緩衝液(奧德賽(Odyssey)封閉緩衝液(PBS)；Licor)封閉持續1小時。在封閉後，將該膜在4℃下用第一抗體培養過夜。第二天，將該等印跡用TBS-吐溫0.1%洗滌3次，各5分鐘。在室溫下，將第二抗體放到印跡上持續1小時。培養後，將該等印跡用TBS-吐溫0.1%洗滌3次，各5分鐘。將該等印跡針對信號進行掃描。
使用的抗體：
第一抗體：
˙細胞信號傳導技術(Cell Signaling technology)#3077，抗-pMet(Tyr1234/1235)兔mAb，1/2,000
˙細胞信號傳導技術#3127，抗-Met(25H2)小鼠mAb，1/1,000
˙西格瑪(Sigma)A1978，抗-b-Act小鼠mAb，1/30,000
第二抗體：
˙英傑公司#A21076，亞曆克薩螢光染料(Alexa Fluor)® 680山羊抗-兔IgG(H+L)，1/4,000
˙洛克蘭(Rockland)#610-732-124，小鼠IgG(H & L)抗體IRDye800®共軛的預吸附(Conjugated Pre-adsorbed)，1/4,000
結果示出在圖1中
化合物(I)、化合物A及其代謝物在紐西蘭白兔中的體內藥物代謝動力學確定。
使用雄性紐西蘭兔(對照：KBL(NZW)，查理斯河，法國)和雌性紐西蘭兔(NZW INRA A1077，中心湖(Centre Lago))。每一化合物(具有式(I)之化合物和化合物A)使用一隻雄性和兩隻雌性兔，其中平均體重為2.6±0.2kg。完全的血漿濃度時間譜獲自每個個體動物。標準飲食和自來水係可獲得的任意量。將具有式(I)之化合物和化合物A兩者都以最終濃度為1mg/ml溶解在10%(w/v)SBE-B-CD(磺丁基醚-β-環糊精)研究級(Captisol)溶液中。添加HCl和PVPK K30以有助於溶解該等化合物。在全溶之後，將pH用NaOH達到2.6/2.7。將該等配製物在室溫下、避光儲存，並且在製備之日用LC-MS/MS定量分析。在給藥之日，檢查該等配製物的穩定性。將動物藉由強飼法以10ml/kg經口給藥，以獲得最終劑量為10mg/kg。在口服給藥之後的30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時和24小時自每個單獨的動物中取 血液樣品。藉由多次抽樣將血液從邊緣耳靜脈收集至米爾蒂維特(Multivette)®600 K3E管(薩爾斯特(Sarstedt))中。將樣品立即放置在熔化的冰上，並且在4℃下以約1900 x g離心10分鐘後獲得血漿。分析前，將所有樣品免受日光，並且儲存在-18℃。使用合格的研究LC-MS/MS方法，將血漿樣品針對化合物(I)、化合物A、代謝物1、代謝物2、N-去甲基代謝物3(將其在N-去甲基代謝物4的曲線上進行計算)和N-去甲基謝物4進行分析。將方法的關鍵分析性能(線性、定量的上下限、準確度和精密度)與血漿濃度一起報告。血漿的定量下限(LLOQ)對於所有化合物都是1.00ng/ml。使用費尼克斯專業(PhoenixTM Professional)(版本6.2.1)進行限制性藥物代謝動力學分析。針對全部的數據使用lin/log梯形規則與lin/log內插法的非房室模型分析。
結果
在雄性和雌性兔中，以10mg/kg化合物(I)單一口服給藥後，具有式(I)之化合物及其代謝物之基本藥物代謝動力學參數。化合物A也被檢測(不純)
在雄性和雌性兔中，以10mg/kg化合物A單一口服給藥後，化合物A及其代 謝物的基本藥物代謝動力學參數。
代謝物1：
6-{二氟[6-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒-3-基]甲基}喹啉-2(1H)-酮
代謝物2：
6-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒-3-基]甲基}喹啉-2(1H)-酮
N-去甲基代謝物3；
N-去甲基代謝物4；
6-{二氟[6-(1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]嗒-3-基]甲基}喹啉
對藉由具有式(I)之化合物抑制OCT2(SLC22A2)運輸之體外研究
其使用親本的或用OCT2穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞進行測試。14C-二甲雙胍用作OCT2底物。
親本的和用OCT2穩定轉染之CHO細胞系獲自Solvo生物技術公司(Solvo Biotechnology)(匈牙利)。
將CHO細胞培養在以下項中：補充有0.03mg/mL L-脯胺酸、1% L-穀胺醯胺、青黴素(50-100U/mL)、鏈黴素(50-100μg/mL)和10%(v/v)胎牛或牛血清(FCS)的DMEM-F12(杜氏改良培養基)，另外稱為“CHO培養基”。
1. OCT2抑制測試
化合物配製物
如果需要，將非放射性標記和放射性標記的化合物混合以獲得適當化學和放射性的濃度。使用在下表中指示的溶劑製備儲備溶液(200x)。包括適當的溶劑對照。測試項目和所有參考和需要的抑制性化合物在下表中提及。
對於親本的和經OCT2轉染的CHO細胞系；
培養程式
T=-24小時
將CHO親本細胞和OCT2細胞兩者均接種到24孔板(1mL/孔，400 000個 細胞/孔)的CHO培養基中。
實驗時期
在補充有10mM HEPES(pH 7.4)的漢克氏平衡鹽溶液+Ca,+Mg(HBSS+/+)中進行運輸實驗。將所有介質添加到細胞中並且將各板保持在37℃。
培養前，在37℃下，將每個孔中的細胞用1mL HBSS+/+ +10mM Hepes pH 7.4洗滌兩次。接著，添加包含參考底物和抑制劑(或抑制劑溶劑)的培養培養基(250μL/孔)。
在劑量給藥時間(0min)，將150μL的給藥溶液一式三份取樣用於藉由液體閃爍計數(LSC)確定初始濃度。在培養期間，將該等板保持在37℃。
為了停止該反應，將1.5mL冰冷的HBSS+/+添加到每個孔中並且抽吸液體。再次，向每個孔中添加2mL冰冷的HBSS+/+並抽吸同時保持該板成角度的。在抽吸最後一個孔後，將所有孔再次進行抽吸而注意不要接觸該等細胞。
為了裂解該等細胞，將250μL的哺乳動物蛋白提取試劑(M-PER)裂解緩衝液添加到每個孔中，並且將該等板搖晃至少10分鐘(400rpm)。對於LSC，取150μL樣品/孔，並且對於蛋白分析，取25μL樣品/孔。根據二喹啉甲酸(BCA)方法進行蛋白分析。
數據分析
將數據以皮莫耳/mg蛋白/分鐘表示並且作為對照(溶劑對照=DMSO)的百分數。使用Sigmaplot來計算IC50值。
結果和討論
與親本細胞相比，在經OCT2轉染的CHO細胞中，14C-二甲 雙胍(OCT2底物)的攝取高得多(7.39和17.2倍)。陽性對照抑制劑300μM奎尼丁(85.5%和100%)抑制這種攝取。該等數據表明所使用的測定條件有效地發揮來研究測試化合物對OCT2依賴性運輸的抑制作用。
具有式(I)之化合物顯示抑制OCT2細胞中的14C-二甲雙胍攝取，其中IC50為0.67±0.02μM。
細胞毒性測試
具有式(I)之化合物的細胞毒性以100μM並且其在CHO親本的和OCT2細胞兩者中來確定。還包括1% Triton-X100條件，作為陽性對照細胞毒性試劑。在培養1分鐘後，抽吸上清液，將乾細胞用1mL HBSS+/+ +10mM Hepes pH 7.4(37℃)洗滌兩次。在抽吸緩衝液之後，添加普雷斯托藍TM(PrestoBlueTM)生活力試劑(生命技術公司(Life Technologies))在HBSS+/+ +10mM Hepes pH 7.4中的1/10的稀釋液，並且將板在37℃、避光培養60分鐘。在黑色96孔板中對每個孔取樣(150μL)，並且測量螢光(激發：560nm/12nm頻寬，發射：590nm/12nm頻寬)。
結果和討論
觀察到具有式(I)之化合物在100μM處沒有細胞毒性作用。使用陽性對照細胞毒性試劑Triton X-100的1%溶液，生活力顯著下降(參見下表)。這表明可能的抑制作用與細胞生活力的損失無關。
治療/預防的方法；化合物的用途
在本發明的另一個方面中，本發明之化合物可以用於抑制包括c-Met活性的酪胺酸激酶活性或表現、降低包括c-Met活性的激酶活性或表現、和調節c-Met在細胞或受試者中的表現、或在受試者中治療與c-Met激酶活性或表現相關的障礙。認為c-Met活性的抑制間接調節c-Met表現。
在此方面的一個實施方式中，本發明提供用於降低或抑制c-Met的激酶活性、並調節c-Met在細胞中的表現之方法，該方法包括使細胞與具有式(I)之化合物接觸之步驟。本發明還提供用於在受試者中降低或抑制c-Met的激酶活性、並調節c-Met在受試者中的表現之方法，該方法包括向受試者給予具有式(I)之化合物。本發明另外提供在細胞中抑制細胞增生之方法，該方法包括使細胞與具有式(I)之化合物接觸之步驟。本發明另外提供用於降低或抑制c-Met的激酶活性並調節c-Met的表現之具有式(I)之化合物。
如在此使用的術語“受試者”係指動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類，該受試者已經成為治療、觀察或實驗的對象。
如在此使用的術語“接觸”係指向細胞加入化合物，這樣使得化合物被細胞攝取。
在該方面的其他實施方式中，本發明提供了用於治療處於發展細胞增生性障礙或與c-Met相關疾病的風險中(或者對此易感)的患者的預防性或治療方法。此類障礙包括與c-Met表現(或過表現)和/或c-Met突變相關的預先-存在病症。
在一個實例中，本發明提供用於在受試者中預防細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙之方法，該方法包括向受試者給予預防有效量的包 含具有式(I)之化合物和藥學上可接受之載體之藥物組成物。可在表現出細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的症狀特徵之前給予所述預防劑，這樣使得疾病或障礙在其進展時得到防止或者可替代地延遲。本發明提供了具有式(I)之化合物用於在預防細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙中使用。本發明提供了具有式(I)之化合物用於生產用於預防細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的藥物之用途。
在另一個實例中，本發明涉及在受試者中治療細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的方法，該方法包括向受試者給予治療有效量的包括具有式(I)之化合物和藥學上可接受之載體的藥物組成物。可以在表現出該障礙的症狀特徵的同時給予所述治療藥物，這樣使得所述治療藥物用作抵消細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的療法。本發明提供了具有式(I)之化合物用於在治療細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙中使用。本發明提供了具有式(I)之化合物用於生產用於治療細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的藥物之用途。
在另一個實例中，本發明涉及在受試者中調節細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙，這樣使得c-Met表現水準或cMet活性的調節可以起作用以改善細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的一藥物組成物，該藥物組成物包括具有式(I)之化合物和一藥學上可接受之載體。本發明提供具有式(I)之化合物，用於在調節細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙中使用，這樣使得c-Met表現水準或c-Met活性的調節可以起作用以改善細胞增生性障礙或與c-Met相關之障礙。本發明提供具有式(I)之化合物用於生產的藥物之用途，該藥物用於調節細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙，這樣使得c-Met表現水準或c-Met活性的調節可以起作用以改善細胞增生性障礙或與c-Met相關的障礙。
術語“預防有效量”係指在受試中抑制或延遲障礙發作的活性化合物或藥學試劑的量，如被研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師探尋的。
如在此使用的術語“治療有效量”係指在被研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師探尋的、在受試中產生生物或醫學應答的活性化合物或藥學試劑之量，其包括緩解所治療疾病或障礙之症狀。
對於確定針對本藥物組成物的治療和預防有效劑量之方法係本領域已知的。
對於確定針對本化合物的治療和預防有效量之方法係本領域已知的。
如在此使用，術語“組成物”旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接源於處於特定量的特定成分的組合之任何產品。
如在此使用的，術語““與c-Met相關疾病”或“與c-Met受體酪胺酸激酶相關的障礙”應包括與c-Met活性相關或涉及c-Met活性例如c-Met過度活性的疾病以及伴隨有該等疾病之病症。術語“c-Met過度活性”係指1)在正常地不表現c-Met的細胞中的c-Met表現；2)正常地不具有活性c-Met的細胞的c-Met活性；3)導致不需要的細胞增生的增加的c-Met表現；亦或4)導致c-Met組分啟動的突變。“與c-Met相關障礙”的實例包括因為由於異常高的c-Met量或c-Met突變造成的c-Met過度刺激引起的障礙，或者因為由於異常高的c-Met量或c-Met突變造成的異常高的c-Met活性量引起的障礙。
已知c-Met過度活性已經涉及多種疾病的發病機理，如細胞增生性障礙、腫瘤疾病以及癌症。
術語“細胞增生性障礙”係指在多細胞生物中對多細胞生物 導致危害(即不適或預期壽命降低)的一個或更多個細胞亞群的不需要的細胞增生。細胞增生性障礙可以發生於不同類型的動物和人。細胞增生性障礙包括腫瘤性障礙(如在此使用的，“腫瘤性障礙”指由於異常或不受控制的細胞生長引起的腫瘤)和細胞增生性障礙。
與c-Met相關的細胞增生性障礙之實例包括腫瘤和癌症，例如，遺傳和散發的人乳頭狀腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、卵巢癌、肝細胞癌、頭和頸鱗狀細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝癌、肉瘤、惡性胸膜間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、滑囊肉瘤、甲狀腺癌、非-小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌、膀胱移行細胞癌、睾丸癌、基底細胞癌、肝癌-包括白血病、淋巴瘤、和骨髓瘤--例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓血細胞樣白血病(CML)、慢性嗜中性細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、退行發育的大細胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴細胞白血病(PML)、幼年粒-單核細胞白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、伴有三系骨髓發育不良的AML(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)-以及與新脈管系統的形成相關之疾病(如類風濕性、關節炎和視網膜病變)。
其中c-Met的過度活性已經涉及在它們的發病機理中的其他細胞增生性障礙包括癌症，其中c-Met活性有助於侵入性/轉移性表型，包括其中c-Met未過表現或以其他方式改變之癌症。
在此方面的另一個實施方案中，本發明包括用於在患者中治療或抑制細胞增生性障礙或與c-Met相關障礙的發作之聯合療法。聯合療法 包括向受試者給予治療或預防有效量的具有式(I)之化合物以及一種或多種其他抗-細胞增生療法，所述抗細胞增生療法包括化學療法、放射療法、基因療法和免疫療法。
在本發明的一個實施方式中，本發明之化合物可以與化學療法聯合給藥。如在此使用的，化學療法係指涉及化療劑之療法。因此，本發明涉及具有式的(I)的化合物和另一種化療劑之組合。多種化療劑可以用於在此揭露的聯合治療法。作為實例考慮的化療藥物包括但不限於：鉑化合物(包含鉑的抗癌藥物)(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)；紫杉烷化合物(例如紫杉醇、多西他賽(docetaxol))；喜樹鹼(campotothecin)化合物(伊立替康(irinotecan)、托泊特坎(topotecan))；長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine))；抗-腫瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine))；烷基化劑(例如環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、噻替派(thiotepa))；表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)/鬼臼毒素(podophyllotoxins)(例如依託泊苷、替尼泊苷)；芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))；抗雌激素化合物(例如他莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant))；抗葉酸劑(例如培美曲塞二鈉)；低甲基化劑(例如阿紮胞苷(azacitidine))；生物製劑(例如吉姆單抗(gemtuzamab)、西妥昔單抗(cetuximab)、利妥昔單抗(rituximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、埃羅替尼(erlotinib))；抗生素/蒽環類(例如伊達比星(idarubicin)、放線菌素(actinomycin)D、博萊黴素、柔紅黴素、多柔比星、絲裂黴素C、放線菌素、洋紅黴素、道諾黴素(daunomycin))；抗代謝物(例如氯法拉濱(clofarabine)、胺基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、甲胺喋呤)；微管蛋白-結合劑(例如考布他 汀(combretastatin)、秋水仙鹼(colchicine)、諾考達唑(nocodazole))；拓撲異構酶抑制劑(例如喜樹鹼)；分化劑(例如類視黃醇、維生素D和視黃酸)；視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)(例如異維甲酸)；激酶抑制劑(例如夫拉平度(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib))；法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑(例如替吡法尼(tipifarnib))；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；泛素-蛋白酶體路徑抑制劑(例如硼替佐米、曲貝替定(Yondelis))；FGFR(成纖維細胞生長因數受體)抑制劑。
在一實施方式中，可以在此所描述的組合中特別使用的化療劑係鉑化合物(包含鉑的抗癌藥物)(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)，尤其考慮到具有式(I)之化合物的OCT2抑制活性。這種組合可以降低鉑化合物的副作用並且因此可以提供較長的用鉑化合物的治療期。因此，本發明涉及具有式(I)之化合物和包含鉑的抗癌藥物(例如像順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)的組合。在一個方面中，本發明涉及一產品，該產品包含作為第一活性成分的包含鉑的抗癌藥物(例如像順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、以及作為第二活性成分的具有式(I)之化合物，作為用於同時、分開或順序地用於治療罹患癌症患者之組合製劑。
在本發明的組合中，包含鉑的抗癌藥物(例如像順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)和具有式(I)之化合物可以以分開的藥物劑型被配製，其可以獨立於彼此出售，但是和用於它們組合使用的指示或說明書一起。所述指示或說明書可以處於患者傳單或類似物形式，或者處於任何溝通的形式，例如處於書面或口述的形式。
在一實施方式中，可以特別用於在此所描述的組合的化療劑係FGFR抑制劑。該等組合係可以特別值得關注的，因為具有式(I)之cMet抑制劑可以用來預防抗藥性；推遲抗藥性；預防腫瘤或癌症對FGFR抑制劑 (特別是如在此所描述的FGFR抑制劑)的抗藥性出現或延遲腫瘤或癌症對FGFR抑制劑(特別是如在此所描述的FGFR抑制劑)的抗藥性出現。
在一方面中，本發明涉及一產品，該產品包含作為第一活性成分的FGFR抑制劑、以及作為第二活性成分的具有式(I)之化合物，作為用於同時、分開或順序地用於治療罹患癌症患者之組合製劑。
FGFR抑制劑和具有式的(I)的化合物可以同時(例如分開或單位組成物)或以任一順序依序給予。在後一情況下，兩種化合物將在一時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一有利或協同作用。將理解的是，組合的每種組分的較佳的給藥方法和順序以及對應的劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明的組合的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療之具體宿主。最佳給藥方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述的資訊而容易地確定。該等組合的化合物的重量比可以由熟習該項技術者確定。所述比率以及確切的給藥劑量和頻率取決於組合之具體化合物、所治療之具體病症、所治療的病症之嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式以及個體可以服用的其他藥物，如熟習該項技術者所熟知的。此外，顯然該有效的每日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的響應和/或取決於給出本發明組合處方的醫生之評估。FGFR抑制劑和具有式的(I)的化合物之重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。
在一實施方式中，本發明該等組合中的FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物按分開的給藥方案以任何順序連續地給予。在這種情況下，兩種化合物將在一個時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一有利或協同作用。
在本發明之組合中，FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物可以以分開的藥物劑型被配製，其可以獨立於彼此出售，但是和用於它們組合使用的指示或說明書一起。所述指示或說明書可以處於患者傳單或類似物形式，或者處於任何溝通的形式，例如處於書面或口述的形式。
在本發明之組合中，FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物可以經由相同給藥途徑或經由不同給藥途徑給予。
在一實施方式中，本發明之組合中的FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物經由相同的給藥途徑、特別地經由口服途徑給予。
本發明還涉及一藥用產品或商業包裝，其包括根據本發明之組合，特別是與用於在治療FGFR酪胺酸激酶活性介導的疾病(尤其是癌症)中同時、分開或順序使用的說明書一起。
在一實施方式中，在本發明之組合中，FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物同時給予。
包括在作為FGFR抑制劑的化合物X或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物的本發明之組合情況下，可以有利的是比具有式(I)之化合物更低的頻率給予所述化合物，因為化合物X顯示抗溶酶體特性和延長的靶標關閉。
本發明組合之FGFR抑制劑和具有式(I)之化合物還可以以單一配製物共同配製。
在一實施方式中，本發明涉及一藥物組成物，該藥物組成物包括一藥學上可接受之載體；和作為第一活性成分的FGFR抑制劑，特別是選自以下項之化合物：N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物、和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶並[2,3-b]吡-6-胺或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物；以及作為第二活性成分的具有式(I)之化合物。
FGFR抑制劑之實例
*)N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物X)由以下式表示：
*)N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶並[2,3-b]吡-6-胺(化合物Y)由以下式表示：
化合物N-(3,5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物X)或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物、和N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶並[2,3-b]吡-6-胺(化合物Y)或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，並且它們的化學合成在WO 2011/135376和WO 2013/061080中描述，將其藉由引用結合在此。它們被描述為某些蛋白酪胺酸激酶(特別是FGFR)活性的抑制劑或調節劑，並且因此該等化合物在治療或預防(特別是治療)由那些酪胺酸激酶(特別是FGFR)介導的疾病病況或病症中是有用的。該等化合物在治療或預防(特別是治療)癌症中是有用的。
在WO 2011/135376中，本化合物X還被示例為鹽酸鹽。在 WO 2013/061080中，本化合物Y還被示例為硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、延胡索酸鹽。
在此描述的FGFR激酶抑制劑化合物X和Y具有差異選擇性譜，其提供在疾病由FGFR失調驅動的患者子群中使用該等靶向試劑的新機會。在此描述的FGFR激酶抑制劑化合物X和Y展現對另外的激酶(特別是VEGFR，更特別是VEGFR2；以及PDGFR，特別是PDGFR-β)降低的抑制作用，並且提供具有差異副作用或毒性譜的機會且因而允許對該等適應症的更有效治療。VEGFR2和PDGFR-β的抑制劑分別與諸如高血壓或水腫的毒性相關。在VEGFR2抑制劑的情況下，這種高血壓效應常常是劑量限制性，在某些患者群體中可以禁止使用且需要臨床管理。在此描述的FGFR激酶抑制劑化合物X和Y係FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4抑制劑。
血管內皮生長因數(VEGFR)
血管內皮生長因數受體(VEGF)(多肽)在體外對於內皮細胞係促有絲分裂的並且在體內刺激血管生成反應。VEGF也與不適當的血管生成相關。一種或多種VEGFR係蛋白酪胺酸激酶(PTK)。PTK催化與細胞功能有關的蛋白中的特定酪胺酸殘基的磷酸化，因此調控細胞生長、存活和分化。
己鑒別出VEGF的三種PTK受體：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。該等受體與血管生成有關且參與訊息傳遞。特別感興趣的是VEGFR-2，其係主要表現於內皮細胞中之跨膜受體。VEGFR-2藉由VEGF的活化係啟始腫瘤血管生成的訊息傳遞通路中的關鍵步驟。VEGF表現對於腫瘤細胞可以是組成型的並且也可以響應於某些刺激因素而上調。一此類刺激因素係缺氧，其中VEGF表現在腫瘤和相關宿主組織兩者中均被上調。VEGF配位基藉由與VEGFR-2的細胞外VEGF結合 位點結合而活化VEGFR-2。這導致VEGFR的受體二聚化和VEGFR-2的細胞內激酶結構域處的酪胺酸殘基自體磷酸化。激酶結構域運作以將磷酸酯從ATP轉移至酪胺酸殘基，因此對VEGFR-2下游的信號傳導蛋白提供結合位點，最終導致啟始血管生成。
PDGFR
惡性腫瘤係不受控制的細胞增生的產物。細胞生長藉由生長促進與生長抑制因數之間的微妙平衡來控制。在正常組織中，該等因數之產生和活性導致分化的細胞以維持器官的正常完整性和功能的受控制和受調控方式生長。惡性細胞已逃避這種控制；自然平衡受幹擾(藉由多種機制)且發生不受調控的異常細胞生長。在腫瘤發展中重要的生長因數係包含肽生長因數家族的血小板衍生生長因數(PDGF)，其藉由細胞表面酪胺酸激酶受體(PDGFR)傳輸信號並且刺激各種細胞功能，包括生長、增生和分化。
*)BGJ398(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-[6-[4-(4-乙基呱-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基脲)，具有以下式
*)AZD-4547(N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基呱-1-基)苯甲醯胺)，具有以下式
*)PD 173074(N-[2-[[4-(二乙胺基)丁基]胺基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(1,1-二甲基乙基)脲)，具有以下式
*)LY-2874455((R,E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇)，具有以下式
*)布立尼布(丙胺酸酯)(S)-(R)-1-((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-5-甲基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-6-基)氧基)丙烷-2-基2-胺基丙酸酯。
*)英替達尼(Intedanib)
*)多韋替尼(Dovitinib)
*)西地尼布(Cediranib)
*)馬賽替尼(Masitinib)
*)奧蘭替尼(Orantinib)
*)帕納替尼(Ponatinib)(AP24534)
*)E-7080(樂伐替尼(lenvatinib))
*)E-3810(德立替尼(lucitanib))
*)BAY1163877，TAS-120，ARQ087，ASP5878，FF284，*)抗體或相關的化合物，例如像HGS1036/FP-1039；MFGR1877S；AV-370；GP369/AV-396b；HuGAL-FR21；單克隆抗體類(BAY1179470，RG-7444)
用於在此描述的組合的另外有用的藥物包括維拉帕米，為鈣拮抗劑，發現其可用於與抗腫瘤藥物聯合，以在對公認化療劑有抗性的腫瘤細胞中建立化學敏感性，並加強此類化合物在藥物-敏感性惡性腫瘤中的功效。參見辛普森WG(Simpson WG)，鈣通道阻滯劑維拉帕米和癌症化學療法(The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy)《細胞鈣》(Cell Calcium)1985年12月；6(6)：449-67。另外，也涵蓋可用於與本發明的 化合物聯合使用的尚未出現的化療劑。
在本發明的另一個實施方式中，本發明之化合物可以與放射療法聯合給藥。如在此使用的，“放射療法”係指包括使對其需要的患者暴露於輻射的療法。此類療法係熟習該項技術者已知的。放射療法的適當方案將與臨床療法中已經使用的那些相似，其中該放射療法被單獨使用或與其他化療藥物聯合使用。
在本發明的另一個實施方式中，本發明之化合物可以與基因療法聯合給藥。如在此使用的，“基因療法”係指靶向腫瘤發展中涉及的具體基因的療法。可能的基因療法策略包括缺陷型癌症-抑制基因的恢復、用對應於生長因數及其受體的基因編碼的反義DNA進行細胞轉導或轉染；基於RNA的策略例如核酶、RNA誘餌、反義信使DNA和小幹擾RNA(siRNA)分子及所謂的‘自殺基因’。
在本發明的其他實施方式中，本發明之化合物可以與免疫療法聯合給藥。如在此使用的，“免疫療法”係指一療法，該療法經由對蛋白特異性的抗體來靶向在腫瘤發展中涉及的此類具體蛋白。例如，抗血管內皮生長因數之單科隆抗體已經用於治療癌症。
當除了本發明的化合物以外還使用第二種藥物時，兩種藥物可以同時(例如以分開或單位組成物)、以任何順序連續、大約在同時或按分開的給藥方案給藥。在後一情況下，兩種化合物將在一時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一有利或協同作用。將理解的是對聯合療法中每種組分之較佳給藥方法和順序及各給藥量和方案將取決於與本發明的化合物聯合給藥之具體化療劑、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤及所治療的具體宿主。
如同熟習該項技術者將理解的，化療劑的適當劑量通常將與 臨床療法中已經使用的那些劑量相似或更少，其中該等化療劑被單獨給予或與其他化療藥物聯合給予。
最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述之資訊而容易地確定。
僅作為舉例，鉬化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如50到400mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於順鉑，以每個療程約75mg/m2的劑量給予，並且對於卡鉑，以每個療程約300mg/m2給予。順鉑口服不吸收並且因此必須藉由靜脈內、皮下、腫瘤內或腹膜內注射遞送。
僅作為舉例，紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如75到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於紫杉醇，以每個療程約175到250mg/m2的劑量給予，並且對於多西他賽，以每個療程約75到150mg/m2給予。
僅作為舉例，喜樹鹼化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如1到300mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於伊立替康，以每個療程約100到350mg/m2的劑量給予，並且對於拓撲替康，以每個療程約1到2mg/m2給予。
僅作為舉例，長春花生物鹼有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別地對於長春鹼，以每個療程約3到12mg/m2的劑量給予，對於長春新鹼，以每個療程約1到2mg/m2的劑量給予，並且對於長春瑞濱，以每個療程約10到30mg/m2的劑量給予。
僅作為舉例，抗-腫瘤核苷衍生物可以有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，例如700到1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常藉由以從200到500毫克/平方米(mg/m2)變化的劑量(較佳的是 從3到15mg/kg/天)靜脈內給藥使用。吉西他濱有利地以每個療程約800到1200毫克/平方米(mg/m2)給予並且卡培他濱有利地以每個療程約1000到2500毫克/平方米(mg/m2)的劑量給予。
僅作為舉例，烷基化劑可以有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如120到200mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於環磷醯胺，以每個療程約100到500mg/m2的劑量給予，對於苯丁酸氮芥，以每個療程約0.1到0.2mg/kg體重的劑量給予，對於卡莫司汀，以每個療程約150到200mg/m2的劑量給予，並且對於洛莫司汀，以每個療程約100到150mg/m2的劑量給予。
僅作為舉例，鬼臼毒素衍生物可以有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於依託泊苷，以每個療程約35到100mg/m2的劑量給予，並且對於替尼泊苷，以每個療程約50到250mg/m2給予。
僅作為舉例，蒽環黴素衍生物可以有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)體表面積，例如15到60mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對於多柔比星，以每個療程約40到75mg/m2的劑量給予，對於道諾黴素，以每個療程約25到45mg/m2的劑量給予，並且對於伊達比星，以每個療程約10到15mg/m2的劑量給予。
僅作為舉例，抗-雌激素化合物可以有利地以每天約1-100mg的劑量給藥，取決於具體藥物和所治療的病症。它莫西芬有利地以一天兩次5到50mg，較佳的是10到20mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100 mg的劑量經口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經口給予。
僅作為舉例，生物製劑可以有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如果不同，那麼如本領域中已知。例如曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5mg/m2、特別是以2到4mg/m2的劑量給藥。
劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重複該療程。
本發明的化合物可以向患者全身性給藥，例如靜脈內、經口、皮下、肌內、經皮或腸胃外。本發明的化合物也可以局部給予至患者。局部傳遞系統的非-限定性實例包括使用含有血管內藥物傳遞導管、線、藥理支架和腔內塗膜(paving)的腔內醫療裝置。具體地說，本發明之化合物經口給予。
本發明之化合物可以進一步與靶向劑(targeting agent)聯合給予至患者以達到化合物在靶位元點的高局部濃度。另外，本發明之化合物可以配製用於快速-釋放或緩慢-釋放，目的係保持藥物或試劑與靶組織接觸持續從數小時至數週變化的一段時間。
本發明也提供了包括具有式(I)之化合物與藥學上可接受之載體一起的藥物組成物。藥物組成物可以包含約0.1m與1000mg之間、較佳的是約100至500mg的該化合物，並且可構成為適合於所選擇的給藥方式的任何形式。
短語“藥學上可接受的”係指當給予至動物或人時(當適當時)不產生副作用、變態反應或其他不良反應的分子實體和組成物。獸醫用途同樣被包含在本發明範圍內並且“藥學上可接受的”組成物包括用於臨床和/或獸醫用途兩者的組成物。
載體包括必要和惰性的藥用賦形劑，包括但不限於粘合劑、助懸劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適用於口服給藥的組成物包括固體形式如丸劑、片劑、膠囊形片劑(caplet)、膠囊劑(每一種包括立即釋放、定時釋放和緩慢釋放型製劑)、顆粒劑和粉劑；以及液體形式如溶液、糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液。用於腸胃外給藥的形式包括無菌溶液、乳劑和懸浮液。
本發明之藥物組成物也包括用於緩慢釋放本發明之化合物之藥物組成物。該組成物包含緩釋載體(典型地為聚合物載體)和本發明之化合物。
緩釋可生物降解載體係本領域熟知的。該等載體為可形成以下項的材料：其中俘獲一種或多種活性化合物並在適合的環境(例如水性、酸性、鹼性等)下緩慢地降解/溶解並且由此在體液中降解/溶解並釋放其中的一種或多種活性化合物的顆粒。該等顆粒較佳的是為奈米微粒(即直徑在約1至500nm範圍內，較佳的是直徑為約50-200nm並且最較佳的是直徑為約100nm)。
本發明也提供了製備本發明藥物組成物之方法。根據常規藥用化合技術，作為活性成分的具有式(I)之化合物與藥用載體緊密混合，該載體可以採取廣泛種類的形式，這取決於給藥例如口服或腸胃外如肌內給藥所希望的製劑形式。在製備處於口服劑型的組成物中，可以採用任何常見的藥用介質。因此，對於液體口服製劑例如像懸浮液、酮劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑以及類似物；對於固體口服製劑例如像粉劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟明膠膠囊劑(gelcap)和片劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。片劑和膠囊由於其給藥簡 易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。如果需要，片劑可藉由標準技術包(糖)衣或包腸溶衣。對於腸胃外給藥，載體將通常包括滅菌水，但還可包含其他成分，例如用於如輔助溶解度或防腐之目的。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。在用於緩釋的製劑中，將緩釋載體、典型地是聚合物載體和本發明的化合物首先溶解或分散於有機溶劑中。然後將所得到的有機溶液添加到水溶液中以獲得水包油型(oil-in-water-type)乳劑。較佳的是，水溶液中包括一種或多種表面-活性劑。隨後，從水包油型乳劑蒸發有機溶劑以獲得含有緩釋載體和本發明的化合物的顆粒的膠體懸浮液。
在此的藥物組成物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑以及類似物將包含一定量的為遞送如以上描述的有效劑量所必需的活性成分。在此的藥物組成物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑以及類似物將包含每天從約0.01mg到200mg/kg體重。較佳的是，該範圍係從每天約0.03到約100mg/kg體重，最較佳的是，從每天約0.05到約10mg/kg體重。化合物可以按每天1至5次之方案給藥。然而，該等劑量可以取決於患者的要求、所治療的病症的嚴重程度以及所採用的化合物而變化。可採用每日給藥亦或週期後給藥(post-periodic dosing)。
較佳的是，該等組成物處於單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動-注射器裝置或栓劑，用於口服、腸胃外、鼻內、舌下或直腸給藥或者用於藉由吸入或吹入給藥。可替代地，組成物可以適用於每週一次或毎月一次給藥的形式呈現；例如活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可以適合於提供用於肌內注射的長效製劑(depot preparation)。對於製備固體組成物如片劑，將主要活性成分與藥用載體例如常規製片成分如玉米澱 粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其他藥用稀釋劑例如水混合，以形成含有本發明的化合物或其藥學上可接受之鹽均勻混合物之固體預配製組成物。當稱該等預配製組成物為均勻的時，意指活性成分均勻分散於整個組成物中，以致於組成物可易於再細分為同樣有效的劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然後將這種固體預配製組成物再細分為含有從0.1至約500mg本發明活性成分的、以上描述類型的單位劑型。可將該新組成物的片劑或丸劑進行包衣或以別的方式複合，以提供給予具有延長作用優點的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內部劑量和外部劑量組分，後者以包封前者之形式存在。兩種組分可以藉由腸溶層來分開，該腸溶層用於抵抗胃中崩解並允許內部組分完整地藉由十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸連同比如蟲膠、十六烷基醇和乙酸纖維素的此類材料。
其中可以摻入具有式(I)之化合物用於經口或藉由注射給藥的液體形式包括水性溶液、適當調味的糖漿劑、水或油懸浮液和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調味乳劑以及酏劑和類似的藥用運載體。用於水性懸浮液的適合的分散劑或助懸劑包括合成和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯啶酮或明膠。處於適當地調味的助懸劑或分散劑的液體形式也可包括合成和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基-纖維素以及類似物。用於腸胃外給藥，需要滅菌懸浮液或溶液。在需要靜脈內給藥時，採用通常包含適合的防腐劑的等滲製劑。
有利的是，具有式(I)之化合物可以單次日劑量給藥，或者每日總劑量可以每日兩次、三次和四次的分開劑量給藥。此外，本發明的化合物可以經鼻內的形式經由局部使用適合的鼻內運載體來給予，或者經由 熟習該項技術者熟悉的透皮貼片來給予。為了以經皮遞送系統形式給藥，在整個給藥方案中給藥劑量當然將是連續的而非間歇性的。
例如，對於以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物組分可以與口服、非-毒性藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水以及類似物組合。此外，當希望或必要時，也可將適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。適合的粘合劑包括(不限於)澱粉；明膠；天然糖如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃芪膠；或油酸鈉；硬脂酸鈉；硬脂酸鎂；苯甲酸鈉；乙酸鈉、氯化鈉以及類似物。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠以及類似物。
本發明之化合物的每日劑量可以從每個成年人每天1到5000mg的廣泛範圍內變化。對於口服給藥，較佳的是提供處於片劑形式的組成物，所述片劑包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，用於根據待治療患者的症狀來調節劑量。有效量的藥物通常以每天約0.01mg/kg體重到約200mg/kg體重的劑量水準供應。特別地，該範圍係從每天約0.03到約100mg/kg體重或從每天約0.03到約15mg/kg體重，並且最較佳的是，從每天約0.05到約10mg/kg體重。本發明之化合物可以按高達每天4次或更多次，較佳的是為每天1到2次的方案給藥。
熟習該項技術者可容易地確定待給予的最佳劑量，並且最佳劑量將隨所使用的具體化合物、給藥方式、製劑強度、給藥方式和疾病狀況的進展而變化。此外，與正在治療的具體患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及給予時間，將導致需要調節劑量。
本發明之化合物也可以脂質體遞送系統如小的單層脂質體(liposome)、大的單層脂質體和多層脂質體的形式給藥。脂質體可以從多種 脂質形成，包括但不限於兩親性脂質例如磷脂醯膽鹼、鞘磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、心磷脂、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯肌醇、二醯基三甲基銨丙烷、二醯基二甲基銨丙烷和硬脂胺、中性脂質(如甘油三酯)及其組合。它們可以包含膽固醇亦或可以不含膽固醇。
本發明之化合物也可以局部給予。可以使用任何遞送裝置，如血管內藥物遞送導管、導線、藥物支架和內腔的鋪料。用於此類裝置的遞送系統可以包括局部輸入導管，該導管以由給藥者控制的速率遞送化合物。
本發明提供一藥物遞送裝置，該裝置包括腔內醫療裝置(較佳的是支架)和治療劑量的本發明的化合物。
術語“支架”係指任何能夠藉由導管遞送的裝置。支架通常用於預防因身體異常(如由於手術創傷所致的血管組織的不需要的向內生長)引起的血管閉塞。它常常具有適合於留在管腔內部的管狀的、擴張的格子狀-類型的結構，以減輕閉塞。該支架具有腔壁-接觸的表面和腔-暴露的表面。該腔-壁接觸的表面係管的外表面，並且該腔-暴露的表面係管的內表面。所述支架可以是聚合物的、金屬的或聚合物並金屬的，並且它任選地可以是生物可降解的。
通常，支架以非-膨脹的形式插入到腔中，並然後自發膨脹或借助於原位的第二裝置膨脹。典型的膨脹方法藉由使用安裝有導管的血管成形術氣囊發生，其在狹窄的血管或體內通道內膨脹，以便切斷和瓦解與血管壁成分有關的閉塞物並獲得擴張的腔。也可以使用自身-膨脹的支架(如在U.S.6,776,796(福洛蒂科(Falotico)等人)中所述。支架與預防炎症和增生的藥物、藥劑或化合物的組合可以對血管成形術-後的再狹窄提供最有效的治療。
可以將具有式(I)之化合物以多種方式以及使用任何數量的可生物相容的材料摻入或依附於支架上。在一示例性實施方式中，將該化合物直接摻入至聚合物基質(如高分子聚此咯)中，並且隨後對支架的外表面進行包衣。該化合物借助於擴散藉由聚合物而從基質中脫出。支架及對支架上的藥物包衣的方法在本領域中詳細地討論。在另一個示例性實施方式中，將支架先用含有該化合物、伸乙基-共-乙烯基乙酸酯和聚丁基甲基丙烯酸酯的溶液作為基底層進行包衣。然後，將支架再用僅包括聚丁基甲基丙烯酸酯的外層物進一步包衣。該外層用作擴散式阻擋層，以防止該化合物過快地脫出並進入周圍的組織。外層或外層包衣的厚度決定著該化合物從基質中脫出的速率。支架和包衣的方法在WIPO出版物WO 9632907、美國公開號2002/0016625及其中公開的參考文獻中詳細地討論。
可將本發明之化合物和生物可相容的材料/聚合物的溶液以多種方式結合到支架中或其之上。例如，可以將該溶液噴霧到支架上或可以將該支架浸入到該溶液中。在一個較佳的實施方式中，將該溶液噴霧到支架上並且然後使之乾燥。在另一個較佳的實施方式中，可以使該溶液帶一極性電荷並使支架帶相反極性的電荷。在這種方式下，該溶液和支架將相互吸引。在使用這種類型的噴霧方法中，可以減少損耗，並且可以實現對包衣厚度的更好的控制。化合物較佳的是僅依附於支架的外表面上，這將使其與一組織接觸。然而，對於某些化合物來說，全部支架可以被包衣。施加於支架上的化合物和控制藥物的釋放的聚合物包衣的聯合劑量在藥物的有效性方面是重要的。該化合物較佳的是保留在支架上持續至少3天至最高約6個月或更久，較佳的是在7與30天之間。
任何類型的非-腐蝕的生物可相容的聚合物可以與本發明的化合物結合使用。重要的是應注意到不同的聚合物可以用於不同的支架。 例如，上-述伸乙基-共-乙烯基乙酸酯和聚丁基甲基丙烯酸酯基質與不銹鋼支架一起效果良好。其他聚合物可以更有效地與由其他材料(包括展現高彈性的材料，如鎳和鈦的合金)形成的支架一起利用。
冠狀動脈成形術後的再狹窄是造成顯著發病率和死亡率之原因。再狹窄藉由包括彈性回縮、血栓形成、內膜增生和細胞外基質重塑的四個過程的組合發生。最近已經鑒定幾種生長因數在該等導致再狹窄的過程中起作用。參見席勒TM(Schiele TM)等人，2004，“血管再狹窄-努力治療”(“Vascular restenosis-striving for therapy.”)《藥物治療專家意見》(Expert Opin Pharmacother)5(11)：2221-32。血管平滑肌細胞(VSMC)表現c-Met受體。暴露於肝細胞生長因數的c-Met配位基刺激該等細胞展現出遷移表型。參見塔希爾(Taher)等人，肝細胞生長因數引發信號傳導級聯介導的血管平滑肌細胞遷移(Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration)《生物化學與生物物理研究通訊》(Biochem Biophys Res Commun)(2002)298(1)：80-6；森下R(Morishita R)，青木M(Aoki M)，與Y(Yo Y)，荻原T(Ogihara T)作為血管激素的肝細胞生長因數：血管疾病發病機制中的HGF的作用(Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone：role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease)《內分泌雜誌》(Endocr J)(2002)6月；49(3)：273-84。因為VSMC從介質遷移到動脈內膜在動脈粥樣硬化和再狹窄的發展中起作用，所以認為c-Met激酶活性拮抗劑在該等疾病的治療中呈現出可行的治療方案。
因此，本發明提供治療與c-Met有關之障礙，包括在血管壁內的再狹窄、內膜增生或炎症之方法，該方法包括控制遞送、藉由從腔內醫療裝置如支架釋放治療有效量的本發明的化合物。本發明還提供具有式(I)之化合物，用於在治療與c-Met相關的障礙，包括在血管壁內的再狹窄、 內膜增生或炎症中使用。
將支架導入體內腔的方法係熟知的，並且較佳的是使用導管將塗布有本發明的化合物的支架導入。熟習該項技術者將會理解的，根據支架植入的位置，各方法會稍有不同。對於冠狀動脈支架植入，帶支架的球囊導管被插入冠狀動脈，並且支架被定位於所希望的位置。將球囊充氣，脹開支架。隨著支架膨脹，支架接觸腔壁。一旦定位支架，將球囊放氣並去除。支架保持在與腔-接觸的表面的位置，使化合物直接接觸腔壁表面。如需要，支架植入可伴隨抗凝療法。
用於支架的本發明化合物之最適宜遞送條件可以隨所用的不同的局部遞送系統，以及所用化合物的性質和濃度而變化。可被優化的條件包括，例如，化合物濃度、遞送體積、遞送速度、血管壁的滲透深度、最接近的鼓脹壓力、穿孔的數量和大小以及遞藥導管球囊的適合性。對於在創傷部位的平滑肌細胞增生的抑制，可以例如，藉由平滑肌細胞的增生能力，或藉由改變血管阻力或腔直徑來優化條件，如所測量的那樣使再狹窄引起的顯著的動脈阻塞不會發生。可以根據來自動物模型研究的數據，使用常規計算方法來確定最佳條件。
用於給予本發明之化合物的另一種可替代的方法可以是使化合物共軛於靶向劑，該靶向劑直接軛合於其打算的作用位點，即血管內皮細胞或腫瘤細胞。可以使用抗體和非-抗體靶向劑兩者。由於靶向劑與其對應的結合配偶體之間的特異性相互作用，本發明之化合物可在靶向位點或其附近以高局部濃度給藥並因此在靶向位點更有效地治療疾病。
抗體靶向劑包含結合於腫瘤細胞、腫瘤維管結構或腫瘤基質的可靶向或可接近的組分的抗體或其抗原-結合片斷。腫瘤細胞、腫瘤維管結構或腫瘤基質的“可靶向或可接近的組分”較佳的是表面-表現的、表面-可 接近的或位於-表面的組分。抗體靶向劑也包含結合於從壞死腫瘤細胞釋放的胞內組分的抗體或其抗原-結合片斷。較佳的是，這樣的抗體係結合於一種或多種不溶性胞內抗原的單克隆抗體或其抗原-結合片斷，該一種或多種不溶性胞內抗原存在於可被誘導滲透的細胞內或基本上所有的腫瘤和正常細胞的細胞血影(cell ghosts)中，但是在哺乳動物的正常活細胞外部不存在或不可接近。在本發明中，可靶向或可接近的組分可以是c-Met受體，因為它係可接近的並且在靶組織上或其附近表現。
如在此使用的，術語“抗體”旨在廣泛地指任何免疫結合劑例如IgG、IgM、IgA、IgE、F(ab’)2，單價片斷例如Fab’、Fab、Dab以及工程抗體例如重組抗體、人源化抗體、雙特異性抗體等。抗體可為多克隆亦或單克隆的，儘管單克隆的是較佳的。存在本領域已知的非常廣泛系列的針對實質上任何實體瘤類型細胞表面具有免疫特異性之抗體(參見索普(Thorpe)等人美國專利號5,855,866中用於實體瘤的單克隆抗體概述表(see a Summary Table on monoclonal antibodies for solid tumors in US Patent No.5,855,866 to Thorpe et al))。熟習該項技術者已知生產和分離抗腫瘤抗體的方法(參見索普(Thorpe)等人，美國專利案號5,855,866和索普等人，美國專利號6,34,2219)。
將治療部分與抗體軛合之技術眾所周知，例如參見阿蒙(Amon)等人，“用於癌症治療中藥物免疫靶向的單克隆抗體”(“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”)，在單克隆抗體類和癌症療法中(in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy)，稻田(Reisfeld)等人(編輯)，第243-56頁(阿蘭R麗絲有限公司(Alan R.Liss,Inc.)1985)；赫爾斯特倫(Hellstrom)等人，“用於藥物遞送的抗體”(“Antibodies For Drug Delivery”)，在控制藥物遞送中(in Controlled Drug Delivery)(第2 版)，羅賓遜(Robinson)等人(編輯)，第623-53頁(馬塞爾德克爾公司(Marcel Dekker，Inc.)1987)；索普(Thorpe)等人，“癌症治療中細胞毒性劑的抗體載體：綜述”(“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review”)，在單克隆抗體84：生物學與臨床應用中(in Monoclonal Antibodies 84：Biological And Clinical Applications)，皮恩凱拉(Pinchera)等人(編輯)，第475-506頁(1985)。類似的技術也可用於將本發明的化合物連接於非-抗體靶向劑。熟習該項技術者應認識到或者能夠確定與非-抗體靶向劑例如小分子、寡肽、多糖或其他聚陰離子化合物形成共軛物的方法。
儘管在血液中適當穩定的任何連接部分可用於連接本發明之化合物與靶向劑，但是可生物-釋放的鍵合和/或可選擇性裂解的間隔子或連接子為較佳的。“可生物-釋放的鍵合”和“可選擇性裂解的間隔子或連接子”在循環中仍然具有適當穩定性，但是僅僅或較佳的是在某些條件下即在某些環境中或在與具體試劑接觸時為可釋放的、可裂解的或可水解的。這樣的鍵合包括例如如在美國專利案號5,474,765和5,762,918中描述的二硫鍵和三硫鍵以及對酸-不穩定的鍵合，和對酶-敏感的鍵合，包括如在美國專利案號5,474,765和5,762,918中描述的肽鍵、酯、醯胺、磷酸二酯和糖苷。這樣的選擇性-釋放設計特徵促進化合物在打算的靶點從共軛物持續釋放。
本發明提供了一藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的與靶向劑軛合的本發明之化合物以及藥學上可接受之載體。
本發明進一步提供了治療與c-Met相關之障礙，特別是腫瘤之方法，該方法包括向受試者給予治療有效量的與靶向劑軛合的具有式(I)之化合物。本發明進一步提供了與靶向劑軛合的具有式(I)之化合物，用於在治療與c-Met相關的障礙、特別是腫瘤中使用。本發明進一步提供了與靶向劑軛合的具有式(I)之化合物用於製備用於治療與c-Met相關的障礙、特別 是腫瘤的藥物之用途。
當蛋白如抗體或生長因數或者多糖用作靶向劑時，它們較佳的是以可注射組成物的形式給藥。可注射抗體溶液應在2分鐘至約45分鐘時間內，較佳的是在10至20分鐘內給予至靜脈、動脈或脊髓液中。在某些情況中，對於限於特定皮膚區域和/或特定體腔附近的腫瘤，皮內和腔內給藥係有利的。另外，對於位於腦內的腫瘤可使用鞘內給藥。
與靶向劑軛合的本發明之化合物之治療有效劑量取決於個體、疾病類型、疾病狀態、給藥方法以及其他臨床變數。使用來自動物模型的數據，該有效劑量係可易於確定的。經常將患有實體瘤的實驗動物在轉變為臨床環境前用來優化適當治療劑量。已知此類模型在預測有效的抗-癌方案中是非常可靠的。例如，患有實體瘤的小鼠被廣泛用於臨床前試驗，以確定給出有益的抗-腫瘤作用、同時毒性最小的治療劑的作用範圍。
HGF/MET途徑已經涉及直接藉由調節T細胞活性連同間接藉由誘導造成T細胞無反應性的酶來誘導一更具免疫抑制性的腫瘤微環境。因此，藉由具有式(I)之化合物的Met途徑抑制可以刺激免疫響應於檢查點阻斷劑(檢查點阻斷劑包括例如PD-1和CTLA-4的阻斷劑)連同減輕腫瘤誘導的免疫抑制並活化宿主免疫應答。
儘管上述說明書教導了本發明之原理，以示例為目的提供了實例，但應該理解本發明之實施涵蓋落入所附的申請專利範圍之範圍內的所有通常的變化、改適和/或修改及它們的等同物。

Claims (17)

  1. 一種具有式(I)之化合物， 其N-氧化物、藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中D代表氘。
  2. 根據申請專利範圍1項所述之化合物，其中該化合物係鹼。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中在喹啉的2位(在D位置處)中的氘含量係至少93%。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中在喹啉的2位(在D位置處)中的氘含量係至少95%。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中在喹啉的2位(在D位置處)中的氘含量係至少98%。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，用作一藥物。
  7. 如申請專利範圍第1到5項中任一項所述之化合物，用於治療癌症。
  8. 如申請專利範圍第1到5項中任一項所述之化合物，用於治療細胞增生性障礙。
  9. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含藥學上可接受之載體以及作為活性成分的治療有效量的如申請專利範圍1到5項中任一項所述之化合物。
  10. 一種製備如申請專利範圍1項所述之化合物之方法，其特徵在於其中W1代表氯、溴或碘的具有式(II)之中間體在氘氣存在下以及在適合的催化劑、適合的溶劑或溶劑混合物和適合的鹼存在下之還原性氘化， 其中D代表氘；或者如果希望，將具有式(I)之化合物藉由用酸處理轉變成治療上有活性的無毒酸加成鹽，或者相逆，將該酸加成鹽形式藉由用鹼處理轉變成遊離鹼，或者如果希望，製備其溶劑合物或N-氧化物形式。
  11. 如申請專利範圍1到5項中任一項所述之化合物，用於在治療癌症中使用。
  12. 如申請專利範圍1到5項中任一項所述之化合物，用於在治療細胞增生性障礙中使用。
  13. 如申請專利範圍1到5項中任一項所述之化合物和另一種化療劑之組合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之組合，其中該化療劑係一激酶抑制劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之組合，其中該激酶抑制劑係一FGFR抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之組合，其中該化療劑係一含有鉑的抗癌藥物。
  17. 一種用於降低受試者的c-Met的激酶活性的方法，該方法包括以下步驟：向該受試者給予如申請專利範圍1到5項中任一項所述之化合物。
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