CN101717373A - 二芳基脲类衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的二芳基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，以及其用途。药理实验表明，此类化合物或其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。

Description

二芳基脲类衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的合成制备技术，即二芳基脲类衍生物及其用途，本发明还涉及该类化合物的中间体。

背景技术

以下进作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技术。

目前，许多二芳基脲类小分子化合物已试图鉴定作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。目前，已有很多二芳基脲类化合物被描述为用于治疗癌症的激酶抑制剂。

蛋白激酶(Protein Kinases)包括蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase，PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)。其中，PTK主要分为受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(NRTK)两种类型。

受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类具有胞质区域的跨膜蛋白。胞外区为配体结合结构域，其中配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段为蛋白酪氨酸激酶的催化部位，含有自身磷酸化位点。其内在催化活性在与配体结合时被激活。一旦被激活，受体通过二聚化(或寡聚化)连接两个催化区域，并在催化区域的活化口袋中促使共生残基的磷酸基团发生转移，最终引起催化区域中酪氨酸残基的自身磷酸化及酶的活化。例如，配体表皮生长因子(EGF)与胞外受体结合后会引起后者构象变化，从而导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，随后胞内段酪氨酸残基在二聚体内发生相互磷酸化，最终激活受体本身的激酶活性。这类受体主要有表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。

RTKs活化多个最重要的下游信号级联，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及磷脂酶γ/PKC信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，并最终调控基因的转录。此外，该信号途径还可包含其它级联反应，例如胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶(AC)信号转导系统来活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。

非受体酪氨酸激酶的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(例如激素、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，这些受体与胞外配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。例如，Src与PDGFR结合并被被活化，而与Src相似的酪氨酸激酶则可以与CD4或CD8抗原及T细胞中T细胞抗原受体复合物相结合。EGFR则可以通过Src酪氨酸激酶激活STAT转录因子。同样，配体结合至细胞因子受体时可以活化JAK酪氨酸激酶家族，主要步骤如下：受体亚基及STAT转录因子首先被磷酸化；STAT因子随后发生二聚化并最终转导至核内而激活转录。INF-γ也能与受体结合并使其发生二聚化，受体的胞内近膜区随后与胞浆内非受体JAK激酶结合并发生磷酸化，进而结合STAT。最后，在JAK催化下，STAT二聚体按照相同的活化机制转移入细胞核内并与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

酪氨酸激酶在细胞致癌性转化中具有重要作用：基因扩增和PTK的过度表达(例如在许多癌症中都发现EGFR和HER-2的过表达)导致酪氨酸激酶活性增强，进而改变下游细胞信号；基因重排(类似于染色体易位)也会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，例如在慢性髓细胞白血病中发现的P210^BCR-ABL融合蛋白；此外，PTK激酶区域或胞外区域功能性变异或缺失将持续激活激酶活性，例如由于缺少胞外区域中的6-273位氨基酸，EGFRvIII突变型处于持续激活状态，且常见于实体瘤；由配体过度表达导致的自分泌-旁分泌也会持续激活激酶活性，例如在恶性胶质瘤和头颈癌中发现TGF-α的过表达；最后，含有原癌基因的逆转录病毒所介导的相应酪氨酸激酶结构上的失调也将导致动物的致癌性转变，例如啮齿类动物和鸡。

VEGF不同亚型的物理学和生物学性质各异，通过三个特异性的酪氨酸激酶受体：Fms样酪氨酸激酶Flt-1(VEGFR-1)、激酶区也称为胎儿肝激酶(VEGFR-2/KDR/Flk-1)及Flt-4(VEGFR-3)发生作用。每个受体含有7个位于胞外区的免疫球蛋白样区域、一个跨膜区和一个相同的由激酶插入区隔开的酪氨酸激酶序列。VEGF与其受体结合可以诱导配体的同源或异源二聚化，随后引发细胞内激酶区的自身磷酸化，该信号传导级联导致核内生长信号的产生。虽然各个受体的功能尚未完全了解，但由于它们在血管生成中的重要作用，某些VEGFRs已经被作为癌症的治疗靶点。目前VEGFR-1的作用还不清楚，而VEGFR-2和VEGFR-3是VEGF信号转导引发血管生成的重要受体。

恶性肿瘤细胞的生长和转移都必须在其周围产生新生血管以持续提供充足的营养。肿瘤的血管生成过程大致可分为血管前期和血管期两个阶段，而两阶段间的转化则称为血管生成开关(angiogenic switch)。肿瘤细胞转化为血管生成增生表型在肿瘤的恶性化过程中起着关键作用：当周围没有血管生成时，肿瘤细胞无法得到足够的养分也无法排出代谢物，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质维持生存，此时肿瘤只能生长至直径1-2mm；然而一旦其转变为血管增生表型时，无血管的肿瘤可以利用自身血液中的营养而快速生长，同时这些恶性细胞可引起其它细胞如内皮细胞等的表型改变，进而促使新血管形成。血管生成因子调控血管生成开关，引起内皮细胞的迁移、增殖和形态改变，从而产生肿瘤血管。目前所有已知的血管生成因子主要都是RTKs的配体，如VEGF、bFGF、PDGF等。因此，使用抗血管生成物质来阻止肿瘤血管生成也是控制恶性肿瘤生长的有效途径。

许多酪氨酸激酶(包括受体型和非受体型)都与肿瘤有密切联系。临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病症的预测具有重要参考价值，如EGFR(HER-1)过度表达与卵巢癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等多种癌症的预后不良有关。HER-2过度表达与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌患者的差治疗效果有关。C-KIT酪氨酸激酶的突变与胃肠间质瘤、小细胞肺癌患者低存活率以及极性髓性白血病(AML)的高复发率相关。IGR-IR和相应细胞因子IGF-1、IGF-2的表达与结肠直肠癌患者的预后相联系。在AML中，Flt-3突变常常预示高复发率和较短的生存期。VEGF是重要的生长因子，可以促使肿瘤血管的生成，并且在实体瘤中可以作为一个重要的预后标记。近年来研究显示肺癌患者中VEGFR-3的表达与其低生存率密切相关，而且与结肠直肠癌患者的预后显著有关。Trk酪氨酸激酶是成神经细胞瘤(NB)的重要标记物，TrkA在良性的NB中表达且与患者的存活率密切相关，而TrkB则主要表达于具有侵袭性的恶性NB，并同时伴随着MYCN扩增。HGFR(c-Met)的过度表达与早期侵袭性子宫颈癌的发展、复发及低存活率有关，也与滑膜肉瘤的预后不良相关。Axl激酶的表达与AML患者治疗效果不佳相关。Tie-1激酶的表达与胃癌和早期慢性髓性白血病患者的存活时间呈负相关。可溶性Tie-2受体水平可以单独预测头颈部鳞状(上皮)细胞癌的局部复发。ALK蛋白的表达可用于预测存活期，并且可以作为某些肿瘤(如间变性大细胞型淋巴癌)的特异性生物学标签。在人结肠癌的各个阶段，Src激酶家族是临床预后不良的独立指标。在血液学恶性肿瘤包括慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)中，Bcr-Abl酪氨酸激酶指标可以预测患者对治疗的响应程度。食道鳞状(上皮)细胞癌中，Fak的过度表达与肿瘤的侵袭性以及淋巴结的转移性相关，而Syk基因的表达降低则与乳腺癌预后不良相关。

酪氨酸激酶对机体的自身生理调节起着十分重要的作用，而基因突变/重排会引起PTK异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂对其进行治疗。同时PTK与肿瘤的产生和发展有着直接或间接的联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。在现代肿瘤化学治疗准则中，创新分子治疗应以肿瘤的分子病理学为基础，进行特异性治疗，而酪氨酸激酶正是合适的靶点，其有效性也逐渐在酶、细胞以及动物水平上得到证实。目前，已有的抗肿瘤药物研究已涉及20多种酪氨酸激酶靶点，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂依马替尼(Imatinib，Glivec)获得了巨大成功。此外，曲妥单抗(Trastuzumab)和西妥西单抗(Cetuximab)等单克隆抗体在临床上的成功应用也证实了此类靶点的有效性。

酪氨酸激酶抑制剂从结构上可以大致分为以下几大类：天然产物及其衍生物(如槲皮(黄)素、金雀异黄素、十字孢碱等)；喹唑啉、吡啶并嘧啶及其相似杂环(如Gefitinib)；嘧啶苯胺类(如Imatinib)；吲哚和2-羟基吲哚类(如Sunitinib)；二芳基脲类(如Sorafenib)等。这些抑制剂的结构中都具有一个或多个杂原子氮，并且母核大多为含氮原子杂环以模拟ATP中的腺嘌呤部分。这些化合物中，有些对特异性的酪氨酸激酶具有专一的抑制作用，而有些则对两个或多个酪氨酸激酶靶点具有选择性抑制作用。

发明内容

本发明涉及新的二芳基脲类衍生物，它们表现出对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力。此外，本发明还涉及公开化合物的中间体。

本发明涉及具有以下化学结构的化合物：

其中，Ar为芳基或杂环基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；X为CH、S、O或NH。

上述化合物或其药学上可接受的盐，其中

优选的，所述的Ar为苯基

优选的，所述的Ar选自噻吩、吡唑、吡咯、咪唑或呋喃。

所述Ar优选任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基或酯基。

X优选S或NH

所述Ar最优选任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、硝基、卤代烷基或酯基。

在所述的化合物或这些化合物与药学上可以接受的酸所成的盐中，这些化合物选自下面所列特定化合物中的一个或多个：

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯；

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯；

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，优选对甲苯磺酸或盐酸。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

所述的化合物或它们与药学上可以接受的酸所成的盐为原料，制备成临床上可使用的用于治疗肺癌(包括非小细胞肺癌)及乳腺癌等肿瘤的药物。

本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

可将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时，可形成前药。

1.化学

除非另外说明，在说明书和权力要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：

“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为为取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当时取代烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳环、杂脂环基和酯基。

“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，含有4-9个碳原子，优选5、6或7个碳原子，更优选5或6个碳原子，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，任选包含一个或多个双键和/或三键形式的不饱和状态。环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。

“芳基”表示6至18个碳原子、优选6-12个碳原子、更优选6-10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优先选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的，芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。

“杂芳基”表示5-18个环原子的单环或稠合环基团，优选含有5-12个环原子，更优选含有6-10个环原子，其含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、吡啶、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。杂芳环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。

“杂脂环基”表示单环或稠合环基团，在环中具有5-18个、优选6-12个，更优选6-9个环原子，其中一个或两个环原子选自N、O或S(O)_m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、硫代吗啉子基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。

“羟基”表示-OH基团。

“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基和环烷基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基定义如上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、

“巯基”表示-SH基团

“酰基”表示-C(O)-R’基团，其中R’是选自以下基团：氢，未取代的烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、任选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的烷基、三卤甲基、未取代的烷氧基和卤素取代的芳基，上述烷基、环烷基、烷氧基和芳基定义如上。

“硫代酰基”表示-C(S)-R’，其中R’定义同上。

“酯基”表示-C(O)O-R’基团，其中R’定义同上，但是R’不能是氢。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

“三卤甲基”表示-CX₃基团，其中X是如上所定义的卤素。

“氰基”表示-CN基团。

“氨基”表示-NH₂基团。

“硝基”表示-NO₂基团。

“卤代烷基”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选如上所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷基定义如上，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃等。

“卤代烷氧基”表示烷氧基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷氧基定义如上，例如-OCH₂Cl、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CCl₃等。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，“杂芳基任选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。

2.一般合成方法

本发明中所提到的化合物总体制备方法为：

以对甲氧基苯腈为起始原料，先与硫氢化钠反应得到硫代苯甲酰胺，然后经溴代乙醛缩二乙醇环合、40％HBr脱甲基、S_NAr亲核取代成醚、Raney Ni还原得中间体(5)，接着与不同取代的芳香胺成脲制得Ia系列化合物。具体合成路线见Scheme 1。

以对甲氧基苯腈为起始原料，与硫氢化钠和乙二胺经“一锅煮”法环合得到2-芳基咪唑啉，再经高锰酸钾氧化、40％HBr脱甲基、S_NAr亲核取代成醚、Raney Ni还原得中间体(10)，接着与不同取代的芳香胺成脲制得Ib系列化合物。具体合成路线见Scheme 2。

3.生物评价方法

抑制细胞增殖测定方法采取常用的MTT法：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)还原为难溶的蓝紫色结晶物甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。甲臜的多少可通过酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值(OD值)，因而为甲臜生成量在通常情况下与活细胞成正比，因此可根据OD值推算出活细胞数量，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。

该测定方法可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。

具体实施方式

给出下列制备和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。

合成实施例

实施例1

2-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]噻唑(5)

步骤1

1L三颈瓶中加入70％硫氢化钠60g(0.75mol)，六水合氯化镁76g(0.375mol)，对甲氧基苯腈50g(0.375mol)，用500mL DMF溶解，室温下机械搅拌8h。停止反应，将反应液倒入1L水中，析出黄色固体，过滤，将滤饼悬浮于1N的稀盐酸(1.5L)中，搅拌30min，过滤，干燥得淡黄色固体(1)56.2g，收率89.7％，mp 149-151℃。

步骤2

1L茄形瓶中加入化合物(1)20g(0.12mol)，溴代乙醛缩二乙醇18.6mL(0.12mol)，500mL无水乙醇溶解，搅拌下回流反应10h。停止反应，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，用水溶解得到的固体，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机层，分别用水(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂得黄色液体(2)16.5g，收率72.0％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：3.83(s，3H，-OCH₃)，6.93-6.96(m，2H，Ar-H)，7.23(d，J＝3.30Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J＝3.29Hz，1H，Ar-H)，7.88-7.91(m，2H，Ar-H).

步骤3

500mL茄形瓶中加入化合物(2)11.5g(60.2mmol)，40％氢溴酸265mL，乙酸60mL，回流反应24h。反应液冷却至室温，减压蒸除乙酸和过量的氢溴酸，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，继续在室温下搅拌30min，过滤，干燥得类白色固体(3)10.1g，收率94.8％，mp 162-164℃。

步骤4

250mL茄形瓶中加入化合物(3)5g(28.2mmol)，对硝基氯苯4.5g(28.2mmol)，碳酸钾7.8g(56.4mmol)，以150mL DMF溶解，回流反应3.5h，停止反应，将反应液冷却至室温，倒入1L水中，析出大量固体，过滤，烘干得淡黄色固体(4)7.9g，收率94.0％，mp109-111℃。¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.07-7.11(m，2H，Ar-H)，7.15-7.18(m，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝3.28Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.24Hz，1H，Ar-H)，8.03-8.06(m，2H，Ar-H)，8.23-8.26(m，2H，Ar-H).

步骤5

500mL茄形瓶中加入化合物(4)6g(20.1mmol)，以300mL无水乙醇溶解，加入RaneyNi(6g)，常温常压氢化12h，过滤，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状物，无水乙醇重结晶得淡黄色固体(5)4.8g，收率89.1％，mp 75-77℃。

实施例2

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-1)

100mL三颈瓶中加入化合物(5)0.6g(2.24mmol)，40mL无水四氢呋喃溶解，再加入N，N’-羰基二咪唑(CDI)1.8g(11.2mmol)，氮气保护下回流反应，点板监测原料反应完全后加入对氯苯胺0.36g(2.35mmol)，继续回流反应3h。停止反应，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水除去过量的CDI，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机层，分别用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得类白色固体0.48g，收率50.8％，mp 192-193℃。IR(KBr，cm^-1)：3299.56，1639.92，1602.54，1567.16，1505.39，1492.54，1482.64，1255.82，1236.06，829.78；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.01-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28-7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.50(m，4H，Ar-H)，7.70(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.85(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.90-7.93(m，2H，Ar-H)，8.73(s，1H，-NHCONH-)，8.78(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：117.77，119.73，119.79，120.16，120.22，125.39，127.85，128.00，128.52，136.05，138.70，143.60，150.04，152.49，159.35；ESI-MS m/z：422.2[M+H]⁺.

实施例3

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-2)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺0.46g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-2)0.58g，收率52.9％，mp 135-136℃。IR(KBr，cm^-1)：3304.98，1645.91，1601.07，1556.23，1501.78，1415.30，1251.96，1175.09，1139.86，823.38；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.04-7.11(m，4H，Ar-H)，7.51-7.54(m，2H，Ar-H)，7.59-7.67(m，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.25Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.11(d，J＝2.27Hz，1H，Ar-H)，8.87(s，1H，-NHCONH-)，9.14(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ(ppm)：117.61，118.17，119.77，120.32，121.75，127.67，127.96，128.69，136.27，139.63，143.60，149.68，152.53，159.40，166.54；ESI-MS m/z：490.0[M+H]⁺.

实施例4

1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-3)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和苯胺0.22g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-3)0.42g，收率48.4％，mp 198-199℃。IR(KBr，cm^-1)：3221.00，1642.70，1594.66，1559.43，1498.58，1482.56，1408.90，1300.00，1229.54，829.18；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：6.97(t，J＝14.67Hz，1H，Ar-H)，7.03-7.10(m，4H，Ar-H)，7.25-7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.48(m，2H，Ar-H)，7.50-7.54(m，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.96(m，2H，Ar-H)，8.65(s，1H，-NHCONH-)，8.71(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ(ppm)：116.72，116.76，117.73，119.80，120.25，120.47，122，22，123.00，127.77，127.98，131.91，135.67，139.33，143.61，150.17，152.42，159.27，166.52；HRMS(ESI)m/z：Calcd for C₂₂H₁₇N₃O₂S[M+H]⁺388.1041，Found388.1095；Anal.Calcd for C₂₂H₁₇N₃O₂S·1/2H₂O(％)：C 66.65，H 4.58，N 10.60；Found：C66.97，H 4.68，N 10.25.

实施例5

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-4)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.41g(2.35mmol)，得淡黄色固体(Ia-4)0.52g，收率49.7％，mp 179-180℃。IR(KB r，cm^-1)：3340.21，1658.47，1595.71，1556.38，1531.36，1504.66，1480.92，1343.74，1305.38，1245.74，1228.95，1198.38，833.55；¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：7.04-7.09(m，4H，Ar-H)，7.52-7.54(m，2H，Ar-H)，7.64-7.65(m，2H，Ar-H)，7.72(d，J＝3.25Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.24Hz，1H，Ar-H)，7.93-7.95(m，2H，Ar-H)，8.31(t，J＝2.66Hz，1H，Ar-H)，8.65(s，1H，-NHCONH-)，8.71(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：114.20，116.57，117.73，119.72，120.17，120.47，123，01，127.77，127.93，131.65，135.49，139.81，143.56，147.41，150.27，152.25，159.19，166.48；ESI-MS m/z：465.0[M-H]^-；Anal.Calcd forC₂₂H₁₅ClN₄O₄S·1/4H₂O(％)：C 56.05，H 3.31，N 11.89；Found：C 56.04，H 3.31，N 12.09.

实施例6

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-5)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-三氟甲基苯胺0.38g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-5)0.60g，收率58.8％，mp 193-194℃。IR(KBr，cm^-1)：3308.76，1636.55，1603.26，1568.96，1507.51，1491.29，1480.86，1344.36，1299.73，1246.44，1168.78，1145.09，1127.20，1066.19，701.49，630.03；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.04-7.12(m，4H，Ar-H)，7.31(d，J＝7.52Hz，1H，Ar-H)，7.49-7.61(m，4H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.25Hz，1H，Ar-H)，7.89(d，J＝3.25Hz，1H，Ar-H)，7.93-7.97(m，2H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，8.85(s，1H，-NHCONH-)，9.04(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：114.08，114.13，117.68，119.71，120.19，120.28，121.75，127.74，127.93，129.75，135.80，140.51，143.55，150.05，152.48，159.26，166.50；HRMS(ESI)m/z：Calcd for C₂₃H₁₆F₃N₃O₂S[M+H]⁺456.0951，Found 456.0981；Anal.Calcd for C₂₃H₁₆F₃N₃O₂S(％)：C 60.65，H 3.54，N9.23；Found：C 60.99，H 3.44，N 9.43.

实施例7

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-6)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.42g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-6)0.56g，收率52.8％，187-188mp ℃。IR(KBr，cm^-1)：3309.82，1654.45，1608.70，1556.61，1503.03，1482.04，1425.52，1408.85，1336.62，1301.00，1251.83，1219.65，1162.36，1130.68，1052.54，840.33，631.22；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.03-7.11(m，4H，Ar-H)，7.43(t，J＝19.51Hz，1H，Ar-H)，7.50-7.55(m，2H，Ar-H)，7.63-7.68(m，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.26Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.11(dd，J＝2.66，6.47Hz，1H，Ar-H)，8.83(s，1H，-NHCONH-)，9.01(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：115.90，115.96，117.17，117.45，117.66，119.58，120.02，120.32，127.73，127.85，135.67，136.42，136.45，143.45，150.10，152.49，159.15，166.42；ESI-MS m/z：474.1[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₂₃H₁₅F₄N₃O₂S(％)：C 58.35，H 3.19，N 8.88；Found：C 58.73，H 3.15，N 9.01.

实施例8

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-7)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-甲基苯胺0.25g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-7)0.51g，收率56.7％，mp 223-224℃。IR(KB r，cm^-1)：3301.42，1640.85，1604.07，1568.54，1505.35，1482.05，1241.24，829.88；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：2.22(s，3H，Ar-CH₃)，7.00-7.07(m，6H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.39Hz，2H，Ar-H)，7.46-7.50(m，2H，Ar-H)，7.70(d，J＝3.24Hz，1H，Ar-H)，7.85(d，J＝3.25Hz，1H，Ar-H)，7.89-7.93(m，2H，Ar-H)，8.51(s，1H，-NHCONH-)，8.64(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：20.16，117.66，118.36，119.63，119.88，120.15，127.74，127.93，129.01，130.60，136.32，137.03，143.53，149.76，152.57，159.36，166.53；ESI-MS m/z：402.1[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₂₃H₁₉N₃O₂S(％)：C 68.81，H 4.77，N 10.47；Found：C 68.51，H 4.71，N 10.50.

实施例9

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-8)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺0.46g(2.35mmol)，得类白色固体(Ia-8)0.48g，收率43.7％，mp 199-200℃。IR(KBr，cm^-1)：3301.69，1649.79，1600.71，1559.83，1500.86，1482.60，1409.07，1301.75，1221.39，1166.59，832.22；¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ(ppm)：6.99-7.03(m，4H，Ar-H)，7.19(dd，J＝1.94，8.40Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝3.3Hz，1H，Ar-H)，7.34-7.38(m，2H，Ar-H)，7.39(d，J＝8.36Hz，1H，Ar-H)，7.48(s，1H，Ar-H)，7.61(br，1H，-NHCONH-)，7.85(d，J＝3.3Hz，1H，Ar-H)，7.89-7.92(m，2H，Ar-H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(CDCl₃，75MHz)δ(ppm)：118.13，118.52，118.80，120.07，120.61，123.64，128.38，128.43，129.50，133.53，136.05，143.42，152.85，159.51，168.34；ESI-MS m/z：490.0[M+H]⁺.

实施例10

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-9)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-溴-5-三氟甲基苯胺0.56g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-9)0.63g，收率52.6％，mp 208-209℃。IR(KBr，cm^-1)：3308.19，1648.13，1591.86，1560.61，1505.80.1483.14，1457.47，1333.43，1304.51，1244.41，1224.77，1171.24，1129.79，836.43，694.40；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.05-7.10(m，4H，Ar-H)，7.51-7.55(m，3H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.22Hz，1H，Ar-H)，7.89(d，J＝3.17Hz，1H，Ar-H)，7.94-7.97(m，3H，Ar-H)，8.98(s，1H，-NHCONH-)，9.20(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：113.37，117.75，119.83，120.25，120.60，122.25，123.99，127.78，127.99，135.56，142.18，143.62，150.26，152.33，159.25，166.51；ESI-MS m/z：533.9[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₂₃H₁₅BrF₃N₃O₂S(％)：C 51.70，H 2.83，N 7.86；Found：C51.71，H 3.07，N 7.91.

实施例11

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-10)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-氯-4-氟苯胺0.34g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-10)0.48g，收率48.7％，mp 171-172℃。IR(KBr，cm^-1)：3317.79，1656.72，1590.98，1551.63，1505.30，1482.61，1431.45，1332.55，1271.33，1228.65，1177.00，1115.63，1081.77，854.80；¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：7.04-7.09(m，4H，Ar-H)，7.32-7.34(m，2H，Ar-H)，7.51-7.53(m，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.24Hz，1H，Ar-H)，7.80-7.82(m，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝3.24Hz，1H，Ar-H)，7.93-7.95(m，2H，Ar-H)，8.82(s，1H，-NHCONH-)，8.87(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：116.65，116.94，117.68，118.45，118.54，119.50，119.82，120.21，120.31，127.72，127.99，135.95，143.63，149.94，152.51，159.34，166.53；ESI-MS m/z：438.2[M-H]^-.

实施例12

3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯(Ia-11)

使用实施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯0.37g(2.35mmol)，得白色固体(Ia-11)0.45g，收率44.5％，mp 201-202℃。IR(KBr，cm^-1)：3295.37，1704.96，1672.94，1575.54，1555.56，1503.65，1487.32，1445.77，1424.25，1309.16，1281.95，1260.52，1230.60，1199.96，829.18，771.53；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：3.87(s，3H，OCH₃)，7.05-7.12(m，4H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.60Hz，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝3.02Hz，1H，Ar-H)，7.86(d，J＝5.43Hz，1H，Ar-H)，7.89(d，J＝3.05Hz，1H，Ar-H)，7.95(d，J＝8.45Hz，2H，Ar-H)，8.02(d，J＝5.39Hz，1H，Ar-H)，9.61(s，1H，-NHCONH-)，10.10(s，1H，-NHCONH-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：51.77，106.97，117.74，119.80，120.26，120.34，121.80，127.77，127.99，132.59，135.93，143.63，145.61，150.16，151.28，159.31，163.64，166.55；ESI-MS m/z：452.1[M+H]⁺，450.1[M-H]^-；Anal.Calcd for C₂₂H₁₇N₃O₄S₂(％)：C 58.52，H 3.79，N 9.31；Found：C 58.38，H 3.75，N 8.89.

实施例13

2-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]咪唑(10)

步骤1

500mL茄形瓶中加入对甲氧基苯腈40g(0.3mol)，70％硫氢化钠1.7g(0.03mol)，乙二胺300mL，回流反应2h，停止反应。反应液冷却至室温，倒入1L冰水中，析出灰白色固体。水层用二氯甲烷萃取(3×250mL)，合并有机层，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂得白色固体(6)47.5g，收率89.8％，mp138-139℃。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：3.74(s，4H，2CH₂)，3.83(s，3H，CH₃O)，4.94(br s，1H，NH)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z：177.1[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₁₀H₁₂N₂O(％)：C 68.16，H 6.86，N 15.90；Found：67.89，H6.88，N 16.04.

步骤2

1L茄形瓶中加入化合物(6)8.8g(0.05mol)，500mL乙腈，再将研磨均匀的高锰酸钾23.7g(0.15mol)和氧化铝30.6g(0.3mol)混合物分三次加入上述反应液中，室温下反应3h，加入25mL乙醇还原过量的高锰酸钾。过滤，滤饼用500mL乙腈洗涤，减压回收溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯)，得黄色固体(7)5.1g，收率58.6％，mp 152-154℃。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ(ppm)：3.85(s，3H，CH₃O)，5.92(br s，2H，imidazole CH＝CH)，6.93(dd，J＝1.98，6.89Hz，2H，Ar-H)，7.78(dd，J＝2.01，6.83Hz，2H，Ar-H).

步骤3

250mL茄形瓶中加入化合物(7)5g(28.7mmol)，40％氢溴酸130mL，乙酸28mL，回流反应24h。反应液冷却至室温，减压蒸除乙酸和过量的氢溴酸，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，继续在室温下搅拌30min，过滤，干燥得棕色固体(8)3.8g，收率82.8％，mp 225-227℃。¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：6.81(dd，J＝1.91，6.74Hz，2H，Ar-H)，7.03(br s，2H，imidazole CH＝CH)，7.74(dd，J＝1.91，6.74Hz，2H，Ar-H)，9.62(s，1H，OH)，12.18(br s，1H，imidazole-NH).

步骤4

500mL茄形瓶中加入化合物(8)5g(31.3mmol)，对硝基氯苯4.9g(31.2mmol)，叔丁醇钾7g(62.6mmol)，200mL DMF溶解，回流反应3h。停止反应，反应液冷却至室温，倒入1L冰水中，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机层，分别用水(4×200mL)和饱和食盐水(2×200mL)洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得淡黄色固体(9)5.6g，收率63.7％，mp 204-206℃。¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：7.17(br s，2H，imidazole CH＝CH)，7.19(dd，J＝2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，7.27(dd，J＝2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.03(dd，J＝2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.27(dd，J＝2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，12.52(br s，1H，imidazole-NH).

步骤5

500mL茄形瓶中加入化合物(9)5g(17.8mmol)，以200mL无水乙醇溶解，加入RaneyNi(5g)，常温常压氢化12h，过滤，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状物，无水乙醇重结晶得淡黄色固体(10)3.9g，收率87.3％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：3.88(br s，2H，NH₂)，6.61-6.78(m，4H，Ar-H)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，6.98(d，J＝8.44Hz，1H，Ar-H)，7.03-7.05(m，1H，Ar-H)，7.12-7.17(m，1H，Ar-H)，7.30-7.35(m，1H，Ar-H).

实施例14

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-1)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和对氯苯胺0.34g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-1)0.48g，收率49.6％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3301.01，1637.62，1601.06，1560.24，1534.88，1502.11，1227.83，1199.76，834.24；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.00-7.10(m，5H，Ar-H)，7.32(d，J＝8.45Hz，3H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.51Hz，4H，Ar-H)，7.91(d，J＝8.31Hz，2H，Ar-H)，8.73(s，1H，-NHCONH-)，8.80(s，1H，-NHCONH-)，12.42(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ(ppm)：117.68，119.71，119.84，119.91，120.10，125.30，125.78，126.49，128.58，135.70，138.75，145.24，150.56，152.52，157.48；ESI-MS m/z：405.2[M+H]⁺，403.0[M-H]^-；Anal.Calcd for C₂₂H₁₇ClN₄O₂(％)：C 65.27，H 4.23，N 13.84；Found：C 65.52，H 4.37，N 13.99.

实施例15

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-2)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺0.52g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-2)0.58g，收率51.3％，mp 228-230℃。IR(KBr，cm^-1)：3353.02，1696.68，1609.32，1556.15，1503.60，1486.32，1331.99，1307.48，1245.86，1227.30，1201.72，1170.06，1144.27，1125.94，833.99；¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：7.02-7.06(m，4H，Ar-H)，7.10(s，2H，Ar-H)，7.50-7.52(m，2H，Ar-H)，7.60-7.66(m，2H，Ar-H)，7.91-7.93(m，2H，Ar-H)，8.11(d，J＝2.50Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.85(s，1H，-NHCONH-)，9.13(s，1H，-NHCONH-)，12.39(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：116.68，116.75，116.83，117.71，119.76，120.45，122.16，122.97，124.55，125.81，126.43，131.88，135.23，139.34，145.16，150.83，152.42，157.30；ESI-MS m/z：473.1[M+H]⁺，471.0[M-H]^-；Anal.Calcd for C₂₃H₁₆ClF₃N₄O₂(％)：C 58.42，H 3.41，N 11.85；Found：C 58.52，H 3.74，N 11.57.

实施例16

1-苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-3)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和苯胺0.25g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-3)0.46g，收率52.0％，mp 234-235℃。IR(KBr，cm^-1)：3300.65，1639.72，1602.59，1595.47，1567.92，1504.13，1445.06，1257.98，1233.22，834.82；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：6.94-7.05(m，5H，Ar-H)，7.10(s，2H，Ar-H)，7.25-7.34(m，2H，Ar-H)，7.44-7.51(m，4H，Ar-H)，7.91(d，J＝8.60Hz，1H，Ar-H)，8.64(s，1H，-NHCONH-)，8.69(s，1H，-NHCONH-)，12.42(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ(ppm)：117.63，118.19，119.94，121.77，125.71，126.49，128.74，135.92，139.71，145.23，150.39，152.61，157.55；ESI-MS m/z：371.1[M+H]⁺，369.1[M-H]^-；Anal.Calcd for C₂₂H₁₈N₄O₂·1/2H₂O(％)：C 69.64，H 5.05，N14.77；Found：C 69.92，H 4.99，N 14.75.

实施例17

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-4)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.38g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-4)0.43g，收率40.0％，mp 161-162℃。IR(KBr，cm^-1)：3321.00，2356.94，1659.11，1599.96，1537.41，1502.69，1341.29，1306.32，1225.96，1199.03，1101.18，855.63，835.21，668.99；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.01-7.06(m，4H，Ar-H)，7.14(s，2H，Ar-H)，7.49-7.52(m，2H，Ar-H)，7.64-7.65(m，2H，Ar-H)，7.90-7.94(m，2H，Ar-H)，8.31(t，J＝2.72Hz，1H，Ar-H)，8.90(s，1H，-NHCONH-)，9.34(s，1H，-NHCONH-)，12.23(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：114.14，116.53，117.72，119.82，120.42，122.75，122,97，125.26，126.57，131.69，135.16，139.86，145.03，147.41，150.78，152.29，157.47；ESI-MS m/z：450.1[M+H]⁺，448.0[M-H]^-；Anal.Calcd for C₂₂H₁₆ClN₅O₄(％)：C 58.74，H 3.59，N 15.57；Found：C 58.99，H 3.79，N 15.15.

实施例18

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-5)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-三氟甲基苯胺0.42g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-5)0.56g，收率53.4％，mp＞300C。IR(KBr，cm^-1)：3307.15，1634.53，1616.12，1600.58，1567.16，1506.05，1491.08，1344.00，1245.15，1170.13，1129.19，854.80；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.03-7.07(m，4H，Ar-H)，7.11(s，2H，Ar-H)，7.31(d，J＝7.48Hz，2H，Ar-H)，7.49-7.62(m，4H，Ar-H)，7.94(d，J＝8.68Hz，1H，Ar-H)，8.04(s，1H，Ar-H)，8.83(s，1H，-NHCONH-)，9.05(s，1H，-NHCONH-)，12.42(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ(ppm)：114.15，117.73，117.99，119.83，120.35，121.79，125.86，126.50，129.82，135.47，140.63，145.26，150.80，152.60，157.43；ESI-MS m/z：439.1[M+H]⁺，437.0[M-H]^-，473.0[M+Cl]^-；Anal.Calcd for C₂₃H₁₇F₃N₄O₂(％)：C 63.01，H 3.91，N 12.78；Found：C 63.03，H 3.75，N 13.09.

实施例19

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-6)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.47g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-6)0.70g，收率64.2％，mp 231-232C。IR(KBr，cm^-1)：3307.33，1629.51，1563.29，1504.09，1330.00，1298.91，1251.14，1237.30，1170.08，1150.89，1120.83，1108.27，1055.33，829.68；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.01-7.07(m，4H，Ar-H)，7.10(s，2H，Ar-H)，7.42(t，J＝19.58Hz，1H，Ar-H)，7.50(d，J＝8.91Hz，2H，Ar-H)，7.64-7.66(m，1H，Ar-H)，7.92(d，J＝8.73Hz，2H，Ar-H)，8.01(dd，J＝2.47，6.38Hz，1H，Ar-H)，8.82(s，1H，-NHCONH-)，9.02(s，1H，-NHCONH-)，12.43(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：115.89，115.95，117.29，117.58，117.68，119.76，120.36，124.08，124.19，125.77，126.43，135.38，136.54，136.58，145.16，150.73，152.60，157.34；ESI-MS m/z：457.2[M+H]⁺，455.0[M-H]^-，491.1[M+Cl]^-；Anal.Calcd for C₂₃H₁₆F₄N₄O₂(％)：C 60.53，H3.53，N 12.28；Found：C 61.05，H 3.60，N 12.60.

实施例20

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-7)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和对甲苯胺0.23g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-7)0.50g，收率54.4％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3300.95，1639.09，1599.92，1565.27，1502.58，1231.24，1199.41，834.31；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：2.24(s，3H，Ar-CH₃)，7.00-7.09(m，8H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.31Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.90Hz，2H，Ar-H)，7.91(d，J＝8.72Hz，2H，Ar-H)，8.53(s，1H，-NHCONH-)，8.64(s，1H，-NHCONH-)，12.39(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：20.19，117.54，118.16，118.24，119.79，119.80，125.66，126.39，129.02，130.51，135.92，137.03，145.15，150.24，152.56，157.44；ESI-MS m/z：385.2[M+H]⁺，383.1[M-H]^-，419.1[M+Cl]^-；Anal.Calcd forC₂₃H₂₀N₄O₂(％)：C 71.86，H 5.24，N 14.57；Found：C 71.50，H 5.35，N 14.33.

实施例21

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-8)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺0.52g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-8)0.46g，收率40.7％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3263.35，1689.47，1588.34，1566.06，1532.83，1504.55，1431.56，1335.73，1263.64，1248.48，1228.74，1168.66，1127.39，1100.55，1081.42，1064.87，832.80，733.09；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.02-7.10(m，6H，Ar-H)，7.36(dd，J＝1.76，8.41Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.71(d，J＝8.29Hz，1H，Ar-H)，7.92(d，J＝8.73Hz，2H，Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.65(d，J＝1.85Hz，1H，-NHCONH-)，9.59(d，J＝1.8Hz，1H，-NHCONH-)，12.42(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：116.70，117.84，119.20，119.88，120.21，125.27，125.91，126.50，130.31，135.07，136.98，151.05，152.08，157.29；ESI-MS m/z：473.1[M+H]⁺，471.0[M-H]^-.

实施例22

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-9)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-溴-5-三氟甲基苯胺0.63g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-9)0.72g，收率58.2％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3250.53，1693.43，1593.45，1553.19，1503.52，1458.43，1336.10，1304.75，1243.02，1223.97，1172.52，1132.78，1100.03，855.20，694.57；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ(ppm)：7.00-7.07(m，4H，Ar-H)，7.10(s，2H，Ar-H)，7.48-7.54(m，3H，Ar-H)，7.88-7.96(m，4H，Ar-H)，8.94(s，1H，-NHCONH-)，9.18(s，1H，-NHCONH-)，12.40(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：113.37，113.40，117.75，119.71，120.31，120.36，120.60，122.20，123.95，125.86，126.43，135.08，142.19，145.16，150.97，152.32，157.25；ESI-MS m/z：517.1[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₂₃H₁₆BrF₃N₄O₂(％)：C 53.40，H 3.12，N 10.83；Found：C 53.36，H 3.24，N10.92.

实施例23

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-10)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-氯-4-氟苯胺0.38g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-10)0.45g，收率44.5％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3295.08，1638.90，1603.50，1560.98，1500.06，1234.89，1213.23，835.04；¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：7.00-7.05(m，4H，Ar-H)，7.09(s，2H，Ar-H)，7.30-7.33(m，2H，Ar-H)，7.48-7.50(m，2H，Ar-H)，7.79-7.80(m，1H，Ar-H)，7.90-7.92(m，2H，Ar-H)，8.76(s，1H，-NHCONH-)，8.84(s，1H，-NHCONH-)，12.38(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：116.65，116.94，117.72，118.48，118.56，119.55，119.85，120.27，125.84，126.48，135.54，137.01，137.05，145.22，150.70，152.56，157.41；ESI-MS m/z：423.1[M+H]⁺，421.0[M-H]^-；Anal.Calcdfor C₂₂H₁₆ClFN₄O₂(％)：C 62.49，H 3.81，N 13.25；Found：C 62.42，H 3.98，N 13.03.

实施例24

3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯(Ib-11)

使用实施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯0.34g(2.63mmol)，得白色固体(Ib-11)0.42g，收率40.4％，mp＞300℃。IR(KBr，cm^-1)：3311.39，1685.99，1672.17，1575.40，1546.85，1508.77，1442.77，1417.36，1307.84，1263.34，1234.24，1095.03，855.21；¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ(ppm)：3.85(s，3H，OCH₃)，7.02-7.06(m，4H，Ar-H)，7.09(s，2H，Ar-H)，7.53-7.55(m，2H，Ar-H)，7.85(d，J＝5.47Hz，1H，Ar-H)，7.91-7.92(m，2H，Ar-H)，8.00(d，J＝5.48Hz，1H，Ar-H)，9.57(s，1H，-NHCONH-)，10.03(s，1H，-NHCONH-)，12.39(br，1H，imidazole-NH)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，75MHz)δ(ppm)：51.71，106.94，117.73，119.80，120.26，121.76，125.82，126.43，132.52，135.43，145.16，145.57，150.85，151.26，159.29，163.58；ESI-MS m/z：435.1[M+H]⁺，432.9[M-H]^-，469.0[M+Cl]^-；Anal.Calcd for C₂₂H₁₈N₄O₄S(％)：C 60.82，H 4.18，N 12.90；Found：C 60.79，H 4.38，N 12.58.

生物学实施例

采用下列实验甑别具有最佳程度的所需活性的那些化合物。

抑制肿瘤细胞增殖测定方法(MTT法)

测定胺常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而，采用MTT法可测定目标化合物抑制细胞的增殖能力，同时利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。

1.试剂和仪器

RPMI 1640培养基(RPMI 1640+12％小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO₃ 2.2g/l+青霉素0.13g/l+链霉素0.15g/l)；

DMEM培养基(DMEM+10％小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO₃ 2.2g/l+青霉素0.13g/l+链霉素0.15g/l)；

MTT(Sigma)；

胰蛋白酶(Invitrogen)；

待测化合物：本发明实施例中制备得化合物Ia-1～Ia-11，Ib-1～Ib-11

酶标仪

2.癌细胞株

人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)

3.实验方法

3.1细胞培养

人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)用含10％小牛血清的DMEM培养基，于37℃，5％CO₂的培养箱中培养。人非小细胞肺癌细胞株(A549)用含12％小牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5％CO₂的培养箱中培养。

3.2细胞接种

取处于指数生长期，状态良好的细胞，加入适量胰蛋白酶消化使贴壁细胞脱落，收集细胞离心，弃上清。用含12％小牛血清的RPMI 1640(或DMEM)培养液配成细胞悬液，然后计数，并将细胞密度稀释至2.5×10⁴/ml。取细胞悬液接种于96孔板上，200μl/孔(每孔含5000个肿瘤细胞)。将培养板转入恒温CO₂培养箱中，在37℃，5％CO₂及饱和湿度条件下培养24小时。

3.3化合物配制

待测化合物先用DMSO配制成0.1mol/L浓度，再稀释至10^-5mol/L用于初筛。加入待测化合物50μl/孔，每组设3个复孔。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的DMSO溶媒对照。共同于37℃，5％CO₂的培养箱中培养72小时。

3.4染色

3.4.1贴壁细胞

将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO 100μl/孔，置平板摇床上振荡5分钟。

3.4.1悬浮细胞

将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20％SDS 50μL/孔，置于培养箱中过夜。

3.5测定

酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。

3.6复筛

在初筛浓度为10^-5mol/L时，3次细胞抑制率≥50％的化合物用于复筛，将0.1mol/L再做5个稀释度，浓度依次为10^-4mol/L、5×10^-5mol/L、10^-5mol/L、5×10^-6mol/L和10^-6mol/L。加入受试化合物50μl/孔，培养48小时。同样每组设3个复孔，并按照初筛方法，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率。

6.3.7细胞生长抑制率以及IC₅₀的计算

同时根据各浓度的生长抑制率，采用GraphPad Prism 5.0软件计算IC₅₀值。

4.实验结果

4.1细胞生长抑制率

在浓度为10^-5mol/L时，I类目标化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制率分别见表1：

4.2细胞生长半数抑制浓度(IC₅₀μmol/L)

I类目标化合物对不同肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC₅₀μmol/L)见表2：

5.实验结论

本发明实施例中制备的具有式(I)结构的化合物Ia-1～Ia-11，Ib-1～Ib-11对人非小细胞肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的增殖具有显著的抑制作用。上述这些化合物可应用于抗肿瘤药物的制备。

Claims (11)

1.式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，Ar为芳基或杂环基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、环烷基或杂脂环基、氰基、巯基、酰基、硫代酰基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯基、芳基或杂芳基；X为CH、S、O或NH。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar为苯基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar选自噻吩、吡唑、吡咯、咪唑或呋喃。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基或酯基。

5.据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Ar任选被一个或多个选自下列的基团所取代：烷基、卤素、硝基、卤代烷基或酯基。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于X为S或NH。

7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为选自下组的一个或多个：

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；

3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯；

1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；或

3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯。

8.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括权利要求1～7中任意一项的化合物或其药学上可接受的，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

9.权利要求1～7中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其中所述癌为肺癌或乳腺癌。

11.根据权利要求10所述的应用，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。