KR101067551B1 - Ａｋｔ(단백질 키나제 ｂ)의 억제제 - Google Patents

Ａｋｔ(단백질 키나제 ｂ)의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항종양제 및/또는 항바이러스제인 Akt 억제제로서 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염뿐 아니라, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀, Akt 억제제.

Description

ＡＫＴ(단백질 키나제 Ｂ)의 억제제{INHIBITORS OF AKT (PROTEIN KINASE B)}
본 발명은 Akt의 억제제인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및, 이의 사용 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 정상적인 상태 및 병리학적 상태 모두에서 세포 성장, 생존 및 대사에 대한 성장 인자, 호르몬 및 기타의 세포 조절 분자를 연결하는 신호 전달 경로에 관련되어 있다. 이와 같은 단백질 키나제, 단백질 키나제 B(또한 Akt로도 공지됨)는 다양한 범위의 세포 유형의 증식 및 생존을 촉진하여 세포를 세포자멸(세포 예정사)로부터 보호하는데 있어서 핵심적인 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제이다.
다수의 단백질 키나제 및 포스파타제가 Akt의 활성을 조절한다. 예를 들면, Akt의 활성화는 Akt의 플렉스트린 상동성(PH) 결합 도메인에 대한 제2의 메신저 인지질의 결합을 개시하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-K)에 의하여 매개된다. 이 결합은 Akt를 형질막에 고정시키며, 그리하여 효소의 인산화 및 활성화를 초래한다. PI3-K의 촉매 서브유니트인 p110α의 증폭 또는 PI3-K 조절 서브유니트인 p85α에서의 변이는 여러 유형의 사람 암에서의 Akt의 활성화를 일으킨다. 또한, 최근의 연구는 각종 바이러스의 생활환에서 PI3-K/AKT 경로에서의 역할을 입증하였 다.
WO01/91754는 단백질 키나제 억제제에 관한 것이다. WO2005/011697은 단백질 키나제 A 및 B 억제제를 포함한다. WO2005/054202는 AKT 억제제에 관한 것이다.
세포 생존 조절에서의 중추적인 역할로 인하여 Akt는 각종 질환, 특히 암 및 바이러스 감염의 효과적인 치료를 위한 신규한 치료적 표적을 제공한다. 그러나, 이와 같은 치료는 Akt의 유효하며, 선택적이고, 생체이용 가능한 억제제의 개발을 필요로 한다. 대체의 Akt 억제제에 대한 수요가 존재한다. 그래서, 본 발명은 증가된 효능, 선택성 및/또는 생체이용 가능성을 나타내는 Akt의 신규한 억제제, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
또한, 희석되거나 용액중에 존재할 경우 Akt의 신규한 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에게 전달되도록 하기 위하여 반드시 침전이 없어야만 한다. 본 발명은 이와 같은 침전이 발생되지 않는 특정의 pH 범위의 신규한 Akt 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종, 신경모세포종, 흑색종 또는, 전립선, 유방, 난소, 원발성 위(primary stomach), 장형(intestinal-type), 자궁내막, 갑상선, 췌장, 폐 또는 방광의 종양(neoplasm)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종 또는, 전립선, 유방 또는 난소의 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 비-소세포 폐암 또는 아교모세포종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 C형 간염, 풍진, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 사람 거대세포바이러스(HCMV)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종, 신경모세포종, 흑색종 또는, 전립선, 유방, 난소, 원발성 위, 장형, 자궁내막, 갑상선, 췌장, 폐 또는 방광의 종양의 치료를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종 또는, 전립선, 유방 또는 난소의 종양의 치료를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이 의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 비-소세포 폐암 또는 아교모세포종의 치료를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 C형 간염, 풍진, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 사람 거대세포바이러스(HCMV)의 치료를 위한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종, 신경모세포종, 흑색종 또는, 전립선, 유방, 난소, 원발성 위, 장형, 자궁내막, 갑상선, 췌장, 폐 또는 방광의 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 필요로 하는 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종 또는, 전립선, 유방 또는 난소의 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 비-소세포 폐암 또는 아교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 C형 간염, 풍진, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 사람 거대세포바이러스(HCMV)의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯 한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 동결건조된 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 수성 희석제로 희석시 4.2 미만 및 2.0 초과, 3.2 미만 및 2.0 초과 또는 2.8 미만 및 2.0 초과이다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 또는 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 비롯한 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 용액중에 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 4.2 미만 및 2.0 초과, 3.2 미만 및 2.0 초과 또는 2.8 미만 및 2.0 초과이다.
본 발명은 추가로, 2θ=4.9, 14.8 및 10.2에서 강한 피이크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 형태의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 Akt의 억제제이며, Akt 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 그래서, 본 발명의 화합물은 항종양제 및/또는 항바이러스제이다.
본 발명의 화합물은 PTEN의 결핍을 나타내는 종양, 조절이 해제된 PI3-키나제 활성을 갖는 종양 또는 증가된 Akt 활성을 나타내는 종양의 치료에 유용하다. Akt 억제제는 다발성 골수종[Hsu et al., Blood (2001) 98(9) 2853-2855]; 비-소세포 폐암[Balsara, Carcinogenesis (2004) 25(11) 2053-2059]; 아교모세포종[Koul, et al., Mol. Cancer Ther. (2006) 5: 637-644]; 신경모세포종[Li, et al., Cancer Res. (2005) 65(6), 2070-2075]; 흑색종[Dai, et al., J. of Clin. Oncology (2005) 23(7), 1473-1482], 전립선의 종양[Majumder, et al., Oncogene (2005) 24, 7465-7474]; 유방의 종양[Tokunaga, et al., J. of Clin. Oncology (Meeting Abstracts) (2005) 23(16S), 9500]; 난소의 종양([Cheung, et al., PNAS (1992) 89, 9267-9271], [Yuan et al., (2000)] 및 [Hu et al., (2000)]); 원발성 위 또는 장형의 종양[Ang, et al., Cancer Lett. (2005) 225(1), 53-59]; 자궁내막의 종양[Jin, et al., British J. of Cancer (2004) 91 1808-1812]; 갑상선의 종양([Ringel, et al., Cancer Res. (2001) 61(16), 6105-6111] 및 [De Vita, et al., Cancer Res. (2000) 60, 3916-3920]); 췌장의 종양[Schliemen, et al., Brit. J. of Cancer (2003) 89, 2110-2115]; 폐의 종양[Massion, et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. (2004) 170, 1088-1094]; 또는 방광의 종양[Rieger-Christ, et al., Oncogene (2004) 23(27), 4745-4753]의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한, Akt 억제제는 C형 간염 및 C형 간염의 NS5A([Mannova, et al., J. Virol. (2005) 79(14), 8742-8749] 및 [He et al., (2002)]); 풍진[Cooray, et al., Virology J. (2005) 2(1), 1-12]; 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 Tat 단백질[Borgatti et al., (1997)]; B형 간염의 단백질 X[Lee et al., (2001)] 또는 사람 거대세포바이러스(HCMV)[Johnson et al., (2001)]와 같은 바이러스를 치료하는데 유용한 것으로 생각된다.
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀은 예를 들면 약제학적 화학에 종종 사용되는 생리적 허용 가능한 염과 함께 약제학적 허용 가능한 산 부가 염을 형성한다. 또한, 이러한 염은 본 발명의 일부가 된다. 약제학적 허용 가능한 염 및 이를 제조하기 위한 통상의 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌([P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)] 및 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977])을 참조한다.
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀에 대한 바람직한 염으로는 일염산염 및 이염산염을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 중간체는 염을 형성할 수 있다.
염 이외에, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 중간체는 수화물 또는, 약제학적 허용 가능한 염의 수화물을 형성할 수 있다.
바람직한 화합물은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀이다. 또다른 바람직한 화합물은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염이다. 더욱 바람직한 화합물은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "환자"는 증가된 Akt 활성과 관련된 1 이상의 질환을 앓고 있는 포유동물을 지칭한다. 가장 바람직한 환자는 사람인 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본 발명은 구체적으로 포유동물 Akt/PKB의 억제에 관한 것이다.
용어 "치료", "치료하다", "치료하는" 등은 종양 성장, Akt 1, Akt2 및/또는 Akt3의 증폭 및/또는 과발현, 세포 증식 및 생존 및/또는 바이러스 복제의 감소 및/또는 억제와 같은 효과를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "유효량"은 약리학적 효과를 제공하는 정도로 Akt를 억제하는 양을 지칭한다.
또한, 본 발명은 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 동결건조된 형태와 같은 희석전의 제형 및, 환자에게 투여할 준비가 된 형태와 같은 희석후의 제형을 포함한다. 이들 약제학적 조성물의 pH는 약 4.2 미만 내지 약 2.0 초과이다. 더욱 바람직하게는, pH는 약 3.2 미만 내지 약 2.0 초과이다. 가장 바람직한 pH는 약 2.8 미만 내지 약 2.0 초과이다. "약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 생물학적 활성제를 환자, 예를 들면 포유동물, 바람직하게는 사람에게 전달하기 위하여 당업계에서 일반적으로 용인된 매체이다. 이러한 담체, 희석제 또는 부형제는 일반적으로 당업자가 결정 및 참고하기 위한 범위내에서 다양한 요인에 의하여 배합된다. 이의 비제한적인 예로는 배합되는 활성제의 유형 및 성질; 제제 함유 조성물이 투여되는 개체; 조성물의 의도하는 투여 경로; 및 목적하는 치료적 지시사항 등이 있다. 약제학적 허용 가능한 담체 및 부형제로는 수성 및 비-수성 액체 매체뿐 아니라, 각종 고체 및 반-고체 투여 제형을 들 수 있다. 이와 같은 담체, 희석제 또는 부형제는 활성제 이외에 다수의 각종 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이와 같은 추가의 성분은 각종의 이유, 예를 들면 당업자에게 공지된 활성제의 안정화를 위하여 제제중에 포함된다. 적절한 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 이의 선택에 관련된 요인의 설명은 각종 입수 가능한 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 통상의 비독성 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 제형으로 전신, 예컨대 정맥내(예를 들면 볼루스 또는 주입)로 투여될 수 있다.
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀의 약제학적 조성물의 경우, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 95 중량%의 함량으로 존재한다. 적절한 코팅을 가하여 입맛을 좋게 하고 흡수를 지연시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 당업자에게 공지된 각종의 방법으로 결정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정의 환자에 대한 특정의 투여량 레벨은 사용한 특정의 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및, 배설율, 약물 병행 및 특정 질환의 경중도를 비롯한 다양한 요인에 따라 결정된다. 또한, 투여 빈도수는 사용한 화합물 및 치료하는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 통상의 1일 투약량은 약 1 ㎎ 내지 1 g의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 실험 절차에 의하여 예시된 기타의 표준 조작 이외에 본 명세서에 제시된 정보를 이용하여 생성될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 및 약어는 특별하게 명시하지 않는 한, 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, "LC"는 액체 크로마토그래피를 지칭하며; "dppb"는 비스(디페닐포스피노)부탄을 지칭하며; Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐을 지칭하며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하며; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 지칭하며; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하며; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하며; MeOH는 메탄올을 지칭한다.
제조예
제조 1
2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸아민 이염산염
무수 MeOH(150 ㎖)중의 {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르(11.00 g, 24.85 mmol)의 슬러리를 디옥산(350 ㎖)중의 4N HCl로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 1/2 부피로 농축시키고, 과량의 EtOAc로 처리하여 황색 고체가 침전되도록 하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의하여 N2 대기하에서 회수하고; EtOAc로 세정하고, 진공하에서 (N2 대기하에서) 건조시켜 표제 화합물(10.23 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다: MS (ES): m/z 343.0 (M++H).
제조 2
7-브로모-이소퀴놀린-5-설폰산
발연 H2SO4(2,000 ㎖, 21.33 mol; 26-29.5% 유리 SO3)를 기계적 교반기, 환류 응축기, N2 라인 및 온도계가 장착된 5 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 발연 H2SO4를 약 10℃로 얼음/아세톤 배쓰를 사용하여 냉각시킨 후, 7-브로모이소퀴놀린 HCl(500.00 g, 2.04 mol)을 일부분씩 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 약 15℃ 내지 20℃ 미만으로 유지하였다. 7-브로모이소퀴놀린 HCl의 첨가를 완료하면, 생성된 반응 혼합물을 약 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 H2O의 교반중인 용액에 서서히 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의하여 회수하고, H2O로 세정한 후, Et2O로 세정하고, 진공 여과로 건조시키고, 건조 오븐에서 감압하에 약 35℃에서 건조시켜 표제 화합물(501.42 g, 85% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. TOF-MS [ES+, m/z] 287.9331/287.9330.
제조 3
7-(4-(메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설폰산
DMF(1,400 ㎖) 및 MeOH(375 ㎖)중의 7-브로모-이소퀴놀린-5-설폰산(150.00 g, 0.520 mol) 및 4-메톡시페닐보론산(90.87 g, 0.598 mol)의 용액을 2M 수성 Na2CO3(652 ㎖)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 N2로 3회 탈산소화 처리한 후, Pd(OAc)2(2.33 g, 0.0104 mol) 및 dppb(5.54 g, 0.0130 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 70℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O(4,000 ㎖)로 희석하고, 5N 수성 HCl을 사용하여 pH를 약 2로 조절하였다. 생성된 슬러리가 실온에서 30 분 동안 교반되도록 한 후, 갈색 고체를 진공 여과에 의하여 회수하고, H2O로 세정하고, 진공 여과로 건조시켰다. 갈색 고체를 DMF(1,000 ㎖) 및 2M 수성 Na2CO3(650 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 Celite® 패드로 여과하고, DMF(400 ㎖)/H20(400 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 5N 수성 HCl로 처리하여 pH를 약 2로 조절하였다. 생성된 슬러리가 실온에서 30 분 동안 교반되도록 한 후, 고체를 진공 여과에 의하여 회수하고, H2O로 세정하고, 진공 여과로 밤새 건조시켰다. 고체를 DMF(1,000 ㎖)에 용해하고, 다시 2M 수성 Na2CO3(1,000 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 Celite®로 처리하여 슬러리를 생성하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반한 후, Celite® 패드로 여과하고, H2O로 세정하였다. 여과액을 5N 수성 HCl로 처리하여 pH를 약 2로 조절하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 고체를 진공 여과에 의하여 회수하고, H2O로 세정하고, 진공 여과로 밤새 건조시켰다. 고체를 분쇄하고, EtOAc로 세정하고, 진공 여과로 밤새 건조시키고, 건조 오븐에서 감압하에 약 35℃에서 건조시켜 표제 화합물(136.79 g, 83% 수율)을 황색 고체로서 얻었다: TOF-MS [ES+, m/z] 316.0624/316.0643.
C16H13NO4S에 대한 원소 분석:
이론치: C 60.94; H 4.15; N 4.44; S 10.16.
실측치: C 60.76; H 4.13; N 4.50; S 9.90.
제조 4
염화 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐
1,2-디클로로에탄(200 ㎖) 및 DMF(2.99 ㎖, 38.5 mmol)중의 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설폰산(12.13 g, 38.5 mmol)의 슬러리에 염화옥살릴(26.8 ㎖, 308 mmol)을 적가하였다. 슬러리를 60℃ 내지 65℃에서 4 시간 동안 가열하면서 질소 대기하에서 기계 교반하였다. 슬러리를 -10℃로 냉각시켰다. 30 분 동안 대기한 후, 여과하였다. 황색 고체를 20% 에테르/디클로로메탄으로 세정하고, 질소 대기하에서 건조시켜 표제 화합물(14.8 g)을 황색 분말로서 얻었다.
제조 5
7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-티올 나트륨 염
A. 디옥산(40 ㎖)중의 염화 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐(4.0 g, 12 mmol)의 슬러리에 트리카르복시 에틸 포스핀 염산염(13.73 g, 48 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, NaOH(5 N, 60 ㎖)를 피펫으로 서서히 첨가하였다. 담황색 침전물을 여과 및 공기 건조시켜 표제 화합물(3.2 g, 95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=266.2 (M-Na+).
대안으로, 표제 화합물을 하기와 같이 생성할 수 있다:
B. (i) 무수 톨루엔(2,500 ㎖)중의 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설폰산(100.00 g, 0.317 mol)의 용액을 N2로 3회 탈산소화 처리한 후, Ph3P(332.58 g, 1.268 mol), I2(80.46 g, 0.317 mol) 및 Bu3N(152.00 ㎖, 0.638 mol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 N2하에서 환류되도록 한 후, 반응 혼합물에 공기를 버블링시키면서 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(500 ㎖)의 수용액으로 처리한 후, 생성된 반응 혼합물에 공기를 버블링시키면서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 황갈색 침전물을 진공 여과에 의하여 회수하였다. THF/Et2O의 1/1 용액으로 세정한 후, 진공 여과로 건조시켜 비스(7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5)디설피드(72.50 g, 86% 수율)를 담황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.39 (s, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.41 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.53 (d, 4H), 6.94 (d, 4H), 3.78 (s, 6H).
B. (ii) 무수 THF(850 ㎖)중의 비스(7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5)디설피드의 슬러리를 NaBH4(2.84 g, 75.07 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 35℃에서 N2하에서 약 1 시간 동안 가열한 후, 약 45℃에서 N2하에서 1 시간 동안 가열하였다.
제조 6
7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-나트륨 설피네이트
물(10 ㎖)중의 염화 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐(1.48 g, 4 mmol)에 Na2SO3(1.01 g, 8 mmol) 및 NaHCO3(1.01 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 감압하에 제거하였다. 메탄올(40 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 합하였다. 농축시켜 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
제조 7
(3,5-디클로로벤질리덴)(2,2-디에톡시에틸)아민
2,2-디에톡시에틸아민(1,852.5 g; 1.00 당량; 13.63 몰), 3,5-디클로로벤즈알데히드(2,453 g; 1.00 당량; 13.60 몰) 및 톨루엔(12 ℓ)을 Dean Stark 트랩, 응축기, 질소 투입구, 오버헤드 교반기 및 열전쌍이 장착된 22 ℓ 플라스크에 가하였다. 담황색 반응물을 환류 가열하였다. 용매는 88℃에서 증류되기 시작하였다. 총 약 65O ㎖ 증류물(약 24O ㎖의 물)을 합하였다. 온도를 증류중에 114℃로 증가시켰다. 환류 2 시간후의 NMR은 생성물을 나타내었다. 2.5 시간후 열을 차단하였다. 용액을 주름이 있는 여과지를 통하여 카보이병에 중력으로 여과시켜 약간의 입자(아마도 3,5-디클로로벤즈알데히드로부터 유래하는 유리 관의 작은 부분을 포함함)를 제거하였다. 45℃로 설정된 물 배쓰와 함께 Buchi 플라스크를 사용하여 여과된 용액을 농축시켰다. 일단 용매가 나오는 것을 멈추면, 온도를 완전 진공으로 70℃로 증가시키고, 약 1.5 시간 동안 유지하여 임의의 잔류 톨루엔을 제거하였다. (3,5-디클로로벤질리덴)(2,2-디에톡시에틸)아민의 중량은 4,059.3 g(이론치의 102.9%)이다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=291.2)(M+H+).
제조 8
5,7-디클로로이소퀴놀린 염산염
트리플산(2.97 ℓ; 33.52 몰; 5.03 ㎏)을 Dean Stark 트랩, 오버헤드 교반기, 응축기, 질소 투입구, 3 ℓ 첨가 깔때기(응축기를 통하여 플라스크로부터 완충됨) 및 열전쌍이 장착된 12 ℓ 플라스크에 넣었다. 트리플산을 120℃로 가열하였다. (3,5-디클로로벤질리덴)(2,2-디에톡시에틸)아민(1,350.5 g; 1.00 당량; 4.65 몰)을 디클로로메탄(1,350 ㎖)으로 희석하고, 첨가 깔때기에 가하였다. 첨가는 119℃의 온도에서 개시하였다. 첨가는 온도를 120℃에서 유지하면서 90 분에 걸쳐 완료하였다. 약 1,500 ㎖의 증류물을 첨가중에 수집하였다. 첨가 완료후 45 분에서 면적% HPLC는 94.14% 생성물 및 4.86% (3,5-디클로로벤질리덴)(2,2-디에톡시에틸)아민을 나타낸다. 1.5 시간 후, 열을 차단하였다. 반응을 약 80℃로 냉각시켰다. 이 때 플라스크를 얼음 물 배쓰에 넣고, 이를 더 냉각시켰다. 9℃에서 반응시키면서 메탄올(2.7 ℓ)을 첨가하였다. 첨가는 60 분에 걸쳐 완료하였다. 최대 온도는 27℃이다. 일부 고체가 메탄올 첨가중에 형성되었다. 이 슬러리를 일부분씩 2 ℓ 첨가 깔때기에 옮기고, <2℃로 얼음물중에서 냉각된 22 ℓ 플라스크내의 수산화암모늄(5.1 ℓ; 36.67 몰; 4.59 ㎏) 및 물(5.1 ℓ)의 용액에 첨가하였다. 첨가 깔때기를 Teflon® 관으로 연장시켜 물질이 플라스크쪽의 아래로 흐르지 못하게 하여 더욱 유성인 고체가 플라스크의 벽에 부착되도록 할 수 있다. 물질을 소량의 슬러그로 첨가하여 첨가 깔때기가 고체로 인하여 막히는 것을 방지하였다. 플라스크 및 첨가 깔때기를 메탄올(900 ㎖)로 헹구는 것을 포함하여 첨가를 35 분에 걸쳐 완료하였다. 최대 온도는 26℃이다. 갈색 고체가 형성되었다. 슬러리를 14℃로 냉각시켰다. 고체 폴리프로필렌 패드로 여과하였다. 고체를 2×4 ℓ 및 1×2 ℓ의 물로 세정하였다. 고체를 2 ℓ의 헵탄으로 세정하여 건조를 도왔다. 고체를 진공하에서 50℃에서 999.0 g(이론치의 108.4%)의 중량으로 건조시켰다. 5,7-디클로로이소퀴놀린(997 g; 1.00 당량; 5.03 몰) 및 에탄올(14.97 ℓ)을 첨가 깔때기, 질소 투입구, 오버헤드 교반기 및 열전쌍이 장착된 22 ℓ 플라스크에 가하였다. 갈색 슬러리를 상온(22℃)에서 교반하였다. 염화아세틸(1,180 ㎖; 16.58 몰; 1.30 ㎏)을 첨가 깔때기에 가하였다. 이를 플라스크에 적가하였다. 갈색 슬러리는 짙어졌다. 고체는 100 내지 200 ㎖의 염화아세틸을 첨가하여 대부분 용해된 것으로 보인다. 완전한 용액은 형성되지 않았다. 첨가를 지속함에 따라 고체가 다시 나타났다. 첨가는 45 분에 걸쳐 완료되었다. 최대 온도는 43℃이며, 이 온도는 첨가중 대략 중간에서 도달되며 그리고 배쓰에서 냉각수로 유지된다. NMR을 위하여 염화아세틸의 약 3/4을 첨가한 후, 반응의 샘플을 제거하였다. 샘플이 염인 것으로 보이므로, 과량의 염화아세틸은 필요치 않을 것이다. 슬러리를 교반하고, 냉각되도록 하였다. 40 분후, 온도는 30℃가 되었다. 슬러리를 <2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 얼음-물 배쓰내에서 유지하였다. 슬러리를 여과하였다. 고체를 2×1.3 ℓ의 냉각된 에탄올로 세정하였다. 젖은 케이크 중량은 811.4 g이었다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 건조 중량은 648.4 g이다. 이는 61.0%의 수율을 나타낸다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=199.05) (M+H+)
제조 9
[2-(7-클로로이소퀴놀린-5-일설파닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르
탄산칼륨(1,952 g; 14.12 몰)을 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기, 질소 투입구 및 열전쌍이 장착된 22 ℓ 플라스크에 가하였다. 디메틸포름아미드(4 ℓ)를 첨가하였다. 5,7-디클로로이소퀴놀린 염산염(646.1 g; 1.00 당량; 2.76 몰)을 일부분씩 DMF(330 ㎖)와 함께 첨가하였다. Boc-시스테아민(514 g; 1.05 당량; 2.90 몰)을 디메틸포름아미드(1,520 ㎖)에 용해시키고, 첨가 깔때기에 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물을 가열하면서 상부 공간을 질소로 15 분 동안 세정시켰다. Boc-시스테아민 용액을 2 시간 15 분에 걸쳐 60℃에서 첨가하였다. 첨가후 1 시간 20 분에서의 HPLC는 28.1% 출발 물질, 67.26% 생성물, 4.22% 이성체 및 0.25% 비스를 나타낸다. 반응을 75℃로 가열하였다. 하기 표 A에서의 HPLC 데이타는 75℃에서 수집하였다.
Figure 112008087301269-pct00001
1.5 시간 후, 맨틀을 냉각 배쓰로 교체하였다. 반응을 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, DMF(2×810 ㎖)로 세정하였다. DMF 용액을 MTBE(5.15 ℓ) 및 5% LiCl(5.15 ℓ)로 희석하였다. 50 ℓ의 바닥 배출구가 있는 플라스크에서 교반한 후, 층이 분리되었다. 수성층을 MTBE(2.9 ℓ)로 추출하였다. MTBE 층을 합하고, 5% LiCl(2×2.9 ℓ)로 세정하였다. MTBE 층을 주름이 있는 여과지를 통하여 중력 여과하고, 35℃로 설정된 물 배쓰와 함께 Buchi 플라스크를 사용하여 농축시켜 892.7 g(이론치의 95.6%, 보정하지 않음)의 [2-(7-클로로이소퀴놀린-5-일설파닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=339.85) (M+H+).
제조 10
[2-(7-클로로이소퀴놀린-5-설포닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르
[2-(7-클로로이소퀴놀린-5-일설파닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르(700 g; 1.00 당량; 2.07 몰)를 50℃로 설정된 물 배쓰와 함께 Buchi 플라스크에서 회전시켜 이소프로필 알콜(10.53 ℓ)에 용해시켰다. 메퀴놀(12.29 g; 98.01 mmol; 12.29 g), 텅스텐산나트륨 이수화물(31.4 g; 95.20 mmol), [2-(7-클로로이소퀴놀린-5-일설파닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르 용액, 이소프로필 알콜(2.77 ℓ), 물(3.38 ℓ) 및 아세트산(123 ㎖; 2.15 몰; 128.90 g)을 응축기, 질소 투입구, 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 22 ℓ 플라스크에 가하였다. 물을 첨가하여 갈색 용액이 약간 우유빛을 띠도록 하였다. 반응을 고온의 물 배쓰를 사용하여 50℃로 가열하였다. 과산화수소(607 ㎖; 5.94 몰; 673.77 g)를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가중에, 과산화수소 첨가 속도에 의하여 그리고 필요한만큼 배쓰에 냉각수 또는 온수를 첨가하여 온도를 50℃ 내지 55℃에서 유지하였다. 반응은 여전히 우유빛이 도는 갈색이었다. 반응 온도는 첨가 종반에 54℃이고, 온수 배쓰를 사용하여 53℃ 내지 57℃에서 유지하였다. 첨가후 10 분에서의 HPLC는 2.89 분에서의 24.69% 피이크, 65.57% 생성물, 5.03% 이성체, 4.33% 비스 및 3.05 분에서의 0.18% 피이크를 나타낸다. 첨가후 2 시간에서의 HPLC는 0.06% 설폭시드, 3.046 분에서의 1.27% 피이크, 88.10% 생성물, 4.61% 이성체 및 5.79% 비스를 나타낸다. 배쓰를 비우고, 얼음물로 교체하여 반응물을 냉각시켰다. 반응 온도가 27℃에 도달하면, 9% 중아황산나트륨 용액(250 ㎖)을 첨가하여 과산화물을 종결시켰다. 온도 증가는 관찰되지 않았다. 과산화물 테스트 스트립 및 전분 요오드화물 종이는 과산화물이 잔존하지 않는다는 것을 나타낸다. 물(5.64 ℓ)을 15 내지 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도는 첨가중에 18℃로부터 24℃로 증가되었다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 얼음 물 배쓰에서 <5℃로 냉각시키고, 유지시켰다. 시간 경과에 따른 상청액의 정량적 HPLC는 결정화가 <5℃에서 1.5 시간 후 완결되었다는 것을 나타낸다. 고체를 여과하고, 물(2×2 ℓ)로 세정하였다. 젖은 케이크 중량은 831 g이었다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 건조 [2-(7-클로로이소퀴놀린-5-설포닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르의 중량은 531 g(이론치의 69.31%, 보정하지 않음)이다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=371.85) (M+H+)
제조 11
(2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르
60 ℓ 반응기에 PEPPSI™[Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation(피리딘-향상된 전촉매 제조 안정화 및 개시); 51.0 g; 74.9 mmol], [2-(7-클로로이소퀴놀린-5-설포닐)에틸]카르밤산 t-부틸 에스테르(1.383 ㎏; 3.729 몰), 페닐 보론산(895 g; 4.03 몰), K2CO3(1.039 ㎏; 7.518 몰) 및 에탄올(15 ℓ)을 질소 세정하에 가하였다. 초기에, 12 ℓ의 에탄올을 반응기에 첨가하고, 나머지 3 ℓ를 사용하여 나머지 물질을 세정하였다. 반응을 환류 가열(78℃)하였다. HPLC는 1/2 시간후 반응이 완료한 것으로 나타났다. 반응은 Huber® 순환기를 사용하여 59℃로 냉각시켰다. 물(8.7 ℓ)을 18 분에 걸쳐 반응에 첨가하였다. 온도는 물 첨가중에 59℃로부터 42℃로 감소되었다. 반응은 Huber® 순환기를 사용하여 42℃로부터 0℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 0℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 폴리프로필렌 패드를 사용하여 고체를 여과하고, 1:1의 에탄올:물(3.7 ℓ; 냉각됨)로 세정하였다. 고체를 여과지에서 밤새 건조시켰다. 그후, 고체를 진공하에서 60℃에서 22 시간 동안 건조시켰다. 고체의 건조 중량은 2.171 ㎏이다. 미정제 (2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르중의 Pd 레벨은 2,196 mcg/g이고, 고체는 KF에 의하여 6.9% 물을 포함한다. 50 ℓ의 바닥 배출구가 있는 플라스크에 디클로로메탄(4 ℓ)을 가하였다. 미정제 (2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르를 50 ℓ 플라스크에 가하고, 디클로로메탄(1 ℓ)으로 헹구었다. Na2SO4(1.9 ㎏)를 가하고, 디클로로메탄(0.1 ℓ)으로 헹구었다. Darco G-60®(3.8 ㎏)을 20 ℓ Buchi 플라스크에 가하고, 디클로로메탄(12 ℓ)중에서 슬러리로 만들었다. 이 슬러리를 50 ℓ 플라스크에 옮기고, 디클로로메탄(4.9 ℓ)으로 헹구었다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 50 ㎝ 스테인레스 스틸 필터에 폴리프로필렌 패드를 끼우고, Hyflo Super Cel®(1.7 ㎏)을 가하였다. Hyflo Super Cel® 패드를 디클로로메탄(2 ℓ)으로 헹구었다. 50 ℓ 플라스크의 내용물을 Hyflo Super Cel® 패드에 여과시켰다. 플라스크 및 필터 케이크를 디클로로메탄(22 ℓ)으로 헹구었다. 여과액을 60 ℓ 반응기에 0.45 마이크로미터 카트리지 필터를 통하여 가하였다. 반응기의 내용물을 가열하고, 약간의 진공(약 640 mmHg)에서 증류로 농축시켰다. 약 33 ℓ의 증류물을 2 시간에 걸쳐 35℃ 내지 37℃에서 수집하였다. 에탄올(10 ℓ)을 첨가하였다. 증류를 지속하면서, 진공을 280 mmHg로 서서히 감소되도록 조절하였다. 일단 진공에 도달하면, 온도를 승온시켜 증류를 유지하였다. 반응기내에서의 부피가 약 10 ℓ에 도달하면, 용매를 증류 제거하면서 반응기에서의 부피를 유지하는 속도로 에탄올(6.5 ℓ)을 첨가하였다. 에탄올을 모두 첨가하면 증류를 중단하였다. 최종 부피는 약 10 ℓ이다. 증류 종반의 온도는 56℃이다. 용매 교환중에 형성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 밤새 유지하였다. 슬러리를 여과하였다. 고체를 1:1의 에탄올:물(1.8 ℓ)로 세정하였다. 젖은 케이크 중량은 1.878 ㎏이다. 고체를 진공하에서 50℃에서 건조시켜 1.2306 ㎏(64.36% 수율)의 (2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=513.62) (M+H).
실시예 1
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 염
Figure 112008087301269-pct00002
A. {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-일설파닐]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르
아세톤(10 ㎖)중의 7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-티올 나트륨 염(0.29 g, 1 mmol)에 (2-브로모에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(0.22 g, 1 mmol) 및 탄산칼륨(0.14 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 헥산중의 65% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼에 가하여 표제 화합물(0.35 g, 86%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=355.2 (M+H+).
B. {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르
아세트산(8 ㎖)중의 {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-일설파닐]에틸}카르 밤산 t-부틸 에스테르(0.35 g, 0.85 mmol)의 용액에 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰중에서 0℃로 냉각시켰다. 물(2 ㎖)중의 KMnO4(0.27 g, 1.7 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. H2O2(물중의 30%)를 갈색이 사라질 때까지 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(40 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 헥산중의 66% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼상에서 잔류물을 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물(0.245 g)을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=433.2 (M+H+).
C. 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염
디클로로에탄(10 ㎖)중의 {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르(0.22 g, 0.51 mmol)에 BBr3(디클로로메탄중의 1.0 M, 3.0 ㎖)를 -20℃에서 첨가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 -20℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가열하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 ㎖)을 첨가하여 과량의 BBr3를 종결시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0-100% 아세토니트릴:0.01% TFA를 갖는 물)로 정제하여 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀을 TFA 염(0.18 g)으로서 얻었다. 그후, 2 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨을 TFA에 첨가하여 0.12 g의 TFA 염을 이염산염으로 전환시키고, TFA 염을 유리 염기로 전환시키기 위해 밤새 교반하였다. 유리 염기를 여과 하였다. 유리 염기를 우선 물로 세정한 후, 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 건조시켰다. 그후, MeOH에 고체를 현탁시켰다. 0.2 ㎖의 진한 수성 HCl을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시켜 이염산염(0.10 g)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.0 (M+H+).
실시예 2
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀
디클로로메탄(1 ℓ)중의 {2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸}카르밤산 t-부틸 에스테르(25.00 g, 56.49 mmol)에 0℃에서 격렬한 오버헤드 교반기를 사용하여 BBr3(디클로로메탄중의 1.0 M, 200 ㎖, 200 mmol)를 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 메탄올(500 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 플라스크를 디클로로메탄(100 ㎖)으로 헹구고, 고체를 헹굼수로 세정하였다. 고체를 추가의 디클로로메탄(150 ㎖)으로 세정하고, 진공 여과로 건조시켰다. 고체를 교반하면서 메탄올(400 ㎖)에서 슬러리로 만든 후, 진공하에서 묽은 페이스트로 농축시켰다. 추가의 메탄올(400 ㎖)을 첨가하고, 고체를 교반하면서 추가로 슬러리로 만들었다. 슬러리를 진공하에서 건조 상태로 농축시키고, 고체를 밤새 진공하에서 건조시켰다. 고체를 분말로 분쇄시키고, 메탄올(1 ℓ)에 슬러리로 만들었다. Amberlyst® A-21 수지(75 g)를 첨가하고, 분말이 용해될 때까지 교반하였다. 수지를 여과하고, 여과한 수지를 메탄올(220 ㎖)에 슬러리로 만들고, 수지를 다시 여과 하고, 여과액을 합하였다. 여과된 수지를 메탄올(100 ㎖)로 세정하고, 이 세정액을 여과액에 첨가하였다. 여과액을 에탄올(200 ㎖)과 합하고, 혼합물을 진공하에서 약 200 ㎖의 부피로 농축시켜 슬러리를 얻었다. 에탄올(400 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 50℃로 약 15 분 동안 가열한 후, 진공하에서 약 200 ㎖의 부피로 농축시켰다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(2×15 ㎖)로 헹군 후, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(10.22 g, 55%)을 황갈색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.0 (M+H+).
실시예 3
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀
무수 CH2Cl2(400 ㎖)중의 2-[7-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-5-설포닐]에틸아민 이염산염(9.5504 g, 22.99 mmol)의 슬러리를 약 5℃로 얼음/H2O 배쓰를 사용하여 냉각시킨 후, 저온의 슬러리를 CH2Cl2중의 BBr3의 1.0 M 용액(92.00 ㎖, 92.00 mmol)을 적가하여 처리하였다. BBr3의 첨가가 완료되면, 냉각 배쓰를 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 N2하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 MeOH로 종결시킨 후, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물을 MeOH(200 ㎖)에 용해시키고, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이를 3회 반복한 후, 잔류물을 Et2O(300 ㎖)에 슬러리로 만들고, 약 pH 7이 될 때까지 포화 수성 NaHCO3 로 처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의하여 회수한 후, CHCl3/MeOH의 3/1 용액에 용해시켰다. 여과액을 NaCl로 포화시키고, CHCl3/MeOH(2×400 ㎖ 각각)의 3/1 용액으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켜 고체/잔류물을 얻었다. 고체/잔류물을 소량의 MeOH(20 ㎖) 및 과량의 헥산에 슬러리로 만든 후, 생성된 고체를 진공 여과에 의하여 회수하고, 헥산으로 세정하고, 진공 여과로 건조시켜 담황색 고체(7.60 g)를 얻었다. 담황색 고체(7.60 g)를 무수 CH2Cl2(400 ㎖)에 슬러리로 만들고, 약 5℃로 얼음/H2O 배쓰로 냉각시킨 후, CH2Cl2중의 1.0 M BBr3의 용액(70.00 ㎖, 70.00 mmol)을 적가하여 처리하였다. BBr3의 첨가를 완료하면, 냉각 배쓰를 제거하고, 생성된 반응 혼합물이 실온에서 N2하에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. CH2Cl2중의 추가량의 1.0 M BBr3(70.00 ㎖, 70.00 mmol)를 반응 혼합물에 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 밤새 교반시켰다. 반응을 약 40℃에서 약 1 시간 동안 가열한 후, CH2Cl2중의 추가의 1.0 M BBr3(23.00 ㎖, 23.00 mmol)를 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 40℃에서 약 2 시간 동안 가열한 후, MeOH로 종결시키고, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물을 MeOH(200 ㎖)에 용해시키고, 진공하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 이를 3회 반복하였다. 황색 잔류물을 포화 NaHCO3로 처리하여 pH를 약 7로 조절한 후, 생성된 고체를 진공 여과에 의하여 회수하였다. 고체를 실리카 겔상에서 미리 흡수시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(ISCO 330 g 실리카 겔, 순수 CH2Cl2→CH2Cl2중의 5% 2N NH4/MeOH→CH2Cl2중의 10% 2N NH4/MeOH)로 반-정제하여 고체를 얻었다. 실리카 겔상에서 고체를 미리 흡수시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(ISCO 33O g 실리카 겔, 순수 CH2Cl2→CH2Cl2중의 5% 2N NH4/MeOH→CH2Cl2중의 10% 2N NH4/MeOH)로 다시 정제하여 고체를 얻었다. 실리카 겔상에서 고체를 미리 흡수시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(ISCO 330 g 실리카 겔, 순수 CH2Cl2→CH2Cl2중의 5% 2N NH4/MeOH→CH2Cl2중의 10% 2N NH4/MeOH)로 다시 정제하여 고체를 얻었다. 고체를 실리카 겔상에서 미리 흡수시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(ISCO 330 g 실리카 겔, CHCl3중의 5% MeOH→CHCl3중의 10% MeOH→CHCl3중의 20% MeOH→CHCl3중의 30% MeOH)로 다시 정제하여 표제 화합물(6.85 g, 90.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+, m/z): 329.0 (M+1).
실시예 4
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염, 미지의 수화물 상태
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀(171.8 mg)을 바이알에 15 ㎖의 95% EtOH와 함께 넣었다. 화합물이 용해되도록 용액을 교반하면서 바이알을 80℃로 설정한 핫플레이트 위에 두었다. 용해가 거의 또는 전혀 발생하지 않았기 때문에, 1 몰 당량의 HCl(물중의 1N HCl 0.52 ㎖)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 밝은 황색 용액을 얻었다. HCl 첨가 1 분 이내에 고체가 형성되기 시작하였으며, 시간이 경과함에 따라 증가되었다. 80℃에서 약 2 시간 후, 샘플을 열원으로부터 꺼내고, 밤새 실온에서 교반하였다. 여과지를 통한 진공 여과를 사용하여 고체를 수집하였다. 밤새 공기 건조시킨 후, 107.8 mg의 표제 화합물(63% 수율)을 회수하였다. X선 분말 회절: 각도, 2θ(% 강도): 11.8 (100.0); 16.6 (52.9); 8.2 (43.4).
실시예 5
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물
A. 씨드 물질의 제조.
에탄올(5 ㎖)중의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀(0.2509 g, 0.764 mmol)의 슬러리에 수성 HCl(1 M, 0.765 ㎖, 0.765 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 진공 여과하였다. 고체를 에탄올로 헹구고, 진공 여과로 건조시켜 0.1842 g의 황색 고체를 얻었다.
B. 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물
에탄올(35 ㎖)중의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀(1.75 g, 5.33 mmol)의 슬러리에 수성 HCl(1 M, 5.33 ㎖, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 물(2.5 ㎖)을 첨가하여 용액을 얻었다. 용액을 60℃로 냉각시키고, 상기 A.로부터 얻은 약 2 ㎎의 황색 고체로 씨드 처리하여 슬러리를 얻었다. 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 진공 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 헹구고, 진공 여과로 건조시켜 1.331 g(67%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.0 (M+H+). Karl Fischer: 3.00%. X선 분말 회절: 각도, 2θ(% 강도): 4.9 (47.3); 14.8 (55.8); 10.2 (45.5).
실시예 6
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 염
메탄올(500 ㎖)에 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀(16.57 g, 50.45 mmol)을 슬러리로 만들었다. 별도로, 염화아세틸(12.60 ㎖, 177.05 mmol)을 메탄올(165 ㎖)에 첨가하여 메탄올중의 HCl의 용액을 생성하였다. 메탄올중의 HCl의 용액을 실온에서 30 분에 걸쳐 메탄올중의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀의 슬러리에 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(600 ㎖)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 세정하였다. 고체를 진공하에서 50℃에서 건조시킨 후, 질소를 서서히 투입하면서 진공하에서 실온에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(18.3 g, 90%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.0 (M+H+).
실시예 7
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 염
60 ℓ 반응기에 에탄올(24 ℓ) 및 (2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(2.652 ㎏; 5.173 몰)를 가 하였다. (2-{7-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-5-설포닐}에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르를 에탄올(2.6 ℓ)로 헹구었다. 염산 용액(31.9%; 1,78O g; 15.6 몰)을 물(1.42 ℓ)로 희석하였다. 이 HCl 용액을 반응기에 가하고, 물(0.2 ℓ)로 헹구었다. 반응을 70℃로 가열하였다. 황색 용액이 30℃ 부근에서 형성되었으며, 황색 슬러리가 70℃ 부근에서 다시 형성되었다. 반응을 70℃에서 1/2 시간 동안 유지한 후, 환류(78℃)까지 가열하였다. HPLC는 환류시 1.5 시간 후 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 물(14.5 ℓ)을 반응에 13 분에 걸쳐 첨가하였다. 온도는 69℃로 강하되었다. 반응을 다시 환류 가열(80℃)하고, 용액이 형성되었다. 반응을 68℃로 냉각시키고, 고체가 형성되기 시작하였다. 반응을 68℃에서 1/2 시간 동안 유지한 후, 2℃로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 1 내지 2℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 에탄올(4.6 ℓ)로 세정하였다. 젖은 케이크 중량은 3.236 ㎏이었다. 고체를 진공하에서 50℃에서 건조시켜 2.106 ㎏(이론치의 101.4%)의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 염을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=402.31) (M+H).
실시예 8
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물
본 실시예에 사용한 에탄올 및 수산화나트륨 용액을 0.22 마이크로미터 카트리지 필터에 여과시켰다. 사용한 물은 내독소 제어로 정제된 물이다.
에탄올(8 ℓ) 및 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염 염(841.6 g; 2.097 몰)을 오버헤드 교반기, 응축기, 질소 투입구, 가열 맨틀, 열전 쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 22 ℓ 플라스크에 넣었다. 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염을 에탄올(3.28 ℓ)로 헹구었다. 반응을 55℃로 가열하였다. 수산화나트륨 용액(1,100 ㎖; 1.91 N; 2.10 몰)을 반응에 7 분간 첨가하고, 이때 온도는 62℃로 승온시켰다. 반응을 환류 가열(78℃)하고, 1 시간 동안 유지하였다. 물(1.96 ℓ)을 반응에 한꺼번에 첨가하였다. 온도는 68℃로 감온되었다. 반응을 다시 환류 가열(79℃)하고, 용액이 형성되었다. Darco G-60®(438 g)을 반응에 첨가하였다. 반응을 1.25 시간 동안 환류를 유지하였다. 고온의 Darco G-60® 슬러리를 GFF 여과지로 또다른 22 ℓ 플라스크로 여과하였다. 담황색 용액이 생성되었다. 초기의 플라스크 및 Darco G-60® 필터 케이크를 고온의 에탄올(2.5 ℓ)로 헹구었다. 헹구는 동안 고체가 여과액중에 형성되기 시작하였다. 여과액 및 세정액을 포함하는 22 ℓ 플라스크에 오버헤드 교반기, 질소 투입구 및 열전쌍을 장착하였다. 슬러리를 교반하고, 상온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과하고, 에탄올(2 ℓ)로 세정하였다. 젖은 케이크 중량은 672 g이다. 고체를 진공하에서 50℃에서 건조시켜 540 g(68.9% 수율)의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물을 얻었다. 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.3) (M+H+).
예시된 화합물은 Akt 활성의 억제제이다. 이들 화합물의 억제 활성은 하기의 방법에 의하여 입증된다.
Akt1 인산화 분석
분석은 경쟁적 형광 편광 면역분석(FPIA)에 의하여 PKC 알파 유사-기질 펩티드의 인산화를 측정한다. 이러한 분석은 포스포-펩티드 생성물에 의하여 포스포-특이성 항체로부터 치환될 때 형광 표지된 트레이서 펩티드로부터 방출되는 편광의 강도에서의 변화를 측정하여 반응에서 형성된 포스포-펩티드 생성물의 농도를 간접적으로 측정한다. 표준 곡선을 사용한 보정으로 정량적 결과를 얻었다.
효소 및 기질
Sf9 곤충 세포로부터 정제된 활성 사람 재조합 Akt1(전장)은 업스테이트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드로부터 얻었다. 펩티드 기질(M.W. 1,561)을 구입하였다.
표준 분석 용액
용액 (A): 20% DMSO(디메틸설폭시드) 또는 20% DMSO 또는 500 mM EDTA중의 화합물;
용액 (B): 분석 완충 믹스: 75 μM 펩티드 기질, 38 mM MgCl2, 70 mM HEPES, pH 7.4, 0.01% Triton X-100® 및 50 μM ATP(아데노신 트리포스페이트);
용액 (C): Akt 키나제 믹스: 70 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.01% Triton-X-100® 및 Akt1 효소.
FPIA에 대한 절차
5 ㎕의 용액 (A)를 우선 10 ㎕ 용액 (B)와 혼합하였다. 효소 반응은 10 ㎕ 용액 (C)를 혼합물에 첨가하여 개시하였다. (25 ㎕ 반응 믹스중의 최종 농도 또는 양: 4% DMSO(최소 억제된 웰) 또는, 4% DMSO 또는 100 mM EDTA중의 각종 화합물 농도(최대 억제된 웰); 30 μM 펩티드 기질; 15 mM MgCl2; 70 mM HEPES, pH 7.4; 20μM ATP; 0.4 mM DTT; 0.01% Triton X-100®). 반응은 흑색 절반-면적 평편 바닥 96-웰 미량역가 평판에서 실시하였다.
실온에서 60 분 후, 반응은 260 mM EDTA, 3.4 nM 플루오레세인 트레이서 및 7.5 nM 항-포스포세린 항체를 포함하는 25 ㎕의 종결/검출 믹스를 첨가하여 종결시켰다. 평판을 암실에서 실온에서 3 시간 이상 동안 배양시킨 후, 형광 편광(λex=485 ㎚, λex=530 ㎚에서)은 Tecan Ultra 평판 판독기를 사용하여 판독하였다. 웰 1 개당 인산화 생성물의 농도는 생성된 펩티드 경쟁자 희석 시리즈를 표준 곡선으로서 사용하여 밀리편광(mP) 단위로부터 계산하였다. 본 발명의 예시의 화합물은 1 μM 이하의 IC50으로 Akt1 인산화를 억제하였다. 실시예 1의 화합물은 분석에서 45±17 nM(n=3)의 IC50으로 Akt1 인산화를 억제하였다.
포스포-GSK3b(pGSK3b)의 검출을 위한 세포계 ELISA(cELISA):
세포에서의 Akt의 표적
사람 아교모세포종으로부터 유래한 지수적으로 증식하는 U87MG 세포를 96-웰 평판에 파종하고, 밤새 37℃에서 5% CO2를 사용하여 배양하였다. 10 가지 농도의 실시예 1의 화합물은 배양 배지로 1:2 계열 희석에 의하여 (100% DMSO중의) 4 mM 스톡으로부터 생성하였다. 동일한 부피의 각각의 계열 희석을 세포에 직접 첨가하였다. 처리는 2 시간 후 중단하였다. 처리의 종반에 배양 배지를 제거하고, 세포를 빙냉 인산염-완충 염수(PBS)로 1회 세정하였다. 세포는 판매자의 절차에 의하여 PREFER에 고정시킨 후, PBS/0.1% SDS 및 PBS/0.1% Triton X-100®로 헹군 후, 밤새 SEA Block Blocking 완충액중에서 배양하였다. 블로킹 단계에 이어서 pGSK3b/Ser9에 대한 토끼 항체에 이어서 염소 항-토끼 IgG를 사용하여 세포를 밤새 배양하였다. pGSK3b는 판매자의 절차에 따라 SuperSignal ELISA Femto에 의하여 검출되었다. 실시예 1의 화합물은 이 분석에서 2.04±0.68(n=8) μM의 IC50으로 pGSK3b를 억제하였다.
생체내 표적 억제 실험
단일 IV 주사에 의한 생체내 표적 억제:
사람 아교모세포종로부터 유래한 지수적으로 증식하는 U87MG 세포를 누드 마우스의 뒤쪽 측복부에 피하 이식하였다. 종양의 크기가 200 내지 250 ㎣에 도달했을 때, 투여량-반응 실험에서 또는 시간-경과 실험에서 화합물을 동물에게 단일 IV 주사로 투여하였다. 각각의 처리 종반에 CO2로 동물을 질식사시켰다. 종양을 수술로 절제하여 수거하고, 재빨리 액체 질소중에서 냉동시키고, 분석 때까지 -80℃에서 보관하였다. 혈청은 심장 천자에 의하여 심장으로부터 수거한 혈액으로부터 생성하고, 분석 때까지 -80℃에서 보관하였다.
샘플 분석:
Akt 억제제는 혈청으로부터 아세토니트라이트/메탄올로 추출하고, LC/MS/MS에 의하여 내부 표준 물질과 함께 분석하였다. Powergen 125 균질화기를 사용하여 25 mM Tris(pH 7.5), Roche 완전 프로테아제 억제제 및 1 mM 바나데이트를 포함하는 용해 완충액 2 부피에 종양을 균질화시킨 후, 18 게이지 바늘 및 23 게이지 바늘에 순차적으로 통과시켰다. 용해물을 30 분 동안 20,000×g에서 원심분리한 후 가용성 세포질 추출물을 상청액 분획으로부터 수집하였다. 세포질 추출물중의 단백질 농도는 BCA 키트를 사용하여 측정하였다. 가용성 추출물중의 포스포-GSK3b(pGSK3b)를 ELISA 키트로 분석하였다.
이러한 분석에서의 아교모세포종의 경우, 실시예 1의 화합물은 25 mg/㎏의 단일 IV 주사로 1 시간에서 pGSK3b를 76% 억제하였다.
생체내 종양 성장 억제 실험
사람 아교모세포종으로부터 유래한 지수적으로 증식하는 U87MG 세포 또는, 사람 비-소세포 폐암으로부터 유래한 H1155 세포를 누드 마우스의 뒤쪽 측복부에 피하 이식하였다. 종양 세포를 이식한지 3 일후, 미세수술을 실시하여 목정맥을 통한 연속 주입을 위한 카테터를 삽입하였다. 여러 농도로 D5W(물중의 5% 덱스트로스)중에 배합한 실시예 1을 마우스에게 그 다음날 40 ㎕/h로 4 일 동안 주입하였다. 실험이 종료될 때까지, 일반적으로 최초 이식후 24 일까지 종양을 주 2회 측정하였다. 종양 성장 억제는 처치군의 평균 종양 부피를 비이클 처치군의 평균 종양 부피로 나누어 계산한다.
아교모세포종의 경우, 실시예 1의 화합물은 분석의 종반에 측정시 27 ㎎/㎏/ 일의 연속 주입을 이용하여 종양 성장을 50% 억제시켰다.
비-소세포 폐암의 경우, 실시예 1의 화합물은 분석의 종반에 측정시 24 ㎎/㎏/일의 연속 주입을 이용하여 종양 성장을 63% 억제하였다.
약제학적 조성물 실험
4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물의 약제학적 조성물은 비-환원당 및 pH 조절제를 포함한다. 용해도 실험은 만니톨이 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물의 용해도에 영향을 미치는 것으로 보이지는 않는다는 것을 나타낸다. 그러나, 헤미수화물의 용해도는 pH 의존성이며, pH ≤3.91에서 >19 mg/㎖이다. 또한, 침전이 발생하는 속도는 pH에 의존한다.
침전(ppt) 속도에 대한 초기 용액 pH의 효과.
모든 용액은 초기에 약 15 ㎎ 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염
헤미수화물/㎖로 제조하고, 실온에서 보관함
배지 pH(초기) 침전(ppt)
0.05 N HCl/3% 만니톨 1.68 96 시간까지 ppt 없음
0.01 N HCl/3% 만니톨 3.19 96 시간까지 ppt 없음
0.005 N HCl/3% 만니톨 3.58 48 시간 이후 ppt
0.0025 N HCl/3% 만니톨 3.91 36 시간 이후 ppt
0.001 N HCl/3% 만니톨 4.20 24 시간 이후 ppt
재용해된 침전물의 LC/MS 분석은 암모니아의 손실후 2 개의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 분자{4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=329.1 (M+H+)}로부터 형성되는 "이량체-유사" 분자[질량 스펙트럼 (LCMS) m/z=640.2 (M+H+)]라는 것을 나타낸다. 또한, 침전은 덜 가용성인 고체 상태 형태로의 변화로 인한 것으로 보이지는 않는다.

Claims (20)

  1. 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염인 화합물 또는 상기 화합물의 수화물 또는 이의 염.
  2. 제1항에 있어서, 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 이염산염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종, 신경모세포종, 흑색종 또는, 전립선, 유방, 난소, 원발성 위, 장형, 자궁내막, 갑상선, 췌장, 폐 또는 방광의 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 다발성 골수종, 비-소세포 폐암, 아교모세포종 또는, 전립선, 유방 또는 난소의 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 비-소세포 폐암 또는 아교모세포종을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, C형 간염, 풍진, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 사람 거대세포바이러스(HCMV)를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하고, 동결건조된 약제학적 조성물을 수성 희석제로 희석시 pH가 4.2 미만 그리고 2.0 초과인 동결건조된 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, pH가 3.2 미만 및 2.0 초과인 동결건조된 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, pH가 2.8 미만 및 2.0 초과인 동결건조된 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적 허용 가능한 담 체, 희석제 또는 부형제를 용액중에 포함하고, 약제학적 조성물의 pH가 4.2 미만 및 2.0 초과인 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 3.2 미만 및 2.0 초과인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 2.8 미만 및 2.0 초과인 약제학적 조성물.
  20. 2θ=4.9, 14.8 및 10.2에서 강한 피이크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형 형태의 4-[5-(2-아미노에탄설포닐)이소퀴놀린-7-일]페놀 일염산염 헤미수화물.
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