ES2336630T3 - Inhibidores de akt (proteina quinasa b). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es 4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del compuesto o de su sal.
Description
Inhibidores de Akt (proteína quinasa B).
La presente invención proporciona compuestos que
son inhibidores de Akt, composiciones que comprenden estos
compuestos, y procedimientos de uso de dichos compuestos.
Las proteína quinasas están involucradas en las
vías de transducción de señales que unen factores de crecimiento,
hormonas y otras moléculas de regulación celular al crecimiento,
supervivencia y metabolismo de las células tanto en condiciones
normales como patológicas. Una de dichas proteína quinasas, la
proteína quinasa B (conocida también como Akt), es una
serina/treonina quinasa que cumple una función principal en la
promoción de la proliferación y supervivencia de una amplia
variedad de tipos de células, protegiendo de este modo a las células
de la apoptosis (muerte celular programada).
Un número de proteína quinasas y fosfatasas
regulan la actividad de Akt. Por ejemplo, la activación de Akt está
mediada por la fosfatidilinositol 3-quinasa
(PI3-K), que inicia la unión de los fosfolípidos
segundos mensajeros al dominio de unión de homología con
pleckstrina (PH) de Akt. La unión ancla la Akt a la membrana
plasmática y produce la fosforilación y activación de la enzima. Las
amplificaciones de la sub-unidad catalítica de
PI3-K, p110\alpha, o mutaciones en la subunidad
reguladora de PI3-K, p85\alpha, conducen a la
activación de Akt en varios tipos de cáncer humano. Estudios
recientes también han demostrado la función de la vía de
P13-K/AKT en el ciclo de vida de numerosos
virus.
El documento WO 01/91754 se refiere a
inhibidores de proteína quinasas. La WO 2005/011697 incluye
inhibidores de proteína quinasas A y B. El documento WO 2005/054202
se refiere a inhibidores de AKT.
Debido a su papel fundamental en la regulación
de la supervivencia celular, Akt proporciona un novedoso blanco
terapéutico para el tratamiento selectivo de varios trastornos,
particularmente el cáncer y las infecciones virales. Sin embargo,
dicho tratamiento requiere el desarrollo de inhibidores
biodisponibles, potentes y selectivos de Akt. Existe una necesidad
de lograr inhibidores alternativos de Akt. De este modo, la presente
invención se refiere a novedosos inhibidores de Akt que exhiben una
mayor potencia, selectividad y/o biodisponibilidad, composiciones
que comprenden estos compuestos, y procedimientos para usar estos
compuestos.
Además, las composiciones farmacéuticas que
contienen novedosos inhibidores de Akt cuando están diluidos o en
solución necesariamente deben estar libres de precipitación con el
fin de administrarse a un paciente. La presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden novedosos
inhibidores de Akt a intervalos particulares de pH en los cuales no
se produce dicha precipitación.
La presente invención se refiere a
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o de su sal.
La presente invención se refiere, además, al
di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.
La presente invención se refiere, en forma
adicional, al monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato.
La presente invención se refiere, además, al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo diclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-iso-quinolin-7-il]-fenol
o monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para usar como medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso
de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenoxi
o monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento
para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma o neoplasmas de la
próstata, mamas, ovarios, estómago primario, tipo intestinal,
endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.
La presente invención se refiere, además, al uso
del
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento
para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, glioblastoma o neoplasmas de la próstata, mama u
ovarios.
La presente invención además se refiere al uso
de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento
para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas o el
glioblastoma.
La presente invención se refiere, en forma
adicional, al uso del
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-aminoetansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para la fabricación de un medicamento
para tratar hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana
(HIV), hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).
Además, la presente invención se refiere al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para usar en el tratamiento del
mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
glioblastoma, neuroblastoma, melanoma o neoplasmas de la próstata,
mama, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio,
tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.
La presente invención se refiere, además, al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para usar en el tratamiento del
mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
glioblastoma o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.
La presente invención además se refiere al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para usar en el tratamiento del
cáncer de pulmón de células no pequeñas o glioblastoma.
La presente invención se refiere, en forma
adicional, al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato, para usar en el tratamiento de la
hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV),
hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).
La presente invención se refiere, además, a una
composición farmacéutica que comprende
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se refiere a una
composición farmacéutica liofilizada que comprende
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable en la cual el pH de dicha composición
cuando se diluye con diluyente acuoso es menor que 4,2 y mayor que
2,0, menor que 3,2 y mayor que 2,0, o menor que 2,8 y mayor que
2,0.
La presente invención se refiere, además, a una
composición farmacéutica que comprende
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o su sal, incluyendo el di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o el monoclorhidrato
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
de semi-hidrato y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable en solución en la cual el pH
de dicha composición es menor que 4,2 y mayor que 2,0, menor que 3,2
y mayor que 2,0, o menor que 2,8 y mayor que 2,0.
La presente invención se refiere, en forma
adicional, al monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato en forma cristalina que tiene un
patrón de difracción de rayos X de polvo con picos intensos a
2\theta = 4,9, 14,8 y 10,2.
La presente invención se refiere, además, al
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de Akt y se considera que son útiles en el tratamiento
de trastornos relacionados con la actividad de Akt. De este modo,
los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos
y/o antivirales.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de neoplasmas que exhiben defectos en
PTEN, neoplasmas con actividad desregulada de
PI3-Quinasa o neoplasmas que exhiben actividad de
Akt elevada. Los inhibidores de Akt se considera que son útiles en
el tratamiento del mieloma múltiple (Hsu et al., Blood
(2001) 98(9) 2853-2855); cáncer de pulmón de
células no pequeñas (Balsara, Carcinogenesis (2004) 25(11)
2053-2059); glioblastoma (Koul, et al., Mol.
Cancer Ther. (2006) 5: 637-644); neuroblastoma (Li,
et al., Cancer Res. (2005) 65(6),
2070-2075); melanoma (Dai, et al., J. of
Clin. Oncology (2005) 23(7), 1473-1482) y
neoplasmas de la próstata (Majumder, et al., Oncogene (2005)
24, 7465-7474); mama (Tokunaga, et al., J. of
Clin. Oncology (Meeting Abstracts) (2005) 23(16S), 9500);
ovarios (Cheung, et al., PNAS (1992) 89,
9267-9271; Yuan et al. (2000); Hu et
al. (2000)); estómago primario o tipo intestinal (Ang, et
al., Cancer Lett. (2005) 225(1), 53-59);
endometrio (Jin, et al., British J. of Cancer (2004) 91
1808-1812); tiroides (Ringel, et al., Cancer
Res. (2001) 61(16), 6105-6111; De Vita,
et al., Cancer Res. (2000) 60, 3916-3920);
páncreas (Schliemen, et al., Brit. J. of Cancer (2003) 89,
2110-2115); pulmón (Massion, et al., Am. J.
Resp. Crit. Care Med. (2004) 170, 1088-1094); o
vesícula (Rieger-Christ, et al., Oncogene
(2004) 23(27), 4745-4753). También se
considera que los inhibidores de Akt son útiles en el tratamiento
de virus tales como hepatitis C y NS5A de hepatitis C (Mannova,
et al., J. Virol. (2005) 79(14),
8742-8749; He et al. (2002)); rubeola
(Cooray, et al., Virology J. (2005) 2(1),
1-12); Proteína Tat del virus de inmunodeficiencia
humana (HIV) (Borgatti et al. (1997)); Proteína X de la
hepatitis B (Lee et al. (2001)) o citomegalovirus humano
(HCMV) (Johnson el al. (2001)).
El
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
forma sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, las sales fisiológicamente aceptables que con frecuencia se
usan en la química farmacéutica. Dichas sales también son parte de
esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables y la
metodología común para prepararlas se conocen en la técnica.
Véase, por ej., P. Stahl, et al., Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,
(VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 66, No. 1, January 1977.
Las sales preferibles para
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isquinolin-7-il]-fenol
incluyen el monoclorhidrato y el
di-clorhidrato.
Los intermediarios descritos aquí pueden formar
sales.
Además de las sales, los compuestos de la
presente invención y los intermediarios descritos aquí pueden formar
un hidrato o un hidrato de la sal farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de preferencia es el
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.
Incluso otro compuesto que se prefiere es
di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.
Un compuesto de mucha mayor preferencia es monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato.
Como se usa en la presente memoria, el término
"paciente" se refiere a un mamífero que sufre uno o más
trastornos asociados con la actividad elevada de Akt. Se entenderá
que el paciente más preferido es un humano. También se entiende que
esta invención se refiere específicamente a la inhibición de Akt/PKB
en mamíferos.
Los términos "tratamiento", "tratar" y
similares, pretenden incluir efectos tales como reducir y/o inhibir
el crecimiento de neoplasmas, la amplificación y/o
sobre-expresión de Akt 1, Akt2, y/o Akt3,
proliferación y supervivencia celular, y/o replicación viral.
Como se usa aquí, el término "cantidad
efectiva" se refiere a una cantidad que inhibe Akt hasta un punto
que proporciona un efecto farmacológico.
La presente invención proporciona, además, una
composición farmacéutica que comprende
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol,
o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas para la presente invención incluyen las
formas previas a la disolución, tales como una forma liofilizada, y
formas posteriores a la dilución, tales como una forma lista para la
administración a un paciente. El pH de estas composiciones
farmacéuticas es desde menos que y hasta aproximadamente 4,2 hasta
más que y hasta aproximadamente 2,0. Más preferiblemente, el pH es
desde menos que hasta aproximadamente 3,2 hasta más que y hasta
aproximadamente 2,0. El pH más preferible es desde menos que y hasta
aproximadamente 2,8 hasta más que y hasta aproximadamente 2,0. Un
"vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable"
es un medio generalmente aceptado en la técnica para la
administración de agentes biológicamente activos a pacientes, por
ej., mamíferos, preferiblemente humanos. Dichos vehículos,
diluyentes o excipientes están formulados generalmente de acuerdo
con una cantidad de factores que se encuentran dentro de la
experiencia de aquellas personas expertas en la técnica para
determinar y justificar. Estos incluyen, sin limitaciones: el tipo y
la naturaleza del agente formulado; el individuo al cual se debe
administrar la composición que contiene el agente; la vía
pretendida de administración de la composición; y la indicación
terapéutica buscada. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables incluyen medios líquidos, tanto acuosos como no acuosos,
así como una variedad de formas de dosificación sólida y
semisólida. Dichos vehículos, diluyentes o excipientes pueden
incluir una cantidad de diferentes componentes y aditivos además del
principio activo, dichos componentes adicionales se incluyen en la
formulación por una variedad de motivos, por ej., estabilización del
agente activo, conocidos por los expertos en la técnica. Las
descripciones de vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables apropiados y los factores involucrados
en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes
disponibles. Ver, por ej., Remington: The Science and
Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19 th ed.,
Mack Publishing Co., 1995).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse sistémicamente, por vías tales como la vía endovenosa
(por ej. en bolo o por infusión), en formulaciones de dosificación
unitaria de las composiciones farmacéuticas que contienen
vehículos, diluyentes o excipientes no tóxicos, convencionales,
farmacéuticamente aceptables.
Para las composiciones farmacéuticas de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol,
el principio activo estará normalmente presente en una cantidad de
hasta aproximadamente 0,5 y hasta 95% en peso basado en el peso
total de la composición. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados
para aumentar la palatabilidad o para retrasar la absorción.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
compuestos de la invención para tratar los trastornos descritos
aquí en un paciente pueden ser determinadas en una variedad de
formas por aquellas personas con experiencia en la técnica. Se
entenderá, sin embargo, que los niveles de dosificación específica
para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de
factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado,
la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la
hora de administración, la vía de administración, y el índice de
excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad
particular. La frecuencia de dosificación también puede variar
dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada.
Por ejemplo, una dosis diaria típica puede contener desde hasta
aproximadamente 1 mg y hasta 1 g del principio activo.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando la información provista aquí, además de otras
manipulaciones estándar que son conocidas en la bibliografía o
ejemplificadas en los procedimientos experimentales.
Los términos y abreviaturas usadas aquí tienen
sus significados normales salvo que se designe de otro modo. Por
ejemplo "LC" se refiere a cromatografía líquida; "dppb" se
refiere a bis(difenilfosfino)butano;
Pd(OAc)_{2} se refiere a acetato de paladio;
"DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida;
"DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "Et_{2}O" se
refiere a éter dietílico; "EtOAc" se refiere a acetato de
etilo; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; MeOH se
refiere a metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se trató una suspensión espesa de éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonil]-etil}-carbámico
(11,00 g, 24,85 mmol) en MeOH anhidro (150 ml) con HCl 4N en
dioxano (350 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, a continuación se
concentró al vacío hasta la 1/2 del volumen y se trató con exceso
de EtOAc, logrando que precipite un sólido amarillo. Se recuperó el
sólido resultante por filtración al vacío bajo una atmósfera de
N_{2}; se lavó con EtOAc y se secó al vacío (bajo una atmósfera
de N_{2}) para generar el compuesto del título (10,23 g, 99% de
rendimiento) como un sólido amarillo: MS (ES): m/z 343,0
(M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se añadió H_{2}SO_{4} fumante (2.000 ml,
21,33 mol; 26-29,5% de SO_{3} libre) a un balón de
5 l, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo,
línea de N_{2}, y termómetro. Se enfrió el H_{2}SO_{4}
fumante hasta \sim10ºC en un baño de hielo/acetona, a continuación
se añadió HCl de 7-bromoisoquinolina (500,00 g,
2,04 mol) en porciones, manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción por debajo de \sim 15-20ºC. Tras la
adición completa de HCl de 7-bromoisoquinolina, se
calentó la mezcla de reacción resultante a \sim100ºC hasta la
mañana siguiente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente, a continuación se vertió lentamente en una
solución de H_{2}O helada en agitación. Se recuperó el precipitado
resultante por filtración al vacío, lavando con H_{2}O, a
continuación Et_{2}O, y se secó por filtración al vacío, seguido
de secado en estufa de vacío a presión reducida de \sim35ºC para
generar el compuesto del título (501,42 g, 85% de rendimiento como
un sólido blancuzco: TOF-MS [ES+; m/z]
287,9331/287,9330.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se trató una solución de ácido
7-bromo-isoquinolin-5-sulfónico
(150,00 g, 0,520 mol) y ácido 4-metoxifenilborónico
(90,87 g, 0,59R mol) en DMF (1.400 ml) y MeOH (375 ml) con
Na_{2}CO_{3} acuoso 2M (652 ml). Se eliminó el oxígeno de la
suspensión espesa resultante 3X con N_{2}, a continuación se
añadió Pd(OAc)_{2} (2,33 g, 0,0104 mol) y dppb
(5,54 g, 0,0130 mol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a
\sim70ºC durante 3 hr, a continuación permítase enfriar hasta la
temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se diluyó la mezcla
de reacción con H_{2}O (4.000 ml) y se ajustó el pH hasta \simpH
2 con HCl acuoso 5N. Se dejó la suspensión espesa resultante agitar
a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se recuperó el
sólido marrón por filtración al vacío, lavando con H_{2}O y
secando con filtración al vacío. Se disolvió el sólido marrón en
DMF (1,000 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2M (650 ml) y se filtró la
solución resultante a través de un lecho filtrante de Celite®,
lavando con DMF (400 ml)/H_{2}O (400 ml). Se trató el filtrado con
HCl acuoso 5N para ajustar el pH hasta \simpH 2. Se dejó la
suspensión espesa resultante agitar a temperatura ambiente durante
30 min, a continuación se recuperó el sólido por filtración al
vacío, lavando con H_{2}O y secando con filtración al vacío hasta
la mañana siguiente. Se disolvió el sólido en DMF (1,000 ml) y
Na_{2}CO_{3} acuoso 2M (1,000 ml) nuevamente y se trató la
solución resultante con Celite® para crear una suspensión espesa. Se
agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente
durante 30 min, a continuación se filtró a través de una
almohadilla filtrante de Celite®, lavando con H_{2}O. Se trató el
filtrado con HCl acuoso 5N para ajustar el pH hasta \simpH 2. Se
agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante
30 min, a continuación se recuperó el sólido por filtración al
vacío, lavando con H_{2}O y secando con filtración al vacío hasta
la mañana siguiente. Se trituró el sólido, a continuación se lavó
con EtOAc, secando con filtración al vacío hasta la mañana
siguiente, seguido de secado en un horno de vacío bajo presión
reducida a \sim35ºC para generar el compuesto del título (136,79
g, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo:
TOF-MS [ES+; m/z] 316,0624/316,0643. Cálculo
Analítico Para C_{16}H_{13}NO_{4}S: C 60,94; H 4,15; N 4,44; S
10,16. Experimental C 60,76; H 4,13; N 4,50; S 9,90.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una suspensión espesa de ácido
7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfónico
(12,13 g, 38,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 ml) y
DMF (2,99 ml, 38,5 mmol) se añadió cloruro de oxalilo (26,8 ml, 308
mmol) gota a gota. Se agitó mecánicamente la suspensión espesa bajo
atmósfera de nitrógeno mientras se calienta a
60-65ºC durante 4 hr. Se enfrió la suspensión
espesa hasta -10ºC. Se esperó 30 min y a continuación se filtró. Se
lavó el sólido amarillo con éter/diclorometano al 20% y se secó
bajo atmósfera de nitrógeno obteniendo el compuesto del título
(14,8 g) como un polvo amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A. A una suspensión espesa de cloruro de
7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonilo
(4,0 g, 12 mmol) en dioxano (40 ml) se añadió clorhidrato de
tricarboxi etil fosfina (13,73 g. 48 mmol) y agua (10 ml). Se
calentó la mezcla hasta 100ºC y se agitó durante 3 hr. Se enfrió la
mezcla en un baño de hielo, y se añadió NaOH (5 N, 60 ml)
lentamente a través de una pipeta. Se filtró y se secó al aire el
precipitado amarillo pálido para generar el compuesto del título
(3,2 g, 95%). Espectro de masa (LCMS) m/z = 266,2
(M-Na+).
Alternativamente, el compuesto del título puede
prepararse de la siguiente manera:
B. (i) Se eliminó el oxígeno de una solución de
ácido
7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfónico
(100,00 g, 0,317 mol) en tolueno anhidro (2.500 ml) 3X con N_{2},
a continuación se trató con Ph_{3}P (332,58 g. 1,268 mol),
I_{2} (80,46 g, 0,317 mol), y Bu_{3}N (152,00 ml, 0,638 mol). Se
dejó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 1 hora bajo
N_{2}, a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente
hasta la mañana siguiente mientras se burbujeaba aire en la mezcla
de reacción. Se trató la mezcla de reacción con una solución acuosa
de NaOH 1N (500 ml), a continuación se agitó la mezcla de reacción
resultante a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente
mientras se burbujea aire en la mezcla de reacción. Se recuperó el
precipitado tostado resultante por filtración al vacío. Se lavó con
una solución de THF/Et_{2}O 1/1, a continuación se secó por
filtración al vacío para generar
bis-(7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5)-disulfuro
(72,50 g, 86% de rendimiento) como un sólido tostado claro: ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO) \delta 9,39 (s, 2H), 8,51 (d, 2H), 8,41 (s,
2H), 8,11 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,53 (d, 4H), 6,94 (d, 4H), 3,78
(s, 6H).
B. (ii.) Se trató una suspensión espesa de
bis-(7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5)-disulfuro
en THF anhidro (850 ml) con NaBH_{4} (2,84 g, 75,07 mmol). Se
calentó la mezcla de reacción resultante a \sim35ºC bajo N_{2}
durante \sim1 hora, a continuación se calentó a \sim45ºC bajo
N_{2} durante 1 hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Al cloruro de
7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonilo
(1,48 g, 4 mmol) en agua (10 ml), se añadió Na_{2}SO_{3} (1,01
g, 8 mmol) y NaHCO_{3} (1,01 g, 12 mmol). Se calentó la mezcla
hasta 100ºC y se agitó durante 1 hr. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente y se eliminó agua a presión
reducida. Se añadió metanol (40 ml) al residuo, se agitó durante 10
min. Se filtró el sólido blanco, se lavó con metanol y se
combinaron los filtrados. Se concentró para dar el compuesto del
título (1,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Se cargan
2,2-dietoxi-etilamina (1852,5 g;
1,00 equiv; 13,63 moles),
3,5-dicloro-benzaldehído (2453 g;
1,00 equiv; 13,60 moles) y tolueno (12 L) a un matraz de 22 l
equipado con una trampa de Dean Stark, condensador, entrada de
nitrógeno, agitador superior y termocupla. La reacción de color
amarillo claro se entibia hasta el reflujo. El disolvente comienza
a destilarse a 88ºC. Se recolecta un total de \sim 650 ml de
destilado (\sim 240 ml de agua). La temperatura se eleva hasta
114ºC durante la destilación. La RMN tras 2 hr a reflujo muestra el
producto. El calor se interrumpe después de 2,5 hr. Se filtra la
solución por gravedad en un bidón a través de papel de filtro
plegado para eliminar algunas partículas (incluyendo una pequeña
sección de tubo de vidrio, que muy probablemente proviene del
3,5-dicloro-benzaldehído). La
solución filtrada se concentra usando un matraz de Buchi con el
baño de agua fijado a 45ºC. Una vez que deja de surgir disolvente,
la temperatura se eleva hasta 70ºC con vacío total y se mantiene
durante \sim1,5 hr para eliminar cualquier tolueno residual. El
peso de
(3,5-Dicloro-bencilideno)-(2,2-dietoxietil)-amina
es 4059,3 g (102,9% del valor teórico). Espectro de masa (LCMS)
m/z= 291,2) (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se carga ácido tríflico (2,97 L; 33,52 moles;
5,03 kg) a un matraz de 12 l equipado con una trampa de Dean
Stark, agitador superior, condensador, entrada de nitrógeno, embudo
de adición de 3 l (separado del matraz por medio de un
condensador), y termocupla. El ácido tríflico se calienta a 120ºC.
Se diluye
(3,5-dicloro-bencilideno)-(2,2-dietoxi-etil)-amina
(1350,5 g; 1,00 equiv; 4,65 moles) con diclorometano (1350 ml) y se
carga al embudo de adición. Se inicia la adición con la temperatura
a 119ºC. La adición se completa durante 90 minutos manteniendo la
temperatura a 120ºC. Aproximadamente 1500 ml del destilado se
recolectan durante la adición. El % de área por HPLC 45 minutos
después de la adición se completa e indica 94,14% de producto y
4,86% de
(3,5-dicloro-bencilideno)-(2,2-dietoxietil)-amina.
El calor se interrumpe después de 1,5 hr. La reacción se enfría
hasta \sim80ºC. En este punto se coloca el matraz en un baño de
agua helada y se enfría aún más. Se añadió metanol (2,7 L) con la
reacción a 9ºC. La adición se completa durante 60 minutos. La
temperatura máxima es de 27ºC. Se forman algunos sólidos durante la
incorporación del metanol. La suspensión espesa se transfiere en
porciones a un embudo de adición de 2 l y se agrega a una solución
de hidróxido de amonio (5,1 L; 36,67 moles; 4,59 kg) y agua (5,1 L)
en un matraz de 22 l, enfriado en agua helada hasta <2ºC. El
embudo de adición tiene una extensión de tubo de Teflon® para evitar
que el material salga por los laterales del matraz, lo que puede
conducir a un sólido más oleoso que se adhiere a la pared del
matraz. Luego se añade el material en pequeños trocitos para evitar
que el embudo de adición se tape a causa de los sólidos. La adición
se completa durante 35 minutos incluyendo un enjuague con metanol
(900 ml) del matraz y el embudo de adición. La temperatura máxima es
de 26ºC. Se forma un sólido marrón. La suspensión espesa se enfría
hasta 14ºC. El sólido se filtra sobre un lecho de polipropileno. El
sólido se lava con 2 x 4 l y 1 x 2 l de agua. El sólido se lava
continuación con 2 l de heptano para ayudar a secar. El sólido se
seca al vacío a 50ºC hasta un peso de 999,0 g (108,4% del valor
teórico). Se cargan
5,7-dicloro-isoquinolina (997 g;
1,00 equiv; 5,03 moles) y etanol (14,97 L) a un matraz de 22 l
equipado con un embudo de adición, entrada de nitrógeno, agitador
superior, y termocupla. La suspensión espesa marrón se agita a
temperatura ambiente (22ºC). Se carga cloruro de acetilo (1180 ml;
16,58 moles; 1,30 kg) al embudo de adición. Esto se agrega al
matraz gota a gota. La suspensión espesa marrón se oscurece. El
sólido parece disolverse principalmente con el añadido de
100-200 ml de cloruro de acetilo. No se forma una
solución completa. El sólido reaparece a medida que la adición
continúa. La adición se completa durante 45 minutos. La temperatura
máxima es de 43ºC, que se alcanza promediando aproximadamente la
adición y se mantiene con agua fresca en el baño. Se retira una
muestra de la reacción para RMN después de añadir \sim3/4 del
cloruro de acetilo. Dado que la muestra resulta ser la sal, el
exceso de cloruro de acetilo probablemente no sea necesario. La
suspensión espesa se agita y se deja enfriar. Después de 40
minutos, la temperatura es de 30ºC. La suspensión espesa se enfría
hasta <2ºC y se mantiene durante 1,5 hr en un baño de agua
helada. Se filtra la suspensión espesa. El sólido se lava con 2 x
1,3 L de etanol congelado. El peso de la torta húmeda es de 811,4 g.
El sólido se seca al vacío a 50ºC. El peso seco es de 648,4 g. Esto
representa un 61,0% de rendimiento. Espectro de masa (LCMS) m/z =
199,05) (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Se carga carbonato de potasio (1952 g; 14,12
moles) a un matraz de 22 l equipado con agitador superior, embudo
de adición, entrada de nitrógeno, y termocupla. Se agrega
dimetilformamida (4 l). El clorhidrato de
5,7-dicloro-isoquinolina (646,1 g;
1,00 equiv; 2,76 moles) se agrega en porciones y junto con DMF (330
ml). Se disuelve Boc-Cisteamina (514 g; 1,05 equiv;
2,90 moles) en dimetilformamida (1520 ml) y se carga al embudo de
adición. La mezcla se entibia hasta 60ºC. Se purga nitrógeno a
través del cabezal superior durante 15 minutos mientras la mezcla
se entibia. La solución de Boc-Cisteamina se agrega
durante 2 hrs y 15 minutos a 60ºC. La HPLC 1 hora y 20 minutos
después de la adición indica 28,1% de material de partida, 67,26% de
producto, 4,22% de isómero y 0,25% de bis. La reacción se entibia
hasta 75ºC. Los datos de HPLC en la Tabla A se recogen a 75ºC.
Tras 1,5 horas la manta se reemplaza por un baño
de frío. La reacción se enfría hasta 20-25ºC. El
sólido se filtra y se lava con DMF (2 x 810 ml). La solución de DMF
se diluye con MTBE (5,15 L) y LiCl al 5% (5,15 l). Tras agitar en
un matraz de salida de 50 l de base redonda, las fases se separan.
La fase acuosa se extrae con MTBE (2,9 L). Las fases de MTBE se
combinan y se lavan con LiCl al 5% (2 x 2,9 l). La fase de MTBE se
filtra por gravedad a través de un papel plegado y se concentra
usando un matraz de Buchi con el baño de agua fijado a 35ºC para
dar 892,7 g (95,6% del valor teórico, sin corregir) de éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-cloro-isoquinolin-5-ilsulfanil)-etil]-carbámico.
Espectro de masa (LCMS) m/z = 339,85) (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
El éster terc-butílico del ácido
[2-(7-cloro-isoquinolin-5-ilsulfanil)-etil]-carbámico
(700 g; 1,00 equiv; 2,07 moles) se disuelve en alcohol isopropílico
(10,53 L) por rotación en un matraz de Buchi con el baño de agua
fijado a 50ºC. Se cargan Mequinol (12,29 g; 98,0 mmoles; 12,29 g),
tungstato de sodio dihidrato (31,4 g; 95,20 mmoles), la solución
del éster terc-butílico del ácido
[2-(7-Cloro-isoquinolin-5-ilsulfanil)-etil]-carbámico,
alcohol isopropílico (2,77 l), agua (3,3R l), y ácido acético (123
ml; 2,1 moles; 128,90 g) a un matraz de 22 l equipado con un
condensador, entrada de nitrógeno, agitador superior, embudo de
adición y termocupla. La adición del agua hace que la solución
marrón se torne de aspecto levemente lechoso. La reacción se entibia
hasta 50ºC usando un baño de agua caliente. Se agrega peróxido de
hidrógeno (607 ml; 5,94 moles; 673,77 g) durante 1 hora. Durante la
adición, la temperatura se mantiene a 50-55ºC por la
velocidad de adición de peróxido de hidrógeno y la adición de agua
fría o tibia según la necesidad. La reacción es aún marrón lechosa.
La temperatura de la reacción es de 54ºC al final de la adición y
se mantiene a 53-57ºC usando el baño de agua tibia.
La HPLC 10 minutos después de la adición indica 24,69% con un pico
a los 2,89 min., 65,57% de producto, 5,03% de isómero, 4,33% de bis
y 0,18% del pico a los 3,05 min. La HPLC 2 horas después de la
adición indica 0,06% de sulfóxido, 1,27% del pico a los 3,046 min.,
88,10% de producto, 4,61% de isómero y 5,79% de bis. Se drena el
baño y se reemplaza con agua helada para enfriar la reacción.
Cuando la temperatura de la reacción alcanza los 27ºC, el peróxido
se inactiva por incorporación de solución de bisulfito de sodio al
9% (250 ml). No se observa aumento en la temperatura. Las tiras
reactivas de peróxido y papel de yoduro de almidón indican que no
queda peróxido remanente. Se agrega agua (5,64 l) durante
15-20 minutos. La temperatura aumenta desde 18
hasta 24ºC durante la adición. La mezcla se agita a temperatura
ambiente hasta la mañana siguiente. La suspensión espesa se enfría
en un baño de agua helada hasta <5ºC y se mantiene. La HPLC
cuantitativa del sobrenadante con el paso del tiempo indicó que la
cristalización estaba completa tras 1,5 horas a <5ºC. El sólido
se filtra y se lava con agua (2 x 2 l). El peso de la torta húmeda
fue de 831 g. El sólido se seca al vacío a 50ºC. El peso de éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-Cloro-isoquinolin-5-sulfonil)-etil]-carbámico
anhidro es de 531 g (69,31% del valor teórico, sin corregir).
Espectro de masa (LCMS) m/z = 371,85) (M+H^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
El reactor de 60 l se carga con PEPPSI^{TM}
(Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation
Stabilization and Initiation; 51,0 g; 74,9 mmoles), éster
terc-butílico del ácido
[2-(7-cloro-isoquinolin-5-sulfonil)-etil]-carbámico
(1,383 kg; 3,729 moles), ácido fenil borónico (895 g; 4,03 moles),
K_{2}CO_{3} (1,039 kg; 7,518 moles), y etanol (15 l) bajo purga
de nitrógeno. Inicialmente se agrega 12 l de etanol al reactor y los
restantes 3 l se usan para enjuagar en las otras cargas. La
reacción se entibia hasta reflujo (78ºC). La HPLC indica una
reacción completa después de ½ hora. La reacción se enfría hasta
59ºC usando el circulador Huber®. Se agrega agua (8,7 l) a la
reacción durante 18 minutos. La temperatura se reduce desde 59ºC a
42ºC durante la incorporación de agua. La reacción se enfría usando
el circulador Huber® desde 42ºC hasta 0ºC durante 1 hora. La
suspensión espesa se mantiene a 0ºC durante 1 hora. El sólido se
filtra usando un taco de polipropilenglicol y se lava con 1:1
etanol: agua (3,7 L; congelada). El sólido se seca en el filtro
hasta la mañana siguiente. El sólido se seca a continuación al
vacío a 60ºC durante 22 horas. El peso seco del sólido es 2,171 kg.
El nivel de Pd en el terc-butil éster del ácido
(2-{7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-isoquinolin-5-sulfonil}-etil)-carbámico
en bruto es 2196 mcg/g y el sólido contiene 6,9% agua por KF. Un
matraz de salida de base redonda de 50 l se carga con diclorometano
(4 l). El éster terc-butílico del ácido
(2-{7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-isoquinolin-5-sulfonil}-etil)-carbámico
en bruto se carga al matraz de 50 L y se enjuaga con diclorometano
(1 l). Se carga Na_{2}SO_{4} (1,9 kg) y se enjuaga en
diclorometano (0,1 l). Se carga Darco G-60® (3,8 kg)
a un matraz de 20 L Büchi y se suspende en diclorometano (12 l). La
suspensión espesa se transfiere al matraz de 50 L y se enjuaga con
diclorometano (4,9 l). La mezcla se agita durante 2 hrs a
temperatura ambiente. Un filtro de acero inoxidable de 50 cm se
adapta con un lecho de polipropilenglicol y se carga con Hyflo Super
Cel® (1,7 kg). El lecho de Hyflo Super Cel® se enjuaga con
diclorometano (2 l). El contenido del matraz de 50 L se filtra en un
lecho de Hyflo Super Cel®. El matraz y la torta del filtro se
enjuagan con diclorometano (22 L). El filtrado se carga al reactor
de 60 L a través de un cartucho filtrante de 0,45 micrómetros. El
contenido del reactor se entibia y se concentra por destilación con
leve vacío (\sim85,3 kPa). Aproximadamente 33 l del destilado se
recolectan durante 2 hrs a 35-37ºC. Se agrega
etanol (10 l). El vacío se ajusta justa levemente hasta 37,3 kPa
mientras se continúa la destilación. Una vez que se alcanza el
vacío, la temperatura se eleva para mantener la destilación. Una
vez que el volumen en el reactor alcanza \sim10 l, se agrega
etanol (6,5 l) a una velocidad tal como para mantener el volumen en
el reactor mientras se destila disolvente. La destilación se detiene
una vez que se agrega el etanol. El volumen final es de \sim10 l.
La temperatura al final de la destilación es de 56ºC. La suspensión
espesa que se forma durante el intercambio de disolvente se enfría
hasta 20ºC y se mantiene hasta la mañana siguiente. La suspensión
espesa se filtra. El sólido se lava con etanol: agua 1:1 (1,8 l).
El peso de la torta húmeda es de 1,878 kg. El sólido se seca al
vacío a 50ºC para dar 1,2306 kg (64,36% de rendimiento) éster
terc-butílico del ácido
(2-{7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-isoquinolin-5-sulfonil}-etil)
carbámico. Espectro de masa (LCMS) m/z = 513,62) (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A
7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-tiol,
como sal sódica (0,29 g, I mmol) en acetona (10 ml), se añadió éster
terc-butílico del ácido
(2-bromo-etil)-carbámico
(0,22 g, 1 mmol) y carbonato de potasio (0,14 g, 1 mmol). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 4 hr, a continuación se
cargó sobre una columna de gel de sílice, y se eluyó con 65% de
acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título
(0,35 g, 86%). Espectro de masa (LCMS) m/z = 355,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
{2-[7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-ilsulfanil]-etil}-carbámico
(0,35 g, 0,85 mmol) en ácido acético (8 ml), se añadió agua (2 ml).
Se enfrió la mezcla hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió una
solución de KMnO_{4} (0,27 g, 1,7 mmol) en agua (2 ml) gota a gota
durante un período de 5 min. Tras la adición, se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 30 min. Se añadió H_{2}O_{2} (30% en
agua) gota a gota hasta que el color marrón desaparezca. Se repartió
la mezcla entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato de sodio
saturado (40 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato
de sodio; se filtró y se concentró. Se efectuó la cromatografía del
residuo sobre una columna de gel de sílice con 66% de acetato de
etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0,245 g) como
un sólido blanco. Espectro de masa (LCMS) m/z = 433,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Al éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonil]-etil}-carbámico
(0,22 g, 0,51 mmol) en dicloroetano (10 ml), se añadió BBr_{3}
(1,0 M en diclorometano, 3,0 ml) a -20ºC. Tras la adición, se
agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 2 hr, se entibió
lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 hr. Se añadió metanol (5 ml) para inactivar el
exceso de BBr_{3}. Se evaporó el solvente a presión reducida, y
se purificó el residuo a través de HPLC de Fase Reversa
(0-100% acetonitrilo: agua con 0,01% de TFA) para
obtener
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
como la sal de TFA (0,18 g). A continuación, se convirtieron 0,12 g
de la sal de TFA a la sal di-clorhidrato añadiendo
2 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la sal de TFA y se
agitó hasta la mañana siguiente con el fin de convertir la sal de
TFA en la base libre. Se filtró la base libre. Se lavó la base
libre, primero con agua, a continuación con éter dietílico. Se secó
el sólido. A continuación, se suspendió el sólido en MeOH. Se añadió
0,2 ml de HCl acuoso concentrado y se agitó durante 1 hr. Se
concentró el disolvente a presión reducida para obtener la sal
di-clorhidrato (0,10 g). Espectro de masa (LCMS)
m/z=329,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Al éster terc-butílico del ácido
{2-[7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonil]-etil}-carbámico
(25,00 g, 56,49
mmol) en diclorometano (1 l) a 0ºC se añadió BBr_{3} (1,0 M en diclorometano, 200 ml, 200 mmol) durante 40 min con agitador superior vigoroso. Se retiró el baño refrigerante y se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se enfrió hasta 0ºC y se añadió metanol (500 ml) gota a gota durante 1 h. Se filtró la suspensión espesa resultante, se enjuagó el matraz con diclorometano (100 ml) y se lavaron los sólidos con el enjuague. Se lavaron los sólidos con diclorometano adicional (150 ml) y se secó por filtración al vacío. Se suspendieron los sólidos en metanol (400 ml) con agitación, a continuación se concentró al vacío hasta obtener una pasta fluida. Se añadió metanol adicional (400 ml) y se suspendió aún más los sólidos con agitación. Se concentró la suspensión espesa al vacío hasta sequedad y se secaron los sólidos hasta la mañana siguiente al vacío. Se pulverizaron los sólidos hasta obtener un polvo y se suspendieron en metanol (1 l). Se añadió resina Amberlyst® A-21 (75 g) y se agitó hasta que se disuelva el polvo. Se filtró la resina, se suspendió la resina filtrada en metanol (220 ml) y se filtró la resina nuevamente, combinando los filtrados. Se lavó la resina filtrada con metanol (100 ml) y se añadió este lavado a los filtrados. Se combinaron los filtrados con etanol (200 ml) y se concentró la mezcla al vacío hasta un volumen de hasta aproximadamente 200 ml para obtener una suspensión espesa. Se añadió etanol (400 ml), entíbiese la suspensión espesa a 50ºC durante aproximadamente 15 min, a continuación se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. Se enfrió la suspensión espesa hasta la temperatura ambiente, se filtró y se enjuagó la torta del filtro con etanol (2 x 15 ml), a continuación se secó al vacío para obtener el compuesto del título (10,22 g, 55%) como sólido tostado. Espectro de masa (LCMS) m/z=329,0 (M+H^{+}).
mmol) en diclorometano (1 l) a 0ºC se añadió BBr_{3} (1,0 M en diclorometano, 200 ml, 200 mmol) durante 40 min con agitador superior vigoroso. Se retiró el baño refrigerante y se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se enfrió hasta 0ºC y se añadió metanol (500 ml) gota a gota durante 1 h. Se filtró la suspensión espesa resultante, se enjuagó el matraz con diclorometano (100 ml) y se lavaron los sólidos con el enjuague. Se lavaron los sólidos con diclorometano adicional (150 ml) y se secó por filtración al vacío. Se suspendieron los sólidos en metanol (400 ml) con agitación, a continuación se concentró al vacío hasta obtener una pasta fluida. Se añadió metanol adicional (400 ml) y se suspendió aún más los sólidos con agitación. Se concentró la suspensión espesa al vacío hasta sequedad y se secaron los sólidos hasta la mañana siguiente al vacío. Se pulverizaron los sólidos hasta obtener un polvo y se suspendieron en metanol (1 l). Se añadió resina Amberlyst® A-21 (75 g) y se agitó hasta que se disuelva el polvo. Se filtró la resina, se suspendió la resina filtrada en metanol (220 ml) y se filtró la resina nuevamente, combinando los filtrados. Se lavó la resina filtrada con metanol (100 ml) y se añadió este lavado a los filtrados. Se combinaron los filtrados con etanol (200 ml) y se concentró la mezcla al vacío hasta un volumen de hasta aproximadamente 200 ml para obtener una suspensión espesa. Se añadió etanol (400 ml), entíbiese la suspensión espesa a 50ºC durante aproximadamente 15 min, a continuación se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. Se enfrió la suspensión espesa hasta la temperatura ambiente, se filtró y se enjuagó la torta del filtro con etanol (2 x 15 ml), a continuación se secó al vacío para obtener el compuesto del título (10,22 g, 55%) como sólido tostado. Espectro de masa (LCMS) m/z=329,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se enfrió una suspensión espesa de diclorhidrato
de
2-[7-(4-metoxi-fenil)-isoquinolin-5-sulfonil]-etilamina
(9,5504 g, 22,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (400 ml) hasta
\sim5ºC con un baño de hielo/H_{2}O, a continuación se trató la
suspensión espesa fría con la incorporación gota a gota de una
solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (92,00 ml, 92,00
mmol). Tras la adición completa del BBr_{3}, se retiró el baño
refrigerante y se permitió que la mezcla de reacción resultante se
agite bajo N_{2} a temperatura ambiente hasta la mañana
siguiente. Se inactivó la mezcla de reacción resultante con MeOH, a
continuación se concentró al vacío para dar un residuo. Se disolvió
el residuo resultante en MeOH (200 ml) y se concentró al vacío para
dar un residuo. Se repitió lo anterior 3 veces, a continuación se
suspendió el residuo en Et_{2}O (300 ml) y se trató con
NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que se alcance \simpH 7. Se
recuperó el sólido resultante por filtración al vacío, a
continuación se disolvió en una solución de CHCl_{3}/MeOH 3/1. Se
saturó el filtrado con NaCl, a continuación se extrajo con una
solución de CHCl_{3}/MeOH 3/1 (2 X 400 ml cada uno). Se secaron
los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró, a
continuación se concentró al vacío para dar un sólido/residuo. Se
suspendió el sólido/residuo en una pequeña cantidad de MeOH (20 ml)
y el exceso de hexanos, a continuación se recuperó el sólido
resultante por filtración al vacío, lavando con hexanos y secando
con filtración al vacío para dar (7,60 g) de un sólido amarillo
claro. Se suspendió con consistencia espesa el sólido amarillo
claro (7,60 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (400 ml) y se enfrió
hasta \sim5ºC con un baño de hielo/H_{2}O, a continuación se
trató con incorporación gota a gota de una solución de 1,0 M
BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (70,00 ml. 70,00 mmol). Tras la
adición completa del BBr_{3}, se retiró el baño refrigerante y
permítase que la mezcla de reacción resultante se agite a
temperatura ambiente bajo N_{2} durante 4 horas. Se añadió una
cantidad adicional de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (70,00 ml,
70,00 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción, a continuación se
dejó que la mezcla de reacción resultante se agite a temperatura
ambiente bajo N_{2} hasta la mañana siguiente. Se calentó la
reacción a \sim40ºC durante \sim1 hora, a continuación se trató
con incorporación gota a gota de BBr_{3} 1,0 M adicional en
CH_{2}Cl_{2} (23,00 ml, 23,00 mmol). Se calentó la mezcla de
reacción resultante a \sim40ºC durante \sim2 horas, a
continuación se inactivó con MeOH y se concentró al vacío para dar
un residuo. Se disolvió el residuo resultante en MeOH (200 ml) y se
concentró al vacío para dar un residuo amarillo. Se repitió lo
anterior 3 veces. Se trató el residuo amarillo con NaHCO_{3} para
ajustar el pH hasta \sim7, a continuación se recuperó el sólido
resultante por filtración al vacío. Se pre-absorbió
el sólido sobre gel de sílice, a continuación se
semi-purificó por cromatografía en columna (ISCO 330
g de gel de sílice, desde CH_{2}Cl_{2} puro a 5% de NH_{4}
2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2} a 10% de NH_{4} 2N/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido. Se
pre-absorbió el sólido sobre gel de sílice, a
continuación se volvió a purificar por cromatografía en columna
(ISCO 330 g de gel de sílice, desde CH_{2}Cl_{2} puro a 5% de
NH_{4} 2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2} a 10% de NH_{4} 2N/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido. Se
pre-absorbió el sólido sobre gel de sílice, a
continuación se purificó nuevamente por cromatografía en columna
(ISCO 330 g de gel de sílice, desde CH_{2}Cl_{2} puro a 5% de
NH_{4} 2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2} a 10% de NH_{4} 2N/MeOH en
CH_{2}Cl_{2} a 15% de NH_{4} 2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para
dar un sólido. Se pre-absorbió el sólido sobre gel
de sílice, a continuación se purificó nuevamente por cromatografía
en columna (ISCO 330 g de gel de sílice, desde 5% de MeOH en
CHCl_{3} a 10% de MeOH en CHCl_{3} a 20% de MeOH en CHCl_{3}
a 30% de MeOH en CHCl_{3}) para dar (6,85 g, 90,8% de rendimiento)
del compuesto del título como un sólido amarillo: MS (ES+, m/z):
329,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se colocó
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(171,8 mg) en un vial junto con 15 ml de EtOH al 95%. Se colocó el
vial sobre una plancha caliente a 80ºC mientras se agita la solución
para disolver el compuesto. Dado que no ocurre casi disolución, se
añadió un equivalente molar de HCl (0,52 ml de HCl 1N en agua) para
disolver el sólido y producir una solución amarilla brillante. Menos
de un minuto después de la incorporación de HCl, la formación de
sólido comienza y aumenta con el tiempo. Tras \sim 2 horas a 80ºC,
se retiró la muestra del calor y permítase que se agite hasta la
mañana siguiente a RT. Se recolectó el sólido usando filtración al
vacío a través de papel de filtro. Tras secar al aire hasta la
mañana siguiente, se recuperó 107,8 mg del compuesto del título
(63% de rendimiento). Difracción de rayos X de polvo: ángulo
2\theta (% intensidad): 11,8 (100,0); 16,6 (52,9); 8,2
(43,4).
(43,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A. Preparación de material de siembra. A una
suspensión espesa de
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(0,2509 g, 0,764 mmol) en etanol (5 ml) se añadió HCl acuoso (1 M,
0,765 ml, 0,765 mmol). Se calentó la mezcla resultante a reflujo
hasta la mañana siguiente. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se filtró al vacío la suspensión espesa. Se enjuagaron los sólidos
con etanol, y se secó por filtración al vacío para obtener 0,1842 g
de un sólido amarillo.
B. Monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato. A una suspensión espesa de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(1,75 g, 5,33 mmol) en etanol (35 ml) se añadió HCl acuoso (1 M,
5,33 ml, 5,33 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo y se añadió
agua (2,5 ml) para obtener una solución. Se enfrió la solución
hasta 60ºC y se sembró con hasta aproximadamente 2 mg del sólido
amarillo obtenido del punto A anterior para obtener una suspensión
espesa. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta la
mañana siguiente. Se filtró la suspensión espesa al vacío y se
enjuagó la torta del filtro con etanol, a continuación se secó por
filtración al vacío para obtener 1,331 g (67%) del compuesto del
título como un sólido amarillo. Espectro de masa (LCMS) m/z=329,0
(M+H+). Karl Fischer: 3,00%. Difracción de rayos X de polvo: ángulo
2\theta (% de intensidad): 4,9 (47,3); 14,8 (55,8); 10,2
(45,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se suspendió
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(16,57 g, 50,45 mmol) en metanol (500 ml). Por separado, se preparó
una solución de HCl en metanol agregando cloruro de acetilo (12,60
ml, 177,05 mmol) a metanol (165 ml). Se añadió la solución de HCl
en metanol gota a gota a temperatura ambiente durante 30 min a la
suspensión espesa de
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
en metanol. Se agitó durante 30 min, a continuación se añadió
acetato de etilo (600 ml) gota a gota durante 1 hora. Se agitó
durante 30 min, a continuación se filtró los sólidos y se lavó con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron los sólidos al vacío a
50ºC, a continuación se secó en forma adicional al vacío a
temperatura ambiente con administración lenta de nitrógeno para
obtener el compuesto del título (18,3 g, 90%). Espectro de masa
(LCMS) m/z=329,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El reactor de 60 L reactor se cargó con etanol
(24 l) y éster terc-butílico del ácido
(2-{7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-isoquinolin-sulfonil}-etil)-carbámico
(2,652 kg; 5,173 moles). El éster terc-butílico del
ácido
(2-{7-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-isoquinolin-5-sulfonil}-etil)-carbámico
se enjuagó con etanol (2,6 l). Se diluyó solución de ácido
clorhídrico (31,9%; 1780 g; 15,6 moles) con agua (1,42 L). Esta
solución de HCl se cargó al reactor y se enjuagó con agua (0,2 l).
La reacción se entibió hasta 70ºC. Se formó una solución amarilla
alrededor de los 30ºC y una suspensión espesa amarilla se formó
nuevamente cerca de los 70ºC. La reacción se mantuvo a 70ºC durante
1/2 hr y a continuación se entibió hasta reflujo (78ºC). La HPLC
indicó una reacción completa tras 1,5 hrs a reflujo. Se agregó agua
(14,5 L) a la reacción durante 13 minutos. La temperatura cayó
hasta 69ºC. La reacción se calentó nuevamente hasta reflujo (80ºC)
y se formó una solución. La reacción se enfrió hasta 68ºC y comenzó
a formarse un sólido. La reacción se mantuvo a 68ºC durante 1/2 hr
y a continuación se enfrió hasta 2ºC durante 1,5 hrs. La suspensión
espesa se mantuvo a 1-2ºC durante 1 hr. El sólido
se filtró y se lavó con etanol (4,6 l). El peso de la torta húmeda
fue 3,236 kg. El sólido se secó al vacío a 50ºC para dar 2,106 kg
(101,4% del valor teórico) de sal di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.
Espectro de masa (LCMS) m/z = 402,31) (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Las soluciones de etanol e hidróxido de sodio
usadas para este ejemplo se filtran a través de un cartucho
filtrante de 0,22 micrómetros. El agua usada es agua purificada con
control de endotoxinas.
Se cargan etanol (8 L) y la sal
di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(841,6 g; 2,097 moles) a un matraz de 22 l equipado con agitador
superior, condensador, entrada de nitrógeno, manta calefactora,
termocupla y embudo de adición. La sal
di-clorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
se enjuaga en etanol (3,28 l). La reacción se entibia hasta 55ºC.
Se agrega solución de hidróxido de sodio (1100 ml; 1,91 N; 2,10
moles) a la reacción durante 7 minutos durante cuyo tiempo la
temperatura aumenta hasta 62ºC. La reacción se calienta a reflujo
(78ºC) y se mantiene durante 1 hr. Se agrega agua (1,96 l) a la
reacción de una sola vez. La temperatura se reduce hasta 68ºC. La
reacción se calienta nuevamente a reflujo (79ºC) y se forma una
solución. Se agrega Darco G-60® (438 g) a la
reacción. La reacción se mantiene a reflujo durante 1,25 horas. La
suspensión espesa de Darco G-60® caliente se filtra
a través de papel de GFF a otro matraz de 22 l. Se produce una
solución de color amarillo claro. El matraz original y la torta del
filtro de Darco G-60® se enjuagan con etanol
caliente (2,5 l). Durante el enjuague, comienza a formarse un sólido
en el filtrado. El matraz de 22 l que contiene el filtrado y lavado
está equipado con agitador superior, entrada de nitrógeno y una
termocupla. La suspensión espesa se agita y se deja enfriar hasta la
temperatura ambiente. El sólido se filtra y se lava con etanol (2
l). El peso de la torta húmeda es de 672 g. El sólido se seca al
vacío a 50ºC para dar 540 g (68,9% de rendimiento) de
monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato. Espectro de masa (LCMS) m/z = 329,3)
(M+H^{+}).
Los compuestos ejemplificados son inhibidores de
la actividad de Akt. La actividad inhibidora of estos compuestos
puede demostrarse a través de los procedimientos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la fosforilación del péptido
pseudo-sustrato PKC alfa por un Inmunoensayo de
Polarización con Fluorescencia Competitiva (FPIA). El ensayo mide
en forma indirecta la concentración de producto fosfopeptídico
formado en la reacción midiendo el cambio en la intensidad de luz
polarizada de un péptido rastreador marcado en forma fluorescente
cuando es desplazado a partir de un anticuerpo
fosfo-específico por el producto
fosfo-peptídico. La calibración con una curva
estándar produce resultados cuantitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene Akt1 recombinante humana activa
(longitud completa) purificada de células de insectos Sf9 de Upstate
Biotechnology, Inc. Se adquiere sustrato peptídico (Peso molecular
1561).
\vskip1.000000\baselineskip
Solución (A): DMSO (sulfóxido de dimetilo) al
20% o Compuesto en DMSO al 20% o EDTA 500 mM; Solución (B): Mezcla
de tampón de ensayo: Sustrato peptídico 75 \muM, MgCl_{2} 38 mM,
HEPES 70 mM, pH 7,4, 0,01% de Triton X-100®, y ATP
(trifosfato de adenosina) 50 \muM; Solución (C): Mezcla de Quinasa
Akt: HEPES 70 mM, pH 7,4, DTT 1 mM (ditiotreitol), 0,01% de
Triton-X-100® y enzima Akt1.
\vskip1.000000\baselineskip
Cinco \mul de Solución (A) se mezclan primero
con 10 \mul de Solución (B). La reacción enzimática se inicia
añadiendo 10 \mul de Solución (C) a la mezcla. (Concentración o
cantidad final en una mezcla de reacción de 25 \mul: 4% de DMSO
(pocillos inhibidos mínimos) o varias concentraciones de compuesto
en DMSO al 4% o EDTA 100 mM (pocillos inhibidos máximos); 30 \mum
de sustrato peptídico; MgCl_{2} 15 mM; HEPES 70 mM, pH 7,4; ATP
20 \muM; DTT 0,4 mM; 0,01% de Triton X-100®). Las
reacciones se realizan en placas de microtitulación de 96 pocillos
de base plana, de media área negra.
Después de 60 min a temperatura ambiente la
reacción se detiene por incorporación de 25 \mul de Mezcla de
Inactivación/detención que contiene EDTA 260 mM, Trazador de
Fluoresceína 3,4 nM y Anticuerpo Anti-fosfoserina
7,5 nM. Las placas se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente
durante más de 3 hr, y a continuación se lee polarización con
fluorescencia (a \lambda_{ex}=485 nm, \lambda_{ex}=530 nm)
usando un lector de placas Tecan Ultra. La concentración del
producto fosforilado por pocillo se calcula a partir de unidades de
milipolarización (mP) usando una serie de dilución competidora de
péptido preparada como curva estándar. Los compuestos
ejemplificados de la invención inhiben la fosforilación de Akt1 con
una IC_{50} de 1 \muM o menor. El compuesto del Ejemplo 1
inhibe la fosforilación de Akt1 en este ensayo con una IC_{50} de
45 +/- 17 nM (n = 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se siembran células U87MG cultivadas en forma
exponencial derivadas de un glioblastoma en placas de 96 pocillos y
se incuban hasta la mañana siguiente a 37ºC con 5% de CO_{2}. Se
preparan diez concentraciones del compuesto del Ejemplo I a partir
de un patrón 4 mM (en DMSO al 100%) por diluciones seriales 1:2 en
el medio de cultivo. Se agrega un volumen igual de las diluciones
seriales directamente a las células. Se detiene el tratamiento 2 hr
después. Al final del tratamiento, se elimina el medio de cultivo, y
se lavan las células una vez con solución salina tamponada con
fosfato (PBS) enfriada con hielo. Se fijan las células en PREFER de
acuerdo con el procedimiento del proveedor, seguido de enjuagues en
PBS/0,1% de SDS y PBS/0,1% de Triton X-100®, a
continuación se incuba hasta la mañana siguiente en tampón de
Bloqueo de SEA Block. A la etapa de bloqueo le sigue una incubación
hasta la mañana siguiente de las células con un anticuerpo de conejo
contra pGSK3b/Ser9, seguido de una IgG anti-conejo
de cabra. El pGSK3b se detecta por SuperSignal ELISA Femto siguiendo
el procedimiento del proveedor. El compuesto del Ejemplo 1 inhibe
pGSK3b en este ensayo con una IC_{50} de 2,04 +/- 0,68 \muM
(n=8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantan en forma subcutánea células U87MG
cultivadas en forma exponencial derivadas de un glioblastoma en la
pata trasera de ratones lampiños. Cuando los tumores alcanzan el
tamaño de 200-250 mm^{3}, se administran los
compuestos a los animales por una inyección IV única o en un estudio
de respuesta a la dosis o en un estudio de curso de tiempo. Al
final de cada tratamiento, se asfixian los animales con CO_{2}. Se
cosechan los tumores por extirpación quirúrgica, se congelan
rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenan a -80ºC hasta el
análisis. Se preparan los sueros de sangre cosechada del corazón
por punción cardiaca y se almacenan a -80ºC hasta el análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
El inhibidor de Akt se extrae del suero con
acetonitrilo/metanol y se analiza junto con un estándar interno por
LC/MS/MS. Se homogenizan los tumores en 2 volúmenes de un tampón de
lisis que contiene Tris 25 mM (pH 7,5), inhibidores de proteasa
completos de Roche, y vanadato 1 mM con homogeneizador Powergen 125,
a continuación se pasa en forma consecutiva a través de una aguja
calibre 18 y una aguja calibre 23. Los extractos citoplasmáticos se
recolectan de la fracción del sobrenadante después que los lisados
se centrifugan durante 30 minutos a 20.000 x g. Las concentraciones
de proteínas en los extractos citoplasmáticos se determinan con un
kit de BCA. Se analiza Fosfo-GSK3b (pGSK3b) en los
extractos solubles con el Kit de ELISA.
Para el glioblastoma en este ensayo, el
compuesto del Ejemplo 1 inhibe pGSK3b en un 76% a 1 hora usando
inyección única IV de 25 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantan células U87MG cultivadas en forma
exponencial derivadas de un glioblastoma humano o células H1 155
derivadas de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas en
forma subcutánea en el muslo trasero de ratones lampiños. Tres días
después de los implantes del tumor, se realiza microcirugía para
aplicar un catéter por cánula para infusión continua a través de la
vena yugular. El Ejemplo 1, formulado en D5W (5% de dextrosa en
agua) a diversas concentraciones, se infunde a continuación en los
ratones al día siguiente a razón de 40 \muL/hr durante 4 días. Se
miden los tumores dos veces por semana hasta que se termina el
estudio, usualmente a los 24 días posteriores a los implantes
iniciales. La inhibición del crecimiento tumoral se calcula
dividiendo el volumen promedio del tumor del grupo tratado por el
del grupo tratado con vehículo.
Para el glioblastoma, el compuesto del Ejemplo 1
inhibe el crecimiento tumoral en un 50% usando infusión continua de
27 mg/kg/día cuando se mide al final del ensayo.
Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas,
el compuesto del Ejemplo 1 inhibe el crecimiento tumoral en un 63%
usando infusión continua de 24 mg/kg/día cuando se mide al final del
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición farmacéutica de monoclorhidrato
de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato comprende un azúcar no reductor y un
agente para ajuste del pH. Los estudios de solubilidad muestran que
el manitol no parece afectar la solubilidad del monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato. Sin embargo, la solubilidad del
semi-hidrato depende del pH y es > 19 mg/ml a pH
\leq 3,91. También, la velocidad a la cual se desarrolla la
precipitación depende del pH.
El análisis por LC/MS del precipitado nuevamente
disuelto indica que es una molécula "símil dímero" (Espectro
de masa (LCMS) m/z = 640,2 (M+H^{+})) que se forma a partir de dos
moléculas de
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
(Espectro de masa (LCMS) m/z = 329,1 (M+H^{+}) durante
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol)
tras la pérdida de amoníaco. Además, la precipitación no parece
deberse a un cambio a un estado sólido menos soluble.
Claims (20)
1. Un compuesto que es
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un hidrato del
compuesto o de su sal.
2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 que es di-clorhidrato de
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol.
3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 que es monoclorhidrato de
4-[5-(2-Amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar como medicamento.
5. Uso del compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de
un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de
células no pequeñas, glioblastoma, neuroblastoma, melanoma, o
neoplasmas de la próstata, mama, ovarios, estómago primario, tipo
intestinal, endometrio, tiroides, páncreas, pulmón o vejiga.
6. Uso del compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de
un medicamento para tratar el mieloma múltiple, cáncer de pulmón de
células no pequeñas, glioblastoma, o neoplasmas de la próstata,
mama u ovarios.
7. Uso del compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de
un medicamento para tratar el cáncer de pulmón de células no
pequeñas o glioblastoma.
8. Uso del compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para la fabricación de
un medicamento para tratar l hepatitis C, rubeola, virus de
inmunodeficiencia humana (HIV), hepatitis B o citomegalovirus
humano (HCMV).
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del
mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
glioblastoma, neuroblastoma, melanoma, o neoplasmas de la próstata,
mama, ovarios, estómago primario, tipo intestinal, endometrio,
tiroides, páncreas, pulmón o
vejiga.
vejiga.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del
mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
glioblastoma, o neoplasmas de la próstata, mama u ovarios.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento del
cáncer de pulmón de células no pequeñas o glioblastoma.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 hasta 3 para usar en el tratamiento de la
hepatitis C, rubeola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV),
hepatitis B o citomegalovirus humano (HCMV).
13. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones
1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica liofilizada que
comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable en la cual el pH de dicha composición
cuando se diluye con diluyente acuoso es menor que 4,2 y mayor que
2,0.
15. La composición farmacéutica liofilizada de
acuerdo con la Reivindicación 14 en la que el pH es menor que 3,2 y
mayor que 2,0.
16. La composición farmacéutica liofilizada de
acuerdo con la Reivindicación 15 en la que el pH es menor que 2,8 y
mayor que 2,0.
17. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones
1 hasta 3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable en solución en la que el pH de dicha composición es menor
que 4,2 y mayor que 2,0.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 17 en la que el pH de dicha composición es menor
que 3,2 y mayor que 2,0.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 18 en la que el pH de dicha composición es menor
que 2,8 y mayor que 2,0.
20. Monoclorhidrato de
4-[5-(2-amino-etansulfonil)-isoquinolin-7-il]-fenol
semi-hidrato en forma cristalina que tiene un
patrón de difracción de rayos X de polvo con picos intensos a
2\theta = 4,9, 14,8 y 10,2.
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