KR101362417B1 - ＰＩ３Ｋβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋβ 저해제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

ＰＩ３Ｋβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋβ 저해제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체, 이를 포함하는 PI3Kβ 저해제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는, 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염, 이를 포함하는 PI3Kβ 저해제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다:
<화학식 3>
Figure 112012000623378-pat00093

상기 화학식 3에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이며, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.

Description

ＰＩ３Ｋβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋβ 저해제 조성물 및 그 제조방법 {Aminopyrimidine-based derivatives having PI3Kβ inhibiting activity, PI3Kβ inhibiting composition comprising the derivatives and method for preparing the same}
본 발명은 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘 유도체, 이를 포함하는 포스파티딜이노시톨(phosphatidyl inositol) 3-키나제β (이하, "PI3Kβ"로 약칭함) 저해제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 (본원에서는 "PI"로축약)은 세포막에서 발견되는 수 많은 인지질 중 하나이다. 최근에는 PI가 세포내 신호형질 도입에서 중요한 역할을 하는 것이 분명해졌다. 1980년대후반, PI3 키나제 (PI3K)는 포스파티딜이노시톨의이노시톨링의 3번 위치를 인산화하는 효소인 것으로 밝혀졌다 (D. Whitman et al, 1988,Nature, 332, 664).
PI3K는 본래 단일 효소인 것으로 간주되었으나, 현재는 PI3K에 수 많은 아형이 존재하는 것이 명백해졌다. 각각의 아형은 활성도를 조절하기 위한 독자적인 매카니즘을 보유한다. PI3Ks의 세 가지 주요 클래스는 이들의 생체내 기질 특이성을 기준으로 분류되었다 (B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267)클래스Ⅰ PI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트 (PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트 (PI (4,5)P2)이다. 클래스Ⅰ PI3Ks는 이들의 활성 매카니즘 측면에서 추가로 두 그룹, 클래스Ⅰa 및 클래스Ⅰb으로 분리된다. 클래스Ⅰa PI3K는 티로신키나제 커플된 수용체로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스Ⅰb PI3K는 G 단백질 커플된 수용체로 활성화된 p110r 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려져 있다. 클래스Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β및 C2r아형을 포함한다. 클래스Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 단독 PI이다. PI3K 아형에서, 클래스Ⅰa 아형은 가장 광범위하게 사용되어 온 것으로 조사되었다.
클래스Ⅰa의 세 가지 아형은 촉매 110 kDa 서브유닛 (subunit)의 헤테로다이머 (heterodimer) 및 85 kDa 또는 55 kDa의 제어 서브유닛이다. 제어 서브유닛은 SH2 도메인을 포함하고, 티로신 키나제 활성을 가진 성장인자 수용체 또는 발암 유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형아형은 세포증식 및 발암현상과 관련이 있는 것으로 파악된다.
Class II의 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하고, PI3KC2α, C2β, C2γ 서브타입을 포함한다. C 말단에 C2 도메인을 갖고, Class I의 효소로 인정되는 조절 서브유닛은 지금까지 발견되지 않았다.
Class III의 효소는 PI만을 기질로서 하고, 효모로부터 단리된 Vps34의 인간호모로그인 인간 Vps34와 p150이 상호작용하여, 막 수송의 제어에 관여하고 있다는 보고가 있다.
이들 PI3K의 녹아웃 마우스를 이용한 해석에 의해, Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에, Class Ib의 p110γ는 호중구유주, 비만세포 (mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다 (Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target, Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003)).
최근 많은 암종 (특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α를 코딩하는 유전자 PIK3CA의 증폭, 변이에 의한 항상적 활성화, 그에 따라 단백 수준에 있어서의 p110α의 고발현이 보고되고 있고, 이들에 의해서 바이벌 시그널의 항상적 활성화에 의한 아폽토시스 (apoptosis)의 억제가 암화의 메카니즘의 일 부분을 담당한다고 알려져 있다 (High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004)).
또한 p110β는 인테그린에 의한 혈소판 응집과 동맥 혈전과 관련되어 있다고 알려져있다. 최근의 연구에 따르면, PTEN의 손실에 의한 종양이 p110α보다 p110β의 억제에 더욱 민감할 것이라는 것이 보고되고 있다. PTEN은 PI3K의 산물 중 하나인 PI(3,4,5)P3을 기질로 하는 인지질 포스파타아제로, PTEN의 결실, 변이도 암에 있어서 수 많이 보고되고 있다. PTEN은 PI(3,4,5)P3을 기질로서 이용함으로써, PI3K의 억제인자 (suppressor)로서 기능하기 때문에, PTEN의 결실, 변이는 PI3K 시그널에 있어서의 PI3K의 활성화로 연결된다고 알려져 있다 (Jia, S.; Liu, Z.; Zhang, S.; Liu, P.; Zhang, L.; Lee, S. H.; Zhang, J.; Signoretti, S.; Loda, M.; Roberts, T. M.; Zhao, J. J. Nature 2008, 454, 776).
따라서, PI3Kβ를 특이적으로 저해하는 것은 PI3Kα억제와 연관되는 잠재적 독성과 인슐린 저항성 문제를 최소화하면서 특정한 암과 심혈관계 질환을 치료하는 방법이 될 수 있을 것으로 예상할 수 있다.
면역질환 영역, 항염증제 영역, 항암제 영역 등에서 높은 유용성이 기대되는 PI3K 저해제는 많이 보고되고 있지만, PI3K 이소형에 대해서까지 특이적으로 저해하는 물질은 제한적으로 보고되고 있다. 그 중에서, TGX-221 (Jackson, S. P. et al. nature medicine, 2005, 11, 507-514) 정도가 (하기 화학식 1 참조) PI3Kβ 선택적 저해제로 공지된 바 있는데, 이는 팬 (pan)-PI3K 저해제인 LY294002 ((H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993)의 구조 (하기 화학식 2 참조)를 분석하여 디자인된 것이다.
Figure 112012000623378-pat00001
Figure 112012000623378-pat00002
이처럼 이소형 PI3Kβ 저해 화합물은 드물게 보고되고 있을뿐더러, 지금까지는 의약품으로서 항암제 등의 임상시험에 제공되는 것은 존재하지 않고, PI3K 저해작용에 기초하는 항암 작용 등에 대해서는 실험적인 것에 그치고 있어, 임상적으로 사용할 수 있는 PI3K 저해작용을 갖는 항암제 등의 조기 개발이 요망되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명에서는, PI3Kβ에 대해서 우수한 활성을 가지면서도, 높은 선택성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 PI3Kβ 저해제 조성물 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 첫 번째 과제를 달성하기 위하여,
하기 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112012000623378-pat00003
상기 화학식 3에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이며, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴술폰기일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 R1에 대한 치환기는 할로겐, 알콕시기, 니트로기 및 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 R1은 하기 화학식 4로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
Figure 112012000623378-pat00004
Figure 112012000623378-pat00005
Figure 112012000623378-pat00006
Figure 112012000623378-pat00007
Figure 112012000623378-pat00008
Figure 112012000623378-pat00009
Figure 112012000623378-pat00010
Figure 112012000623378-pat00011
Figure 112012000623378-pat00012
Figure 112012000623378-pat00013
Figure 112012000623378-pat00014
.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 메틸기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물은,
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드;
5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5일)피리딘-3-일)-4-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드; 및
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염, 염기 부가염, 금속염, 아미노산염 또는 유기염일 수 있다.
본 발명은 상기 두 번째 과제를 달성하기 위하여,
약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘계 유도체를 함유하는 PI3Kβ 저해제 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 PI3Kβ의 활성을 저해함으로써, PI3Kβ와 관련이 있는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환의 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 세 번째 과제를 달성하기 위하여,
하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물과의 스즈키 커플링 반응을 수행함으로써 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112012000623378-pat00015
상기 화학식 5에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이고,
Figure 112012000623378-pat00016
상기 화학식 6에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물을 R1Cl로 처리한 다음, 생성물에 보론화 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112012000623378-pat00017
또한, 본 발명은 상기 세 번째 과제를 달성하기 위한 다른 방법으로서,
하기 화학식 8의 화합물을 R1Cl로 처리하는 단계를 포함하는 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112012000623378-pat00018
단, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이고, 상기 화학식 8에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물과의 스즈키 커플링 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112012000623378-pat00019
<화학식 6>
Figure 112012000623378-pat00020
상기 화학식 6에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물에 대해서 보론화 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
<화학식 7>
Figure 112012000623378-pat00021
본 발명에 따른 아미노피리미딘계 유도체 및 이를 포함하는 PI3Kβ 저해제 조성물은 PI3Kβ에 대해서 우수한 활성을 가지면서도 높은 선택성을 가지므로, PI3Kβ와 연관된 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐서, 하기에 정의된 용어들은 후술하는 의미를 갖는 것으로 해석된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.
용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는'포화알킬 (saturated alkyl)'이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는'불포화알킬 (unsaturated alkyl)'일 수 있다. '알케닐 (alkenyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, '알키닐 (alkynyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 그룹을의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. 알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '아릴 (aryl)'은 공유 파이전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭 (즉, 탄소 원자들의 인접한쌍들을 나눠 가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 모노사이클릭헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물에서, 용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F)일 수 있다.
상기 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 '약학적 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 '담체 (carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기 '희석제 (diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
PI3K Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 관여하고, ClassIb의 p110γ는 호중구유주, 비만세포 (mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하는 것으로 알려져있다. 또한, p110δ, p110γ는 면역질환, 염증, 천식, 심장질환에 관여하고, p110β는 인테그린에 의한 혈소판 응집과 동맥혈전에 관여하며, 특히 최근 많은 암종 (특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서는 p110α의 발현이 관여하는 것으로 알려져있다.
비록 p110α가 가장 많은 암종과 연관이 있기는 하나, 최근에 발표된 연구 들은 PTEN 손실에 의한 종양이 p110α보다 p110β의 억제에 더욱 민감할 것이라고 보고하였다. PTEN은 PI3K의 기질 생성물 중 하나인, PI(3,4,5)P3을 기질로 이용함으로써, PTEN의 결실, 변이는 PI3K시그널에 있어서 PI3K활성화로 연결된다고 알려져 있다.
이와 더불어, PI3K 특이적 저해제로서 다양한 피리딘 유도체 화합물과 LY294002 등의 화합물이 알려져 있으나, PI3Kβ와 같이 아형에 대해 특이적인 화합물들은 TGX-221 이외에 거의 보고되고 있지 않다. PI3K에 대하여 특이적이나, 아형에 대해서는 특이적이지 못한 팬 (pan)억제제와 비교하여, PI3Kβ 선택적 저해제는 PI3Kα의 저해가 수반할 수 있는 잠재적 독성과 인슐린 저항성에 대한 위험을 최소화시키는 장점을 가질 수 있다.
본 발명에서는, 구조 분석에 기반한 설계를 통해서, 우수한 선택성을 갖는 새로운 아미노피리딘계 PI3Kβ 억제제를 제공하고자 하였다. 본 발명에 따른 아미노피리미딘 유도체가 PI3Kβ에 대한 우수한 활성과 함께 PI3Kα 대비 우수한 선택성을 갖는 이유는, 분자 모델링에 기반한 유추해석으로부터, PI3Kβ 분자 구조 내의 염 다리 (Lys782-Asp923) 및 Asp862와의 상호작용에 의해 PI3Kβ 내에 포켓이 형성되기 때문인 것으로 생각된다 (도 1 참조).
따라서, 본 발명에서는 이러한 분자 모델링 기반 유추해석 결과로부터, 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 3>
Figure 112012000623378-pat00022
상기 화학식 3에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이며, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다. 바람직하게는, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴술폰기이다.
또한, 상기 R1에 대한 치환기는 할로겐, 알콕시기, 니트로기 및 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 구체적으로, 상기 R1은 하기 화학식 4로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고:
<화학식 4>
-H
Figure 112012000623378-pat00023
Figure 112012000623378-pat00024
Figure 112012000623378-pat00025
Figure 112012000623378-pat00026
Figure 112012000623378-pat00027
Figure 112012000623378-pat00028
Figure 112012000623378-pat00029
Figure 112012000623378-pat00030
Figure 112012000623378-pat00031
Figure 112012000623378-pat00032
상기 X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 메틸기일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 3의 화합물은, 구체적으로는,
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드;
5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5일)피리딘-3-일)-4-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드;
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드; 및
N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염, 염기 부가염, 금속염, 아미노산염 또는 유기염일 수 있는데, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산,락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산,아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염; 암모늄 등과 같은 염기에 의해서 형성된 염기 부가염; 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등과 같은 금속에 의해서 형성된 금속염; 라이신, 아르기닌 또는 구아니딘 등과 같은 아미노산에 의해서 형성된 아미노산염; 또는 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민,트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 또는 트리에틸 아민 등과 같은 유기기에 의해서 형성된 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 3의 아미노피리미딘 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 화학식 3의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 이하에서 별도의 설명이 없는 한, 화학식 3의 아미노피리미딘 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 3의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 아미노피리미딘계 유도체는 PI3K의 저해제로서, 특히 PI3Kβ의 저해제로서 사용될 수 있으므로, 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘계 유도체를 함유하는 PI3Kβ 저해제 조성물의 형태로 제공될 수도 있다. 예를 들어, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 PI3Kβ의 활성을 저해함으로써, PI3Kβ와 관련이 있는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환의 치료용 조성물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 상기 증식성 질환은 암과 같은 질환으로서, 구체적으로는, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 또는 췌장암 등과 같은 암일 수 있고; 상기 면역질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병 등과 같은 질환일 수 있고; 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증 등과 같은 질환일 수 있고; 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있고; 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있고; 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있고; 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루 등의 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여될 수 있고, 또는 피하나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여될 수도 있다. 또한, 투여량 역시 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체의 제조방법을 설명한다.
하기 반응식 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 3의 화합물은 크게 R1 그룹을 도입하는 단계와, 아미노피리미딘과 스즈키커플링 (Suzuki Colupling)시키는 두 단계로 합성된다. R1 그룹의 도입과 스즈키커플링 반응의 순서는 바뀔 수도 있으며, 하기 반응식 1에서 상단에 표시된 중간체를 거치는 반응은 R1을 먼저 도입한 것이며, 하단에 표시된 중간체를 거치는 반응은 스즈키커플링을 먼저 진행한 것으로서, 두 가지 방법에는 반응 순서의 차이만 있을 뿐 상세한 합성과정은 동일하다.
<반응식 1>
Figure 112012000623378-pat00033
단, 상기 반응식 1에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이고, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
따라서, 상기 반응식 1에서 상단의 경로를 거치는 경우, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물과의 스즈키 커플링 반응을 수행함으로써 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 5>
Figure 112012000623378-pat00034
상기 화학식 5에서, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이고,
<화학식 6>
Figure 112012000623378-pat00035
상기 화학식 6에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
한편, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물을 R1Cl로 처리한 다음, 생성물에 보론화 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
<화학식 7>
Figure 112012000623378-pat00036
예를 들어, R1기로서 아릴술포닐기 또는 알킬술포닐기가 도입되는 경우에 대해서 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 먼저, 상기 화학식 7의 화합물에 아릴술포닐클로라이드 또는 알킬술포닐클로라이드를 사용하여 R1기를 도입한다. 만약, 술포닐기가 2개 도입된 경우에는, 4 노르말 수산화나트륨으로 술포닐기 두 개 중 하나를 제거한다. 구체적으로, R1이 술폰기일때, 트리에틸아민 염기와 반응촉매로 4-디맵(N,N-디메틸피리딘-4-아민)을 사용하여 두 개의 R1 그룹을 도입하고, 수산화나트륨수용액으로 도입된 R1 그룹을 하나만 남기고 제거한다.
이어서, 화학식 7의 브롬기를 팔라듐 촉매 하에서, 디보론을 사용하여 붕소에스테르화시킴으로써 화학식 5의 중간체를 얻는다. 구체적으로, 비스피나콜라토다이보론, 팔라듐 촉매 (II), 아세트산칼륨을 사용하여 질소 조건, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하면 화학식 5의 중간체인 아릴붕소에스테르를 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 중간체에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링 반응을 통해서 치환 또는 비치환된 아미노피리미딘기를 도입함으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 팔라듐 촉매 (II) 및 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 무수 1,4-다이옥산 용매를 사용하여 100℃로 가열 및 교반하게 되면, 브롬이 아미노피리미딘기로 치환된 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 한편으로, 상기 반응식 1에서 하단의 경로를 거치는 경우, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 R1Cl로 처리하는 단계를 포함하는 PI3Kβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 8>
Figure 112012000623378-pat00037
단, R1은 수소, 아세틸기, 알킬술폰기, 치환 또는 비치환된 아릴술폰기이고, 상기 화학식 8에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
전술한 바와 같이, 상기 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물과의 스즈키 커플링 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
<화학식 9>
Figure 112012000623378-pat00038
<화학식 6>
Figure 112012000623378-pat00039
상기 화학식 6에서, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
여기에서, 상기 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물에 대해서 보론화 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다:
<화학식 7>
Figure 112012000623378-pat00040
예를 들어, R1기로서 아릴술포닐기 또는 알킬술포닐기가 도입되는 경우에 대해서 더욱 구체적으로 설명하면, 두 번째 방법의 경우, 붕소에스테르화 반응 후 스즈키커플링 반응을 수행하는 절차는 첫 번째 방법과 같은 방법으로 수행될 수 있다. 이 후, R1 술포닐 그룹을 도입하기 위해 피리딘을 염기로 사용하고, 질소 조건하에서 디클로로메탄을 용매로 사용하여 실온에서 교반하게 되면 상기 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 PI3Kβ저해 활성효과를 예를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<제조예>
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 아미노피리미딘 화합물은 전술한 바와 같이, R1기가 아릴술포닐기인 경우, 두 가지 일반적 제조 절차 중 하나의 방법에 따라 제조할 수 있었다.
<방법 1>
5-브로모피리딘-3-아민 (1 당량), 아릴술폰클로라이드 (2.2 당량), 트리에틸아민 (3 당량), 4-디맵(N,N-디메틸피리딘-4-아민) (0.05 당량)을 디클로로메탄 용매 하에 0℃에서 혼합하고, 하루 동안 실온에서 반응시켰다. 디클로로메탄과 물로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 녹여 재결정하여 아릴술폰기가 아미노그룹에 2개 치환된 화합물을 얻었다.
얻어진 화합물 (1 당량)을 4 노르말 수산화나트륨수용액:메탄올 (1:1) 용매에 녹이고 실온에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 10% HCl 수용액을 사용하여 pH7로 중화시키고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-(5-브로모피리딘-3-일)아릴술폰아미드를 얻었다.
N-(5-브로모피리딘-3-일)아릴술폰아미드 (1 당량), 비스피나콜라토다이보론 (1.2 당량), 포타슘아세테이트 (4 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐 (II) (0.05 당량)을 플라스크에 넣고, 무수 1.4-디옥산 용매 하에 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 질소 조건 하에서 반응을 하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하여 완전히 정제되지 않은 하기 화학식 10의 화합물을 얻었다:
Figure 112012000623378-pat00041
상기 화학식 10에서, R1은 아릴술폰기이다.
아미노피리미딘 유도체 브롬화물 (1 당량), 상기 화학식 10의 화합물 (2.5 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II) (0.2 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을100℃에서 4시간 동안 가열하여 스즈키 반응을 하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올로 혼합물을 녹인 뒤, 실리카와 셀라이트 하에 여과하였다. 이어서, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해서 하기 화학식 11의 화합물을 얻었다:
Figure 112012000623378-pat00042
상기 화학식 11에서, R1은 아릴술폰기이며, X1 내지 X4는 수소, 아세틸 또는 알킬기이다.
<방법 2>
5-브로모피리딘-3-아민 (1 당량), 비스피나콜라토다이보론 (1.2 당량), 포타슘아세테이트 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐 (II) (0.2 당량)을 플라스크에 넣고, 무수 1.4-디옥산 용매 하에 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 질소 조건 하에서 반응을 하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄에 녹인 뒤, 셀라이트 하에서 여과하여 3-아미노피리딘-5붕소 에스테르를 얻었다.
5-브로모피리미딘-2-아민 (1 당량), 얻어진 3-아미노피리딘-5붕소 에스테르 (1.5 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐 (II) (0.2 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하여 스즈키 반응을 수행하였다. 반응종료 후 용매를 로터리를 이용하여 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올로 혼합물을 녹인 뒤, 실리카와 셀라이트 하에 여과하였다. 그리고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 얻었다.
얻어진 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (1 당량), 아릴술폰클로라이드 (1.2 당량)을 무수 디클로로메탄에 녹이고, 0℃에서 무수 피리딘 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 정도 반응시키고, 용매를 감압하여 제거한 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 사용하여 상기 화학식 11의 화합물을 얻었다.
이하, 다양한 치환기를 갖는 상기 화학식 3의 화합물들에 대한 구체적인 제조방법을 살펴보기로 한다.
N -(5-(2-아미노-4- 메틸피리미딘 -5-일)피리딘-3-일) 벤젠술폰아미드의 제조
<반응식 2>
Figure 112012000623378-pat00043
상기 반응식 2에 따라서, 4-메틸피리미딘-2-아민 (1 당량)을 클로로폼에 녹이고, N-브로모숙신이미드 (1 당량)을 첨가하였다. 빛을 차단한 상태로 반응용액을 15시간 실온에서 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 1 노르말 수산화나트륨수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 주고, 황산나트륨으로 물을 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-아민을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.30 (s, 3H), 6.74 (s, 2H), 8.19 (s, 1H).
<반응식 3>
Figure 112012000623378-pat00044
상기 반응식 3에 따라, 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-아민 (1 당량), N-(5-브로모피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (2.5 당량)을 넣고 상기 방법 1에따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 N-(5-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, MeOD-d4) δ2.14 (s, 3H), 7.51 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (d, J =1.8, 1H), 8.21 (d, J =2.4, 1H).
N-(5-(5-( 페닐술폰아미도 )피리딘-3-일)피리미딘-2-일) 아세트아미드의 제조
<반응식 4>
Figure 112012000623378-pat00045
상기 반응식 4에 따라, 5-브로모피리미딘-2-아민 (1 당량), 무수피리딘 (1.5 당량)을 무수 디클로로메탄에 녹이고, 실온에서 아세틸클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 질소 조건 하에서 하룻밤 동안 반응을 시켰다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이것을 디클로로메탄을 사용하여 재결정하여, N-(5-브로모피리미딘-2-일)아세트아미드를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ2.14 (s, 3H), 8.77 (s, 2H), 10.71 (s, 1H).
<반응식 5>
Figure 112012000623378-pat00046
상기 반응식 5에 따라, N-(5-브로모피리미딘-2-일)아세트아미드 (1 당량), N-(5-브로모피리딘-3-일)아릴술폰아미드 (2.5 당량)을 넣고 상기 방법 1에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드를 얻었다.
1H NMR (300MHz, MeOD-d4,)δ2.24 (s, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 8.25 (d, J =2.3, 1H), 8.46 (d, J =1.8, 1H), 8.76 (d, J =1.6, 2H).
5-(5- 아미노피리딘 -3-일)피리미딘-2- 아민의 제조
<반응식 6>
Figure 112012000623378-pat00047
상기 반응식 6에 따라, 5-브로모피리미딘-2-아민 (1 당량), 3-아미노피리딘-5붕소에스테르 (1.5 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐 (II) (0.2 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하여 스즈키 반응을 하였다. 반응 종료 후 용매를 로터리를 이용하여 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올로 혼합물을 녹인 뒤, 실리카와 셀라이트 하에 여과하였다. 그리고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 얻었다.
1H NMR (300MHz, MeOD-d4)δ7.16 (m, 1H), 8.89 (dd, J =2.5, 9.5, 2H), 8.44 (s, 2H).
N -(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드의 제조
<반응식 7>
Figure 112012000623378-pat00048
상기 <반응식 7>에 따라 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (1 당량)과 나프탈렌-2-술포닐클로라이드 (1.2 당량)을 넣고 상기 방법 2에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ6.91 (s, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.80 (dd, J=1.7, 8.7, 1H), 7.99 (d, J=7.6, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.20 (d, J=2.3, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
N -(5-(2- 아미노피리미딘 -5일)피리딘-3-일)-4- 메틸 -3-니트로벤젠술폰아미드의 제조
<반응식 8>
Figure 112012000623378-pat00049
상기 반응식 8에 따라 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (1 당량)과 4-메틸-3-니트로벤젠-1-술포닐클로라이드 (1.2 당량)을 넣고 상기 방법 2에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4)δ2.53 (s, 3H), 7.55 (d, J =8.2, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.88 (dd, J =2.0, 8.1, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (d, J =1.8, 1H), 8.42 (m, 3H).
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본발명에 따른 실시예의 반응원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함 화합물을 용이하게 제조할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
실시예들에서 제조된 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예들을 하기 표 1에 정리하였다.
화합물
번호		 구조 이름 NMR
12
Figure 112012000623378-pat00050
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ 7.50 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (m, 2H).
13
Figure 112012000623378-pat00051
 N-(5-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ2.14 (s, 3H), 7.51 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (d, J =1.8, 1H), 8.21 (d, J=2.4, 1H).
14
Figure 112012000623378-pat00052
 N-(5-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4) δ8.28 (d, J=2.5, 1H), 8.10 (d, J=1.8, 1H), 7.80 (m,2H), 7.78 (m, 3H), 7.40 (t, J=2.2, 1H), 1.97 (s, 6H).
15
Figure 112012000623378-pat00053
 N-(5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4) δ8.38 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s,1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (m,3H), 2.86 (s, 3H).
16
Figure 112012000623378-pat00054
 N-(5-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ10.7 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.53 (d, J=2.0, 1H), 8.20 (d, J=2.4, 1H), 7.81(m, 2H), 7.61 (m, 4H), 3.17 (s, 6H)
17
Figure 112012000623378-pat00055
 N-(5-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드 1H NMR(300MHz, MeOD-d 4 ,) δ2.24(s, 3H), 7.51(m, 3H), 7.78(m, 3H), 8.25(d, J =2.3, 1H), 8.46(d, J =1.8, 1H), 8.76(d, J =1.6, 2H).
18
Figure 112012000623378-pat00056
 5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 1H NMR(300MHz, MeOD-d 4) δ7.16(m, 1H), 8.89(dd, J =2.5, 9.5, 2H), 8.44(s, 2H).
19
Figure 112012000623378-pat00057
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아세트아미드 1H NMR (300MHz, MeOD-d 4 ,) δ8.57 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.37 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 2.09 (s, H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (m,3H), 2.86 (s, 3H).
20
Figure 112012000623378-pat00058
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ3.07(s, 3H), 6.91(s, 2H), 7.69(t, J=2.2, 1H), 8.32(s, J=2.4, 1H), 8.52(d, J=1.9, 1H), 8.56(s, 2H).
21
Figure 112012000623378-pat00059
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ7.68(m, 2H), 7.87(d, J=7.4, 1H), 8.01(d, J=7.6, 2H), 8.15(d, J=2.3, 1H), 8.43(d, J=2.6, 3H)
22
Figure 112012000623378-pat00060
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ6.93(s, 2H), 7.25(m, 1 H), 7.53(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.92(m, 1H), 8.21(d, J =1.9, 1H), 8.47(s, 2H), 8.51(s, 1H), 11.02(s, 1H).
23
Figure 112012000623378-pat00061
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5일)피리딘-3-일)-4-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ2.53(s, 3H), 7.55(d, J =8.2, 1H), 7.68(m, 1H), 7.88(dd, J =2.0, 8.1, 1H), 8.17(s, 1H), 8.30(d, J =1.8, 1H), 8.42(m, 3H).
24
Figure 112012000623378-pat00062
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ2.33(s, 3H), 6.92(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.59(t, J =2.2, 1H), 7.67(s, 1H), 7.70(s, 1H), 8.17(d, J = 2.4, 1H), 8.46(s, 2H), 8.48(d, J = 2.0, 1H), 10.60(s, 1H).
25
Figure 112012000623378-pat00063
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ7.71(t, J =2.2, 1H), 8.01(m, 2H), 8.19(d, J =2.3, 1H), 8.31(m, 2H), 8.44(d, J =1.9, 1H), 8.45(s, 2H).
26
Figure 112012000623378-pat00064
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 1H NMR(300 MHz, MeOD-d 4) δ3.76(s, 3H), 6.96(dd, J =2.0, 6.9, 2H), 7.67(m, 3H), 8.15(d, J =2.3, 1H), 8.37(d, J =1.9, 1H), 8.42(s, 2H).
27
Figure 112012000623378-pat00065
 N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ6.91(s, 2H), 7.66(m, 3H), 7.80(dd, J=1.7, 8.7, 1H), 7.99(d, J=7.6, 1H), 8.12(m, 2H), 8.20(d, J=2.3, 1H), 8.42(s, 3H), 8.51(s, 1H), 10.74(s, 1H).
<평가예>
PI3K β 저해활성효 측정
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 구제적인 화합물에 대한 PI3Kβ 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
본 발명에 따른 PI3K 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 PI3Kα, β, γ 및 δ의 활성을 KINOMEscan (San Diego, CA,USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성측정을 하였는데, 측정된 결과는 하기 표 1에 POC (percent of control)와 Kd 값으로 각각 나타내었다.
POC 값은 100에서 0 사이의 값을 가지며, 숫자가 낮을수록 강한 결합능력을 나타내고, 값은 두 번 측정한 값의 평균을 보여준다. Kd 값은 효소와 기질의 결합 친화력이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰 농도이다.
상기 표 1의 화합물들 중, 24번 화합물을 농도에 따라 그 Kd 값을 측정한 결과, PI3Kβ에 대한 Kd 값이 100nM로 우수한 활성 결과를 나타내었다. 표 2에서 보듯이 특히 화합물 26과 화합물 27은 PI3Kα에 대한 PI3Kβ선택성이 우수하게 나타났다. 특히 화합물 27의 경우 PI3Kβ의 POC 값과 Kd 값은 각각 1.0과 0.24 μM으로 낮은 값을 가지는 것에 반해, PI3Kα의 POC 값과 Kd 값은 각각 92와 40μM 이상으로 큰 값을 나타내었다.
화합물 R PI3Kβ, Kd(μM) POC
PI3Kβ PI3Kα PI3Kγ PI3Kδ mTOR
18 -H >40 86 98 100 82 53
19 -COMe >20 69 97 98 65 79
20 -SO2Me 5.2 28 62 43 38 67
12 -SO2Ph 0.36 1.4 60 24 4.2 74
21
Figure 112012000623378-pat00066
 0.43 1.2 30 9.6 0.9 41
22
Figure 112012000623378-pat00067
 0.22 0.7 22 7.2 4.7 56
23
Figure 112012000623378-pat00068
 0.25 0.7 42 5.3 0.1 78
24
Figure 112012000623378-pat00069
 0.10 0.5 17 8.2 3.4 76
25
Figure 112012000623378-pat00070
 0.55 1.6 18 6.7 9.5 68
26
Figure 112012000623378-pat00071
 0.50 1.7 87 20 4.3 39
27
Figure 112012000623378-pat00072
 0.23 1.0 92 25 4.2 96
또한, 효소 활성 결과를 바탕으로, MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 에세이를 통하여 세포활성을 IC50 값으로 측정하였다. IC50은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰 농도로, 유방암 세포인 T47D로 실험한 결과, 하기 표 3에서 나타내었듯이, 화합물 12, 21, 24는 마이크로 몰 수준으로 세포 성장을 억제하는 것으로 나타나 PI3Kβ 저해효과가 우수함을 알 수 있다.
화합물 12 21 24
T47D IC50(μM) 9.6 8.5 4.7

Claims (14)

  1. 삭제
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  6. N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노-4,6-디메틸피리미딘-5-일)피리딘-3-일) 벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드;
    5-(5-아미노피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5일)피리딘-3-일)-4-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드;
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드; 및
    N-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 아미노피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염, 염기 부가염, 금속염, 아미노산염 또는 유기염인 것을 특징으로 하는 아미노피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  8. 삭제
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  14. 삭제
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