CN106467545A - 一种噻吩并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻吩并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。该取代的噻吩并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物。

Description

一种噻吩并嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及一种噻吩并嘧啶化合物，属于药物化学技术领域。
背景技术
抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来,随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生了一个新的抗癌药物领域-分子靶向药物。
分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。
磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)催化磷脂酰肌醇(PI)第二信使PI(3)P、PI(3,4)P2及PI(3,4,5)P3(PIP3)的合成。在适当的细胞环境下，这三种脂质控制多种包括细胞生长、存活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化性(p110α)亚单元及转接子(p85)亚单元组成的Ⅰ类PI3-Kα。PI3-K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及肿瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞凋亡及运动的许多细胞过程的调控中发挥重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。
因此，PI3-Kα为开发癌症药物的具有吸引力和前景的靶标，此类药剂将抑制癌细胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。人们需要新颖的PI3-Kα抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。
发明内容
本发明提供一种噻吩并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。
本发明的技术方案具体如下：
一种噻吩并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，具有如下式Ⅰ所示的结构：
其中：
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C3烷基羰基、C3-C6环烷基羰基；
R3选自C1-C4烷基；
R4选自取代或未取代的苯基；
优选的，所述R4基团上带有取代基时，取代基的个数为1-5个，取代基选自卤素。
优选的，所述R4基团上带有取代基时，取代基的个数为1-2个，取代基选自氟。
优选的，R1选自甲基、甲氧基、氯。
优选的，R3选自甲基。
优选的，R2选自氢、甲基、甲基羰基、环丙基羰基。
具体的，式I所示化合物可选自下列化合物1～8：
本发明还提供了式I所示的化合物的制备方法，其包括：
在一种通用合成方法中,根据方法A制备由8表示的一般结构的化合物。
方法A
2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(化合物1)与氯甲脒盐酸盐在160℃至200℃范围内的高温下在例如二乙二醇二甲醚的合适溶剂中反应得到化合物2。化合物2在60℃至100℃范围内的温度下在例如三乙胺的碱存在下在例如二甲基甲酰胺的合适溶剂中与特戊酸酐反应得到化合物3。化合物3在20℃至100℃范围内的温度下与例如三氯氧磷的氯代试剂反应得到化合物4。根据经修改的本领域技术人员已知的Suzuki反应条件通过甲基硼酸处理，将化合物4转化为化合物5。通过例如N－溴代丁二酰亚胺的溴代试剂处理，将化合物5转化为化合物6。根据经修改的本领域技术人员已知的Suzuki反应条件通过化合物7处理，然后经氢氧化钠水解，将化合物6转化为化合物8。
在另一种通用合成方法中，根据方法B制备由11表示的一般结构的化合物。
方法B
化合物6经氢氧化钠水解得到化合物9。化合物9在0℃至100℃范围内的温度下在例如三乙胺的碱存在下在例如二甲基甲酰胺的合适溶剂中与烷基酰氯反应得到化合物10。根据经修改的本领域技术人员已知的Suzuki反应条件通过化合物7处理，将化合物10转化为化合物11。
在另一种通用合成方法中，根据方法C制备由14表示的一般结构的化合物。
方法C
化合物6在0℃至100℃范围内的温度下在例如氢化钠的碱存在下在例如二甲基甲酰胺的合适溶剂中与烷基化试剂反应得到化合物12。化合物12经氢氧化钠水解得到化合物13。根据经修改的本领域技术人员已知的Suzuki反应条件通过化合物7处理，将化合物13转化为化合物14。
本发明取代的噻吩并嘧啶化合物是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。所述PI3-K优先指PI3-Kα。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物。所述药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐等。
发明还提供了一种治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物，所述的药物组合物中含有本发明所述的取代的噻吩并嘧啶化合物及药用辅料。优选地，所述的药物组合物为注射剂、口服制剂、透皮吸收剂或栓剂。
PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病例如癌症，例如：脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
本发明所述的取代的噻吩并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。在本发明说明书和权利要求中，化合物的命名都是依据化学结构式，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
实施例1：
实施例1：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤1：2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酚的合成
将2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(8g，50.96mmol)和氯甲脒盐酸盐(14.65g，127.39mmol)于二乙二醇二甲醚(30mL)中的混合物在200℃下搅拌1.5小时，然后在180℃下再搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，弃去溶液部分。向残留物中加入3N氢氧化钠水溶液(45mL)，并将产生的混合物在70℃下搅拌至变为澄清溶液。将产生的溶液冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH为2～3，并将产生的混悬液在室温下搅拌3小时。抽滤收集产生的沉淀，用水洗涤，在50℃下干燥得到标题化合物为灰白色固体(6.7g，产率78.64％)。粗标题化合物不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(br s,1H),7.09(d,J＝5.8Hz,1H),6.97(d,J＝5.8Hz,1H),6.52(br s,2H).
MS(ESI+)m/z 168.1[M+H]+.
步骤2：N-(4-羟基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺的合成
将2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酚(941mg，5.63mmol)，特戊酸酐(2.3mL，11.26mmol)，三乙胺(1.6mL，11.26mmol，2.0eq)和4-二甲氨基吡啶(138mg，1.13mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在80℃下氩气气氛中搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(50mL×2)和食盐水(50mL×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(740mg，产率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.19(s,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),1.25(s,9H).
MS(ESI+)m/z 252.1[M+H]+
步骤3：N-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺的合成
将N-(4-羟基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(2.0g，7.96mmol)于三氯氧磷(12mL)中的混合物回流1小时。在真空中浓缩反应混合物，将残留物倒入冰水(100mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液中和产生的混合物，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。用水(50mL×2)和食盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝8:1然后5:1)纯化得到标题化合物为白色固体(1.4g，产率66.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),1.24(s,9H).
MS(ESI+)m/z 270.1[M+H]+.
步骤4：N-(4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺的合成
在密封管中将N-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(2.3mg，8.53mmol)，甲基硼酸(1.53mg，25.59mmol)和2N碳酸钾水溶液(12.8mL，25.59mmol)于1,4-二氧六环(65mL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(312mg，0.4265mmol)。将产生的反应混合物再以氩气鼓泡5分钟，密封并在105℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发除去挥发物。将残留物分配于乙酸乙酯萃取(50mL)和水(50mL)之间，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。用水(50mL)和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4:1然后3:1)纯化得到标题化合物为黄色固体(900mg，产率42.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,1H),2.73(s,3H),1.24(s,9H).
MS(ESI+)m/z 250.1[M+H]+
步骤5：N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺的合成
向N-(4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(900mg，3.6mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(770mg，4.32mmol)，将产生的混合物在室温下搅拌4小时。用水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水层。用水(30mL×2)和食盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得到标题化合物为黄色固体(900mg，产率76.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.88(s,1H),2.68(s,3H),1.23(s,9H).
步骤6：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
将N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(66mg，0.2mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(102mg，0.24mmol)和2N碳酸钾水溶液(0.4mL，0.8mmol)于1,4-二氧六环(5mL)中的混合物脱气，并加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)。将产生的反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在100℃下氩气气氛中搅拌7.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。向残留物中加入乙醇(3mL)和2N氢氧化钠(0.2mL，0.4mmol)，并将产生的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。将残留物分配于乙酸乙酯萃取(30mL)和水(30mL)之间，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/10％氨水甲醇溶液＝100:1)纯化得到标题化合物为黄色固体(40mg，两步产率47.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.81–7.70(m,2H),7.59(t,J＝10.4Hz,1H),7.22(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.82(s,2H),3.63(s,3H),2.57(s,3H).
MS(ESI+)m/z 464.0[M+H]+.
实施例2：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
按照实施例1步骤6的方法制备标题化合物为白色固体(产率37.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.72(s,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,2H),3.64(s,3H),2.57(s,3H).
MS(ESI+)m/z 446.0[M+H]+.
实施例3：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
步骤1：6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺的合成
将N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(470mg，1.44mmol)，2N氢氧化钠水溶液(1.44mL，2.88mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。将残留物分配于乙酸乙酯萃取(30mL)和水(30mL)之间，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝120:1)纯化得到标题化合物为白色固体(288mg，产率81.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),6.82(s,2H),2.48(s,3H).
MS(ESI+)m/z 243.9,245.9[M+H]+.
步骤2：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(88mg,0.24mmol)，联硼酸频哪醇酯(67mg,0.264mmol)和无水醋酸钾(47mg,0.48mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物脱气，然后将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.012mmol,0.05eq)加到混合物中。将产生的反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，在100℃下氩气气氛中搅拌3.5小时。冷却至室温后，向产生的反应混合物中加入6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(49mg,0.2mmol)，2N碳酸钾水溶液(300μL,0.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.012mmol)。将产生反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，在100℃下氩气气氛中搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/10％氨水甲醇溶液＝80:1)纯化得到标题化合物为白色固体(40mg，产率为46.6％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.45(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,2H),2.58(s,3H).
MS(ESI+)m/z 450.0[M+H]+.
实施例4：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
按照实施例3中步骤2的方法制备标题化合物为白色固体(产率为46.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,2H),2.57(s,3H),2.17(s,3H).
MS(ESI+)m/z 430.0[M+H]+.
实施例5：N-(5-(2-氨基-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
按照实施例3中步骤2的方法制备标题化合物为淡黄色固体(产率为27.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(br s,1H),8.68(s,1H),7.85–7.74(m,2H),7.65–7.56(m,2H),7.26(td,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.87(s,2H),2.57(s,3H),2.29(s,3H).
MS(ESI+)m/z 448.0[M+H]+.
实施例6：N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的合成
步骤1：N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的合成
室温下将乙酰氯(83mg，1.05mmol)加到6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(85mg,0.35mmol)，吡啶(138mg，1.75mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中。将产生的反应混合物在室温下搅拌4小时。用水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(30mL×2)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速色谱柱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝200:1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(52mg，51.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.85(s,1H),2.66(s,3H),2.17(s,3H).
MS(ESI+)m/z 286.0,288.0[M+H]+.
步骤2：N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺
将N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(50mg,0.175mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(90mg,0.21mmol)和2N碳酸钾水溶液(0.263mL,0.526mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物脱气，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.0175mmol)。将产生的反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在100℃下氩气气氛中搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝80:1)纯化得到标题化合物为白色固体(37mg，产率为41.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),10.40(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.78(td,J＝8.6,6.4Hz,1H),7.66–7.52(m,1H),7.23(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.65(s,3H),2.74(s,3H),2.20(s,3H).
MS(ESI+)m/z 506.0[M+H]+.
实施例7：N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的合成
步骤1：N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的合成
按照实施例6中步骤1的方法制备标题化合物为淡黄色固体(90mg，57.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.86(s,1H),2.66(s,3H),2.14–2.05(m,1H),0.85–0.77(m,4H).
MS(ESI+)m/z 311.9,313.9[M+H]+.
步骤2：N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
按照实施例6中步骤2的方法制备标题化合物为白色固体(37mg，产率为37.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.42(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(td,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.23(td,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.65(s,3H),2.75(s,3H),2.17–2.07(m,1H),0.88–0.76(m,4H).
MS(ESI+)m/z 531.9[M+H]+.
实施例8：N-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤1：N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基特戊酰胺的合成
在0℃下向将N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(328mg，1.0mmol)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入氢化钠(70％矿物油分散物，58mg,1.7mmol)，并将产生的反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.125mL，0.2mmol)，将产生的反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得到标题化合物为白色固体(80mg，产率23.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),3.25(s,3H),2.72(s,3H),1.06(s,9H).
MS(ESI+)m/z 342.0,344.0[M+H]+.
步骤2：6-溴-N,4-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺
将N-(6-溴-4-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基特戊酰胺(81mg，0.24mmol)，2N氢氧化钠水溶液(0.24mL，0.48mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。将残留物分配于乙酸乙酯萃取(30mL)和水(30mL)之间，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝12:1)纯化得到标题化合物为白色固体(41mg，产率67.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.33(br s,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.49(s,3H).
MS(ESI+)m/z 257.9,259.9[M+H]+.
步骤3：N-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将6-溴-N,4-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(41mg，0.16mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(82mg，0.19mmol)和2N碳酸钾水溶液(0.24mL，0.48mmol)于1,4-二氧六环(3.5mL)中的混合物脱气，并加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11.6mg，0.016mmol)。将产生的反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在100℃下氩气气氛中搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。将残留物分配于乙酸乙酯萃取(30mL)和水(30mL)之间，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。用水(30mL)和食盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝160:1)纯化得到标题化合物为黄色固体(30mg，产率39.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.64–7.53(m,1H),7.30(br s,1H),7.22(td,J＝8.7,2.5Hz,1H),3.63(s,3H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(s,3H).
MS(ESI+)m/z 477.9[M+H]+.
实验例：
实验方法：生物化学检测PI3K-α活性
使用体外激酶检测评估本发明的化合物对PI3K-α的效能。使用基于荧光素酶的冷光检测，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定PI3K-α的激酶活性。ADP-GloTM激酶检测试剂盒购自Promega公司。所有检测均在室温下进行，使用OptiPlateTM-384白色384孔板。PI3K-α激酶来自Crownbio。底物为PIP2/PS(Invitrogen)。激酶缓冲液包括50mM Hepes(pH 7.5)，3mM MgCl2，100mM NaCl，1nM EGTA，0.03％CHAPS和2mM DTT。通过在激酶缓冲液将PI3K-α激酶稀释为0.375ng/μL配制PI3K-α激酶混合液。ATP/底物混合液包括5μM PIP2/PS和25μM ATP。将待测化合物在100％DMSO中稀释至10mM，然后在100％DMSO中按3倍连续稀释成10个不同浓度。然后将稀释于100％DMSO中的化合物在ddH2O中稀释20倍。将2μL稀释的化合物溶液和4μL的ATP/底物混合液加到384孔板的各孔中。通过加入每孔4μL的PI3Kα激酶混合液开始反应，最终反应体积为10μL，ATP浓度为10μM，PIP2/PS浓度为2μM，PI3K-α激酶浓度为0.15ng/μL。将板盖住并将反应在室温进行1小时，随后加入每孔10μL的激酶GloTM试剂终止反应。将板孵育40分钟，然后加入每孔20μL激酶检测试剂。将板在暗处平衡30分钟，随后在EnVision 2104多标记微孔板检测仪读板器上读取冷光。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制％＝[1-(RLU化合物-RLU分钟)/(RLUmax-RLU分钟)]×100
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLU分钟为加入最高浓度(2.5uM)阳性对照化合物的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序中来计算化合物的IC50。
实验结果见表1:
表1
从上述实验中可以看出，本发明化合物对PI3K-α具有明显的抑制作用，本发明化合物可用于制备治疗和预防癌症、肿瘤疾病的药物。

Claims (7)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C3烷基羰基、C3-C6环烷基羰基；
R3选自C1-C4烷基；
R4选自取代或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4基团上带有取代基时，取代基的个数为1-5个，取代基选自卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4基团上带有取代基时，取代基的个数为1-2个，取代基选自氟。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自甲基、甲氧基、氯。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自氢、甲基、甲基羰基、环丙基羰基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物选自下列化合物之一：
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