HUT62894A - Process for producing azabenzimidazoles suitable for treating asthma, arthritis and similar diseases, as well as pharmaceuticql compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű azabenzimidazolok, amelyek a vérlemez aktiváló faktor (PAF) és az LTD4 receptor kötőhelyek inhibiálására alkalmas vegyületek, és ennélfogva alkalmasak az asztma, az izületi gyulladás, a psoriasis és hasonló széleskörű gyulladásos megbetegedések kezelésére.

A 4 661 596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Kreft és munkatársai leírták a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek diszubsztituált-naftalin-származékok,dihidro-naftalin-származékok vagy tetralin vegyületek, ahol az általános képletben a pontozott vonal jelentése kívánt esetben kettős kötés, R^a jelentése 2-piridil-csoport, 2-kinolil-csoport,

2-pirazinil-csoport, 2-kinoxalinil-csoport, 2-tiazolil-csoport, 2-benzotiazolil-csoport, 2-oxazolil-csoport, 2-benzoxazolil-csoport, l-alkil-2-imidazolil-csoport vagy l-alkil-2-benzimldazolil-csoport, és

R^b jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy perfluor-alkil-csoport.

Ezek a vegyületek a lipoxigenáz enzimet inhibiálják és antagonista hatást fejtenek ki a leukotrién D4 vegyületre, ennélfogva alkalmasak asztma kezelésében történő felhasználásra.

Eggler és munkatársai a függő PCT/US87/02745 számú, 1987. október 19-én benyújtott nemzetközi szabadalmi leírásban leírták a (III) általános képletű vegyületeket, és magukba foglaló hasonló aktív vegyületek csoportját, ahol az általános képletben

R^x jelentése lényegében a fent megadott,

R^z jelentése arilcsoport vagy heteroarilcsoport,

X^a jelentése például oxigénatom vagy CH2-csoport,

X^b jelentése karbonilcsoport vagy CHOH csoport.

Újabban a PCT/US89/00975 számú, WO 89/08653 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi leírásban leírták az 1-karbamil-benzil-imidazo[4,5-c]-piridinek előállítási eljárását, amelyek alkalmasak PAF antagonistaként történő felhasználásra.

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik, ahol az általános képletben

Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, (V) általános képletű csoport, (VI) általános képletű csoport, (VII) általános képletű csoport, (VIII) általános képletű csoport, (IX) általános képletű csoport, (X) általános képletű csoport vagy (XI) általános képletű csoport,

A jelentése -CH^O-csoport, -CH=CH-csoport, -C(CH3)=CH-csoport, -C^NH-csoport, -C=C-csoport, -NHCH2-csoport, (CH2)_n-csoport, oxigénatom, CH2S(0)_m-csoport, -NHCO-csoport, CONH-csoport vagy cikloalkiléncsoport, amely

3-6 szénatomot tartalmaz,

W jelentése (XII) általános képletű csoport, (XIII) általános képletű csoport, (XIV) általános képletű csoport, (XV) általános képletű csoport, (XVI) általános képletű csoport, (XVII) általános képletű csoport, (XVIII) általános képletű csoport, (XIX) általános képletű csoport, (XX) általános képletű csoport, vagy (XXI) általános képletű csoport,

B jelentése -NHCH₂-csoport, -CH20-csoport, -CH(CH3)0-csoport, -C(CH3)20-csoport, oxigénatom, -(CH₂)₂-csoport, -OCH₂ ^_csoport, (XXII) képletű csoport, (XXIII) képletű csoport, -CH₂-OCH₂-csoport vagy -NHCO-csoport, n jelentése 1-2 egész szám, m jelentése 0-2 egész szám:

R jelentése hidrogénatom, fluoratom, difluorcsoport, klóratom, diklórcsoport, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, és

Rl,vagy R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, acetilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, trifluor-metil-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben B jelentése oxigénatom, W jelentése a (XVIII) általános képletű csoport, a (XXI) általános képletű csoport vagy a (XX) általános képletű csoport.

Előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben az általános képletben

Hét jelentése (IV) általános képletű csoport vagy (V) általános képletű csoport,

A jelentése -CH₂0-csoport vagy -CH=CH-csoport,

W jelentése (XlIIa) általános képletű csoport vagy (XXIa) általános képletű csoport,

B jelentése -CH₂0-csoport, -OCH₂-csoport, oxigénatom vagy -CH (CH3 )-O-csoport, és R]_, valamint R₂ jelentése egyaránt hidrogénatom.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben az általános képletben

Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R jelentése 5-fluorcsoport,

A jelentése -CH=CH-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 6-fluorcsoport,

A jelentése -CH=CH-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 7-klór-csoport,

A jelentése -CH=CH-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 6-fluor-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -0CH2-csoport, továbbá • · · · ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol továbbá

R jelentése 6-fluor-csoport,

A jelentése -CH=CH-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH(CH3)O-csoport, ahol Hét jelentése (IV) általános képletű csoport,

R jelentése 5-fluor-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXV) képletű csoport, ahol továbbá

B jelentése oxigénatom, ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol továbbá

R jelentése hidrogénatom,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXV) képletű csoport, és

B jelentése oxigénatom, ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R	j elentése	6-fluor-csoport,
A	j elentése	-CH2O- csoport,
W	j elentése	(XXIV) képletű csoport, és
B	j elentése	0CH2-csoport,
továbbá

ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 7-klór-csoport,

A jelentése -CH=CH-csoport, ahol továbbá ahol továbbá ahol

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH(CH3)O-csoport,

Hét jelentése (IV) általános képletű csoport,

R jelentése 5-fluor-csoport,

A jelentése -CH=CH-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH(CH3)O-csoport,

Hét jelentése (Va) általános képletű csoport,

R jelentése 7-klór-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXV) képletű csoport, és

B jelentése oxigénatom, ahol továbbá ahol

Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 6-fluor-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXV) képletű csoport, és

B jelentése oxigénatom, továbbá ahol

Hét jelentése (Va) általános képletű csoport,

R jelentése 7-klór-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport, ahol továbbá

- 8 ahol Hét jelentése (IV) általános képletű csoport,

R jelentése 5-fluor-csoport,

A jelentése -(CH2)2^_csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CHH20-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (IV) általános képletű csoport,

R jelentése 5,6-difluor-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport,

továbbá

ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport,

R jelentése 7-klór-csoport,

A jelentése -(CH2)2^_cs°Port,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (Va) általános képletű csoport,

R jelentése 6-fluor-csoport,

A jelentése -CH20-csoport,

W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -C^O-csoport, továbbá ahol Hét jelentése (IV) általános képletű csoport,

R jelentése 6-fluor-csoport, ahol ahol ahol ahol

A jelentése -CH20-csoport, • ·

- 9 W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

B jelentése -CH20-csoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás emlősöknek adagolható gyógyszerészeti készítmény előállítására, melyre jellemző, hogy az (I) általános képletű vegyület vérlemez aktiváló faktort inhibiáló és leukotrién D4 receptorblokkoló mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkalal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás vérlemez aktiváló faktor inhibiálására, és leukotrién D4 receptorok blokkolására ilyen kezelést igénylő emlősöknek, mely lényege, hogy a kezelés során az emlősnek az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyület vérlemez aktiváló faktort inhibiáló és leukotrién D4 receptorblokkoló mennyiségét adagoljuk. Előnyösen alkalmazható az eljárás, amennyiben az emlős ember és asztmában reumás izületi gyulladásban, psoriasisban, sokkban, gasztrointesztinális fekélyben, szívizom infarktusban vagy gutaütésben szenved. A találmány szerinti PAF antagonista anyagok továbbá alkalmasak a beültetett szervek kivetésének megakadályozására.

Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti vegyületek speciálisak abból a szempontból, hogy egyidőben PAF inhibiáló hatással és LTD4 receptorblokkoló hatással is rendelkeznek. Ebből eredően, a gyulladásos betegségeket két különböző úton befolyásolják és ez különösen alkalmassá teszi a vegyületeket gyógyszerként történő alkalmazásra.

A találmány szerinti vegyületeket a -B- molekularész képzésén keresztül, és kisebb mértékben az -A- molekularész · · · • · · · · · · • · 9 · • · · · « · · · • · · · · ·

- 10 képzésén keresztül állíthatjuk elő.

Amennyiben az (I) általános képletben A jelentése -NHCO-csoport vagy -CONH-csoport vagy amennyiben B jelentése -NHCO-csoport, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amin, és a szükséges sav kapcsolásával állíthatjuk elő az I. reakcióvázlatnak megfelelően.

A kapcsolási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő savat körülbelül ekvimoláris mennyiségű 1-hidroxi-benzotriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk, és így in situ akivált észtert képzünk, majd ezt követően az észtert a kívánt aminnal reagáltatjuk. Mint a szakember felismeri, az aktív észterek széles köre alkalmazható az 1-hidroxi-benzotriazollal képzett észter helyett. Ezen túlmenően, a diciklohexil-karbodiimiden kívül más diimid vegyületek is alkalmazhatók hasonló eredménnyel.

A reakciót a reakcióban inért oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-2-pirrolidonban végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől. Szobahőmérsékleten a reakció 12-72 óra alatt zajlik le, amennyiben 50-75°C hőmérsékletű melegítést alkalmazunk, a reakció 30 perc - néhány óra időtartam alatt befejeződik. A terméket úgy izolálhatjuk, hogy a reakciót leállítjuk víz adagolásával, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például etil-acetáttal az elegyet extraháljuk. A termék tisztítását átkristályosítással nagynyomású folyadékkromatográfia vagy gyors oszlopkromatográfia segítségével végezhetjük.

A találmány szerinti vegyületeket, amelyekben B jelentése • · · · · · « » • « · • · ·

- 11 -CH20-csoport, -CH(CH3)O-csoport, -C(CH3)20-csoport, oxigénatom, vagy -OCH2^_csoport, a II. reakcióvázlatnak megfelelő fragmensekbol állíthatjuk elő.

A reakciót alkalmasan úgy végezzük, hogy a két hidroxi reagens körülbelül ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk ekvimoláris mennyiség + 10-20 % felesleg trifenil-foszfinnal, és ekvimoláris mennyiség + 50 % felesleg dietil-azodikarboxiláttal, valamely reakcióban inért oldószerben, mint például száraz tetrahidrofuránban. A reakciót általában nitrogén vagy más inért gázatmoszférában hajtjuk végre szobahőmérsékleten. A reakció ilyen körülmények között körülbelül 12-24 óra alatt befejeződik. Ennél rövidebb reakcióidőt is elérhetünk, amennyiben a reakcióelegyet enyhén melegítjük.

A terméket úgy nyerhetjük ki, hogy a reakcióban alkalmazott oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot átkristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk.

A találmány szerinti vegyületek, amelyekben B jelentése -CH20-csoport vagy -CH20CH2~csoport, alkilezési reakcióval állíthatjuk elő a III. reakcióvázlatnak megfelelően.

A reakciót vízzel elegyedő aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-2-pirrolidonban hajtjuk végre. A gyakorlatban az egyes reaktánsokból 1 mólt alkalmazunk, és ezeket elegyítjük a megfelelő oldószerben, majd az elegyhez 3 ekvivalens valamely alkálifém-karbonátot, mint például kálium-karbonátot adagolunk. A reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, ami 0,5-5 óra alatt befej eződik.

Más eljárás szerint, az alkoholra számított mólekvivalens mennyiségű, valamely alkálifém-hidridet is alkalmazhatunk a reakcióban a karbonát helyett.

A terméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például etil-acetáttal vagy kloroformmal extraháljuk. A terméket tisztítását átkristályosítás vagy kromatográfia segítségével végezhetjük.

Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben B jelentése -(CH2)2^-cs°P°rt, a megfelelő olefin katalitikus redukciójával állíthatjuk elő. A gyakorlatban az olefin vegyületet 5 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátorrral hidrogénatmoszférában, amely körülbelül 30 psi nyomású, reakcióban inért oldószerben, amely metanol-tetrahidrofurán elegy, szobahőmérsékleten 12-24 órán át rázatjuk.

A terméket az elhasznált katalizátor leszűrésével, majd az oldószer eltávolításával izoláljuk. A termék a fent leírt eljárások segítségével tisztítható.

Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben B jelentése (XXIII) képletü csoport vagy (XXII) képletü csoport, a IV. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő.

A gyakorlatban körülbelül ekvimoláris mennyiségű, kívánt dióit és karbonil-vegyületet elegyítünk katalitikus mennyiségű savval, mint például p-toluolszulfonsavval, majd a reakcióelegyet reakcióban inért oldószerben - amely vízzel azeotróp elegyet képez és lehet például benzol vagy toluol- melegítjük ügy, hogy a reakcióelegyből a vizet Dean Stark vízfogó csapda segítségével ··« eltávolítjuk. Amikor a számított mennyiségű víz összegyűlik, a reakció befejeződött.

A terméket a savkatalizátor bázis segítségével történő eltávolításával, majd az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. A termék a korábban leírt eljárások segítségével tisztítható.

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben B jelentése -NHCH2~csoport, az V. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő.

A reakcióban redukálószert, mint például nátrium-bórhidridet vagy nátrium-ciano-bórhidridet alkalmazunk.

A gyakorlatban körülbelül ekvivalens mennyiségű, megfelelő amint és aldehidet elegyítünk reakcióban inért oldószerben, mint például metanolban, amely körülbelül ekvivalens mennyiségű redukálószert tartalmaz. A reakciót szobahőmérsékleten több óra időtartamon át hajtjuk végre.

A terméket vízzel nem elegyedő oldószer, mint például etil-acetát hozzáadással és ezt követően vizes mosással, illetve az adott oldószer elpárologtatásával izoláljuk. A termék tisztítását átkristályosítás vagy kromatográfia segítségével végezhetjük.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben W jelentése (XVIII) általános képletű csoport, a megfelelő kis szénatomszámú alkilészter bázikus hidrolízise segítségével állíthatjuk elő. A gyakorlatban az észtert metanolban oldjuk, amely legalább ekvimoláris mennyiségű vizes, alkálifém-hidroxidot, mint például nátrium-hidroxidot tartalmaz, majd a reakcióelegyet 1-2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.

• · ·♦ 9 W

- 14 A terméket az oldószer eltávolításával, majd a maradékhoz víz hozzáadásával, és a termék csapadékként történő leválasztásával izolálhatjuk úgy, hogy a pH értékét megfelelő értékre állítjuk be vizes sav segítségével. A termék tisztítását a szokásos eljárásokkal végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése transz-olefin-csoport, átalakíthatjuk fotolizis segítségével cisz-olefin-vegyületté. A gyakorlatban az (I) általános képletű vegyület - ahol A jelentése transz-olefin-csoport - mintáját reakcióban inért oldószerben, mint például acetonitril/metanol elegyben, természetes vagy mesterséges fényhatásnak vetjük alá több nap időtartamon át.

Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradék terméket, amelyben A jelentése cisz-olefin-csoport, szokásos eljárásokkal tisztítjuk.

Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat képeznek. A gyógyszerészetieleg elfogadható savaddíciós sók nem limitáltan lehetnek például HC1, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C5H4SO3H,

CH3CO2H glükonsav, borkősav, maleinsav és borostyánkősav-sók.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyek további bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, természetesen lehetséges disav addíciós só (például dihidroklorid) képzése, illetve lehetséges a szokásos monosav addíciós só képzése is. A leírt gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók lehetnek nem limitáltan például a nátrium, a kálium, a kálcium, a magnézium, az ammónium, az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, N-metil-glükamin (meglumin), az etanol-amin és a dietanol-amin-sók.

Amint a szakember felismeri, az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek lehetségesen tartalmazhatnak cisz-transz-olefin-csoportokat, továbbá cisz-transz-konformációs szerkezeteket, és aszimmetrikus szénatomokat. Valamennyi lehetséges izomert beleértjük a találmány tárgykörébe.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatosan ismert, hogy az arachidon sav az emlősök testében két külön úton szenved metabolizmust. Az egyik metabolizmus út során prosztaglandinok és tromboxánok keletkeznek, a másik során pedig számos oxidatív termék keletkezik, amelyeket leukotriéneknek neveznek, és betű-, valamint számkombinációval, mint például B4, C4, D4 és E4 kombinációval neveznek el. Az arachidonsav oxidatív lebomlási útjának első lépése az arachidonsav oxidációja az

5-lipoxigenáz enzim hatására. Ezt az enzimet a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül számos inhibiálja, és így blokkolja valamennyi leukotrién szintézisét. A találmány szerinti vegyületek azon túlmenően, hogy ezt az enzim inhibiáló aktivitást kifejtik, általában képesek antagonista hatást kifejteni a peptidil-leukotriénekre (például blokkolják az LTD4 receptorokat) és antagonista hatást fejtenek ki a vérlemez aktiváló faktorra (például blokkolják a PAF receptorokat). Ezek az aktivitások önmagukban elegendőek ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak legyenek asztma kezelésére vagy megelőzésére (amely során mediátor anyagok az LTC4, LTE4, PAF és LTD4), az izületi gyulladás kezelésére (ahol a gyulladásban mediátor anyagok a

LTD4, LTB4 és PAF), a sporiasis kezelésére (ahol mediátor anyagok a PAF, LTD4 és LTB4), a gyulladásos bélbetegségek kezelésére (ahol mediátor anyagok a leukotriének és a PAF), a traumás sokk kezelésére (amelyben szerepet játszik a PAF és a leukotriének), a gutaütés kezelésére (ahol a leukotriének és a PAF mediátor anyagként szerepelnek), a fekélyek kezelésére (ahol az LTC4 és LTD4 mediátor anyagként szerepelnek), és a szívizom infarktus kezelésére (amelyben a PAF, az LTD4 és az LTB4 mediátor anyagként szerepel).

A leukotriénekről összefoglaló közleményt jelentetett meg Bailey és munkatársai, Ann. Reports Med. Chem. 17: 203-217 (1982).

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek in vitro aktivitását az alábbi tesztvizsgálattal mutattuk ki. Agyréteg formában tartott RBL-1 sejteket tenyésztünk 1 vagy 2 napon át forgó táptalajon, amely minimális alapvető táptalaj (Eagle) kiegészítve Earl sókkal, továbbá 15 % magzati marhaszérummal és antibiotikum/gombaellenes oldattal (Gibco). A sejteket egyszer RPMI 1640 (Gibco) oldattal mossuk, majd RPMI 1640 oldatban új raszuszpendáljuk és az elegyhez 1 μπιόΐ glutationt adunk, a sejtsűrűséget pedig 1x10 sejt/ml értékre állítjuk be.

0,5 ml térfogatú sejtszuszpenziót 30°C hőmérsékleten 10 percen át inkubálunk 0,001 ml hatóanyag dimetil-szulfoxidban készült oldattal. A reakciót 0,005 ml (14C)-arachidonsav etanolban készült oldattal és, 0,002 ml A23187 dimetil-szulfoxidban készült oldattal indítjuk úgy, hogy ezek végső koncentrációja sorrendben 5,0 és 7,6 μπι legyen. 5 perc inkubálás után, amelyet 30°C hőmérsékleten végzünk, a reakciót 0,27 ml acetonitril/ecetsav (100/0,3) hozzáadásával leállítjuk, majd a közeget centrifugálás segítségével megtisztítjuk. A termékeket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk úgy, hogy a tisztított felúszóból 0,2 ml injektált térfogatot alkalmazunk. A radioaktív termékek elválasztását radiális PAX CN oszlopon végezzük (5 mm belső átmérő, Waters), amelyben acetonitril/víz/ecetsav (0,1 %) oldószerelegyet alkalmazunk eluensként, ahol a gradiens 15 perc alatt 35 % - 70 %-ra változik az acetonitril vonatkozásában. Áramlási sebesség 1 ml/perc. A számlálást Berthold Radioactivity Monitor segítségével végezzük, amely beépített integrátorral felszerelt, és 0,2 ml áramlás sejtkeverővei 2,4 ml/perc Omnifluor (NEN) ellátott, és az oszlopon kifolyó eluátumot mérjük. Az egyes termékekre az integrálás eredményét %-ban fejezzük ki az összes integrált egységre vonatkoztatva, majd összehasonlítjuk az átlagos kontroli-szinttel. Az eredményeket a kontroll százaléka értékben adjuk meg, és a hatóanyagkoncentráció logaritmusával szemben ábrázoljuk. Az IC50 értékeket grafikus vizsgálat alapján becsüljük.

A vérlemez aktiváló faktor (PAF) receptorpróba tesztvizsgálatban a találmány szerinti vegyület képességét vizsgáljuk abból a szempontból, hogy milyen mértékben kompetitiv egy radioaktívan jelzett PAF esetében specifikus PAF receptor helyeken, nyúl vérlemez homogenátum alkalmazásával.

Homogenátum előállítás:

Megjegyzés: valamennyi centrifugálást szobahőmérsékleten végzünk.

A homogenátum előállításban alkalmazott valamennyi cső és pipetta műanyagból készült.

500 ml nyúl vérkeveréket kaptunk a Rockland Inc., Gilbertsville, PA cégtől. A vérkeverék 4 rész vér:l rész 4 %-os nátrium-citrát (térfogat/térfogat) elegy, és ezt normál, körülbelül 8 hónapos New Zealand fehér nyulak szívéből szivattyúzással nyerték. A vérkeveréket nedves jégen éjszakán át szállították (kb. 8°C).

A vérkeveréket 514 g alkalmazásával 10 percen át centrifugáltuk. A vérlemezben gazdag felúszót óvatosan Ficoll-Paque (Pharmacia) fölé rétegeztúk. 9 rész plazma:2 rész Ficoll arányt alkalmaztunk (térfogat/térfogat). A plazma/Ficoll elegyet 856 g alkalmazásával 20 percen át centrifugáltuk. A plazma és a Ficoll határrétegen elhelyezkedő vérlemezke réteget gyűjtöttük, majd 150 mmól nátrium-kloridot, 10 mmól Tris-t és 1 mmól EDTA-t tartalmazó pufferrel (pH 7,5) mostuk. Ezt az elegyet 1926 g alkalmazásával 25 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot újraszuszpendáltuk NaCl/Tris/EDTA pufferben, majd ismét 1926 g alkalmazásával 25 percen át centrifugáltuk. Ezt követően, a kapott labdacsot egy nátriummentes pufferben (10 mmól Tris, 1 mmól EDTA, 5 mmól MgC12 (pH 7,5)) újraszuszpendáltuk, majd 1926 g alkalmazásával 25 percen át centrifugáltuk. A vérlemezke labdacsot ezután 10 ml nátriummentes pufferben újraszuszpendáltuk. A szuszpenziót gyorsfagyasztással fagyasztottuk metanol/szárazjég fürdőben, majd egymást követően háromszor gyorsan felolvasztottuk, és végül ismét 1 ml alikvot adagokban -70°C hőmérsékleten megfagyasztottuk tárolás céljára. A szuszpenzió protein koncentrációját Bio-Rad próbával határoztuk meg.

A próba körülményei

- 19 Megjegyzés: valamennyi adott koncentráció 250 μΐ-ben található végkoncentráció.

Egy polisztirol csőbe, amelynek mérete 12x75 mm, az alábbi anyagokat mérjük:

(1) Az alábbi anyagokból 5 μΐ-t:

A/ dimetil-szulfoxid (a teljes kötés meghatározására) Β/ 1 μΐ PAF (a nem-specifikus kötődés meghatározására) c/ 30 μΐ - 100 μπιόΐ vegyület dimetil-szulfoxidban (2) 25 μΐ 3H-PAF (fajlagos aktivitás 30-60 Ci/mmól) nátrium- mentes pufferben, +0,25 % marhaszérum albumin (BSA) (körülbelül 10000 cpm/25 μΐ) (3) 220 μΐ homogenátum készítmény (0,1 mg/ml) nátriummentes pufferben +0,25 % BSA.

A reakciócsöveket 45 percen át, 25°C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután minden egyes csőhöz 4 ml hideg, nátriummentes puffért, +0,25% BSA elegyet adagolunk. A csövek tartalmát gyorsan Whatman GF/C szűrőpapíron Yeda elválasztó eszköz segítségével leszűrjük. A szűrt anyagot 3x4 ml nátriummentes/BSA pufferrel mossuk, majd szcintillációs ampullába visszük. Az ampullába ultrafluor szcintillációs folyadékot adunk. Az ampullát lezárjuk, örvénykeverésnek vetjük alá, majd 3H számlálást végzünk. Adatszámítás és analízis

A fajlagos kötődés%-ot az alábbi egyenlet alapján számítjuk:

% SB = (X - NSB)/(TB - NSB), ahol X minta cpm

NSB nem-fajlagos kötődés cpm

TB teljes kötődés cpm SB fajlagos kötődés.

A fajlagos kötődés %-át a vegyület koncentráció függvényében ábrázoljuk. Az IC5Q az a koncentráció, amelynél 50 % SB történik. Más eljárás szerint az IC50 értéket logisztikus dózis-válasz (Hill-görbe) alkalmazásával végezzük, amely a VAX Biostat egyik eljárása. Az inhibiálási konstans értékét (Ki) az alábbi képlet alapján számítjuk:

Ki = (IC₅₀)/[1 + (L/Kd)] ahol L az adagolt ligandum koncentrációja (nmól) adagolt cpm/1 nmól 3H-PAF cpm

Kd 0,83 nmól (disszociációs állandó).

A leukotrién D4 (LTD4) receptorpróba azt vizsgálja, hogy a találmány szerinti vegyület milyen mértékben kompetitív radioaktívan jelzett LTD4 anyaggal szemben specifikus LTD4 receptor helyekre, tengerimalac tűdőmembránokon. A tesztvizsgálatban normális 3-4 hetes tengerimalacokat alkalmaztunk, és standard körülmények között 3 napig aklimatizáltuk őket a megölésük előtt. A végső állat-életkor: 2431 nap.A tengerimalacokat elkábítottuk a nyak hátsó felére mért ütéssel, majd a nyaki artéria elmetszésével kivéreztettük. A mellkasüreget felnyitottuk és a tüdőt eltávolítottuk, majd 50 mmól Tris pufferrel (pH 7,0) átöblítettük és tiszta pufferbe helyeztük. Az operáció során, illetve az ezt követő további operációk során, valamennyi szövetet és puffért az eljárás során jégen tartottunk, és valamennyi centrifugálást 4°C hőmérsékleten végeztünk. A tüdőkből a hörgőket és a kötőszövetet kimetszettük.

A szövetet megmértük, majd 50 ml polikarbonát csövekbe helyeztük, amelyek puffért tartalmaztak 1 g szövet/3 ml pufferarány mennyiségben. A szövetet Tekmar Tissumizer segítségével homogenizáltuk 30 másodpercen át teljes sebességet alkalmazva, majd Sovall SS-34 készülékben 3250 ford./perc alkalmazásával 15 percen át centrifugáltuk. A felúszót 19000 ford./perc alkalmazásával 10 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot pufferben újraszuszpendáltuk a Tissumizer alkalmazásával, amelyet közepes sebességgel (7 helyzet) 10 másodpercig működtettünk. Az újraszuszpendált elegyet 19000 ford./perc alkalmazásával ismét 10 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot Tissumizer alkalmazásával kis sebességgel (50 helyzet) 10 másodpercen át újraszuszpendáltuk 1 ml puffer/g kiindulási szövetarány alkalmazásával. A végső szuszpenziót 4°C hőmérsékleten keverjük és alikvot részeit polipropilén csövekbe helyezzük, majd -70°C hőmérsékleten tároljuk. Egy 12x75 mm méretű, polisztirol csőbe az alábbiakat mérjük:

(1) minden egyes alkotóelemből 25 μΐ-t az alábbiak szerint

A/ dimetil-szulfoxid (a teljes kötés meghatározásához)

Β/ 1 Mmól LTD4 (a nem-fajlagos kötődés meghatározásához)

C/ 30 nmól - 100 μπιόΐ vegyület dimetil-szulfoxidban (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (fajlagos aktivitás 30-60 Ci/mmól) 50 mmól Tris (pH 7,0) + 10 /nmól L-cisztein (12000-15000 cpm/0,25 ml) elegybe (3) Ο,2 ml hígított membránkészítmény (1 mg/ml) (a készítmény 50 μπιόΐ Tris puffer + MgC12 oldattal hígítjuk úgy, hogy 20 0 μΐ proteinben 10 μπιόΐ MgC12 koncentrációt érjünk el) .

A reakciócsöveket 30 percen át 25 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Minden egyes csőbe ezután 4 ml hideg, Tris puffer + 10 μπιόΐ MgC12 elegyet adagoltunk. A csövek tartalmát Whattman GF/C szűrőn Yeda elválasztóeszközt alkalmazva leszűrtük. A szűrt anyagot 3x4 ml Tris-MgC12 pufferrel mostuk. A szűrt anyagot szcintillációs ampullába vittük át, majd ultrafluor szcintillációs folyadékot adtunk hozzá. Az ampullát lezártuk, övénykeverésnek vetettük alá, majd 3 órán át számlálást végeztünk. A fajlagos kötődés%-ot az alábbi egyenlet segítségével számítottuk:

% SB = (X - NSB)/(TB - NSB) ahol X minta cpm

NSB nem fajlagos kötődés cpm

TB teljes kötődés cpm.

A fajlagos kötődés %-ot a vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoltuk. Az IC5Q az a koncentráció, amelynél 50 % SB történik. A Ki értéket az alábbi képlet segítségével számítottuk:

Ki = (IC₅₀)/[l + (L/Kd)] ahol L = az adagolt ligandum koncentrációja (μπιόΐ) = adagolt cpm/1 μπιόΐ 3H-LTD4 cpm

Kd = 1 μπιόΐ (disszociációs állandó) .

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő vizsgálatát úgynevezett PAF halálozási arány teszvizsgálattal végeztük: Anyagok:

Egér: Körülbelül azonos tömegű (körülbelül 26 g) CDI hím egerek, csoportonként 12 darab.

Orális hatóanyag dózis hordozóanyaga:

EES (5 % etanol, 5 % emulfor, 90 % fiziológiás sóoldat). Szobahőmérsékleten tárolt.

Hatóanyagok:

A rutin 50 mg/kg vizsgálathoz 20 mg hatóanyagot oldunk ml EES anyagban ultrahangfürdőben történő ultrahang keverés vagy Ten Broeck őrlőben őrlés alkalmazásával, amennyiben ez szükséges a hatóanyag feloldásához. Amennyiben az oldhatóság továbbra is probléma, a hatóanyagot szuszpenzió formában alkalmazzuk.

Az intravénás injekció hordozóanyaga:

Fiziológiás sóoldat kiegészítve 2,5 mg/ml marhaszérum albuminnal· (BSA, Sigma #A4378), és 0,025 mg/ml propanolollal (Sigma #PO884). A hordozóanyagot napontva frissen készítjük, és szobahőmérsékleten tároljuk.

Vérlemezke aktivitás faktor (PAF):

μιηόΙοΞ tárolt oldatot állítunk elő úgy, hogy 1 mg PAF anyagot (Calbiochem #429460) 0,18 ml etanolban. Az oldatot -20°C hőmérsékleten tároljuk és a felhasználás napján a hordozóanyaggal (lásd fent), hígítjuk. Az alkalmazott PAF koncentráció úgy kalibrál, hogy amennyiben 0,1 ml/10 g testtömeg dózisban injektáljuk, ez körülbelül a nem kezelt kontrollok 80 %-át elpusztítja. Ez általában körülbelül 0,028 g/kg (1-2034-szeres hígítás a tárolt oldatból). Az oldatot üvegtartályban készítjük, és üvegfecskendővel alkalmazzuk, hogy a PAF felületi adhézióját minimálisra csökkentsük. Az oldatot szobahőmérsékleten tárolj uk.

Pozitív kontroll:

mg/kg dózisú fenidont (az anyag körülbelüli ED50 értéke) alkalmazunk.

Élj árás:

A PAF injekció adagolása előtt 45 perccel az egereknek orálisan 0,1 ml/10 g testtömeg hatóanyagot adagolunk. 35-40 perc elteltével, az egereket melegítő lámpa alá helyezzük, hogy tágítsuk a farki vénát a PAF injekció számára. A PAF adagolását intravénásán 0,1 ml/10 g testtömeg dózisban végezzük, és a halál általában 30 percen belül, ritkábban 60 perc után bekövetkezik. Az eredményeket a mortalitás %-ában adjuk meg a kontroll állatokkal összehasonlítva. Mivel az eredmények érzékenyek az endogén katelekolaminokra (azaz a β-agonisták megvédik az egeret), Propanololt adagolunk, hogy ezt a problémát kiküszöböljük. Ez egyben segíti azt is, ha az egér a tesztvizsgálat előtt a szobához szokott, és amennyiben a szoba zaj szintje és hőmérséklete alacsony értékű és konstans. A melegítő lámpa távolságát úgy kell kalibrálni, hogy megengedje az értágulást anélkül, hogy az egéren látható stressz alakulna ki. Az egér éheztetése elkerülendő.

Változatok:

1. Az orális dózis adagolásának időpontja változtatható.

2. Intravénás hatóanyag dózis adagolás is lehetséges úgy, hogy a hatóanyagot a PAF anyaggal együtt adagoljuk injekcióban azonos térfogatban, és azonos hordozóanyagban, mint ezt korábban leírtuk. Az egy injekcióban való alkalmazás céljára a PAF injekciót a kívánt koncentráció kétszeresében készítjük fiziológiás sóoldatban - amely BSA és Propanolol anyagokkal a fentiek szerint kiegészített - és a hatóanyagot a kívánt koncentráció kétszeresében készítjük azonos hordozóanyagban. A két készítményt egyenlő térfogatban elegyítjük közvetlenül az injektálás előtt.

Az asztma, az izületi gyulladás, a psoriasis és a gasztrointesztinális fekélyek emlősökbeni - beleértve az embert is kezelésére vagy megelőzésére az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületet PAF inhibiálásban, és leukotrién D4 receptor blokkolásban hatásos mennyiségben adagoljuk, amely körülbelül 0,5-50 mg/kg/nap dózis, és adagolható egyetlen vagy osztott napi dózisformában. Előnyösebben alkalmazható dózisérték a 2-20 mg/kg/nap, azonban egyes esetekben a kezelőorvos megítélése alapján a megadott határértékeken kívüli dózis is adagolható. Az adagolás előnyös útja általában az orális adagolás, azonban parenterális (például intramuszkuláris, intravénás, intradermális) adagolás is előnyös lehet egyes esetekben, például akkor, amikor az orális abszorpció valamely betegség következtében nem tökéletes vagy a beteg képtelen nyelni.

A találmány szerinti vegyületek általában gyógyszerkészítmény formában adagolhatok, mely lényege, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot készítménnyé feldolgozunk. Az ilyen készítmények általában szokásos eljárásokkal állíthatók elő, és szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokat alkalmazhatunk aszerint, hogy milyen adagolási formát igényelt. Orális adagolás céljára a tabletta, a kemény vagy lágy zselatin kapszula, a szuszpenzió, a granulátum, a por és hasonló forma alkalmazható; parenterális adagolás céljára injektálható oldat vagy szuszpenzió és hasonló formák alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

1. példa

1-[4-[3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi)-fenil-amino-metil]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 5-fluor-benzotÍazol-2-il; A = -CH₂O-; W = 1,3-C6H₄; és B = NHCH₂)

371 mg 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-anilin és 102 mg nátrium-ciano-bórhidrid 15 ml metanolban készült elegyéhez, valamint 386 μΐ jégecetsav keverékhez 3A molekulaszitát (400 mg) adagolunk, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 1 perc időtartam alatt 384 mg l-(p-formil-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet ezt követően 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, » · ·

- 27 majd az elegyet 2x75 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1x75 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,18 g sárga, szilárd terméket kapunk, amelyet kromatográfia segítségével 75 g szilikagélen 800 ml 4 % metanol-diklór-metán eluens alkalmazásával tovább tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 447 mg fehér habos anyagot kapunk. A terméket diizopropil-éter-diklór-metán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 151-152°C.

Elemanalízis	a C28H22N5OSF.1/2H2O	képlet	alapj án:
számított:	C: 66,6,	H: 4,6,	N: 13,9	%;
mért:	C: 66,8,	H: 4,3,	N: 13,8	%.
NMR-spektrum	(CDCI3, 300	MHz), δ:

2,51 (3 Η), 5,41 2 Η), és 4,44 (2 H, d, J = 5,6 Hz).

A hidroklorid-sót úgy állítjuk elő, hogy a termék etanolos oldatát telített sósavas etil-acetáttal reagáltatjuk.

Op.: 160°C (bomlik).

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárással - a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával - az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A W B Op.: (°C) (XVII) -CH₂O- (XXX) -NHCH₂- 179-180

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz), δ:

* · · · · · ···· · · · ·

2,53	(3	H) és 5,39 (2 H)	•
Elemanalízis a	C28H22ON5SF képlet	alapján:
számított:	C:	67,9, H: 4,5,	N: 14,1	%;
mért:	C:	67,4, H: 4,6,	N: 13,9	%.
Hét A		W	B		Op.: (°C)

(Vb) -CH₂O- (XXIV) -NHCH₂- 138-139

NMR-spektrum (CDCI3, 300 Mhz), delta:

2,53 (3 H) és 5,32 (2 H).

Elemanalízis	a C3qH25ON5 képlet alapján:
számított:	C: 75,7, H: 5,4, N: 14,7%;
mért:	C: 75,9, H: 5,1, N: 14,7%.
Hét A	W B Op.: (°C)

(XXVII) -CH=CH- (XXIV) -NHCH₂~ 177-178

NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz), δ:

2,56 (3 H) és 4,54 (2 H).

Elemanalízis	a C29H22N5SF képlet alapján:
számított:	C: 69,6, H: 4,6, N: 14,0 %;
mért:	C: 70,0, H:; 4,6, N: 14,0 %.

3. példa

1-[4-[3-(2-Kinol-2-il-metoxi)-fenil-metoxi]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 2-kinolil; A = -CH₂O-;

W = l,3-CgH₄; és B = -CH₂O-)

493 mg 3-(kinol-2-il-metoxi)-benzilalkohol, 322 mg l-(p-hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin és 488 mg • · · ·

- 29 trifenil-foszfin 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 388 μ1 dietil-azodikarboxilátot adagolunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 80 g szilikagélen, kromatográfia segítségével 800-800 ml 2, 4 és 6 % metanol tartalmú diklór-metán (térfogat:térfogat) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 5,22 mg terméket kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegybol történő átkristályosítással tovább tisztítunk. 416 mg terméket kapunk.

Op.: 127-129°C.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

5,12 (2 H) és 5,41 (2 H).

Elemanalízis a C3QH24O2N4 képlet alapján:

számított: C: 75,7, H: 5,2, N: 11,5 %;

mért: C: 75,2, H: 5,1, N: 11,2%.

HRMS-spektrum:

számított: 472,1900;

mért: 472,1867.

4. példa

A megfelelő kiindulási anyagokból a 3 példa szerinti eljárással, az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -CH₂O- (XXIV)

-ch₂o157-158 ·» ··*· • · ♦ ·· ♦ · · · * «

- 30 NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,55	(3 Η), 5,14 (2 H) és 5,51 (2 H).
Elemanalízis a	C28H21°2N4FS képlet alapján:
számított:	C: 67,67, H: 4,3, N: 11,3 %;
mért:	C: 67,0, H: 4,0, N: 11,0 %.

HRMS-spektrum:

számított: 496,1396;

mért: 496,1369.

Hét A

W B Op.: (°C)

(XXVIII) -CH₂O- (XXIV) -CH₂O- 152-153

NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), δ:

5,12	(2 H) és 5,38 (2 H).
Elemanalízis a	c30H23°2N4F képlet alapján:
számított:	C: 72,8 H: 4,8, N: 11,3 %;
mért:	C: 72,8, H: 4,6, N: 11,3%.
Hidroklorid-só:	200-202
Hét A	W B Op.: (°C)

(XXVII) -CH₂O- (XXV) -0- 210-211

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54	(3 Η), 4,3 (2 H) és 5,41 (2 H).
Elemanalízis a	c30H23N4°3SF képlet alapján:
számított:	C: 66,3, H: 4,4, N: 10,3 %;
mért:	C: 66,4, H: 4,3, N: 10,2 %.
Hidroklorid-só:	227-228

Hét	A	W	B	Op. :	(°C)
(XXVII)	-ch2ch2-	(XXIV)	-ch2c	I-		161-163
Elemanalízis a C29H23N4SOF képlet	alapj án
számított	: C:	70,4,	H: 4,7,	N:	11,3	%;
mért:	C:	70,0,	H: 4,7,	N:	11,2	%.
Hét	A		W		B		Op. :	(°C)

(XXIX) -CH₂-CH₂- (XXIV) -CH₂O- 137-138

Elemanalízis a C31H25N4OCI képlet alapján:
számított: C: 73,7,	H: 5,0,	N: 11,1	%;
mért: C: 73,6,	H: 4,4,	N: 10,9	%.
Hét A	W	B		Op.: (°C)

(XXXI) -CH=CH- (XXIV) -CH₂-O- 183-185 (transz)

Elemanalízis a C29H21N4O2CI képlet alapján:

számított:	C:	70,7,	H:	4,	3,	N:	11,4	%;
mért:	C:	70,6,	H:	4,	4,	N:	10,9	%.
Hét A				W			B		Op. :	(°C)

(XXVII) -CH₂SO- (XXIV) -CH₂O- 175 (bomlik)

Elemanalízis a C28H21_N4_O2_FS2._HC^.2H²O képlet alapján: számított: C: 56,0, H: 4,4, N: 9,3%;

mért:

C: 55,8, H: 4,6, N: 9,1 %.

Hét A W B Op.: (°C) (XXXII) -CH₂SO₂- (XXIV) -CH₂O- 195 (bomlik)

Elemanalízis a C2gH21N4O3FS2.HCl.2H2O képlet alapján: számított: C: 54,5, H: 4,3, N: 9,1%;

mért: C: 54,3, H: 3,9, N: 9,6 %.

5. példa

1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil)-fenil-metoxi] -fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A = (transz) -CH=CH~; W - 1,3-C5H4;

és B = -CH₂O-)

A 3. példa szerinti eljárással 406 mg 3-(5-fluor-benzotiazol-2-il-etenil)-benzilalkoholt, 320 mg 1-(p-hidroxi-fenil)-2-metil- lH-imidazo [4 , 5-c] piridint , 410 mg trifenil-foszfint és 268 μΐ dietil-azodikarboxilátot reagáltatunk 8 ml száraz tetrahidrofuránban. 460 mg nyersterméket kapunk, amelyet diizopropil-éter-diklór-metán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így 383 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 197-199°C.

Elemanalízis a C29H21ON4SF képlet alapján:

számított: C: 70,7, H: 4,3, N: 11,4%;

mért: C: 70,7, H: 4,1, N: 11,4 %.

A termék hidroklorid-sóját állítjuk elő úgy, hogy a termék etanolos oldatát sósavval telített, etil-acetát-oldattal reagáltatjuk.

Op.: 259-261°C.

6. példa

A megfelelő kiindulási anyagokból, a 3. példa szerinti eljárással, az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A

Op.: (°C) (XXIX) -CH=CH(XXIV)

-ch₂o169-170

NMR-spektrum (300

MHz, CDCI3), δ:

H) és 5,20 (2 H).

(3

2,54

Elemanalízis a	C31H23ON4CI képlet	alapj án:
számított:	C:	74,0, H: 4,6,	N: 11,1%;
mért:	C:	73,8, H: 4,3,	N: 11,3%.
Hidroklorid-só				255-257
Elemanalízis a	C31H23ON4CI.2HC1 képlet alapján:
számított:	C:	64,7, H: 4,4,	N: 9,7%;
mért:	C:	64,2, H: 4,3,	N: 9,5%.
Hét A		W	B	Op.: (°C)

(Vb) -CH=CH- (XXX) -CH₂O- 209 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54 (3 H) és 5,18 (2 H).

Elemanalízis a C31H24ON4 képlet alapján: számított: C: 78,7, H: 5,2, N: 11,9 %;

mért: C: 78,5, H: 5,0, N: 11,7 %.

6. példa

A megfelelő kiindulási anyagokból, a 3. példa szerinti eljárással, az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A	W	B	Op.: (°C)
(XXIX) -CH=CH-		(XXIV) -ch2o-	169-170
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ:
2,54	(3	H) és 5,20 (2 H)	•
Elemanalízis a	C31H23ON4C1 képlet	alapj án:
számított:	C:	74,0, H: 4,6,	N:	11,1 %;
mért:	C:	73,8, H: 4,3,	N:	11,3 %.
Hidroklorid-só:				255-257
Elemanalízis a	C31H23ON4CI.2HC1 képlet alapján:
számított:	C:	64,7, H: 4,4,	N:	9,7 %;
mért:	C:	64,2, H: 4,3,	N:	9,5%.
Hét A		W	B	Op.: (°C)

(Vb) -CH=CH- (XXX) -CH₂O- 209 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54 (3 H) és 5,18 (2 H).

Elemanalízis a C3^H₂40N4 képlet alapján:

számított: C: 78,7, H: 5,2, N: 11,9 %;

mért:

C: 78,5, H: 5,0, N: 11,7 %.

Hét A W B Op.: (°C) (XXVIII) -CH=CH- (XXIV) -CH₂O- 177-178 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,55 (3 H) és 5,20 (2 H).

Elemanalízis a	C31H23ON4F	képlet	alapj án:
számított:	C:	75,8,	H: 4,8,	N: 11,4	%;
mért:	C:	75,6,	H: 4,6,	N: 11,2	%.
Hidroklorid-só						266-268
Hét A		W		B		Op.: (°C

(Vb) -CH=CH- (XXIV) -CH₂O- 95-100 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,52 (3 H).

HRMS-spektrum:

számított: 468,1952;

mért: 4 68,19 61.

Hét A W B Op.: (°C) (Vb) -CH=CH- (XXXV) -CH₂O- 112-115

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,53 (3 H) és 5,33 (2 H).

HRMS-spektrum:

számított: 469,1903;

mért:

469,1886.

Hét	A	W	B	Op.: (°C)
(XXVII) -CH=CH- (XXXV) -CH2O- (transz) NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ: 2,52 (3 Η) és 5,32 (2 H) . Elemanalízis a C28H20N5OSF képlet alapján:	205-206
számított	: C:	67,5, H: 4,2,	N: 14,1	%;
mért:	C:	67,5, H: 4,3,	N: 13,7	%.
Hét	A	W	B	Op. : (

(XXVII) -C(CH₃)=CH- (XXIV) -CH₂O- 165-166 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,52 (3 H) és 5,20 (2 Η).

Elemanalízis a C30H23N4OSF képlet alapján:

számított: C: 71,1, H: 4,6, N: 11,1%;

mért: C: 70,7, H: 4,1, N: 10,8%.

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -CH=CH- (XXXIII) -CH₂O- 160-161 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

5,32 (s, 2 H) és 2,52 (s, 3 H) .

Elemanalízis a C29H21N4OSF képlet alapján: számított: C: 70,7, Η: 4,3, N: 11,4 %;

mért:

C: 70,6, H: 4,1, N: 11,2 %.

Hét A W B Op.: (°C) (Vb) -CH₂-CH₂- (XXIV) -CH₂O- 215-220 (HCl)

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), δ:

2,55 (3 H) és 5,19 (2 H).

HRMS- spektrum:

számított: 470,2109;

mért: 480,2108.

7. példa

1-[4-[(3-((6-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi)-fenil-metoxi]-fenil]-2-metil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 6-fluor-benzotiazol-1-il; A = CH₂O-; W = l,3-CgH₄; és B = -CH₂O-)

A 3. példa szerinti eljárással 321 mg L) előállítás terméket, 349 mg trifenil-foszfint, 250 mg B előállítás terméket, és 230 μΐ dietil-azodikarboxilátot reagáltatunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban. Kromatográfiás tisztítás után, amelyet 85 g szilikagélen, 2 % metanol - 98 % diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával, majd 6 % metanol - 94 % diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával tisztítunk. 273 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 137-138°C.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,51 (s, 3 H) és 5,48 (s, 2 H).

Elemanalízis a C₂8^H21^N4°2^FS képlet alapján: számított: C: 67,7, H: 4,3, N: 11,3 %;

mért:

C: 67,4, H: 3,9, N: 11,1 %.

8. példa

A megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva - a 3. példa szerinti eljárással - az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét	A	W	B	Op. :	(°C)
(XXXIV)	-CH2O-	(XXIV)	-CH2O-	170-171
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ:
	2,51 (s	, 3 Η) ,	5,13 (s, 2	H) és 5,48	(s, 2	H) .
Elemanalízis a C2gH2QN4O2SF2 képlet	alapján:
számított	: C:	65,4,	H: 3,9, N:	10,9 %;
mért :	C:	65,1,	H: 3,8, N:	10,6 %.
Hét	A	W	B	Op. :	(°C)
(XXIX)	-ch2o-	(XXIV)	-CH2O-	80-85	(bomlik)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,50 (s, 3 Η), 5,11 (s, 2 H) és 5,39 (s, 2 H).

MS-spektrum:

számított: 506,4;

mért: 506 M⁺

Hét A W B Op.: (°C) (XXVIII) -CH₂O- (XXIV) -CH3 135 (bomlik)

I

-CH-O- (2HC1)

NMR-spektrum (300 MHz,DMSO-d₆), δ:

1,58 (d, 3 H) és 2,50 (s, 3 H).

- 38 Elemanalízis a C31H25N4O2F.2HC1 képlet alapján:

számított:	C:	61,6,	H:	5,0,	N:	9,3 %;
mért:	C:	61,7,	H:	5,3,	N:	9,2 %.
Hét A		W			B		Op. :	(°C)

(XXVII) -CH₂O- (XXIV) CH₃ . 166-168

-CH-Ο- (HC1)

NMR-spektrum (300 MHz, DMOS-dg), δ:

1,61 (d, 3 H, J 6,3 Hz) és 2,50 (s, 3 H).

MS-spektrum: számított: 510,6; mért: 510 M⁺

Hét

Op.: (°C) (XXVII) -CH₂O- (XXIV) CH₃ 137-139

-C-OI

CH₃

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

1,78 (s, 6 H) és 2,47 (s, 3 H).

MS-spektrum:

számított: 524,6;

mért: 524⁺

Hét A W B Op.: (°C) (XXIX) -CH₂O- (XXV) -O- 215-216

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), δ:

2,54 (s, 3 H).

• · · 4 • · ♦ 4 4

- 39 Elemanalízis a C32H25O3N4CI képlet alapján:

• 444

számított:	C:	70,0,	H:	4,	6,	N:	10,2	%;
mért:	C:	69,7,	H:	4,	4,	N:	10,0	%.
Hét A		W				B			Op.: (°C)

(XXVIII) -CH₂O- (XXV) -0- 245-246 (2HC1)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54 (s, 3 H) és 5,29 (s, 2 H).

MS-spektrum:

számított: 532,5;

mért; 532⁺

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -CH₂0- (XXXVI) -OCH₂- 244-246

Elemanalízis a C34H25N4O2SF képlet alapján:

számított:	C: 71,3, H: 4,4, N: 9,8%;
mért:	C: 70,9, H: 4,1, N: 9,6%.

9. példa

1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-1-il)-metoxi)-fenil)-metoxi -metil]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A - -CH2O;

W = 1,3-C₆H₄; és B = -CH₂OCH₂-)

443 mg B előállítás termékének 8 ml dimetil-formamidban készült oldatához 78 mg 60 %-os nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 650 mg P előállítás termékét ·· 4 ·· «4 ·« • *>4 • · 4· » 49

W · « ·«

- 40 adagoljuk hozzá, és a keveréket 30 percen át elegyítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 830 mg nyersterméket kapunk, amelyet 110 g szilikagélen 2 - 4 - 6 % metanol - 98 - 96 - 94 % diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 113 mg terméket nyerünk.

A terméket etil-acetátban oldjuk, majd 1 n hidrogén-klorid éteres oldattal reagáltatjuk. 95,6 mg terméket kapunk.

Op.: 168-170°C.

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), δ:

2,58 (s, 3 Η), 4,68 (s, 2 Η), 4,63 (s, 2 H).

MS-spektrum:

számított: 510,6;

mért: 510⁺.

Hasonló eljárással a B előállítás termékét és 3-(5-fluor-benzotiazol-2-il-metiltio)-benzilbromidot reagáltatunk, és így 1-[4-[(3-((5-fluor-benzotiazol-2-il)-metiltio)-fenil)-metoxi] fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint állítunk elő.

Op.: 119-121°C.

NMR-spektrum, δ:

2,48 (s, 3 Η), 4,52 (s, 2 H) és 5,05 (s, 2 H).

10. példa

A 3. példa szerinti eljárással - a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva - az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

• » » · « «

Hét	A	W	B	Op.: (°C)
(XXVII)	-CH2O-	(XXXVII) -0-	169	-170
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ:
	2,52 (s	, 3 Η), 3,88 (S,	3 H) és 5,42	(S, 2 H).

MS-spektrum;

számított: 686,7;

mért: Hét	686+. A	W	B	Op. : (°C)
fenil	-CH=CH-	(XXIV)	-ch2o-	106-107
	(transz)
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3)	. δ:
	2,52 (s	, 3 H) és 5,	17 (S, 2 H) .

Elemanalázis a C28^H23^N3° képlet alapján:

számított:	C:	79,4,	H:	5,6,	N:	9,9	%;
mért:	C:	79,4,	H:	5,3,	N:	9,7	%.
Hét A		W			B			Op. :	(°C)

(XXIX) -CH=CH- (XXIV) -C(CH₃)- 160-165 (bomlik) (transz) (2HC1)

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), δ:

2,52 (s, 3 H) és 1,68 (d, 3 H, J 6,3 Hz).

Elemanalízis a C32H25N4OCI.2HC1 képlet alapján:

számított: C: 63,2, H: 4,8, N: 9,2%;

mért:

C: 63,2, H: 5,1, N: 8,8 %.

Hét

Op.: (°C) (XXVII) -CH=CH(XXIV)

-C(CH₃)HO- 202-205 (transz) (HC1)

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), δ:

1,67 (d, 3 H, J 6,2 Hz) és 2,51 (s, 3 H).

MS-spektrum:

számított: 506,6;

mért:

505⁺.

Hét

Op.: (°C)

(XXVII) -CH=CH-	(XXXVIII)	-ch2o-	231-233
(transz)
Elemanalízis a C29H27N4SOF képlet	alapj án
számított: C:	69,9, H: 5,5,	N: 11,2	%;
mért: C:	69,2, H: 5,2,	N: 11,0	%.
Hét A	W	B	Op. :	(°C)

(XXVIII) -CH=CH- (XXIV) (C(CH₃)HO- 190-195 (bomlik) (transz) (HC1)

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg), δ:

HRMS-spektrum:

számított: 500,2014;

mért:

500,1946.

* * ·

11. példa transz-3-(3-Karboxi-benzil)-4-(4-[2-metil-1H)-imidazo[4,5-c]pirid-l-il]-fenoxi)-6-((5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi)-kromán (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A - -CH₂O-;

W = transz-(XXXIX); és B = oxigénatom)

316 mg cím szerinti vegyület metilészterhez (10. példa, 1. vegyület) 12 ml metanolt és 6 ml 6 n vizes, nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml vízbe öntjük, majd a vizes oldathoz etil-acetátot adunk. A pH értéket 1 n sósav segítségével körülbelül 7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, így 205 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 251-253°C.

Elemanalízis a C3QH₂gN4O5FS.2H₂O képlet alapján:

számított: C: 64,4,	H: 4,7,	N: 7,9 %;
mért: C: 64,0,	H: 4,2,	N: 7,8 %.
NMR-spektrum (300 MHz,	DMSO-dg),	δ:
2,45 (s, 3 H)	és 5,55	(s 2 H) .

12, példa

1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-cisz-etenil)-fenil)-metoxi]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét =

5-fluor-benzotiazol-2-il; A = cisz -CH=CH-; W = l,3-CgH4 ;

és B = -CH₂O-)

63,7 mg 5. példa szerinti terméket 4 liter acetonitril és 2 liter metanol elegyében oldunk, majd az oldatot fénynek kitett állapotban 6 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a 65,8 mg terméket analizáljuk, amely analízis szerint körülbelül 10 % kiindulási anyagot, és körülbelül 90 % cím szerinti vegyületet tartalmaz. A maradékot kromatográfia segítségével 15 g szilikagélen tisztítjuk és így 50,9 mg terméket nyerünk. Kis részletet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk.

HRMS-spektrum:

számított: 492,1422;

mért: 492,1384.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,49 (S, 3 H) és 5,17 (s, 2 H) .

13. példa

A 3. példa szerinti eljárással - a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva - az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A W B Op.: (°C) (XL) -CH=CH- (XXX) -CH₂0- 256-258 (transz) (2HC1)

Elemanalízis a C27H22N4O képlet alapján:

számított: C: 66,0, H: 4,9, N: 11,4 %;

mért:

C: 65,7, H: 4,9, N: 11,4 %.

Hét	A	W	B	Op.: (°C)
(XXVII)	-CH=CH-	(XXX)	-ch2o-	248-250
	(transz)
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3)	, δ:
	2,52 (s,	, 2 H) és 5,	10 (s, 2 H).
Hét	A	W	B	Op.: (°C)
(XLI)	-CH=CH-	(XXIV)	-ch2o-	140-142

(transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,50 (s, 3 Η), 3,87 (s, 3 H) és 5,17 (s, 2 H) .

Elemanalízis a C29H21N4SOF képlet alapján:

számított: C:	70,7, H: 4,3,	N:	11,4	%;
mért: C:	70,5, H: 4,1,	N:	11,3	%.
Hét A	W	B		Op. :	(°C)
(XXVII) -CH=CH-	(XXIV)	-och2	-	169-171
(transz)
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ
2,57 (s	, 3 H) és 5,23	(s, 2	H) .
MS-spektrum: 492+	•
Hét A	W	B		Op. :	(°C)

(XLII) -CH=CH- (XXIV) -CH₂O- 205-207 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,5 (s, 3H) és 5,18 (s, 2 H).

MS-spektrum: 509⁺.

Hét A W B Op.: (°C)

(XLIII) -CH2O-		(XXIV) -CH2O- 156-158
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ:
2,49	(s,	, 3 Η), 5,12 (s,	2 H) és 5,52 (s, 2 H) .
Elemanalízis a	C29H21N4SO2F3 képlet alapján:
számított:	C:	63,7, H: 3,9,	N: 10,3 %;
mért:	C:	63,4, H: 3,9,	N: 10,1%.
Hidroklorid-só:			242-243
Elemanalízis a	C29H21N4SO2F3.HCI	képlet alapján:
számított:	C:	59,7, H: 3,8,	N: 9,6 %;
mért:	C:	59,4, H: 3,6,	N: 9,4 %.
Hét A		W	B Op. : (°C)
(XXVII) -CH=CH-	-(CH2)3- -CH2O	126-128

(transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

1,80 (m, 2 Η), 1,90 (m, 2 Η), 2,42 (q, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), és 4,06 (t, 2 H).

Elemanalízis a C26H23N4SOF képlet alapján:

számított: C: 67,3, H: 5,4, N: 11,5 %;

mért: C: 67,6, H: 5,2, N: 11,9 %.

Hét A

B Op.: (°C) (XXVII) -(CH₂)2 (XXIV) -CH₂O- 157-159

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,49 (S, 3 Η), 3,23 (t, 2 Η), 3,43 (t, 2 H) és

5,10 (s, 2 H).

HRMS-spektrum:

számított: 494,1577;

mért: 494,1579.

Hét A

B Op.: (°C) (XXVII) -NHCH₂- (XXIV) -CH₂O- 207-210

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,48 (s, 3 Η), 4,66 (s, 2 H) és 5,11 (s, 2 H).

HRMS-spektrum:

számított: 509,1316;

mért: 509,1258.

Hét

B Op.: (°C) (V) -CH₂O- (XXV) -0- 201-203

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,52 (s, 3 H) és 5,30 (s, 2 H) .

MS-spektrum; 514⁺.

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -ch₂o(XXV)

-0198-200

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54 (s, 3 Η), 5,44 (s, 2 H).

Elemanalízis a C31H25N4SO2F képlet alapján:

számított:	C:	69,4,	H:	4,7,	N:	10,4	%;
mért:	C:	69,0,	H:	4,5,	N:	10,3	%.
Hét A		W			B		Op.: (°C)

(XXVII) -CH=CH-	(XXV)	-0-	263-265
(transz)
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3),	δ:
2,35 (m,	2	Η), 2,54	(s, 3 Η),	4,37 (m, 2 Η) ,
6,95 (m,	1	H) .
MS-spektrum: 534+.
Hét A		W	B	Op.: (°C)

(XXVIII) -CH₂O- (XXIV) -OCH₂- 133-135

NMR-spektrum: 300 MHz, CDCI3), δ:

2,50 (s, 3 Η), 5,10 (s, 3 Η), 5,32 (s, 2 H).

MS-spektrum; 490⁺.

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -CH₂O- (XLIV) -0CH₂- 179-181

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,48 (s, 3 Η), 5,20 (s, 2 Η), 5,52 (s, 2 H

Elemanalízis a C32H23N4SO2F képlet alapján:

számított:

C: 69,0, H: 6,0, N: 10,1 %;

mért:

C: 69,8, H: 4,3, N: 10,0 %.

Hét A

B Op.: (°C) (XXVII) -CH=CH- (XLV) -CH₂O- 190-193 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,48 (s, 3 Η), 5,10 (s, 2H), 6,54 (m, 2 H).

Elemanalízis a C₂7HigO₂SF.HC1.2H₂O képlet alapján:

számított:	C:	58,4,	H:	4,4,	N:	10,1 %;
mért:	C:	58,0,	H:	4,3,	N:	9,8 %.
Hét A		W			B	Op.: (°C)

(XXVII) -CH₂O- (XLVI) -0- 198-200

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,54 (s, 3 Η) , 5,44 (s, 2 H) .

Elemanalízis a C3^H₂5N4SO₂F képlet alapján:

számított:	C:	69,4,	H: 4,7,	N: 10,4	%;
mért:	C:	69,0,	H: 4,5,	N: 10,3	%.
Hét A		W	B	Op.: (°C)

(XL) -CH₂O- (XXX) -CH₂O- 113-115

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,49 (s, 3 Η), 5,11 (s, 2 Η), 5,22 (s, 2 H).

MS-spektrum: 422⁺.

Hidroklorid-só:

235-238

Hét A

B Op.: (°C) (XXVII) -CH=CH- (XLVII) -CH₂O- 201-203 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,51 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 5,20 (s, 2 H).

MS-spektrum: 522⁺.

Hét A

B Op.: (°C) (XXIX) -CH=CH- (XLVIII) -CH₂O- 167-169 (transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,53 (s, 3H9, 5,31 (s, 2 H) és 7,84 (AB d, 1 H,

J 16 Hz).

MS-spektrum: 508⁺.

14. példa

1-(4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol)-2-il)-metoxi)-fenil)-etil]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A = ~CH₂O-; W = 1,3-0^4,és B = -(CH₂)₂-)

A) 3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzil-

-trifenil-foszfónium-bromid

2,01 g P) előállítás terméket és 1,5 g trifenil-foszfint elegyítünk 100 ml toluolban, majd az elegyet 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 3,0 g terméket nyerünk.

Β) 1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi)-fenil)etenil]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A El előállítási eljárás szerint 1,55 g 14A) példa szerinti terméket 500 mg C) előállítás szerinti terméket és 0,928 ml 2,5 mólos n-butil-litium oldatot reagáltatunk 40 ml száraz tetrahidrofuránban. A reakcióelegy feldolgozása és a termék kromatográfiás tisztítása után 311 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 178-181°C.

C) 1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi)-fenil)-etil]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

200 mg 14C) példa szerinti termék, 100 mg 5 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor, 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében készült keverékét 30 psi hidrogénatmoszférában 30 órán át rázatjuk.A katalizátort leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk és így 200 mg olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagélen gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk és így 32 mg félszilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. 14 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 172-174°C.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,5 (s, 3 Η), 2,97 (m, 4 H) és 5,44 (s, 2 H).

MS-spektrum:

számított: 494,1577;

mért:

494,1570.

15. példa

1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-amino-karbonil)-fenil)-metoxi]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A = -NHCO-; W = l,3-CgH4,· és B = -ch₂0-)

A) 1-[4-((3-(metoxi-karbonil)-fenil)-metoxi)-fenil]-2-

-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

A 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően, 775 mg metil-3-(hidroxi-metil)-benzoátot, 1,05 g A) előállítás terméket, 122 mg trifenil-foszfint, és 73 μΐ dietil-azodikarboxilátot reagáltatunk 10 ml tetrahidrofuránban. 866 mg félszilárd, cím szerinti vegyületet kapunk.

B) 1-[4-((3-karboxi-fenil)-metoxi)-fenil]-2-metil-lH-imi- dazo[4,5-c]piridin

880 mg 15A) példa szerinti termék, 15 ml metanolban készült kevert oldatához 5,9 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék oldatot (5 ml) 15 ml vízzel hígítjuk, majd pH értékét 2 n sósav segítségével körülbelül 7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk, így 642 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 255-258°C.

C) 1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-amino-karbonil)-

-fenil)-metoxi]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

300 mg 15B) példa szerinti termék, 147 mg 2-amino-5-fluor·* · V

- 53 -benzotiazol és 191 mg 1-hidroxi-benzotriazol 20 ml dimetil-formamidban készült kevert szuszpenziójához 189 mg diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 napon át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1x400 ml vízzel, 1x400 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 1x400 vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, így 400 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen 7,5 % metanol-diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítunk. 231 mg terméket kapunk. Ennek egy mintáját etil-acetát/hexán oldószerelegybol átkristályositjuk.

Op.: 244-246°C.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,44 (s, 3 H) és 5,31 (s, 2 H).

Elemanalízis a C₂8^H20^N5°2^SF képlet alapján: számított: C: 66,0, H, 4,0, N: 13,7 %;

mért: C: 65,9, H: 3,8, N: 13,4 %.

16. példa

4-(2-Metil-lH-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzaldehid, 3-(5-fluor-benzotiazol-2-il-etenil)-fenilglikol-acetál (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il; A = transz -CH=CH-; W = 1,3-CgHg; és Β = (XXII)

625 mg 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-etenil]-fenilglikol,

517 mg 1-(4-formil-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin és 452 mg 4-toluolszulfonsav 60 ml toluolban készült keverékét DeanStark vízelválasztó alkalmazása mellett, 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott szuszpenziót lehűjük, majd 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és 40 ml 1 n vizes nátrum-hidroxiddal, 1x40 ml vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,1 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen 7,5 % metanol - 92,5 % diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítunk. 941 mg terméket kapunk, amely tisztított terméket 100 ml hexánnal eldolgozzuk, és így 857 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 105°C (bomlik).

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,55 (s, 3 Η), 3,90 (m, 1 Η), 4,50 (t, 1 Η),

5,31 (t, 1 H) és 6,20 (s, 1 H).

17. példa

A 16. példa szerinti eljárással - a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva - az alábbi (XXVI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A W B Op.: (°C) (XXVII) -CH₂0- (XXIV) (XXIIIa) 186-188

MS-spektrum:

számított: 552,1632.

mért: 552,1675.

Hét A W B Op.:(°C)

-ch₂o- -CH₂0- (XLIX) (XLIX) « · · · · **··» • · · · β « « ·

- 55 MS-spektrum a C3QH23N4O3SF képlet alapján:

számított: 538,1475;

mért: 538,1544.

18. példa

1-[4-[(3-((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-karbamoil)-fenil)-metoxi]-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c] piridin (Hét = 5-fluor-benzotiazol-2-il, A = -CONH-; W = 1,3-C₆H₄; és B = -CH₂O-)

A 15C) példa szerinti általános kapcsolási eljárással 73 mg

5-fluor-benzotiazol-2-karbonsavat 128 mg 1-[4-(3-amino-fenil-metoxi)-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c] piridint, 75 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 92 mg diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk 5 ml dimetil-formamidban, és így 500 mg nyersterméket kapunk. A félszilárd nyersterméket szilikagélen 5 % metanol - 95 % diklór-metán (térfogat/térfogat) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 131 mg terméket kapunk. A termék kis részletét etil-acetát-hexán oldószerelegybol átkristályosítjuk.

Op.: 222-224°C.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,50 (s, 3 H) és 5,18 (s, 2 H). Elemanalízis a C28^H20^so2^F képlet alapján: számított: C: 66,0, H;4,0, N: 13,7 %;

mért:

C: 65,5, H: 3,9, N: 13,3 %.

• ·

19. példa

N- (Pirid-2-il) -2- [4- (2-inetil-imidazo [4,5-c]pirid-1-il) -benziloxi] -benzamid (Hét = 2-piridil; A = -NHCO-; W = l,2-CgH4;

és B = -OCH₂-

A) Metil-2-[(4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-1-il)-benzil- oxi]-benzoát

2,39 g 4-[2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il]-benzilalkohol,

1,67 g metil-szalicilát és 2,88 g trifenil-foszfin, 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 5 perc időtartam alatt 2,09 g dietil-azodikarboxilátot csepegtetünk. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szílíkagélen (Merek, Kieselgel 60) diklór-metán/metanol (97:3, tf:tf) eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 126-128°C.

B) 2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benziloxi]-

-benzoesav

3,73 g metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-1-il)benziloxi]-benzoátot oldunk 100 ml technikai metanolban, majd az oldathoz 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kis térfogatra bepároljuk. A koncentrált oldatot vízbe öntjük, majd az elegyet 2x50 ml diklór-metánnal mossuk, és ezt követően jégecettel megsavanyítjuk. Ezt a savanyú extraktumot 3x75 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert szárazra pároljuk. 2,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 217-219°C.

C) N- (Pirid-2-il) - 2- [4 - (2-inetil-imidazo [4,5-c] pirid- 1-il) -beziloxi-benzamid

1,44 g 2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benziloxi]-benzoesavat 50 ml száraz diklór-metánban elkeverünk, majd 3 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután az elegyhez 5 perc alatt 1,02 g oxalil-kloridot csepegtetünk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert szárazra pároljuk, majd a maradékot 20 ml száraz diklór-metánban újra oldjuk, és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 1,13 g 2-amino-piridin 20 ml diklór-metánban készült, jeges fürdővel hűtött oldatát adagoljuk. Az adagolást 3 perc alatt végezzük a 2-amino-piridin oldathoz, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, és ezt követően 300 ml etil-acetátba öntjük. A szerves oldatot 2x100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (Merek, Kieselgel 60) diklór-metán/metanol (97:3, tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot éterrel mossuk, így fehér, szilárd cím szerinti amid-terméket kapunk (760 mg).

Op.: 21O-213°C.

Elemanalízis a C25H2iN5O2.1/2H2O	képlet alapján:
számított: C: 70,3,	H: 5,0,	N:	15,8	%;
mért: C: 70,2,	H: 4,8,	N;	15,7	%.
20. példa

A 3. példa szerinti eljárással - a megfelelő kiindulási anyagokból - az alábbi (L) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

Hét A	W	B	*2	Op.: (°C)
(XXVII) -CH=CH-	(XXIV)	-ch2o-	3-	f		193-194
NMR-spektrum (300 MHz,	CDCI3), δ:
2,50	(s, 3 H)	és 5,18 (s,	2 H) .
Elemanalázis a	C29H20N4OSF képlet	alapj án:
számított:	C: 68,2,	H: 4,0,	N:	11,0	%;
mért:	C: 68,2,	H: 3,8,	N:	10,9	%.
Hét A	W	B		r2		Op.: (°C)

(XXVIII) -CH₂O- (XXIV) -CH₂O- 3-f 119-121

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), δ:

2,48 (s, 3 Η), 5,11 (s, 2 H) és 5,38 (s, 2 H).

Elemanalázis a C3qH₂₂N4O₂F₂ képlet alapján:

számított:	C:	68,4,	H:	4,6,	N:	10,6	%;
mért:	C:	68,9,	H:	4,5,	N:	10,7	%.
Hét A		W		B		r2		Op.: (°C)

(XXVII) (LVI) (XXIV) -ch₂o147-148 «*»* • 9 ♦ ·· « •» •4 •4

- 59 NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

	2,51	(s,	, 3 H)	és 5,13 (	S, 2 H).
Elemanalízis a	C30H23N4OSF képlet	alapj án:
számított:		C:	71,1,	H: 4,6,	N: 11,1	%;
mért:		C:	71,1,	H: 4,4,	N: 11,0	%.
Hét	A		W	B	r2

(XXVII) -ch2o-	(LII) -CH2O-	H	196-198
NMR-spektrum (300 MHz,	CDCI3), δ
2,49	(s, 3 H)	és 5,44	(s,	2 H) .
Elemanalízis a	C31H25N4SO3F képlet	alapj án:
számított:	C: 67,2,	H: 4,3,	N	: 9,9 %;
mért:	C: 67,4,	H: 4,6,	N	: 10,1%
Hét A	W	B		r2	Op.	: (°c)
(Ll) -CH=CH-	(XXIV) -ch2o-		H	200	(bomlik)

(transz)

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

2,58	(s,	, 3 H)	és	6,24 (	S, 2 Η).
Elemanalízis a	C30H23N4SOCI	képlet alapján:
számított:	C:	58,7,	H:	4,9,	N: 9,1%;
mért:	C:	58,2,	H:	5,2,	N: 9,5%.
Hét A		W		B	r2	Op.: (°C)
(Lili) -CH=CH-		(XXIV)		-ch2o-	H	153-155

(transz)

- 60 NMR-spektrum (MHz, CDCI3), δ:

2,51 (s, 3 H) és 5,18 (s, 2 H).

Elemanalízis a C29H20N4SOCI2 képlet alapján:

számított: C:	64,1,	H: 3,7,	N: 10,3	%;
mért: C:	64,3,	H: 3,8,	N: 9,5 %
Hét A	W	B	R2		Op.: (°C)
(LIV) -CH=CH-	(XXIV)	-ch2o-	H		154-156
(transz)
NMR-spektrum (300	MHz, CDCI3), δ:
2,50 (s	, 3 H) ,	3,87 (s,	3 H) és	5,	17 (s, 2 H)
Elemanalízis a C3QH24N4SO2 képlet	alapj án:
számított: C:	71,4,	H: 4,8,	N: 11,1	%;
mért: C:	71,2,	H: 4,9,	N: 11,0	%.
Hét A	W	B	r2		Op.: (°C)
(LV) -CH=CH-	(XXIV)	-ch2o-	H		221-223
(transz)					(HC1)
NMR-spektrum (300	MHz,CDCl3), δ:
2,54 (s	, 3 H)	és 5,25 (s, 2 H).

Elemanalízis a C30H23N3O2.H₂O képlet alapján:

számított:	C:	70,4,	H: 5,	1,	N:	8,2 %;
mért:	C:	71,2,	H: 5,	0,	N:	8,3 %.

A. Előállítás

1-(p-Hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1) 3-Nitro-4-(p-hidroxi-fenil-amino)-piridin

50.2 g p-hidroxi-anilin és 38,7 g nátrium-hidrogénkarbonát

1,5 liter etanolban készült, kevert elegyéhez 73 g 3-nitro-4-klór-piridin 2,0 liter etanolban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 2 liter vízzel mossuk és megszárítjuk. 85,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

2) 3-Amino-4-(p-hidroxi-fenil-amino)-piridin

42,7 g Al) előállítás termék és 6 g Raney nikkel 300 ml etanolban készült elegyét hidrogénatmoszférában, kezdeti 50 psi nyomás alkalmazásával éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a katalizátort leszűrjük és ecetsavval mossuk, amíg a mosófolyadék tisztává nem válik. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így sötét színű olajos terméket nyerünk.

3) 1-(p-Acetoxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

74.3 g A2) előállítás termék 1,2 liter ecetsavanhidridben készült kevert elegyét éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajos maradékot 1 liter vízben oldjuk és a pH értéket 2 n sósav segítségével 2 értékre állítjuk be. A savas oldatot 3x800 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázis pH értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 9 értékre állítjuk be. A bázikus oldatot 3x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist megőrizzük, a szerves extraktumot pedig egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. 31,8 g barna szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket 1,5 kg szilikagélen diklór-metán, illetve diklór-metán♦ « ····

- 62 -etanol 2, 4 és 6 % eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 15,7 g olajos, cím szerinti vegyületet nyerünk.

A vizes fázist 4 n sósav segítségével pH 7 értékre savanyítjuk. A semleges oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot egyesítjük és bepároljuk. Barna színű, 41,3 g szilárd 1-(p-hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridint nyerünk.

4) 1-(p-Hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

Az A3) előállításban nyert 15,7 g olaj 250 ml metanolban készült kevert oldatához 4,7 g szilárd nátrium-hidroxidot, és 47 ml vizet adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és a keverék pH értékét 2 n sósav segítségével 7 értékre állítjuk be. Az elegyet ezután 3x800 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 10,3 g barna, szilárd terméket kapunk. A termék kis mintáját metanol-diklor-metán oldószerelegyből átkristályosítjuk.

Op.: 265-267°C.

B. Előállítás

1-(p-Hidroxi-metil-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1) 3-nitro-4-[p-(hidroxi-metil-fenil)-amino]-piridin

Az Al) előállítás eljárása szerint 88,5 g 3-nitro-4-klór-piridint, 68,7 g 4-amino-benzilalkoholt, és 46,9 g nátrium··

56,3 g cím • it ·· « • · · ·· ·

-hidrogén-karbonátot reagáltatunk 500 ml etanolban. szerinti közbenső terméket nyerünk.

2) 3-amino-4-[p-(hidroxi-metil)-fenil-amino]-piridin

Az A2) előállítás redukciós eljárása szerint a Bl) előállítás 9,0 g termékét, és 1,8 g Raney-nikkel katalizátort reagáltatunk 62,5 ml etanol, és 187,5 ml tetrahidrofurán elegyében. A cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.

3) 1-[p-(Acetoxi-metil)-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]- piridin

Az A3) előállítás eljárásának megfelelően 39,5 g B2) előállításban nyert nyersterméket 477 ml ecetsavanhidridben visszafolyatás mellett forralunk éjszakán át. A feldolgozás után 18,8 g terméket nyerünk.

Op.: 135-137°C.

4) 1-[(p-(Hidroxi-metil)-fenil]-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]-

-piridin

Az A4) előállítás eljárásnak megfelelően 18,8 g B3) előállításban nyert terméket 53,4 ml vízben és 215 ml etanolban 5,34 g nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. A feldolgozás után 13,9 cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 154-157°C.

C. Előállítás

1-(4-Formil-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin ml diklór-metánhoz, amely 890 μΐ dimetil-szulfoxidot ··♦· • ·· 99

9 9 999 • 9 9 99 • ··· ·· ·

- 64 tartalmaz, és amelyet nitrogénatmoszférában -60°C hőmérsékletre hűtöttünk, hozzácsepegtetünk 5 perc időtartam alatt 766 pl oxalil-kloridot, miközben a hőmérsékletet -60°C értéken tartjuk. Az elegyet 30 percen át -60°C hőmérsékleten keverjük, majd 1,50 g B) előállításban nyert termék 20 ml száraz diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percen át -60°C hőmérsékleten, majd 15 percen át -35°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet ismét -60°C hőmérsékletre hűtjük, majd 4,37 pl trietil-amint csepegtetünk hozzá 5 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet ezt követően 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 3x100 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezt követően 1x100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,49 g maradékot kapunk, amelyet 150 g szilikagélen, metanol:diklór-metán (5:95 tf/tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 1,29 g kívánt terméket kapunk.

D. Előállítás m- [(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-anilin

1) 1-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-3-nitrobenzol

5,0 g 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazol, 3,38 g m-nitrofenol, 2,58 g nátrium-karbonát, 7,92 g cézium-karbonát, és 2,44 g nátrium-jodid 150 ml acetonban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot • ·

- 65 egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd kromatográfia segítségével 500 g szilikagélen 4 liter diklór-metán:hexán (2:1 - tf/tf), 2 liter (9:1 - tf/tf) és diklór-metán-hexán, és végül 4 liter diklór-metán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 6,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

5,54 (2 H).

Hasonló eljárással 2-(klór-metil)-5-trifluor-metil-benzotiazolból és 3-hidroxi-benzilalkoholból kiindulva 3-[(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilalkoholt állítunk elő.

Op.: 117-119°C, továbbá 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazolból és 2,7-dihidroxi-naftalinból kiindulva 2-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-7-hidroxi-naftalint állítunk elő, op.: 218-22O°C, továbbá 2-(klór-metil)-6-fluor-kinolinból és m-rezorcinolból kiindulva 3-[(6-fluor-kinol-2-il)-metoxi]-fenolt állítunk elő, op.: 146-148°C, továbbá 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazolból és metil-3-hidroxi-mandelátból kiindulva metil-3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-mandelátot állítunk elő.

Op.: 99-101°C.

2) m-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-anilin ml száraz sósavgázzal telített etanolhoz nitrogénatmoszférában, 0°C hőmérsékleten 6,31 g Dl) előállítás terméket adagolunk. A kapott reakcióelegyhez 4,62 g vasport adunk részletekben, majd az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2 napon (65 óra) át keverjük.

A reakcióelegyet ezt követően 1 liter vízzel hígítjuk és pH értékét 3 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8 értékre állítjuk be. A vizes fázist 3x500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 5,83 g maradékot kapunk, amelyet 400 g szilikagélen, 15 % etil-acetát/ /diklór-metán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3,45 g terméket kapunk.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

5,42 (2 H) és 3,70 (sz, 2 H).

E. Előállítás m-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil] -anilin

1) 1-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-3-nitrobenzol

7,6 g (5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil-trifenil-foszfónium-klorid 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában -45°C hőmérsékleten, 1,3 ml 1,6 mól n-butil-lítíum-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 10 percen át 45°C hőmérsékleten, és ezt követően 10-15 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet -45°C hőmérsékletre hűtjük, és 2,5 g m-nitro-benzaldehid 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá 10 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet 45°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni.

Eztán a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot

500 ml víz és 2x500 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és végül a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és így 3,0 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítunk. 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 18O-182°C.

Hasonló eljárással trifenil-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-foszfónium-klorid és 2-hidroxi-tetrahidropirán reagáltatásával 4- [ (5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-n-butanolt állítunk elő.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

1,4 (m, 4 H) 2,3 (m, 2 Η), és 3,65 (m, 2 Η), továbbá hasonló eljárással trifenil-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-foszfónium-klorid és 5-(hidroxi-metil)-furfural reagáltatásával 2-(hidroxi-metil)-5-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-furánt állítunk elő.

Op.: 137~14O°C, továbbá hasonló eljárással trifenil-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-foszfónium-klorid és metil-2-metoxi-5-formil-benzoát reakciójával metil-2-metoxi-5-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)68

-transz-etenil]-benzoátot állítunk elő.

Op.: 138-14O°C.

2) m-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-anilin

A D2) előállítás eljárása szerint 1,78 g El) előállítás terméket, 1,32 g vasport és 50 ml sósavval telített etanolt reagáltatunk és így 1,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

F. Előállítás

3-(Kinol-2-il-metoxi)-benzilalkohol

1,0 g 2-(klór-metil)-kinolin 700 mg 3-hidroxi-benzilalkohol és 2,33 g kálium-karbonát 20 ml száraz dimetil-formamidban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 600 ml vízbe öntjük, majd 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd vízzel, ezt követően 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,38 g maradék olajos anyagot kapunk, amelyet 100 g szilikagélen, 800 ml 2 % metanol:diklór-metán (tf:tf) és 1 liter 4 % metanol:diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Hasonló eljárással 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazol és

4,4-dihidroxi-difenil reakciójával 4-[ (5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-4>-hidroxi-difenilt állítunk elő.

Op.: 21O-211°C.

Hasonló eljárással 3-merkapto-benzilakohol és 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazol reakciójával 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metiltio]-benzilalkoholt állítunk elő.

A fenti eljárással továbbá 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazol és 2-(etoxi-karbonil)-7-hidroxi-kromán reagáltatásával 2-(etoxi-karbonil)-7-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-krománt állítunk elő.

Op.: 1O9-112°C.

G. Előállítás

4-Hidroxi-6-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán

1) 6-Hidroxi-kromán-4-on g 6-metoxi-kromán-4-on és 290 ml 48 %-os hidrogén-bromid oldat 290 ml jégecetben készült elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 2 liter vízzel hígítjuk és éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 25,7 g terméket kapunk. Az eredeti szürletet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így további 4,75 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

2) 6- [ (5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán-4-on

2,7 g 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazolból, 2,0 g Gl) előállítás termékből, és 5 g kálium-karbonátból kiindulva, 80 ml száraz dimetil-formamidban az F) előállítás eljárása szerint 1,17 g kívánt terméket állítunk elő.

ΊΟ

3) 4-Hidroxi-6-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán

1,88 g G2) előállítás termék, 75 ml metanol és 75 ml tetrahidrofurán elegyében készült O-5°C hőmérsékletre hűtött keverékéhez nitrogénatmoszférában, 2 részletben 216 mg nátrium-bórhidridet adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez további 75 ml tetrahidrofuránt adagolunk, majd 10 percen át 30°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez ezt követően további 216 mg bórhidridet adagolunk és 10 percen át a reakciót folytatjuk. Az elegyhez végül 5 ml acetont adunk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldotot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,64 g terméket kapunk, amelyet diizopropil-éter/diklór-metán elegyből átkristályosítunk. 849 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 137-138°C.

H. Előállítás

3-[(5-Fluor~benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

1) Metil-3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzoát

Az El) előállítás eljárása szerint 5,65 g [(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridból (amelyet 4,0 g 2-(klór-metil)-5-fluor-benzotiazol és 5,22 g trifenil-foszfin 50 ml toluolban 17 órán át visszafolyatás mellett végzett forralás reakciójával állítunk elő) 7,61 ml 1,6 mól » * ·

- 71 n-butil-lítium oldatból (amely hexános oldat) és 2,0 g metil-3-formil-benzoátból kiindulva 80 ml száraz tetrahidrofuránban 2,92 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Op.: 172-173°C.

Hasonló eljárással trifenil-[(5-klór-benzotiazol-2-il)-metil]-foszfónium-kloridot reagáltatunk metil-3-formil-benzoáttal és metil-3-[(5-klór-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzoátot állítunk elő.

Op.: 168-169°C.

Hasonló eljárással trifenil-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-foszfónium-kloridot reagáltatunk etil-3-formil-ciklohexil-karboxiláttal és így etil-3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-ciklohexil-karboxilátot állítunk elő. Op.: 67-7O°C.

Hasonló eljárással trifenil-[(5-fluor-benzotíazol~2-il)-metil-foszfónium-kloridot reagáltatunk metil-2-formil-benzoáttal, és így metil-2-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzoátot állítunk elő.

Op.: 119-12O°C.

Hasonló eljárással trifenil-(benzofur-2-il-metíl)-foszfónium-bromidot reagáltatunk metil-3-formil-benzoáttal, és így metil-3-[(benzofur-2-il)-transz-etenil]-benzoátot állítunk elő. Op.: 98-100°C.

2) 3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

200 mg Hl) előállítás termék 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert oldatához -78°C hőmérsékleten 1,3 μΐ 1,0 n diizobutil-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lassan 0°C hőmérsékletre melegedni (2 óra időtartam alatt), majd a reakciót 3 ml etil-acetát hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet 100 ml 5 %-os vizes kénsavoldathoz öntjük, majd az elegyet 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 2x20 ml vízzel, majd 2x20 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszártítjuk, majd bepároljuk, és így 200 mg terméket nyerünk. A terméket kromatográfia segítségével szilikagélen 2 % etil-acetát - 98 % diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 157 mg tiszta terméket kapunk.

0p.: 129-13O°C.

Más eljárás szerint ezt a benzilakoholt úgy állítjuk elő, hogy az izoftál-aldehidet 2-metil-5-fluor-benzotiazollal kondenzáljuk ecetsavanhidrid és cink-klorid jelenlétében forró xilolban, majd a 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid terméket nátrium-bórhidrid segítségével redukáljuk, és így a megfelelő benzilalokholt nyerjük.

Hasonló eljárás szerint 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-ciklohexil-karboxilátot redukálunk, és 1-(hidroxi-metil) -3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-ciklohexánt állítunk elő.

Op.: 95-97°C.

Hasonló eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol, op.: 116~117°C,

2- (hidroxi-metil)-7-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán, op.: 152-154°C,

4-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol, op.: 166-168°C,

3- [(benzofur-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol, op.: 1O4-1O6°C,

3-[(5-klór-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol, és

2- metoxi-5- ['(5-fluor-benzotiazol-2-il) -transz-etenil] -benzilalkohol , op.: 187-189°C.

I. Előállítás

3- [(Kinol-2-il)-transz-etil]-benzilalkohol

1) 3-[(Kinol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid

10,0 ml 2-metil-kinolin, 20,9 ml ecetsavanhidrid és 9,91 g izoftál-aldehid 200 ml xilolban készült oldatát nitrogénatmoszférában 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.

A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 liter etil-acetáttal hígítjuk és a kapott oldatot 3x250 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. 21,7 g sárga, szilárd maradékot kapunk, amelyet 1 kg szilikagélen 8 liter diklór-metán, majd 4 liter 3 % etil-acetát:diklór-metán (tf:tf), és végül 8 liter 5 % etilacetát :

/diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így

- 74 8,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Hasonló eljárással izoftál-aldehidet reagáltatunk 2-metil-7-klór-kinolinnal és így 3-[ (7-klór-kinol-2-il)-etenil]-benzaldehidet állítunk elő.

Op.: 148-15O°C.

Továbbá, hasonló eljárással izoftál-aldehidet reagáltatunk

1,2-dimetil-benzimidazollal és így 3-[(l-metil-benzimidazol-2-il)-etenil]-benzaldehidet állítunk elő.

Op.: 118-12O°C.

Hasonló eljárással izoftál-aldehidet reagáltatunk 2-metil-5-klór-benzoxazollal és így 3-[(5-klór-benzoxazol-2-il)-etenil]-benzaldehidet állítunk elő.

Op.: 14O-142°C.

Hasonló eljárással izoftál-aldehidet reagáltatunk 2-metil-4,6-diklór-benzotiazollal és így 3-[(4,6-diklór-benzotiazol-2-il)-etenil]-benzaldehidet állítunk elő.

Op.: 211-213°C.

2) 3-[(2-Kinol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

560 mg II) előállítás termék, és 82 mg nátrium-bórhidrid 30 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurában végzett reakciójával a G3) eljárásnak megfelelő módon 461 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amely fehér szilárd anyag.

Hasonló eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-[(5-klór-benzoxazol-2-il)-etenil]-benzilalkohol, op.: 114-116°C,

3-[(l-metil-benzimidazol-2-il)-etenil]-benzilalkohol, op.: 172-174°C,

3-[(7-klór-kinol-2-il)-etenil]-benzilalkohol, op.: 138-14O°C, és

3-[(4,6-diklór-benzotiazol-2-il)-etenil]-benzilalkohol, op.: 177-179°C.

3) 3-[(2-Kinol-2-il)-etil]-benzilalkohol

315 mg 12) előállítás terméket és 100 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort 25 ml metanolban elegyítünk, majd az elegyet 20 psi hidrogénnyomás alkalmazásával, szobahőmérsékleten rázatjuk 80 percen át. Ezután a katalizátort leszűrjük, majd a szürletet bepároljuk és így 340 mg sárga olajos anyagot kapunk. A maradékot 30 g szilikagélen 25 % etil-acetát: :diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük,majd bepároljuk és így 314 mg sárga olajos anyagot kapunk, amely kristályosodik.

Hasonló eljárással 3-[ (7-klór-kinol-2-il)-etenil]-benzilalkoholt redukálunk és így 3-[(7-klór-kinol-2-il)-etil]-benzilalkoholt állítunk elő.

Op.: 115-116°C.

J. Előállítás

3-[(7-Klór-kinol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

1) 3-[(7-Klór-kinol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid

6,56 g 2-metil-7-klór-kinolint, 10,4 ml ecetsavanhidridet és

4,95 g izoftál-aldehidet reagáltatunk 100 ml xilolban II) előállítás eljárásának megfelelően. 5,64 g sárga szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk.

- 76 2) 3-[(7-Klór-kinol-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

Az 12) előállítás eljárása szerint 5,6 g Jl) előállítás terméket és 720 mg nátrium-bórhidridet reagáltatunk 300 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében, és így 3,93 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 138-140°C.

K. Előállítás

2- [ (5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-6-hidroxi-metil-piridin

1) 2-(Hidroxi-metil)-piridin-6-karboxaldehid

2,0 g 2,6-piridin-dikarboxaldehid 50 ml metanolban készült

0°C hőméréskletre hűtött oldatához 240 mg nátrium-bórhidridet adagolunk, majd az elegyet 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőméréskletre melegedni és 15 percen át keverjük. Az elegyhez néhány csepp acetont adunk és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, majd a szerves oldatot 1x250 ml vízzel és 1x250 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk és így 324 mg sárga olajos kívánt terméket kapunk.

2) 2-[((5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil)-6-hidroxi-

-metil] -piridin

1,35 g [(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-trifenil-fosz77 fónium-klorid 8 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját -40°C hőmérsékletre hűtjük, majd nitrogénatmoszférában 1,82 ml 1,6 mól hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk azt 0°C hőmérsékletre melegedni és 10-15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet ismét -40°C hőmérsékletre hűtjük, és 200 ml KI) előállítás terméket 10 ml száraz tetrahidrofurános oldatban a reakcióelegyhez adagolunk. Ezután az elegyet 1 órán át keverjük, majd hagyjuk éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 300 ml víz és 2x300 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk, és végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen 2,5 % metanol - 97,5 % diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 290 mg terméket kapunk.

Op.: 179-181°C.

L. Előállítás

3- [ (6-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilalkohol

215,5 mg 3-hidroxi-benzilalkohol, 350 mg 2-klór-(metil-6-

- fluor)-benzotiazol és 590 mg kálium-karbonát 8 ml dimetil-formamidban készült elegyét nitrogénatmoszférában éjszakán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így 440 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet 50 g szilikagélen 20 % etil-acetát - 80 % diklór metán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 373 mg cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 99-100°C.

Hasonló eljárással, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-[(5,6-difluor-benzotiazol-2-il)-metiloxi]-benzilalkohol, op.: 98-100°C,

3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilalkohol, op.: 139-14O°C,

3-[(7-klór-kinol-2-il)-metiloxi]-benzilalkohol, op.: 128-129°C, és

3- [ (2-piridil)-metoxi]-benzilalkohol.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

5,10 (s, 2 H).

M. Előállítás a-metil-3-[(6-Fluor-kinol-2-il)-metoxi]-benzilalkohol

1) 3-[(6-Fluor-kinol-2-il)-metoxi]-acetofenon

Az L) előállítás eljárása szerint 3,65 g 3-hidroxi-acetofenont, 5,0 g 2-(klór-metil)-6-fluor-kinolint és 8,6 g kálium-karbonátot reagáltatunk 100 ml dimetil-formamidban, és kromatográfia után, amelyet 500 g szilikagélen végzünk, 1,76 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

• 4 ·“* «« · • ···

- 79 Op.: 79-8O°C.

2) a-metil-3-[(6-Fluor-kinol-2-il)-metoxi]-benzilalkohol

770 mg Ml) előállítás termék 35 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához egy részletben, 99 mg nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, így 800 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfia segítségével 85 g szilikagélen, 15 % etil-acetát - 85 % diklór-metán (tf:tf), majd 20 % - 80 % elegy eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítunk.

768 mg terméket nyerünk.

Op.: 6O-62°C.

Hasonló eljárásai a-metil-3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilalkoholt állítunk elő.

Op.: 75-9O°C.

N. Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-fenil-izopropanol

290 mg 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il) -metoxi]-acetofenon, op.: 124-125°C, Ml) előállítási eljárással kapott 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 3,05 ml

1,5 mól metil-magnézium-bromid toluol-tetrahidrofurán elegyben készült oldatát adagoljuk, 5 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vízbe öntjük (500 ml) és az elegy pH értékét 5 értékre állítjuk be, majd a keveréket • · *«·»·· • ·· J · • 9 Λ ·· · ···· « · » * • ··· ·♦ ·

- 80 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. 1,0 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítunk, így 438 mg sárga olajos, cím szerinti anyagot nyerünk.

0, Előállítás

4-Hidroxi-6-[(7-klór-kinol-2-il)-metoxi]-kromán

1) 6-[(7-klór-kinol-2-il)-metoxi]-kromán-4-on

1,04 g 2-(klór-metil)-7-klór-kinolint, 808 mg Gl) előállítás terméket és 1,7 g kálium-karbonátot reagáltatunk 20 ml dimetil-formamidban az F) előállítás eljárásának megfelelően. 1,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

0p.: 163-164°C.

2) 4-Hidroxi-6-[(7-klór-kinol-2-il)-metoxi]-kromán

A G3) előállítás eljárása szerint 1,01 g 01) előállítás terméket, és 125 mg nátrium-bórhidridet reagáltatunk 40 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében. 1,0 g cím szerinti terméket kapunk.

0p.: 139-4O°C.

Hasonló eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

4-hidroxi-6-[(6-fluor-kinol-2-il)-metoxi]-kromán, op.: 141-142°C.

l-hidroxi-7-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-naftalin, op.: 12O-122°C és

4-hidroxi-6-[(2-kinol-2-il)-metoxi]-kromán, op.: 135-137°C.

• ·· · · • V 4 4· 4 ·»«· · · · * • ·<·· 99 9

- 81 Ρ. Előállítás [ (5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilbromid

1,04 g 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-benzilalkohol (L. előállítás), 60 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatáthoz nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadagolunk 2,38 g szén-tetrabromidot és 1,89 g trifenil-foszfint, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd 100 ml vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott barna szilárd anyagot 200 g szilikagélen 5-10 % etil-acetát 95-90 % hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és így 910 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

0p.: 99-100°C.

Hasonló eljárással 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metiltio]-benzilalkoholt alakítunk át 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metiltio]-benzilbromiddá.

0p.: 163-165°C.

0. Előállítás (+)-cisz-3-(3-Metoxi-karbonil-benzil)-4-hidroxi-6-[(5-fluor

-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán

500 mg (+)-cisz-3-(3-karboxi-benzil)-4-hidroxi-6-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-kromán (EPO szabadalmi bejelentés 313295-A; 1988. október 17-én közzétett) 0°C hőmérsékletű, hideg 10 ml dietil-éter és 30 ml tetrahidrofurán elegyben készült oldatához felesleg mennyiségű diazometánt adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 0,5 ml ecetsavat és ezt követően 30 perccel később 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert adagolunk hozzá. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 550 mg hab formájú terméket kapunk.

R. Előállítás

3-(Fenil-etenil)-benzilalkohol

1) Metil-3-(fenil-transz-etenil)-benzoát

A Hl) eljárás szerint 2,37 g trifenil-benzil-foszfónium-kloridot (Aldrich) 1,0 g metil-3-karbonil-benzoátot és 2,44 ml

2,5 mól hexános n-butil-lítium oldatot reagáltatunk 50 ml (teljes térfogat) tetrahidrofuránban. így 208 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 1O8-1O9°C.

2) 3-(Fenil-transz-etenil)-benzilalkohol

A H2) eljárásnak megfelelően, 186 mg RÍ) eljárás terméket és

164 mól 1 mól diizobutil-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatot oldunk 15 ml tetrahidrofuránban -78°C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten és 2-3 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. így a feldolgozás után 107 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 91-92°C.

S. Előállítás

3-[(7-Klór-kinol-2-il)-transz-etenil]-a-metil-benzilalkohol

1,0 g Jl) előállítás terméket 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot O°C hőmérsékletre hűtjük, és 2,61 ml 1,5 mól tetrahidrofurános, metil-magnézium-bromid oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd néhány csepp vizet adunk hozzá és az oldószert ezt követően vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal elegyítjük, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszártítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán-etil-acetát (85:5; tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 980 mg halványsárga szilárd terméket kapunk.

Hasonló eljárással metil-magnézium-bromid és 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid (T) előállítás)) reakciójával 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-a-metil-benzilalkoholt állítunk elő.

Op.: 114-116°C.

T, Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid

1,5 g 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]- benzilalkohol ((H2) előállítás) 40 ml diklór-metán és 25 ml • · ·

- 84 dimetil-szulfoxid elegyében képzett oldatához -60°C hőmérsékleten

0,64 ml oxalil-klorid 20 ml száraz diklór-metánban készült oldatát adagoljuk, amely oldat 0,74 ml dimetil-szulfoxidot is tartalmaz. A reakcióelegyet 35 percen át -60°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 25 perc időtartam alatt -35°C hőmérsékletre melegedni. Az elegyet ismét -60°C hőmérsékletre hűtjük és 3,65 ml trietil-amint adagolunk hozzá 5 perc időtartam alatt. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán eleggyel eldolgozzuk és 1,2 g terméket kapunk. A termék mintáját etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályositjuk.

Op. : 151-152°C.

U. Előállítás

3-[(6-Fluor-kinol-2-il)-transz-etenil]-a-metil-benzilalkohol

1) 3-[(6-Fluor-kinol-2-il)-transz-etenil]-benzaldehid

Az II) előállítás eljárása szerint 5,04 g 2-metil-6-fluor-kinolint, 4,20 g izoftál-aldehidet és 8,86 ml ecetsavanhidridet reagáltatunk 100 ml xilolban és így halványsárga, szilárd 4,40 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 110-lll°C.

2) 3-[(6-Fluor~kinol-2-il)-transz-etenil]-a-metil-benzilalkohol

Az S) előállítás eljárása szerint 500 mg TI) előállítás terméket és 1,32 ml 1,5 mól tetrahidrofurános metil-magnézium85

-bromid oldatot reagáltatunk. 10 ml tetrahidrofuránban, és így 430 mg terméket nyerünk.

Op.: 1O7-1O9°C.

V. Előállítás

3- [ (Pirid-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

1) Metil-3-[(pirid-2-il)-transz-etenil]-benzoát

A Hl) előállítás eljárása szerint 750 mg metil-3-formil-benzoátot 2,14 g trifenil-[(2-piridil)-metil]-foszfónium-kloridot és 2,0 ml 2,5 mól n-butil-lítium oldatot reagáltatunk 30 ml száraz tetrahidrofuránban, és így 496 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

2) 3-[(Pirid-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

Az R2) előállítás eljárása szerint 409 mg VI) előállítás terméket és 4,5 μΐ 1 mól tetrahidrofurános diizobutil-alumínium-hidrid oldatot reagáltatunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban, és így 351 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

W. Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-etil]-benzilalkohol

1) Metil-3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-etil]-benzoát

700 mg Hl) előállítás terméket és 210 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor 30 ml metanolban, hidrogénatmoszférában, amely 40 psi nyomású, 4 órán át rázatunk. A katalizátort ezután leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 80 % diklór-metán - 20 % metanol (tf/tf) eluens • ·

- 86 alkalmazásával tisztítjuk és így 359 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

2) 3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-etil]-benzilalkohol

350 mg Wl) előállítás terméket 1,1 ml 1,0 mól lítium-alumínium-hidrid oldattal reagáltatunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban, a H2) előállítás eljárásának megfelelően, és a feldolgozás után 208 mg sárga szilárd terméket kapunk.

X. Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-amino-metil]-benzilalkohol

1,38 g 3-(hidroxi-metil)-benzaldehid 1,7 g 2-amino-5-fluor-benzotiazol és 200 mg p-toluolszulfonsav 100 ml toluolban készült elegyét Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml száraz tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük és 945 mg nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá 20 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd ammónium-klórid oldat hozzáadásával hidrolizáljuk, és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradék szuszpenziót 200 ml vízhez adagoljuk és a pH értéket 10 értékre állítjuk be. Ezután az elegyet 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 2 g anyagot kapunk, amelyet szilikagélen, kromatográfia segítségével tisztítunk, így 235 mg tiszta terméket nyerünk.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), δ:

4,45 (s, 2 H) és 4,55 (s, 2 H).

Y. Előállítás

3-[(5-Fluor~benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-fenilglikol

1) Metil-3-vinil-benzoát

590 mg metil-trifenil-foszfónium-jodid 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült -50°C hőmérsékletre hűtött kevert szuszpenziójához 5,3 ml 2,5 mól hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyet hagyjuk 1 óra időtartam alatt 0°C hőmérsékiere melegedni. Ezután az elegyet ismét -70°C hőmérsékletre hűtjük és 2,0 g metil-3-formil-benzoát 20 ml száraz tetrahidrofurában készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc időtartam alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, majd 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 2 g olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 30 % etil-acetát-hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítunk. 2,0 g terméket kapunk, amelyet vákuumban desztilláció segítségével tisztítunk és így 1,36 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

2) 3-(Metoxi-karbonil)-fenilglikol

1,3 g Yl) előállítás termékből kiindulva, és a • · ·

- 88 J.Am.Chem.Soc. 110, 3937 (1988) közleményben leírt eljárást alkalmazva, 920 mg olajos, cim szerinti vegyületet állítunk elő.

3) Aceton-3-(metoxi-karbonil)-fenilglikol-ketál

900 mg Y2) előállítás termék és 5-10 mg 4-toluolszulfonsav ml 2,2-dimetoxi-propánban készült elegyét 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot 300 ml dietil-éterrel elegyítjük. Az éteres oldatot 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 300 ml vízzel és végül 300 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 1,0 g olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 35 % etil-acetát-hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítunk, így 940 mg terméket kapunk.

4) Aceton-3-(hidroxi-metil)-fenilglikol-ketál

A H2) előállítás eljárása szerint 936 mg Y3) előállítás terméket és 9,9 ml 1,0 mól tetrahidrofurános diizobutil-alumínium-hidrid oldatot reagáltatunk 20 ml száraz tetrahidrofuránban. így 820 mg olajos, cím szerinti terméket kapunk.

5) Aceton-3-formil-fenilglikol-ketál

Az S) előállítás eljárása szerint 800 mg Y4) előállítás terméket, 545 μΐ (600 mg) dimetil-szulfoxidot, 469 μΐ (682 mg) oxalil-kloridot, és 2,88 ml (1,74 g) trietil-amint reagáltatunk 20 ml diklór-metánban, és így 671 mg olajos, kívánt terméket kapunk.

6) Aceton-3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-

-fenilglikol-ketál

Az El) előállítás eljárása szerint 665 mg Y5 előállítás terméket 1,87 g (5-fluor-benzotiazol-2-il)-trifenil-foszfónium-kloridot és 15 μΐ 2,5 mól hexános n-butil-lítium-oldatot reagáltatunk 20 ml száraz tetrahidrofuránban. Feldolgozás után 942 mg terméket kapunk.

Op.: 74-77°C.

7) 3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-fenilglikol

925 mg Y6) előállítás terméket 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 5 ml 2 n sósavval reagáltatjuk és az elegyet 30 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízzel hígítjuk, majd a terméket 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1x40 ml vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. 660 mg terméket nyerünk.

Op.: 126-128°C. MS-spektrum: 315⁺.

Z. Előállítás

4-Hidroxi-6-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-kromán

1) 6-Metil-kromán-4-on-glikol-ketál

7,2 g 6-metil-kromán-4-ont, 4,13 g glikolt és 360 mg 4-toluolszulfonsavat elegyítünk 200 ml benzolban, majd az elegyet

Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd az elegyet 2x400 ml telített « · · ·

- 90 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1x400 ml vízzel és végül 1x400 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium -szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így olajos maradékot kapunk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (30 % etil-acetát-hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával) tisztítjuk.7,2 g terméket kapunk.

2) 6-(Bróm-metil)-kromán-4-on-glikol-ketál

7.2 g Zl) előállítás terméket 6,2 g N-bróm-szukcinimidet és

720 benzoil-peroxidot elegyítünk 200 ml széntetrakloridban, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 400 ml dietil-éterrel elegyítjük. Az oldatot 1x400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1x400 ml vízzel és végül 1x400 ml telített sóoldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 6 g olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével, szilikagélen 30 % etil-acetát:hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítunk. 2,3 g olajos, cím szerinti terméket kapunk.

3) 6-Formil-kromán-4-on-glikol-ketál

2.3 g Z2) előállítás terméket és 11,3 g bisz(tetra-n-butil-

-ammónium)-dikromátot elegyítünk 100 ml kloroformban, majd az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és 10 g szilikagéllel elegyítjük. Az elegyet leszűrjük és a szilárd anyagot 400 ml dietil-éterrrel mossuk. A szürleteket egyesítjük és bepároljuk, így 2 g olajos maradékot nyerünk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével « · · ·

- 91 szilikagélen 50 % etil-acetát-hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 630 mg sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 7O-73°C.

4) 6-[(5-Fluor-benzotiazol~2-il)-transz-etenil]-kromán-4-

-on-glikol-ketál

Az El) előállítás eljárása szerint 1,68 g [(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridból, 650 mg Z3) előállítás termékből és 1,3 μΐ 2,5 mól hexános n-butil-lítiumból kiindulva, 20 ml tetrahidrofuránban 753 mg kívánt terméket állítunk elő.

5) 6-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-kromán-4-on

Az Y7) előállítás eljárása szerint 750 mg Z4) előállítás termékből és 5 ml 2 n sósavból 10 ml tetrahidrofuránban 513 mg cím szerinti szilárd vegyületet állítunk elő.

Op.: 197-199°C.

6) 4-Hidroxi-6-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-

-kromán

489 mg Z5) előállítás termékből és 57 mg nátrium-bórhidridből kiindulva, 10 ml metanol és 20 ml száraz tetrahidrofurán elegyében a G3) előállítás eljárása szerint 446 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Op.: 184-186°C.

AA. Előállítás

1-[((3-Amino-fenil)-metoxi)-fenil]-2-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin « · · *

- 92 A 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően 500 mg 3-amino-benzilakoholt, 1,01 g A) előállítás terméket, 1,17 g trifenil-foszfint és 848 mg dietil-azodikarboxilátot reagáltatunk ml száraz tetrahidrofuránban. 370 mg kívánt terméket kapunk.

Op.: 182-185°C.

BB. Előállítás

5-Fluor-benzotiazol-2-karbonsav

1) 5-Fluor-benzotiazol-2-karboxaldehid g 5-fluor-benzotiazol 100 ml dietil-éterben készült -70°C hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához 5 perc időtartam alatt,

9,4 ml 2,5 mól hexános, n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk -50°C hőmérsékletre melegedni 1 óra időtartam alatt, majd ismét -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 2,8 ml dimetil-formamidot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 2 óra időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 1x40 ml 1 n sósavval, 1x40 ml vízzel, 1x40 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 50 % etil-acetát:hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 24,7 g cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 1O5-1O7°C.

2) 5-Fluor-benzotiazol-2-karbonsav

200 mg BB1) előállítás terméket 20 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 250 mg ezüst-oxidot és ezt követően 0,6 ml 2 n

- 93 vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A kapott reakcióelegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósav segítségével kissé megsavanyítjuk, majd 7x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. 62 mg terméket kapunk.

Op.: 123°C (bomlik).

CC. Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-fenilglikol

750 mg metil-3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metoxi]-mandelát és 190 mg nátrium-bórhidrid 10 ml metanolban készült elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.:115°C.

DD. Előállítás

3-[(6-Klór-1,3-benztiazin-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

1) 3-[(6-Klór-l,3-benztiazin-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol tere-butil-dimetil-szilil-éter

1,08 g 2-metil-6-klór-l,3-benztiazin 1,51 g 3-formil-benzilalkohol terc-butil-dimetil-szilil-éter, és 5 csepp piperidin 60 ml benzolban készült elegyét Dean-Stark vízelválasztó feltét • ’ * ·« · ···· · · · * • r · · »· »

- 94 alkalmazásával 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyhez további 5 csepp piperidint adagolunk, és a visszafolytás melletti forralást 30 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1x40 ml vízzel és 1x40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 2 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen 5 % etil-acetát.‘hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 188 mg terméket kapunk.

0p.: 58-6O°C.

2) 3- [ (6-Klór -1,3-benztiazin-2-il)-transz-etenil]-benzilalkohol

173 mg DD1) előállítás termék és 0,5 ml tetrabutil-ammónium- fluorid kiindulási anyagot alkalmazva, a GG3) előállítás eljárása szerint 39 mg kívánt terméket állítunk elő.

0p.: 143-145°C.

EE. Előállítás

3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-metil-szulfinil]-benzilalkohol és

3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil-szulfonil]-benzilalkohol

822 mg 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metiltio]-benzilalkohol ml diklór-metánban készült 0°C hőmérsékletű kevert oldatához

929 mg 50-60 %-os m-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 2x40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1x40 ml vízzel és 1x40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 2 g szilárd maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szílíkagélen 2,5 % metanol tartalmú diklór-metán (tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítunk. 691 g narancssárga szulfont nyerünk.

Op.: 128-13O°C, továbbá

188 mg fehér szilárd szulfoxidot kapunk.

Op.: 145-147°C.

FF. Előállítás

1-[(2-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin

1) 2-Nitro-4-(2-fluor-4-hidroxi-fenil-amino)-piridin

2,86 g 2-fluor-4-hidroxi-anilin és 2,08 g nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml etanolban készült szuszpenziójához 15 perc időtartam alatt 3,93 g 3-nitro-4-klór-piridin 25 ml etanolban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 5,28 g terméket kapunk, amelyet 600 g szílíkagélen, kromatográfia segítségével tisztítunk. Kis mennyiségű mintát izopropanolból átkristályosítunk.

Op.: 275-276°C.

2) 2-Amino-4-(2-fluor-4-hidroxi-fenil-amino)-piridin

3,73 g FF1) előállítás termék és 2 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol elegyében készült keverékét 30 psi hidrogénnyomás alkalmazása mellett, hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten rázatjuk. 30 perc elteltével az elhasznált katalizátort leszűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. 3,19 g terméket

kapunk. A termék egy mintáját izopropanol-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk.

Op. : 2O9°C (bomlik) .

3) 1-(2-Fluor-4-acetoxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]- piridin

3,09 g FF2) előállítás terméket tartalmazó, 75 ml ecetsavanahidridet 4 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 350 g szílikagélen 4 % metanolt tartalmazó diklór-metán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,30 g fehér habos terméket és 1,96 g megtört fehér habos terméket kapunk. Az utóbbi anyagot alkalmazzuk a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül.

4) 1-[(2-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]- piridin ml víz és 80 ml metanol elegyéhez 1,92 g FF3) előállítás terméket és 538 mg nátrium-hidroxidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 liter vízbe öntjük és az elegy pH értékét 1 n sósavval 6-7 értékre állítjuk be. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd a csapadékot leszűrjük és megszáritjuk. 1,07 g terméket kapunk. A termék kis mintáját metanolból átkristályosítjuk.

Op.: 294°C.

- 97 GG. Előállítás

1-(5-Flur-benzotiazol-2-il)-2-(m-hidroxi-metil-fenil)-ciklopropán

1) 3-[(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]-benzil- alkohol tere-butil-dimetil-szilil-éter

2,0 g 3-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-transz-etenil]benzilalkoholt és 1,19 g imidazolt tartalmazó 100 ml dimetilformamidos oldathoz 1,37 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 48 óra reakcióidő után az elegyet 500 ml etil-acetátba öntjük, majd a keveréket 3x150 ml vízzel, 2x150 ml 1 n sósavoldattal, 1x200 ml vízzel és végül 1x200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből átkristályosítunk és így 1,57 g terméket nyerünk.

Op.: 91-93°C.

2) 1-(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-3-[m- (terc-butil-dimetil- szililoxi-metil)-fenil]-ciklopropán

160 mg 60 %-os nátrium-hidridet pentán segítségével olajtól mentessé mosunk, majd hozzáadunk 867 g trimetil-szulfoxónium-jodidot és a lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd többször vákuummal szívatjuk. Ezután az anyaghoz 5 ml dimetil-szulfoxidot adunk, majd a reakcióelegyet 15-20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 1,5 g GG1) előállítás termék 10 ml meleg, dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk úgy, hogy

20°C hőmérsékletre hűtjük a reagenseket. A kapott sárga szuszpenziót szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 3x100 ml vízzel és 1x100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,74 g sárga olajos maradékot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen 5 % etil-acetát tartalmú hexán (tf:tf) eluens alkalmazásával tisztítunk. 560 mg terméket kapunk. A terméket újra kromatográfáljuk és így 284 mg tiszta közbenső terméket nyerünk.

Op.: 56-58°C.

3) 1-(5-Fluor-benzotiazol-2-il)-2-(m-hidroxi-metil-fenil)- ciklopropán

2,52 mg GG2) előállítás termék 8 ml tetrahidrofuránban készült, 0°C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszférában tetrabutil-ammónium-fluoridot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 230 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet 100 g szilikagélen 5 % etil-acetát tartalmú diklór:metán (tf:tf) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 153 mg világos olajos terméket nyerünk.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ahol az általános képletben

   Hét jelentése (IV), (V), (VI), (VII), (Vili), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű csoport,

   A jelentése -CH20-csoport, -CC-csoport, -CH=CH-csoport,

   -C(CH3)=CH-csoport, -CH₂NH-csoport, -NHCH2-csoport,

   -(CH₂)_n- csoport, oxigénatom, -CH₂S(0)_m-csoport, -NHCO-csoport, -CONH-csoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkilén-c söpört;

   W jelentése (XII) képletű, (XIII) általános képletű, (XIV) általános képletű, (XV)általáos képletű, (XVI) általános képletű, (XVIII) általános képletű, (XIX) képletű, (XX) vagy (XXI) általános képletű csoport;

   B jelentése -NHCH₂-csoport, -CH₂0~csoport, -CH(CH₃)Ocsoport, -C(CH₃)₂0-csoport, oxigénatom, -(CH₂)2^_csoport, -0CH₂-csoport, (XXII) képletű csoport, (XXIII) képletű csoport, -CH₂0CH₂-csoport vagy -NHCO-csoport;

   n jelentése 1-2 közötti egész szám;

   m jelentése 0-2 közötti egész szám;

   R jelentése hidrogénatom, fluoratom, difluorcsoport, klóratom, diklórcsoport, metilcsoport, metoxicsoport, vagy trifluor-metil-csoport; és

   Rf és R₂ jelentése egyenként hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, acetilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karboxilcsöpört, trifluor100

   -metil-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben B jelentése oxigénatom, akkor W jelentése (XVIII) általános képletű csoport, (XXI) általános képletű csoport vagy (XVI) általános képletű csoport.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (IV) vagy (V) általános képletű csoport;

   A jelentése -(CH₂)₂-csoport, -CH₂0-csoport vagy

   -CH=CH-csoport;

   W jelentése (XlIIa) általános képletű csoport vagy (XXIa) általános képletű csoport;

   B jelentése -CH₂0-csoport -OCH₂-csoport, oxigénatom, vagy -CH(CH3)-O-csoport; és és R₂ mindegyikének jelentése hidrogénatom.

   3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve,hogy az általános képletben

   Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 5-fluor-csoport;

   A jelentése -CH=CH-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂0-csoport.

   4. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CH=CH-csoport;

   • · ·

   - 101 W jelentése(XXIV) képletü csoport, és

   B jelentése -CH20-csoport.

   5. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve,hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletü csoport, ahol

   R jelentése 7-klór-csoport;

   A jelentése -CH=CH-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletü csoport, és

   B jelentése -CH20-csoport.

   6. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletü csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CH20-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletü csoport, és

   B jelentése -OCH2-csoport.

   7. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletü csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CHCH-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletü csoport, és

   B jelentése -CH(CH3)O-csoport.

   8. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (IV) általános képletü csoport, ahol

   R jelentése 5-fluor-csoport;

   102

   A jelentése -CH20-csoport;

   W jelentése (XXV) képletű csoport, és

   B jelentése oxigénatom.

   9. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése hidrogénatom;

   A jelentése -CH₂0-csoport;

   W jelentése (XXV) képletű csoport, és

   B jelentése oxigénatom.

   10. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CH₂0-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -0CH₂-csoport.

   11. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 7-klór-csoport;

   A jelentése -CH=CH-csoport;

   w jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH(CH3)0-csoport.

   12. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol ··· ·

   - 103 - R jelentése 5 -fluor-csoport; A jelentése -CH=CH-csoport; W jelentése (XXIV) képletű csoport, és B jelentése -CH(CH₃)O-csoport.

   13. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentese 7-klór-csoport; A jelentése -CH20-csoport ; W jelentése (XXV) képletű csoport, és B jelentése oxigénatom.

   14. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentese 6-fluor-csoport; A jelentése -CH20-csoport ; W jelentése (XXV) képletű csoport, és B jelentése oxigénatom.

   15. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 7-klor-csoport; A jelentése -CH20-csoport; W jelentése (XXIV) képletű csoport, és B jelentése -CH20-csoport.

   16. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben

   104

   Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 5-fluor-csoport;

   A jelentése -(CH₂)₂-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂o-csoport.

   17. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, az általános képletben

   Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 5,6-difluor-csoport;

   A jelentése -CH₂0-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂0-csoport.

   18. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 7-klór-csoport;

   A jelentése -(CH₂)₂-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂0-csoport.

   19. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, az általános képletben

   Hét jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CH₂0~csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂0-csoport.

   hogy hogy hogy

   20. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

   105 az általános képletben

   Hét jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol

   R jelentése 6-fluor-csoport;

   A jelentése -CH20-csoport;

   W jelentése (XXIV) képletű csoport, és

   B jelentése -CH₂0-csoport.

   21. Eljárás vérlemezke aktiváló faktor inhibiálására, és leukotrién D4 receptor blokkolására valamely emlősben, amely ilyen kezelést igényel, azzal jellemezve, hogy a fenti emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vérlemezke aktiváló faktort inhibiáló és leukotrién D4 receptor blokkoló hatásos mennyiségét adjuk.

   22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős ember, amely beteg asztma betegségben szenved és a találmány szerinti vegyületet az asztma szimptómáinak megelőzésére vagy megkönnyítésére alkalmazzuk.

   23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlős ember, amely izületi gyulladásban szenved, és a találmány szerinti vegyületet a fenti izületi gyulladás szimptómáinak megelőzésére vagy könnyítésére adagoljuk.

   24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős ember és psoriasis betegségben szenved, és a találmány szerinti vegyületet a fenti psoriasis szimptómáninak megelőzésére vagy könnyítésére alkalmazzuk.

   25. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős ember és gasztrointesztinális fekélyben szenved, és a találmány szerinti vegyületet a gasztrointesztinális fekélyek • · ♦ « ’ · ·· • · · · · » • · · ·· ··· · · · · ♦ • ο · · ·« _t

   - 106 megelőzésére vagy megkönnyítésére alkalmazzuk.

   26. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős egy ember aki szív keringési betegségben szenved, és a találmány szerinti vegyületet a szívizom infarktus megelőzésére vagy megkönnyítésére alkalmazzuk.

   27. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős egy ember aki szív keringési betegségben szenved, és a találmány szerinti vegyületet a gutaütés megelőzésére vagy megkönnyítésére alkalmazzuk.

   28. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős egy ember aki sokk betegségben szenved, és a találmány szerinti vegyületet a fenti sokk szimptómáinak meg gelőzésére vagy megkönnyítésére alkalmazzuk.

   29. Eljárás emlősnek adagolható gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemevze, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület vérlemezke aktiváló faktor inhibiáló és leukotrién D4 receptor blokkoló mennyiségét valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

   30. Eljárás az (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, ahol az általános képletben

   Hét jelentése (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű csoport;

   A jelentése -CH20-csoport, -C=C-csoport, -CH=CH-csoport,

   -C(CH3)CH-csoport, -CH2NH-csoport, -NHCH2-csoport,

   -(CH₂)_n- csoport, oxigénatom, -CH₂S(0)_m-csoport, -NHCO-csoport, -CONH-csoport vagy 3-6 szénatomszámú ciklo- 107 alkilén-csoport;

   W jelentése (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XX) vagy (XXI) általános képletű csoport;

   B jelentése -NHCH2-csöpört, -CH20-csoport, -CH(CH3)O-csoport, -C(CH3)20-csoport, oxigénatom, -(CH2)2^_csoport, -OCH2^_csoport, (XXII) képletű csoport, (XXIII) képletű csoport, -CH20CH2-csoport vagy -NHCO-csoport;

   n jelentése 1-2 közötti egész szám;

   m jelentése 0-2 közötti egyész szám;

   R jelentése hidrogénatom, fluoratom, difluorcsoport, klóratom, diklórcsoport, metilcsoport, metoxicsoport, vagy trifluor-metil-csoport; és

   R1 és R2 jelentése egyenként hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, acetilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, trifluor-metil-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben B jelentése oxigénatom, akkor W jelentése (XVIII) általános képletű csoport, (XXI) általános képletű csoport vagy (XVI) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

   1) amennyiben A jelentése -NHCO-csoport vagy -CONH-csoport, a Het-NH2 és az (LVII) általános képletű vegyületet vagy a Het-CO2H és az (LVIII) általános képletű vegyületet kapcsoljuk egy 1-hidroxi-benzotriazol és valamely karbodiimid jelenlétében a reakcióban inért oldószerben,
2. 2) amennyiben B jelentése -NHCO-csoport, a Het-A-W-NH2 általános ··» * · « · ···· · ' · · • ·· · ·· «

   - 108 - képletű vegyületet és az (LIX) általános képletű vegyületet kapcsoljuk 1-hidroxi-benzotriazol és valamely karbodiimid jelenlétében a rekcióban inért oldószerben,
3. 3) amennyiben az általános képletben B jelentése -CH20-csoport, -CH(CH3)O-csoport, -C(CH3)20-csoport vagy oxigénatom, a

   Het-A-W-CH₂OH, illetve a Het-A-W-CH(CH₃)OH, illetve a Het-A-W-OH, illetve a Het-A-W-C(CH3)2OH általános képletű vegyületeket és a (LX) általános képletű vegyületet kapcsoljuk trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében, reakcióban inért oldószerben,
4. 4) amennyiben az általános képletben B jelentése -CH20-csoport, a Het-A-W-OH általános képletű vegyületet és a (LXI) általános képletű vegyületet kapcsoljuk trifenil-foszfinnal és dietil-azodikarboxiláttal, reakcióban inért oldószerben,
5. 5) amennyiben az általános képletben B jelentése -CH₂0-csoport, vagy -CH20CH2^_csoport, a Het-A-W-CH2X általános képletű vegyületet és a (LXII) vegyületet reagáltatjuk, ahol az általános képletben

   X jelentése klóratom vagy brómatom, és p jelentése 0 vagy 1, reagáltatjuk valamely szervetlen bázissal, reakcióban inért oldószerben.
6. 6) amennyiben az általános képletben B jelentése

   -(CH2)₂ ^_csoport, a megfelelő vegyületet, amelyben B jelentése -CH=CH-csoport, katalitikusán redukáljuk,
7. 7) amennyiben az általános képletben B jelentése (XXIII) képletű csoport vagy (XXII) képletű csoport, a (LXIII) általános ·· ....

   • · · *· .

   - 109 képletű vegyületet és a (LXIV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben

   Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   valamely sav jelenlétében, magas hőmérsékleten, a reakcióban inért oldószerben kapcsoljuk, és
8. 8) amennyiben az általános képletben B jelentése

   -NHCH₂-csoport, a Het-A-W-NH₂ általános képletű vegyületet és a (LXV) általános képletű vegyületet reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, a reakcióban inért oldószerben, és kívánt esetben, amennyiben W jelentése a (XVIII) általános képletű csoport, a megfelelő kis szénatomszámú észtert bázissal reakcióban inért oldószerben hidrolizáljuk, és savaddiciós sót állítunk elő.