PT97616A - Processo para a preparacao de azabenzimidazoles uteis no tratamento da asma,artrite e doencas afins - Google Patents

Description

Fundamentos do Invento 0 presente invento é dirigido a azabenzimidazoles fórmula I, os quais como inibidores do factor activador plaquetas (RAF) e dos sítios de ligação ao receptor LTD^ dte.is no tratamento ou prevenção da asma, artrite» psoríase e uma ampla série de perturbações inflamatórias»

Kreft et al.» na Patente dos E.U.A. No. 4.661.596? descrevem compostos que são naftalenas» dihidronaftalenos °u tetralinas di ssubstitu.idos» tendo a fórmula

Rt .0 em que as linhas tracejadas representam duplas ligações facultativas» Ra é 2-piridilOj 2-quinolilo, 2-pirasin.ilo» 2-quinoxalini” lo» 2-tiazolilo» 2---benzotiazolilQ» 2-0X3201 ilo» 2-benzo:íazQlilo? L, l-alqu.il-2-imida2ol.ilo ou l-alquil-2-benzimidasolilo e F, è hidroxi, alcoxi inferior» alquilo inferior ou perfluoro alquilo» Estes compostos inibem o enzima lipoxigenase e antagonizam os efeitos do leucotrieno D4» senda assim úteis na prevenção e tratamento da asma.

Eggler et ai.» no requerimento Internacional PCT/US87/02745 copendente, registado em 19 de Outubro» 1987 descreveram compostos similarmente activos, incluindo cromanos da fórmula

\ ;

em que R" à substancialmente definido como anterior-mente, Ré arilo ou heteroari 1·ο5 X'~' é, por exemplo, oxigénio ou CH.^, a XD é OQ ou CHOH. recentemente, o Requerimento Internacional Publicação No. WO 89/Θ8653, descreve a preparação de l“carbamilbensilimidasoC4,5“c3piridinas citeis como antagonistas de RAF.

Ha is PCT/US89/00975,

Resumo do Invento 0 presente invento compreende compostos da fórmula

4 4

A é -CH,-,0-, “C~C— 3 -CH=CN-;. -C(CH^) =CH-, -CR-,ΝΗ-, -NHCH,-, -<CH,-,)n-? -0-j “CH^S(O) -NHCO-j, -CONH- ou cicloalquileno tendo trfs a seis átomos de carbono p W é

π, é uííí numero inteira de 1 a 2? m é um número inteiro de Θ a. 2; R é hidrogénio, fluoro, difluoro, cloro, dicloro, meti la ;J metoxi ou trifluorometíio| e R1 e elo cada um deles hidrogénio, flúora, cloro, metilo, metoni, acetilo, nitro, amino, csrboxi, trifluoro-metiIsulfonilamino ou trifluorometilo com a condiçSo de que quando B á -0- W é

Um grupo preferido ds compostos sao aqueles em que Het

A ê ~CH.-,0“ ou —CH=CH- s W é

h ê —0CHí?·”, -0— ou -CH(CHT)·“0-ρ s R* a R^ sSo cada um deles hidrogénio* \ $

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e B é —-ChUU-:: .£ 0 presente invento inclui uma composição farmacfutica para administração a um mamífero que compreende uma quantidade inibidora do factor de activaçSo uas plaquetas e bloqueadora do receptor do leucotrieno D4 de um composto da fórmula I s um veiculo farmacfuticamsnte aceitável»

.0 presente Invento também inclui um método para inibir o factor aciivador das plaquetas e bloquear os receptorss do leucotrieno D4 num mamífero necessitado desse tratamento que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora do factor activador das plaquetas e bloqueadora do receptor do leucotrieno D4 de um composto da fórmula ! » á preferido um método em que o mamífero ê um ser humano sofrendo de asma» artrite* psoriase* choque» úlceras gastrointestinais* enfarto do miocárdio ou um acidente vascular cerebral» Os antagonistas de PAF do presente invento são também úteis na prevenção da rejeição de transplantes de orgãos.

J

Tal coma foi prevismente mencionado» os compostos do presente invento Wm características únicas pelo facto de possuírem a capacidade de ao mesmo tempo inibirem PAF e bloquearem os recsptorss LTD4» Assim a sua capacidade para intervir em duas vias diferentes das perturbações inflamatórias torna-os extrema-mente úteis como agentes medicinais» *? '

Descrição Detalhada do Invento ;

Os compostos do presente invento sao preparados por meio da formação da porção da estrutura designada -B- e num menor grau pela formação eia porção designada -*A-0

Quando A é -NHCO- ou -CONH--ou guando B é -NHCO- as compostos da fórmula 1 são preparados acoplando a amina apropriada com α ácido requerido como se segues

Het-HH,

Het-COnH + H0N-W <. <:

Het-A-W-NHn

Este acoplamento é realizado por rescçSo do ácido apropriado com aproximadament© uma quantidade equimolar de Í“hidroMiban;íotriazala e diciclohexiIcarbodiimitíâ5 para formar in si tu um éster activado? e subsequar» temen te reagir o referido éster com a amina desejada,, Como será reconhecida par qualquer especialista nesta técnica,, pode ser usada uma ampla variedade de ésteres estivados s??? vez do formado por X—hidroxibonzotriszole. Além disso? diimidas diferentes da diciclobexilcarbodilmida podem também ser utilizadas com resultados semelhantes. A reacçlo é realizada num solvente de reacçSo inerte tal como dimeix1formamida, dimetilsulfóxido ou N~meti1-2-pirroli-dona» 0 tempo da reacçSo depende da temperatura da reacçSo» b temperatura ambiente a reacçao realiza-se em 12-72 horas,, enquanto que sob aquecimento a 5®~7S°C a reacçao fica completa em de 3Θ minutos a algumas horas» 0 produto é isolado arrefecendo brusca-mente a reacçMo com água seguindo-se sxtracção com um solvente nlo miscível com a água tal como acetato ds stilo,, A purificação da produto faz-se por rscristalizsçSo? HPLC ou cromatografia de coluna luminosa»

Os compostos do presente invento em que B é -CH^O-=, —CH(CH-^íOs C < CH~* > ,-,0-5 —0- ou -0CH?- slo preparados por acoplamento dos fragmentos que se seguems

Het-A-W-CH?0K Het-A-W-CH(CH3)0H

Het-A-W-OH

Het-A-W-C(CH3)2OH

A reacçSο é realizada convenieri temente por reacção de quantidades ma is ou menos molares de dois reagentes hidroKi com uma quantidade equimcslar 5 mais uni s;-;cesso de 1©~2Θ%? de trifenil-fosfina e uma quantidade equimolar* mais um excesso de 5Θα, de asodicarbowilato de distilo num solvente de reacção inerte tal como tetrahidrofurano seco* A reacção è usualment© realizada sob azoto ou sph algum gás inerte à temperatura ambiente,-· 0 tempo de reacçao nestas condiçSss varia entre cerca de Í2-24 horasy enquanto se podem conseguir tempos tie reacçao mais curtos ao aquecer suavemente a reacção* 0 produto pode ser obtido por remoção do solvente da reacçao e purificando o resíduo por recrista J. icação ou crosiato-grafia ds coluna.

Os compostos do presente invento onde B é -CHo0~ ou -CH^OCH^- são preparados por meia tíe uma reacção de alquilaçcio utilizando os fragmentos que se seguems

onde K é = Ci ou Br s g s ® ou 1 * \ // \-n

A reacçlo é realizada num solvsnta aprótica miscív-el com a água tal como dimetilformamida, dimstilsulfó;<ido cu Μ'-ms'-til-2~pirrolidana, Ma prática, um mols de cada fragmento da reacçlo é combinado num solvsnta apropriado ao qual ss adicionam fcrts equivalentes da u<n carbonato de metal alcalino, tai como carbonato de potássio. A reacção, que pode ser realizada á temperatura ambientes fica completa em ®5S a 5 horas. AIiernaiivamsnte, um hidreto de metal alcalino numa quantidade molar igual à do álcool a ser alquilado pods ser usado em vsz do carbonato,

Oo produto é isolado por diluição da mistura da reacçlo com água seguindo-se extracçao do produto com um solvente não miscivel com a água tal como acetato de etilo e clorofórmio. A purificação do produto é realizada por recristalizaçSo ou croma™ tografia.

Os compostos da fórmula I em que B é ™ < Ci-L) ^™ sSo ·£. Λ. sintetizados pela redução catalítica da olefina correspondente. Na prática a olefina é agitada com 5% de paládio sobre carvao numa atmosfera de hidrogénio sob uma pressão de cerca de 30 psi nu® solvente de reacçSo inerte de metanol—tetrahidrofurano à temperatura ambiente durante 12~24 horas, 0 produto é isolado por filtração do catalisador utilizado s remoção do solvente, 0 produto pode ser purificado por meios já mencionados::

Os compostos da fórmula I em que B é

são preparados por reacçSo dos fragmentos

^OII

Fet-A-W-

OH

ou

Na prática* quantidades mais ou menos equimolarss dos compostos requeridos diol e carbonilo slo combinadas com uma quantidade catalítica de um ácido tal como ácido p-toluenessulfónico & aquecidas num solvente de reacçlo inerte que é capas de formar um azeotropo com água ? tal como bsnzsno ou taluena, de um modo tal que a água seja removida da rescçlo num sifão de Dean Siark» Guando a quantidade apropriada de água é recolhida a reacção fica campista» 0 produto é isolada removendo o catalisador ácido com uma lavagem com base seguindo-ss a remoção do solvente, A purificação è feita pelos meios préviamente descritos.

Os compostos da fórmula Σ ss® preparados por raacçlo dos fragmentos que B ê

~NHGH,,~ são xL

NaBH, _4

na presença de um agente redutor tal como barohidreto de sódio ou ciaríDfoorohidreto de sódio»

Experimantalmente quantidades equivalentes mais ou menos iguais da andna e aldeido apropriados sSo combinadas num solvente de reacçSo inerte tal como metanol contendo mais ou menos uma quantidade equivalente do agente redutor» A reacçaa pode ser realizada è temperatura ambiente durante um tempo de rsacçSa de várias horas» 0 produto é isolado pela adição de um solvente não miscivel com a água tal como acetato de etilo seguindo-se lavagens aquosas e remoção do solvente apropriado» A purificação do produto é feita por recristalizaçSo ou cromatografia» A síntese da compostos da fórmula I sm que W è

é realizada por hidrólise básica do éster de alquilo inferior correspondente. Na prática, o éster dissolvido em metanol contenda pela menos uma quantidade equimolar de um hidróxido de metal alcalino aquoso, tal como hidróxido de sódio, é aquecido até refluxo durante i-2 horas, 0 produto é isolado por remoção do solvente, adição de água ao resíduo e precipitação do produto por ajustamento do pH cosa ácido aquoso, A purificação é feita por meios convencionais.

Compostos da fórmula I em que A é uma oiefina trans podem ser convertidos numa oiefina cis por fotolise» Na prática uma amostra do composto da fórmula I sm que A é uma defina trans num solvente da reacçSo inerte tal coma acetonitrilo/mstanol á exposta a uma luz natural ou artificial durante um período da vários dias, 0 solvente é removido e o produto residual s® que A é uma oiefina cis é purificado por meios convencionais.

Tal como préviamsnte indicado, os compostos da fórmula I formam sais de adiçao de ácido farmacêuiicaments aceitáveis. Os referidos sais de adição da ácido farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos que sao formados com HC1, HBr, HM0«3 ? HpS04? Η3Ρ04,: CH^SQ^H, fi-CH^HjSO^H, CH^Cu2H, ácido gulcónico, ácido iariárico, ácido maleico © ácido suceínico. No caso dos compostos da fórmula Cl) que contêm um outro azoto básico, será, evidentemente, possível formar sais de adiçlo d© diâcido (por exempla, a tíiciorohidreta) asscim cqíiío o usual sal de adiçlo de monoáeido. Os referidos sais catiénicos farmacfuti-camente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónia, N,N*-dibenr.iletilenediamina, M-msiiiglucamina Cmsglumina), etanalamina e dietanalsmina*

C-OiTiq ssrá reconhecida por qualquer especialista nesta técnica, os compostos da fórmula Ϊ têm o potencial para conterem olefinas cis-trans, estruturas de confarmação cis-trans e átomos de carbono assimétricos* Todos estes isómeros potenciais são considerados na âmbito da presente invenio,=

No que se refere â actividade biológica do presente composto, é sabido que o ácido araquidónico é metabcilizado em mamíferos através de duas vias distintas, uma conduzindo a prostaglandinas e tromboKanos, a outra a vários produtos oKidati--vos chamados Isucotrienos, que slo designados por combinações de letra s número tais como B4, C4, D4 e E4, 0 primeiro passa nesta via QKidativa é a onidação do ácido araquidónico sote a influência do enzima 5-1 ipGí:iqsnase, um enzima que é inibido por muitos dos compostos <I> do presente invento, bloqueando desse modo a sintass de todos os leucatrisncs» A suplamentação desta actividade inibidora do invento constitui a capacidade geral dos presentes compostos para antagonizarem os leucotrienos peptidílicos (por exemplo, bloquear rsceptorss LTD4), e para antagonizar o factor activador das plaquetas Cpor exemplo bloquear os recepteres de PAF)=: Estas actividades em si próprias proporcionam o mecanismo suficiente para a utilização dos presentes compostos no tratamento ou prevenção da asma (onde é sabido que LTC4, LTE4, RAF e LTD4 são mediadores), artrite (onde s sabido que LTD4, LTB4 e PAF slo mediadores na inflamação)s psoríase (onde é sabido que RAF5 LTD4 s LTB4 slo mediadores), perturbação inflamatória do intestino C onde é sabido que os leucotrienos e PAF slo rosdiado-rss^choque traumático (em que estio implicados PAF s leucotrienos), acidente vascular cerebral (onde é sabido que LTC4 e L7D4 slo mediadores), úlceras (onde é sabido que LTC4 s LTD4 são mediadores) e enfarto do miocârdio (onde è sabido que PAF, LTD4 e LTB4 são mediadores)Para uma rsvislo acerca dos leucotrienos. ver Bailev et sL, âO£i= Bsçq.e±s. MecL Cheai. 17, pp = 2@3~217 í1982). A actividatíe in_ vitro dos compostos da fèrmula (!) -é testada como ss ssgus. Células RBL-~Í s mantidas sob uma forma ds uma so camada são feitas crescer durante 1 ou 2 dias em cultura rotativa em Meio Essencial Mínimo CEagls) com Sais de Earl mais 15% da Soro Bovino Fatal suplementado com solução da antihiéti-co/antimicótico ÍGIBCOK As células são lavadas uma vez com RPMl 1.640 (GIBCO) e suspensas de novo em RPMI 164Θ mais glut.aiiona i micron até se obter uma densidade de células ds 1 η 10 célu-las/mla Um volume de 0==5 ml da suspensão celular é incubado a 30°C com Φ,ϊΘΰΐ ml ds solução em dimetilsulféxido da droga durante 10 minutos, A reacção á iniciada por uma adição simultânea da 050@5 ml ds ácido í 140-araquidènico &m sianol s 05ôB2 ml de A23Í87 em dimetilsulfóxido para dar origem a concentrações finais de 5;;0 e 7==6 microM, respectivamsnte. Após uma incubação de 5 minutos a 30<:‘C5 a rescçlo é interrompida pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácitío acéticcs (100/0=,3} e o meio é clarificado por centrifugação, A análise do perfil da produto é feita por uma injecçlo de 0,2 ml do produto flutuante clarificado em HPLC, fi separação dos produtos radioaefcivos é efectuada numa coluna radial PAX CN C5 mm 1*D=5 Waiers) com um sistema solvente de acetonitrilo/H^O/ácido acético (0==1¾) com um gradiente linear da acstonitrilo de 35% a 7©% durante 15 minutos a 1 ml/minuto, A quantificação ê realizada cois um Monitor de Rarfioaetividade Bertbold equipado com um integrador embutido s uma mistura cie células com fluxo de Φ,2 ml a 2==4 ml/minuto Cmnifluor (NEM) com efluente ds coluna. As unidades ds integração para cada produto são calculadas numa percentagem de unidades de integração total, sendo então comparadas com os níveis de controlo médios. Os resultados são expressos como "Percentagem de Contraio" e sSo

S’“SC!ÍstfitíD5 VS O iOQ QS COncenX-i' csçíãU Q-i ut uytó» uS vsiorss iUj..,, sso calculados por inspecção gráfica» 0 ansaio do receptor do factor activador das plaquetas (RAF) testa a capacidade de um composto para competir com RAF marcado com rádio para sítios rsceptorss de RAF específicos no hoinogenato de plaquetas de coelho»

Preparação do Homogenatos ►

Notas Toda a centrifugação & realizada à temperatura

Os tubos e pipetas usados durante a preparação do homogsnato são de plástica»

Quinhentos mililitros de uma mistura de sangue de coelho são comprados a Rocklands lnc»? 8iltasrtsvills5 PA,= A mistura tíe sangue é constituída por 4 partes de sangues a parte ds 4% ds citrato de sódio (v/v)? e ê obtido por punção do coração de coelhos brancos da Nova Zelândia com aproximadamsnte O meses ds idade5normais» A mistura ds sangue é colocada durante a noite sobre gelo húmido Caprox» S°C) =

J J A mistura de sangue é centrifugada a 514 g durante 1Θ minutos» 0 plasma rico em plaquetas flutuante é colocado suave-mente sobre Fxcoll—Paque íPharmacia) a uma taxa ds 9 partes ds plasmas2 partes de Fxcoll (v/v). A mistura plasma/Ficol1 ê centrifugada a 856 g durante 2Θ minutos» Localizada na interface das camadas ds plasma s Fxcoll r. a camada tíe plaquetas é recolhida s lavada num tampão contendo NaCl 15© sin5 Tris 1Θ mH e EDTA í mM <pH 7,;5)» Esta mistura é centrifugada a 1926 g durante 25 minutos» A pílula resultante é suspensa de novo no tampão NaCl/Tris/EDTA s centrifugada de novo (1926 g_ 25 minutos)» Desta

vez a pílula é suspensa ds novo num tampão sem sódio (Tris 1Θ mH, EDTA 1 mH, Hg01o 5 mH <pH 7,5)) e centrifugada a 1926 g durante 25 minutos* A pílula ds plaquetas é suspensa de novo em cerca de 1© ml de tampão sem sódio* Esta suspensão é congelada rapidamente num banho de metanol/gelo e descongelada rápidamente três vezes antes ds ser congelada de novo para armazenamento em porções alíquotas a -70°C* A concentração proteica da suspensão é deter— minada por um ensaio Bio-Rad*

Condições do Ensaios

Notas Todas as concentrações indicadas são concentrações FINAIS em 250 μΐ»

Os produtos que se seguem são adicionados a um tubo de palistireno 1Ξ x 75 mm? (1) 5 μΐ de um dos que se seguems A. DHSG <para determinar a ligação total) B* 1 ui PAF (para determinar a ligação não específica)

C« 30 μΐ ~ 10® μη do composto em DMSD (2) 25 μΐ ds 3H-PAF (actividada especifica 3Θ-6Θ Ci/mmol) em tampão ses sódio ·*· ©,25% de albumina do soro bovino <BSh) CAprox* 10*00® cpm/25 μΐ) (3) 22Θ μΐ de preparação do homogenato (Θ,Ι mq/ml) em tampão sem sódio + ®,25% BSA*

Os tubos ds reacção são incubados a 25°C durante 45 minutos* São adicionados a cada tuba quatro ml de tampão seoi sódio frio i- 0,25% ds BBA* Os conteúdos são filtrados rápidamente através da um filtra Nhatman GF/C com um dispositivo ds separação Yeda* 0 filtro é lavado 3X com 4 ml de tampão sem sódio/BSA* 0

filtra é transferido para um recipiente de cintilação. Adiciona--se fluido de cintilação ultrafluar, 0 recipiente é fechado, submetido a vortex s avaliado durante 3 H, Cálculo dos Dados e Análises A percentagem da ligação especifica á calculada usando a fórmula % SB = (X -MSB) / <TB - NSB) onde X = amostra cpm NSB - ligação não especifica cpm TB = ligação total cpn1 A percentagem da ligação especifica é representada num gráfico como uma função da concentração do composto, IC,_^ á a concentração à qual ocorre 5Θ7, SB, AIternativamente, IC^ â •.Jv calculada usando a opção logística dasa-resposta (registe Hill) da utilidade do Biostat VAX, A constante inibidora CKi> é calculada usando a fórmula

Ki = / Cl + <L/Kd) j onde L » concentração de ligando adicionado CnM) » cpm adicionado/cpffi de 3H---PAF 1 nn

Kd ·" ®,83 nM (constante de dissociação) 0 ensaio do rscspfcor da leucotrisno D4 (LTDf) testa a capacidade de um composto para competir com LTD4 marcado com rádio para sitios do rsceotar LTD4 especifico em membranas de pulmão de cabaia. Neste teste, cabaias com 3-4 semanas de idade, normais, são aclimatadas em condições norma!içadas durante 3 dias antes de serem sacrifiçadas. Idade final do animais 24-3! dias, As cabaias são atingidas per uma pancada na região posterior do pescoço, e sangradas cortando a artéria csrétitíã, A cavidade

torácica é aberta sendo os pulmões removidos5 lavados em tampão Tris 5© mH (ρΗ 75©> a colocadas num tampão limpo* Nesta s effl todas as operações subsequentes* toda o tecido e t&mpSa sSo mantidos sobre gelo ao longo da preparação, e toeis s centrifugação é realizada a 4*C = Os fc?ronquios e d tecido conjuntivo são retirados dos pulmões* 0 tecido é pesado e colocado em tubos de policarbonato de 5® «! com tampão numa taxa tíe 1 g de tecido/3 ml de tampão* 0 tecido é homogeneizado por um Tekmar Tissumizsr a toda a velocidade durante 30 segundos e esntriíugsdo num aparelho rotativo Sovai 1 SS-34 a 3*25© rpm x 15 minutas* 0 produto flutuante é centrifugado a i?*©©© rpm x 1© minutos* A pólula resul tante ê suspensa de novo em tampão com Tissumizsr a uma velocidade média Cposição 755 durante 1© segundem* A nova suspensão é ceniri-fugada da novo a 19.00© rpm x 1® minutos* A pílula resultante é suspensa de novo por Tíssumizer a uma baixa velocidade (posição 50) durante 1® segundos em 1 ml de tamplp/g do tecido de partida* Esta suspensão final é agitada a 4°C sendo entretanto distribuída sm porções alíquotas a tubas de polipropilsno s armazenada a “7©ο0* Os seguintes produtos são adicionados a um tubo de polistireno 12 x 75 mm. (1) 25 microl de um dos seguintes A* Diletilsulfóxido (para determinar a ligação total) B = 1 microM de LTD4 (para determinar a ligação não especifica) C* 30 nanorl - 10® microíl de composto em dimstilsuifó— (2) ©s©£5 ml 3H-LTÍ/4 (actividade especifica 3©-6© Ci/mmol) era Tris 5# mM (dH 75©> * 1® microM L-cisfceina (12=®©© - 15=©©© cpm/©=©25 ml)

(.5) @?2 ml de preparação tís membrana diluída il mg/ml) CA preparação á diluída sm 5Θ microH de tampão Tris + MgCte da tal .£· modo que em 200 fBicroL de proteína, se consiga uma concentração 11gCl^s de 1© microM). ** .5«

Os tubos de reacção são incubados a 2S*C durante 3© minutos. São adicionados a cada tubo quatro ml de tampSo Tris frio * 1Θ microM MgCl0. Os conteúdos são rápidamente filtrados jd.’ através de um filtro Whaiman BF/C com um dispositivo de separação Veda» 0 filtra é lavada 3X cosi 4 ml da tampão Tris-MgCl„» 0 filtro é transferida para um recipiente de cintilação» Adiciona--se fluido de cintilação ultraíluor, 0 recipiente é fechado, submetido a vortex e contado durante 3 horas, A percentagem de ligação específica é calculada usando a fórmula % SB = CX - ÍmSB) / í TB - MSB) onde X = amostra cpm MSB - ligação não específica cpm TB = ligação total cpm A percentagem de ligação específica é registada em gráfico como uma função da concentração do composto, IC_,4 é a ~'rà concentração è qual ocorre 50% SB= Ki é calculado usando a fórmula !<i = <ICf505/’:i + <L/Kcm f onde L = concentração do ligando adicionado (microM) = cpm adicionado/cpíii da 1 microM 3H-LTD4 Kd ~ 1 microM (constante de dissociação)

Para avaliar os compostos da fórmula íl) in vj.vo3 eles são testados pele? chamado processo de ensaio de letal idade PfiFs

Hafcariaiss

Ratinhos!; machos ODI ? todos aproximadamente com o mesmo peso Caproximadamente 26 gramas)9 12 por grupo.

Veiculo para doseamento oral da drogas EES (5% de eianol, 5% de emulfory 90% de solução salina)« Armazenado à temperatura ambiente.

Drogas? Para avaliação de rotina a 50 mg/kg, 2Θ mg da droga são dissolvidos em 4 ml de EE3S usando sonieaçãa num banho sonieador ou. trituração num triturador Ten Broeck para dissolver a droga se necessário» Se a solubilidade constituir ainda um problema5 a droga é usada como uma suspensão.

Veicula para Injscção i.v.s Solução salina com 2?5 mg/ml da

Albumina do Soro Bovino ÍBSA, Sigma #A437B) e 0,05 mg/ml de

Propranolol (Sigma #P0884>» Preparado fresco diáriamente e mantido à temperatura ambiente»

Factor Aciivador das Plaquetas (PAF)s unia solução tís caldo de 1® microM é preparada dissolvendo 1 mg PAF (Calbiochem #42946#) em #s18 ml de etanol» Esta é armazenada a "2#ο0 e é diluida em veículo (ver acima) no dia da utilização. A concentração tís PAF usado é calibrada de modo a que quando se injecta ml/10 gramas do peso corporal , sejam mortos apronimadamente 00% dos controlos não tratados. Isto é usualmente cerca de #3#28 g/kg

Curas diluição de 1 a 2 = ®34 a partir do caldo), A solução ê preparada em recipientes de vidra s è usada com seringas de vidres a fim de minimizar a adesão á superfície pelo PAF» é mantida à temperatura ambiente.

Controle positivos Fenidona é usada a 25 mg/kg (aproximada- sisn ts o seu ED 5Θ) „ Métodos 45 minutos antes da injecção de PAF5 os ratinhos são tratados oralmente com droga usando 0,1 mi/ΙΘ gramas do peso

corporal= Trinta e cinco a 4® minutos mais tarde são colocados sob uma lampads de calor a fim de dilatar a veia caudal para a injecçãa de PAF» 0 PAF é ínjectado i„v„ a ml/lô gramas do peso corporal ;i e a morte ocorre usualmente no espaço de 3Φ minutoss raramente após 6® minutos» Os resultados são expressos como mortalidade percentual em comparação com os controlos» Parque a ensaia parece ser ssnsivsl a catecalaminas endógenas (isto és beta acionistas protegem os ratinhos) ? é usado Propra-nolol para ultrapassar este problema potencial. Também ajuda se os ratinhos estiverem aclimatados ao quarto antes do teste, e se o ruidc s a temperatura na quarto forem mantidos moderados s constantes» A distancia da 1empada de calor deve ser calibrada de modo a permitir vasodi1ataçãa sem stress visivsl para os ratinhos» Deve-se evitar submeter cs ratinhos a jejum»

Variaçõess 1= D tempo para dose oral pode ser alterado» 2:. 0 doseamento da droga infcravsnosamente é possível par eoinjscçao da droga com PAF nos mesmos volume e veículo que foram descritos anteriormente» Para eoinjseção» o PAF é preparado a uma concentração dupla da desejada em solução salina com BSA e Propranolol tal como foi anteriermente referido, e a droga é preparada com uma concentração dupla da desejada no mesmo veículo» As duas preparações slo misturadas com volumes iguais imedia-tamente antes da injecção»

Para utilização na prevenção ou tratamento da asma» artrite, psoríase e úlceras gastrointestinais num mamífero, incluindo d ser humano, administra-se uma quantidade inibidora de PAF e bloqueadora do receptor do leucotrieno D4 do composto da fórmula Cl) de cerca de ®»5~-qô mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas diárias» Uma variação da dosagem preferida ê de 2-Ξ® mg/kq/dia, embora em casos particulares, de acordo com a opinião tío médico

assistente, possam ssr requeridas doses para além daqueles limites. A via de administração preferida è geralmente a oral, mas a administraçla psrentérics <por ®κ®ίηρΙο? intramuscular, intravenosa3 intradermica) será preferida em casos especiais, por eMemplOj quando s absorção oral está comprometida por doença, ou quando o doente é incapaz de engolir.

Qs compostos do presente inventa slo gsralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas compreendendo ^ pelo menos um dcss compostos da fórmula <!>, juntamente com um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Essas composi-çSss são gsralmente formuladas de um modo convencional utilizando veicules ou diluentes sólidos ou líquidos tal como seja apropriado para α modo de administração desejadas para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou móis, suspensões, grânulos, pós, etc»? s, para administração parentèrica, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis, stc. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não é limitado pelos seus detalhes* ) i

1 - L 4- i 3- C 5-F1 acra b en sotiasol -2- i 1 me tc x i> -fenilaminometil3 fsniI3-2-metil-íH-imidazo 14yS-cjpiridina (Hat » 5~fluorobenzotiazol-2-il% A = -CH„0-~| W * i,3-C,H*s e B = NHCH^I O H· ’ „--i. A uma mistura de 371 mg de 3--<5-fluorohenzQtiasoi-2~-ii-metoMi)anilina e 102 mg ds cianoborohidrefco ds sódio ©m 15 ml d© metanol e 386 μΐ de ácido acético glacial adicionaram-se crivos 3A <400 mg) s a mistura foi deitada sob agitação á temperatura ambiente durante 5 minutos, Adieionou—se i-~<o;-formilfsnil ) fcil-iH-zmidazoL455“~c3piridina (384 mg) durante um período de um minuto e a mistura da rsacçSo foi agitada á temperatura ambiente durante uma hora» A mistura tia. reacção foi diluída com acetato de etiio (75 ml) ssndcs então lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 ml) s uma solução salina Ci κ 75 ml). A solução foi separada., seca sobre sulfata de sódio e concentrada in vácuo para dar origem a 1,18 g do produto sob a forma de um sólido amarelc9 Q qual foi posteriormente purificado por cromato--grafia sobre 75 g de sílica usando 8@ô ml de 4% de metanol-cloreto ds metileno, As fracçSes contendo o produto foram combinadas s concentradas para dar origem a 447 mg de uma espuma branca, A rscristâ.1 ização a partir de éter diisopropílico-cloreto de metileno deu origem ao produto puro? p„f, 151-152°C,

Anal, Cale. para C^qH^^N^OSF»1/2H0Ch C5 66,6; H·..· 45Ó5 Ny 13,9,

Encontrados); C5 66,8? Hy 4y3ϊ N, Í3?3,

> ► A ΚΗΜ <CDC1~?)5 ·5®β ΜΗζ) revelou absorção a 2,51 (3H);i 554i (2H) e 4544 Í2H, d5 J = 5,6 Hz) delta, 0 sal clorQhidreto foi preparada tratando uma solução stanélica do produto com acetato de etilo saturado com cloreto de hidrogénio5 p«f, láô°C5 dec.

Utilissndo o processo dc Exemplo í e começando com os reagentes apropriados.» foram preparados os compostos que se seguem

) A HMsm tCDui·,) 5 óyy nr!z> revelou absorção a 2?53 <3H) e 5;; 39 (2H) delta.

Anal. Calc» para C^qH^ON^SF s C5 67,95 H, 4?Sp N, 14,1 =

Encontrados? C5 67=4? H, 4=6? Hf 13,9=

13R-139 h RMN <CDC1^.S -5ΦΦ MHs) rsvslou absorçSo a 2, Só <3H) e 5 5 32 < 2H9 dei ta.

Anal = Cale. para C^H^ON=;s

Cs 75,7; H, 5,4; M5 14,7.

Encontradosπ C5 7S«9; H5 5fi§ N; 1457,

-CH=CH- -NHCH0- 177-178 íi. A RnN (ClíCl^., 3ΦΘΜΗκ) rsvslou absorçlo a 2,5è C3H) e 4354 (2H> delta.

Anal,: Cale» para C^qH^íM^SFs ) C, 69,6p Hr 4,6; N, 14,0,=

Encontrados? C, Τβ,Θρ H, 4,6p N=, 14,0. i EXEMPLO 3 Í-L4"-L3~· (2~Uuinol~2-ilmetDxi) feniimetoxi3-f en i 1 j -2 -ma t i l - i. H™ i m i d a zo C 4 s 5-c 3 ρ i r i d i n a (He t = 2-quinoli 1 s A = -CR,0-; U « 1?3-0ΛΗ4| & & - -CH^D-) A uma soluçrão consistindo em 493 tng de alcaol 3~<qui— nor~-2"-iImetDKl>foen2ilíco,; 322 mg de l-Cnr-hidroxif enil>-2-metiI---ÍH--imidasoL4,5---c3pirídina s 4SS mg de trifeni 1 fosfina em 1Θ ml cls tetrahidrofurano seco adicionaram-se 388 μ! ds acodicarboxila--to de distilo s deixou-se a mistura da rsacção submetida a agitaçlo è temperatura ambiente durante a noite* 0 solvente da reacçao foi removido in vácuo s o resí.dua foi cromatografado sobre 80 g de sílica usando 8ΘΘ ml de cada percentagem 2S 4 e 6% de metanol em cloreto ds metileno (vsv)* As fraeções contendo o produto foram combinadas s concentradas para dar origem a 522 mg == 0 produto foi ainda purificado por recristallzaçio a partir de acetato tís stilo-hexano;! 4íé mg,, p.f* 127~1290Ca A EMM C3®0 MHs, CDC1T) revelou absorção a 5=,12 (2H) e 5541 C2H> delta*

Anal* Cale* para „ s C, 75s75 Η, 5,2? N, 11=5*

Encon trados s C ,, 75 „ 2 s H 5 5 5 1 s Μ 5 115 2« HRSVIS s Ca 1 c s 472*19ΘΘ

Encon trados s 472,1867 =, g.Mi£LO_l

Começando com os reagentes apropriados s usando o processo do Exemplo 3, foram preparados os compostos qus se sequem

RMN í3ΦΘ MHz , CDCl,)s 2,55 (3H), 5,14 C2H9 a 5,= 51 (2H> delta» O * * * *'

Anal:: Cale = para C^H^, O^Sm^FBh C, 47,7¾ Η, 4,3p N, 11,3»

Encontrados? C, é7,©s Η, 4,θρ N, 11,Θ» HRMSs Cale.% 496«1396 bncon trados: 496»1369

152-153 RHN (3Θ0 MHs, CDGl-jís 5,12 Í2H) & 5,38 í2H) delta.

Anal, Cale, para C^H^O^N^F: C, 72,8? H, 4,8? N, 11,3. Encontrados: C, 72,8? H, 4,6? N, 11,3=

Sal Clorohidretos

-0- 210-211

RflN (3Θ0 !V!H>:CDCl^Js 2,54 Í3H>, 4,3 <2H> s 5,41 C2H) delta.

Anal = Cale. para C^H^N^Q^SFs C= 66,3? H, 4 = 4? N, 10,3 =

Encontrados: C, 66,4? H, 4,3? H? 10 = 2.,

Sal Clorohidretos 227-228

-CH,0- 161-163 t.

Anal. ualc= para U^qH^^N^SUI- s

Encontrados: C, 70,4? H, 4,7? N, 11,3. C, 70,0? H, 4,7? N, 11,2.

CH2“CH2 / -ch20- 137-138

Ana 1« Calc* para C^H^hLOCl ? •«I* à. ►iU-.J· "'Γ C, 73,7s Η, 5,Θ, N, 11,1. Encontradoss C, 73,6? H, 4,4? N, 10,9.

183-185

Anal. Caie. para C^aHOÍN^O^Clϊ C, 7Θ37? H, 4,3;; N, 11,4. Encontrados? C, 7Θ,6? Η, 4,4? M, 16,9.

175 (clec)

Encontrados?

Anal. Cale. para C^qH^.iN^Q^FS^HCl .^H^G C, 56,0? H, 4,4? N, 9,3. C, 55,8? H, 4,6? N, 9,1=

Anal, Cale,

Encontradoss para SNLO^Fa^ = Hi.;I C, 54,55 Η, 4,3p N, C, 5453ρ H, 35v? n, 2H0Q 9,1, 9S6,= -CH Ο Ι 95 (dec.) í ) 1 -14-- L 3-- < 5-F1 uorcbensot iazol-2~-i 1 -trans-steni 1 > feni lmetoκi 3 f eni 1 3-2--sietil-iH-imida2oE495-c3piridina <Hst = 5-fluorobenHotlazoI--2-ils A = ítcans).CH=CH-s W = l,3-CfH45 e B = -ΟΗ,Ο-)

Seguindo o processo do Esemplo 3 e começando com 4Θ6 mg ds álcool 3-f 5-f luorobenzatiacGl"-2“ilatsnil )bsns£Iíc:o5 32Θ mg de i-<jB“-hidroKifenil >-2-metil“lH“imidazoC4?5”C?fpiridina5 41® mg de trifenilfosfina s 2à8 mg ds azodicarboyilaia de dietilo em 8 ml de teirabidrofurano seco ohtivsram-se 4è@ mg de produto crú que foi recristalisado a partir de éter diisopropilica - cloreto cie metileno; 3S3 mg, p.f. 197~i99°C. A RMW (3ΦΘ MHz, CDC1.T) revelou absorção a 2,53 <3H> e 552® (2H) delta,

Anal= Cale, para C^aH„1ON^SFs C, 70;17s Hs 43s Ms 11,4.

Encori trados s G, 70;i7s H? 4=12 N, 11,4. 0 sal clorohidrato do produto foi preparado tratando uma solução sm stanol do produto com acetato de etilo saturado cora cloreto ds hidrogénio, p.f. 259~2èl°C=

Uorneçando com os reaqentos apropriados e usando o processo do Exemplo 3 = foram preparadas as análogos que se seguem

RnN <30Θ MHz „ CDC1T) 2„54 <3H) o 5„2@ <2H) delta.

Anal, Calc= para Γ4=, Η-,-,ΟΝ,ϋΙ!; C, 74,®s H, N, 11,1 Encontradoss C„ 73„81 H ^ 4„3 ? M, 11,3

Sal Clorohidretos

Anal, Cale, para C-^1 H^ON^Cl “2HC1 s

Encontradoss C, 6457s H, 4„4s N5 9*7 = C? 64?2p H, 453? N? 9=5=

RHM <3Θ® MHs, CDCI.T) 2,54 <3H> 0 5,18 <2H> delta.

Anal π Cale. para C5 78„75 H, 5p2s N, 11,9. Encontradoss C, 78,5? Η, 5,0? N, 11,7.

-CH=CH-(trans)

RHM f30# MHz, CDC1T) 2,55 <3H> e 5,2# <2H) delta. Anal, Cale. para C^H^GN^Fs e, 75,8 = H? 4,8 = M, 11,4. Encontradoss c, 75,6? H, 4,6| m5 11,2. RHM <3®Θ MHz, CDC1-5·> 2,52 <3H) delta. HRMB s Ca1c.s 468,1952

Lneon trados 5 468,1961

-CH=CH- (trans)

-CHnO- 112-115 RMN (3ΦΦ MHz, CDCl-r) 2,53 (3H> a 5.33 Í2H) delta

O HRMSs Cale, s 469=1.903

Encontrados^ 469=1886 I Γ c -CH=CH- (trans)

-CH20- 205-206 RMN 8300 MHs? CDCl^) 2,52 (3H) e 5,32 Í2H) delta.

Anal, Cale, para C^qH^ftN,~G3F; C, 67, 5 ρ H, 4,2 p N, 14,1. Encontradoss C, 67,5;; H, 4,,3s M, 13,7 = \ 165-166 CKI 3 -C=CH-{trans) Ό RMN (3ao MHz, CDCl-ç) 2,52 <3H) , e 5..2Θ <2H) delta

Anal, Cale, para C^H-^M^GSFi C, 71,1ρ H, 4,ê? N, 11,1,

Encontradoss C5 70P7g H, 4 = is Ns 1©,8, )

-CH20- 160-161

Rr!M C3©@ MHz, CDCiU) 5,32 ís, 2H) s 2,52 O

Cs, 3Ή) delta.

Anal« Cale, para N^OSF;; C5 7θ57ξ H, ái » * 5 -5 ? N, 11,4 Encontradoss C, 70,,03 H, 4 1 n -r ? ? N, 11,2 RMN <3Θ© MHz, DMSO-d^) 2,55 <3H) e 5,19 Í2H) delta. HRHSs Cale.s 470.21Θ9

Encontradoss 48® „21.08,

) i

mj£L.o.,Z 1--14--13- C é-~F 1 uoroben so ti&zol--2--11 me toKi > feni1-ms to ?; i 3 f en i 1 3 -2-ine t i I -· i H-- i m i d a 2 α C 4 s 5-c 3 p i r 1 d i n a (Hst = 6-fluarofoenzotiazol-2-il; A = CH^O-; W = 153~CaH4[| s B = -CI-UU-)

Seguindo o processo do Εκοορίο 3,, 32í mg do produto da PrsparsçtÍG L, 349 mg de trifenilfosfina, 25Θ mg do produto da PrsparaçSo B e 23Θ ui de azodlcarbQKilsio de distilo em ίβ ml de tstrahidrofurana seco deram origem,, após cromatografia sobre 85 g de gel de silica usando de 2% metanol - 98% cloreto ds meti leno (vsv) a 6% de metanol - 94% cloreto ds metilena (y;v)5 273 mg do produto do título,, p.f, 137~I3B°C= A RMN (30Θ MHz, CDCl-,) revelou absorçao a 2s5i (s5 3H) ? 5513 ís„ 21-1) e 5?48 <s5 2H)3 dei ta*

Anal·, Cale,, para u-sprU1 N^O^FBs C, 67,7; H·., 4s3s N, 11,3.

Encontradoss C5 6734u H5 3,9? M, 11 ? i „ )

EXEMPLO Ο

Começando com os reagentes apropriados e usando o processo do Exemplo 3, foram preparados os compostos que se seguem?·

Het

Het-A-W-

B ijr y. -ch2o-

-ch9o- m.p.°C170-171 RMN (3Θ® MHz, CDCl-ç) 2,51 (s, 3H>, 5,13 <s, 2H> e 5,48 <s, 2H) delta

Analn Cale:» para C, 65,4; H, 3,9? N, 10,9« Encontrados? C, 65,1; H, 3?8j N, 10,6=.

1 vS ~n2u~ T Tl 1 V s κ v ^ jL U J ch2o- 80-85 (dec) RUIM (300 MHz, CDCl^) 2,50 <s, 3H) , 5,11 (s, 2H> e 5,39 <s, 2H> deiis.

Espectro de massas Cale=5 506,4

Encontrados 5®6 M'1”

135 (dec) (?HC1) ) ΚΜΝ (30Q MH 2¾ E>í*1S£ *T?.J 1

jO-

F

CH?0

CH_I 3 CH-O- 166-16P (Η01Ϊ

RMN <VÍU<p r«Mf 5 2: í4.. s; &Jl

H c\} dslta* E n c d n i: r -¾ d ç 4.

I

CH^O CH,I 3 -C-0- 137-139 I ch3 i RMN (300 MH 2, Cí>Cl “7S3 -! } rfí» 1 -f- n ncontraoi:

«·. fim Í300 MHz, CDC1 .ç) 2554 ís, 3H)

Anal» Cale» para C^H^u-^nLCl s C, 7®B©s H, 4,61 N, 1®,2. Encontradoss Cs 69?/? Η, 4,4k N5 l©,©»

£45-246 (2HC1)

RnN (30® WHz, CDCl^í 2,54 (s, 3H) e 5,29 (s, 2H) delta.

Espectro de Massas Uaic» s 532,5

Encon trados; 532:

-CHo0

-OCH? 244-246

Hrldi -- j-iSl' S l.:1oU-- í c, 7i ?3s; Η, 4,4ϊ H, 9,8 Encontrados? C, 70,9? H, 4,1? N, 9,6

Clorohidrsto ds 1E 4-^3--( 5™ fluorofoensotiasol-2--i ImetoKi )--fenilmetoKifRetil jfenil 3-2—meti1-lH“imidasD-L4 = 5---c3piridina (Hst = S-fluoro™ ber»2otiasol-2“ilo? A = -CH^Op W = i »3-0.p © A*- W Ή" B = ~CH7OCH.-j-> A uma solução ds 443 mq do produto da Preparação B em 3 ml ds dimstilformamida foram adicionados 78 mg ds 6Φ% ds hidrato ds sódio. Após agitação durante 15 minutos» adicionou-se 65Θ mg do produto da Preparação P* s a mistura da reacçSo foi agitada durante 3® minutas. A reacçSo foi diluitía com água e extraida com acetato ds etilo, Os sKtractos foram lavados com água e uma solução salina e secos sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente deu origem a 83® mg do produto cru que foi cromatografa-do sofore 11Θ g de gel ds sílica usando de 2 a 4 a 6% ds metanol -98 a 96 a 94% de cloreto de metileno Cvsv)5 para dar origem a 113 mg do produto. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com uma solução IN de cloreto de hidrogénio em éter» 95=,6 mg» p.f. 108-170^0= A Rsihi (3ΦΘ MHt 5 Dn80--d4) revelou absorção a 2558 is5 3H5 5 4 = 68 <s= 2H) e 4563 (s, 2H) delta.

Espectro de massas Cale,s 51Θ.6

Encontradoss Si®"1”

De um modo semelhante,; o produto da Preparação B s 3-í5-f luoroben?.otia2ol-2-ilmetiltio)benHÍlbrometo deu origem a iriL4~L5~.(5~f.1 uorobgnzoti a zo X )-2--1 X metil tio) feniImetoxiteni13-2-m-atilrJH~.imida2o.C4,5-clairidina. p.f „ 119-121*0. A R!iN revelou absorçla a 2=48 ís3 3H> 5 4?ΰΖ <s, zH) © 5=05 (s, 2H) delta. EXEMPLO 10

Usando o processa do Εκεαρίο 3, e comsçandD com os materiais ds partida requeridos. foram preparados os compostos que so sequem

p .f.SC 169-170 RMN <30® Htíz, CDCU) 2,52 <ss 3H) , 3,88 <s5 3H9 e 5,42 (s, 2H> delta.

Espectro ds Massas Calc.s 686,7

Encontradoss 686'

-CH=CH-(trans)

106-107 RHN <3ô0 HHSj, CDCl-ξ) 2,52 <s5 3H) e 5,17 (s5 2H) delta. ΜΠδΙ > oaic. .i para C5 79=4? H? 5,6; N, 9,9.

Encontradoss C, 79.4; H, 5,3; N, 9,7=

V

-CH=CF- (trans) CH3I 3 “CHO- 160-165 (dec)(2HC1) RHhi (3@0 MHz, DMSO-dA) 2,52 <s, 3H) e 1,68 (d, 3H, J = 6,3Hz) deita.

Anal. Cale. para CT^H7™N^UC1-2HC1s C, 63,2? H, 4,8? N, 9,2. Encontrados; C, 63,2^ H, 5. is M3 8,8.

RMN (30Ô MHs, DMSO-dA) 1,67 (d, 3H, J - 6,2Hs) e 2,51 (5, 3H) delta.

Espectro de Massas Cale.5 506=6

Encontrados: 5061

-CH=CH- (trans) -CH?0- 231-233

Anal. Cale para í-íM/iísUi-· s C, 69,9 s H, 5,5? C, 69.2o H, 5?25 N, 11,2. N, 11,0.

Encontrados

F

-CH=CH- (trans)

CH,I 3 CHO- 190-195 (dec) (HC1) n ΪΜΝ 500,201.4 ) >

tran5--5- C 3-Ca r bqk i fasnc i I > -4- (4— (4- il 2-meti l-l H— i m i d a ξ α 14 3 5~c 3 p i ri d -1-i11fenoxi)-6-í 5~í1uorobsn zo-tiacoI~2---i Imetoxi Icraman CHet = 5-fluorabenco-tiasDl-2-ilí A ™ -CHo0-u 1*1 = trans-

A 5.2 ml de metanol foram adicionados 316 mg do éster mstilico do produto do titulo (Exemplo 1®, composto Nd« 1) e 6 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 6N e a mistura da reacçlo resultante foi aquecida até refluxo durante 1f5 horas» 0 metanol foi removido in. vscuo s o resíduo foi vertido para 15® ml de água» Adicionou-se acetato de ©tilo â soluçStí aquosa s o pH foi ajustado para cerca de 7 com ácido clorídrico ÍW== Q precipitado resultante foi filtrado s seco ΞΘ5 mg? p„f» 251-253» }

Anal» Ualc» para C^pH?c?N^0^FS«2H^y C5 ò454;í H, 4?7h M, 7,9»

Encontrados5 C, 64,®§ Hs 4,2j N, 7,8= ! A 17MN (3ΦΘ liHc, DMSO—dA> revelou absorção a 2 = 45 Cs» 3H) s 5,55 Cs, 2H) delta» E£EiaeLo_!2 i ~ L 4-13-- (5~F1 uorobsn s o i i a ξ o1-2-iI -cis-s t sn. i 1) ~ f en i. I me tox i 3 íen i13 -2-me t i 1 -1 H-imidaco í 4 ? 5-c j -piridina (Hst = 5---f Iuorohsncotia£o!"-2-ilpp A = (cie) -CH-CH- 5 W = i ,,3--Cí6H4 * ε tí -CH2u-í

Uma soiuçlo de 63s7 mg do produto do Exemplo 5 em 4 1 de acetan.ifcri.la e 2 1 de metanol foi deixada repousar à temperatura ambiente exposta à luc durante 6 dias» 0 solvente foi removido e o produto;i 65,8 mg, foi analisado até cerca de 1Θ% do material, de partida e ΨΘ% do produto do titulo» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre 15 g de gel de sílica para dar origem a 5®„9 mg do produto» Uma pequena porçKo foi rscristal içada a partir de acetato de stilo - haxano» HRMSs Cale * s 492»1422

Encon trados s 492„13S4 A RMM C3®0 MHc» CDC1.t) revelou sbsorçSo a 2,49 íss 3H) e 5,17 ís, 2H) delta» EXErPL0_13

Usando o processo do Exemplo 3 e agitando com 05 reagentes apropriados, foram preparados os compostos que se seguem n

Anal. Cale, para N„0; «· Cs 66 5 Θ ρ Hs 439P N, í 1,4 Encontrados; , C, 65 r, 7 μ Hs 459| N? 1 '1 5 4

(trans)

-ch2o- 248-250 RMN (36© MH2, CDCl-ç) 2?52 ís5 w' ρ·Η> e (ss 2H) dslta =

-CH=CH- (trans)

-CRo0- 140-142 :2.nCOn 1" ?·“ :p.Q« |4 _ 4 _ 1 «

F O> -CH“CH- (trans) Ό -OCH2- 169-171 pMK? *..44 * r4 r~· ‘1 4" .· ds Massa 492'

Nv -CII=CH-(trans) ΐΓϋ. *:2> |3CS* — Ι.ί'Ό OS1 ir’i-£s Sv')'?'1" -ch2o- 205-207 RMN <300 MHs s CDCl-r) 2,49 <s, 3H) , 5,12 <s5 2H) e 5,52 ís, delta.

Anal, Cale» para Ο^Η^Ν^ΒΟ,-,Ρ-,.ϊ C, 63*7; H, 3,9; N, 1©,3.

Encontrados? C, 63,4; H, 3,9? KL i0,í» 94 í CJ.orohidrsjdio

Anal, Cale, para CpQHp.jM^SOpF-yRHCl s C, 59,7? H, 3,8? KL 9,6» Encontradosg C,, 59,4? H, 3,6? N, 9,4 =

’ F

-CH=CH-(trans) (CHp)-^ -CH2°“ 176-128 2H) RMN <30Θ MHs, CDC1 ^) 1,8© (m, 2H9, 1,90 <<η, ΞΗ), 2,42 (q, us 2,48 <s:i 3H) 5 s 45©ò <t, 2H) delta.

Anal, Cale, para C^B-p^N^SOF s C, 67,3? H, 5,4? n5 li *5 Enconiradoss Cs 67,6; H, 5,2? N, 11 L?

Encon trados s

F

(CH 2'2 -CH20- 157-159

a RMM (3Φ0 MHz, CDC1-.) 2,49 (s, 3H9, 3,23 <t, 2H) , 3,43 ít, 2H9, •—s .... 5,10 Cs, 2H) delta. HRMSs Cales 494,1577

Encon trados ?. 494,1579 .

F

-HHCH0 -CH00- 207-210 2H> RMN (3Θ0 MHz, CDCl^í 2,48 Cs, 3H), 4,66 Cs, 2H9 © 5,li ís, dal ta. HRMSs Caleΐ 5Φ9„13tá

Encontradas; 509.1258 )

201-203 RMN <30© MHz, CDCI3> 2,52 <5, 3H) s 5,30 Cs, 2H) delta. Espectro Massa 5144-

21-S) . RMN (3ΘΘ ΜΗ2? CDCl^J 2,54 <s5 3HÍ , 5,44 (

Anal» Cale» para C.^ H^hLSO^Fx

Cs 69 = 4§ Hs 4,7? N, 10,4=. Encontradoss C, 69.,®? H, 4=,5p N? 1©53,=

-CH=CH-(trans)

-0- 263-265

2H) , RMN (30© MHs, CDCl-j) 2,35 ím? 2H) , 2,54 Cs, 3H) 4,37 <m, 6,95 Cm, ÍH) delta. _ ~í- b.spectro Massa 534' )

ΞΗ) RMN <30® MHz* CDCL^j 2,5® (s, 3H> ? 5,1® ís, 2H9, 5,32 (s, delta..

Espectro nassa 49Θ'*'

RMN (30® MHz, CDCU) 2,48 Cs, 3H>, 5,2© <s, 2H9, 5,52 (s, delta.

Anal, Cale, para s W Sl. Λ.Ο ** Jí. C5 6V, 0 p H, 6, © s N, 10,1 = Encontrados: C, 69,8ρ Η, 4,3: N, 10,©== p

-CH=CH- (trans)

-CH00- 190-193 RMN (3Θ© MHz * CõCl^) 2,48 <s, 3H), 3,1© (s, 2H9, 6,54 Cm, 2H) dsl ta,

Anal,, Cale, para 0o7H1 oN407SF* HC1 *2H.70s C, 58, 4 p H, 4,4ρ N, 10,1,= Encontrados: C, 58,®5 Η, 4,3: N, 9,8=

198-200 5,44 Cs, 2H5 delta. RMN (30© MHz, CDC17> 2,54 Cs, 3H>,

Anal, Cal e, pa r a .t H-^HaS07F s C, 6954j; Η, 4,7 = N, 1Θ,4, Encontrados: C, 69,®: Η, 4,5p N, 1©,3 =

.'V

ν -CH„0- -CHo0- ?h : RMN (.i@@ MH 2 - rií»l ts..

EscíSctro MísSSS 422

-CH=CH-/— (trans) tx -CH_0- 201-203 OCK. RMN (-S00 liHz f CDU 1 _) 2, Si dslta. 3H93 3? V3 í s 3 3H)? S,2© {s, i·· / ci^./

-CH=CH- (trans) -CH20- 167-169 3H)S 5,31 ís„ 2H> e 7~84 CA8 i £j'rt doublets ÍHS J =

Esp©CtrO iÍ£^sí:=*-íã !“?0H4· „

1 -í4-í3-\ 5-F1uoroben zotiazo1-2~i1me tox i)~ f sni 1 eti I 3 f ani 1 J-2-mati 1 -1 H-imidazoL4,, 5-c: j-pirídina O-tet = 5-fluarQbsnzatiazai-2-ilo| A = -CH^O-s W = 1,3-CaH,5 a B = A, Brometo de 3-C5-TIuorobenzotiasol“2~ilmstoxi Jbensil-trifenil fosfónio

Uma mistura da 2S&1 g do produto da Preparação P e 1?5 g de trifenilfosfina em ΙΘΦ ®I de toiueno foi aquecida até refluxo durante 2Θ horas. A mistura da rsacçSo foi arrefecida e os sólidos foram filtrados s secos5 3g® ge B= í-Γ 4-Eõ-(5—f 1uorobsnzot ia zo1-2~i1metox i?-feni1e ten111-f eni 1 J“2-metil-ÍH-imidazoC4s5"-cjpiridina usando o processo da preparação Ei 5 1?55 g do produto do Exemplo 14A5 5W mg do produto da Preparaçlo C e Θ.928 da soluçlc 2y5M de n-hutil litio em 4Θ ml ds tetrahidrofurano seco deram Qrigem5 após manipulação s croínatoqrafia a 311 mg do produto do título* p„f. 178-181°C= C. i-C 4-·C 3-(5--f luorabsnsotiasol-"2-iIffis?tGMÍ) fenilet.il 3~ f en i 1 3 --2 -- me t i 1 -1H- i m i d a z o C 4 5 5- c 3 p i r i d i n a

Uma mistura de 2®® mg do produto do Exemplo 14C s 1®® mg de 5% de paládio sobre csrvSto em 1® ml de ffists.no 1 s i® ml de tetrahidrofurano foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a 3® psi durante 3® horas= 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar origem a 2Θ® mg de um ólso. A cromatografia luminosa sobre gel de silica deu origem a 32 mq de us« seml-sólidc qus foi recristalisado a partir de acetato de stilo-hexano 14 mg== p.f. 172-i74°C« A RMN <30® MHc5 CDCl^.5 revelou absorção a 2,5 Cs5 3H) »~c 2597 (m, 4H) e 5S44 (s, 2H) delta.

Espectro de Massas Calc = s 494,= 1577

Encors trados : 494. i 57®» iZlij£LO..iS 1 -14·"·· L 3-- (5-F1 uorohen zoííazol -2- i 1 ami no-carboni 1) feniImetoxi3fenil3-2—metil-lH-imidaso-n4y5-c3piridina (Het = 5—f luorobenzotiazol-2--ilQ? A - -NHCO—$ W = 1,3-CiH^f s B » -CHo0-) A. 1 -C4-<3-'metoKÍcarbonilfenilnistoKÍ ) fenil—2— me t i X ~ 1 if i m i d & z o E 4 5 5 --c li p i r i d i n s

Usando o processo do Exemplo 3,, 775 mg de 3-hidroííims~ tilhenzoato de meti los I?®5 g dcs produto da Preparação A? 122 mg de trifenil fcsfina e 73 μΐ de azodicsrhoKilato de distilo em 1ΦΘ ml de tetrabidrofurano seco deram origem a 806 mg do produto desejado sob a forma de um semi-sóiido = B, l“-C4™(3-carbofíifenilmetoKÍ) feniij-Z-metil-lH·-imidazQL4,5-cjpiridina A uma solução agitada de 88® mg do produto do EKSíSplo 15A em 15 ml de metanol adicionaram-se 5?9 ml de uma solução 1?&M de hidróMido de sódio aquoso s a mistura da rsacção resultante foi aquecida até refIuko durante 4 horas. 0 metanol foi removido — vacuo e a solução residual (5 ml) foi diluida com 15 ml de água & o pH foi ajustado com ácido clorídrico 2N para cerca de 7„ O precipitado resultante foi filtrado e seco, 642 fBg? p„-f„ 255-253°C.

C „ i-C4-C3-(b-f 1 uoroben z o t i a z o 1 --2- i 1 am inoc a r bon ill-fsnilmetoKij·-- fenil3-2-metiI —ÍH-imidaEoC4 ?5-c 3piridine

A uma suspensão agitada de 3ΘΘ mg do produto do Exemplo 15B, 147 mg de 2-~smino--5-fluorobenzotiasola s 191 mg cie l-hidro-

Kibensotriasols em 2Θ ml de dimetilformamida 4 aaicionaram-se lo 9 mg de diciclohexilcarbodiimida e a mistura da reacção foi deitada repousar durante 3 dias. A mistura da rsacção foi diluida com 4Θ® ml tíe acetato de eiilo e lavada com água (ί κ 4Θ® ml)s solução aquosa de hidróxido de sódio ©,5N <1 κ 40© ml) s água (1 κ 40© ml), A camada orglnica foi seca s concentrada para dar origem a 4©β mg de sólido que foi cromatografado sobre gel de sílica com 7,5% de metanol-cloreto de meti leno <ysv), 231 mg* Uma amostra foi recristalisada a partir ds acetato de stilo-hesiano, p = f„ Ξ44—246°C= A KMN (300 MHZ, CDC1T) revelou absorção a 2,44 \s, •ó s 5,31 Cs2H) delta.

Anal, Cale, para C^qH^N^O^SFs C, 66,0; H, 4,0; M, 13,7, bncon trados s C, 65,9; H, 3,8; N, 13,4=

OfeMFtXLlâ 4····· C 2-Me til·-! H- i m ida z c E 4,5-c 3 p i r i d-i-i1)- bsncaIdeida , 3-í5-fluarohenzotisza1-2--11steni1)-fenilglicol acetal (Het = 5-fIu.orDbenzotis.ZDl-2-i 1 os A = Cfcrans) -· CH-CH-s W = i»3—C,!-i„s a £i &i '

Uma mistura de 625 mg de 3-<5~fluorobenzctlazol-· 2-iIeteniJ.> fenilglicol „ 517 mg de l“<4-far«silfenil.5“2-metil~ÍH~ -imidasQt4=,5-cjpiridina e 452 mg de ácido 4-toluenessulfènico em 60 ml ds tolueno foi submetida a rsflusío com um sifão Pean-Stsrk durante 4 horas, A suspensão resultante foi arrefecida, diluida com 40© ml de acetato de etilo s- lavada com 4© ml de hidróxido de sódio aquoso IN, água íl κ 40 ml) e uma solução salina, A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a 1,1 g de produto crú que foi cromatografado sobre gel de sílica. <7,5% metano 1---92,5% cloreto meti leno - vs v), 941 mg, 0 material purificado foi triturado com HeKano <1©© ml) para dar origem a 857 mg9 p„f« 105°C ídec=), A RMN <30© MHz, CDCI-,) revelou absorção a 2,55 ís, 3H9, «... 3,9© <m, 1H), 4,5© <t, 1H>, 5,31. (t, 1H) e 6,2© <s, 1H) delta,

Usando o processo do Exemplo 16,, & começando com os reagentes apropriadoss foram preparados os compostos que se seguems

Espectro nassa Cale, para u., J-I^WO-^BFs 552.1632 Encontrados s 552.1675,

Espectro Massa Cale, para Ο^Η^-Μ^Ο^δΡχ 538,1475 538,1544, SSoELS-J.i 1·-Γ4~Ε3~ <, 5-“FluorobenKGtIa2ol--2-iIcarbami 1 )--f en i 1 me to y, i 3 f en i 1 -2-me ti 1 -1H- i m i. d a s o C 4 s 5~c 3 -piridina (Het = 5-f luGroberssDtiasQl-2-iI § A = --CONH—| W = í,3-GaH4s e B = -CH.,0-)

Usando o proeessso geral de acoplamento do Exemplo 15C, 73 mg de ácido 5-fluoroben2otj.azol-2--cãrboKiIica? 128 mg de i-r4--<3~aminofenilmetoKi ) feni 1 3-2-sneti l-lH~imida2oC4 ,5-c Ipiribin·-a, 75 mg de 1-hidroKibensoiriasoie s 92 mg de diciclohsMilearbo·-diimida em 5 ml de dimetilformamida obtivsram-se 5ΘΘ mg de produto ertu 0 semi-sólido foi cromatagrafado sobre gel de sílica (57 metano1-95% cloreto de metileno - vsv) para dar origem a 131 mg. Uma pequena porçlo foi rscrista1izada a partir de acetato de stilo - h-eKsnc, ρ»ΐ. 222--224°C. A EMN (300 MHz5 CDCU) revelou shsorçSo a 235© ís5 3H) e 5518 <s5 2H) delta.

Anal. Calo. para C^QH^N,~8G0F5 C, éè,0s H, 4,0; N, 13,7.

Encontradoss C5 85555 H, 359[í N, 13,3. EXEnPLfi.Jl N-P i r i d - 2- i I > -2~ C 4- < 2-me t i 1 i fn i d a 2 ο Γ. 4, b-r:. D -pirld-i-il)bsnziloKiibenzamida <Het = 2-piridilo5 A = -NHCQ-í W = 1„2-C,HP? e B = -OCH„- Í3 4· ..i A = 2--C4- (2~me ti Iimidazo# 5 5~c 3 pirid-1-Il> - ben z i 1 o x i J hen 2 os to Álcool 4-L2-<meiiliffiidazoL4?5~c3pirid~i~iI >-benzi lico (2::39 g)? salicilato de metilo íl »67 g) e trifenilfosfine (2,33 g) foram dissolvidos em tetrahidrofursno seco <5Θ ml)* Azodicar-bo>;ilata de distilo <2,$9 g) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos* A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sendo então evaporada até à secura sota vácuo* 0 resíduo foi cromatografatío sobre sílica (nsrck, Kieselgel &&) fazendo-se a eluiçSo com diclorornstanQ/metanal <97=3 vsv)= As frac-çSes contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de éter para dar origem a 3,5 g do produto desejado, p»f» 126-128-0* B» Acido 2-C4-(2~metiIimidazoC4?5-cjpirid-l-í1)-benziIokí ibenzoico 2—C4—<2-meti1imidazoC4,c?—c 3pirid~-i —i1í benziIokí 3benacato de metilo <3,73 g) foi dissolvido em metanol industrial <1ΘΦ ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2N <2© mi > » A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo então evaporada até se otaisr um pequeno volume de massa* A solução concentrada foi vertida para água3 lavada com dieloromsfcano

(2 χ 5Θ ml) sendo sntlo acidificada com ácido acético glacial. Esta mistura foi extraída de novo com diclorometano (3 x 75 ml). Os extracios ácidos combinados foram secos sobre sulfato da sódio, filtrados, s evaporados até à secura para proporcionar o produto do titulo. 2,®3 g. p.f. 217~2Í9°C.

I C. N- C pirid-2-i 1 >-2-t 4- <2-meti 1 imidazoE4,5-~cj~ pirid~i~il)benzioxibenzamiua > .....

Acido 2-C4—<2-rfet i1i mida zo E 4,5—c 3 ρ i r id—1-i1>benzi1axiΊ — hensoico (1,44 g) foi agitado em diclorometano seco (50 ml) e foram adicionadas trts gotas ds dimet.il formamida» Adicionou-se gota a gota durante 5 minutos cloreto de oxalilo (1,02 g> e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo então evaporadasté è secura. 0 resíduo foi dissolvido de novo em diclorometano seco <20 ml) e arrefecido num banho de gelo. Dissolveu-se 2-aminopiridina <1,13 g) em diclorometano (20 ml) e arrefeceu-se num banho de gela. A solução fria do clorato ácido foi então adicionada à soluçlo de 2-aminopiridina durante 3 minutos e a mistura da reacçMo foi agitada durante 3Θ minutos ^ sendo então vertida para acetato de etilo (3βΘ ml). A soluçlo orgânica foi lavada com água (2 x 10® ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, s evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (Merck, Kieselqel 6Θ) fazendo-se a eiuiçio com diclorometano/metancl C97s3 V;v). fts fracçSes contendo o produto foram evaporadas s α resíduo foi i lavado com éter para proporcionar a amida do titulo sob a forma de um sólido branco, 760 mg, p.f. 21Θ-2χ3°0.

Anal. Cale. para C, 70,3? Η, 5,Θ? N, 15,S.

Encontradoss C, 70.2? H, 4.8? N, 17,7»

Começando com os reagentes apropriados e usando o processo do Exemplo 3, foraffi preparados gs coíiípcstos que se seguess

) RHN (30© MH2 , CDCl^ln 2*5© (s, 3H>, e 5,18 <s, 2H> delta.

Anal, Cale, para C^H^M^OSF^s C, 68,25 H, N, 11,©. hncontrados% C, 68,2? Η, 3y8p W, 1©,9.

RMN (3ΦΦ MHz, CDCl^): 2,48 <s, 3H), 5,11 ís, 2H) e 5,38 (s, delta»

Anal» Cale» para C^H^N^O^F^s C, 68,4» H, 4,6? N, 10,6»

Encontradoss C, 68,9? H, 4,5? N, Í0,7.

F

H 147-148 RMN (30Θ MHz, CDCl^ls 2,51 ís, 3H) e 5,13 ís, 2H) delta»

Anal, Cale, para C-^H^IsLOSF ? C, 71,1? H, 4,6? N, 11,1=

Encontrados? . C, 71 ,í? Η, 4,4| W 11,0* )

CEnO- tXj -CH20- H 196-198 RHN CC&C1-; 2,49 ís, 3H) s 5,44 ís, 2H> delta.

Anal» Cale, para CT1 H^N^SO-^F s 9,9, 10,1 C, 67,2? H, 4,3? N, hncontradoss C, 67,4? H, 4,6? N,

Cl

-C=CH-(trann) ”CH2°" Η 200 (dec) delta. mu (300 MHz, CDCI^.) 2,58 Cs, 3H> e 6,24 <s, 2H)

Anal. Cale. para C-t.-.H-5-tM^SQC1 :: C, 58,7? H5 4,9s ti, 9,1 = Enron trados s C, 58,2? H, 5,2 = N, 9,5,:

Cl

Cl

153-155 delta. RMN C3©0 MHz, CDCI^) 2,51 (s, 3H) e 5,18 ís, 2H)

Anal. Cale. para SOC10: C, 64,1? H, 3,7? N, 1©,3. Encontrados;; CP *4,3? H, 3,8? N, 9,5.=

154-156 e 5,1/ ís, RMN (3ΘΘ MHz. CDCItç) 2,50 (s, 3H) , 3,87 Cs, 3H) delta.

Anal Cale

Encontradoss C, 71,4? H, 4,8? N, C, 71,2? H, 4.9? N5 11,1.11,0.

-CH=CH- (trans) CHnO- H 221-223 (HCl)

Rm (3ΘΘ MHz, CDCl^) 2,54 (s, 3H) e 5,25 ís, 2H> delta,

Anal» Cale. para «Hn0: C, 7Θ?4; H, 5,1; N, 8,2» Encontradoss Cs 71,2; Η, δ,θ; SMs 8,3«

PREPfíRAcgg A í—Cq— H i d r ο κ i f sn i 1) ·" 2"*nte t i I ” 1 H“ i fls i d s 2 D"* 114,5-c jpiridina í álllltmz4zlp.HiidrQiiifeniJ^ A uma mistura agitada de 56,2 g de p-hidroxianilina e 38„7g ds bicarbonato de sódio em 1,5 1 ds s tarso 1 adicionou-se gota a gota 73 g de 3~nitro-4-cIoropiridina em 2,® 1 de stanol« A-pés agitação durante a noite à temperatura ambiente, os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água <2 1) e secos, 85,4 9- 2. ilamino) piridina

Uma mistura ds 42,7 g do composto da preparação ft! s 6 g de níquel de Raney em 30® ml de eisnoi foi agitada numa atmosfera ds hidrogénio sob uma pressão inicial de 5# psi à temperatura ambiente durante a noite. 0 catalisador foi filtrado s lavou— —se com ácido acético até o produto lavado ficar transparente. 0 filtrado s produtos lavados foram combinados s concentrados in vácuo para dar origem ao produto sob a forma de um óleo escura. 3. irl^^£gtj^ifenlLLr2rmgtij,rlMriMidggoC.4..g.5-c: 3 -pirid ina

Uma mistura agitada tíe 74*3 g do composto da Preparação A2 em 1,2 1 de anidrido acético foi aquecida sob refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido ijn vacuo e o óleo resultante foi dissolvido em t 1 rfs égua e d pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 2N„ A solução ácida foi extraída com cloreto de metilsno 13 x Ββθ ml) e o pH foi ajustado para 9 com uma solução de hidróxido de sódio 5N« A fase básica foi extraída com acetato ds siilo <3 x 5ΦΘ ml/ = A camada aquosa foi conservada s os extractos orgânicos foram combinados, secas s concentrados para dar origem a 31s8 g ds um sólido castanho. Os sólidos foram cromatografados sobre i?5 kg de dióxido de sílica usando cloreto de metileno e cloreto de metilsno - stanol a 2, 4 s ó%* As frscçBss contendo o material desejado foram combinadas s concentradas in_ vacuo para dar origem a 15,7 g do produto do titulo sob a fornia de um óleo, A camada aquosa foi tratada com ácido clorídrico 4W para dar origem a um pH de 7= Foi extraída com acetato de etilo, e ds sxtractos foram combinados s concentrados para dar origem a 41 ,3 g de i-<g-hidroKifenil >-2-metil-iH“iinida2oE4,5-c3piridina sob a forma de um sólido escuro,: 4 = L-<J^idrexif eni„ 1 ~í H-i midagoC 4, ti-c 3 -mrldina A uma mistura agitada ds 15,7 g do óleo isolado na Preparação A3 em 25© ml de metanol adicionaram-se-se 4,7 g de hidróxido de sódio sólido e 47 ml de água* Após agitação durante duas horas á temperatura ambiente a mistura da reacção ê adicionada a 6ΘΘ ml ds uma solução saturada ds cloreto de sódio, sendo o pH ajustado para 7 com ácido clorídrico 2N s o produto extraído cora acetato de stilo <3 x S©@ ml>,= Os sxtractos foram combinados,, secos sobre sulfato ds sódio e concentrados in vacuo para dar origem a 10,3 g de produto sob a forma de um sólido castanho,, Foi recrxstaliçada uma pequena amostra a partir ds metanol—cloreto de metilsno, p.f. 265-267°0,

FREPARAçgQ B i - (a~H i d r d κ i ms t i 1 f sn i 1) "-2~nie t i 1 -1H™ i m idazo-C4,5---cjpiridina ) 1 - ~·η 11 r d~4 - (p- h i d ra x i ns til fenilamino > piridina

De usí modo semelhante ao da Preparação AI 38,5 y de κ 3-nit.ro--4~cloropiridina? 68,7 g ds álcool 4-aminobenz£lico e 46,9 ' g úb bicarbonato da sédio em 50© ml de etanol para ciar origem a 56,3 g do intermediário do título* 2» no )„g i r i d i n a

Usando d processo de redução da Preparação A2, 9,0 g da produto da Preparação BI, 1,8 g de Níquel de Raney em 62,5 ml de etanol e 187,5 ml de tetrahidrofurano deram origem ao produto da titulo que foi usada sem posterior purificação* ^ 3. irs t .OMjjjgMM.Mli.1 t i 1 ~ 1 H~ i m i d a go~ C 4,5--c 3 p i r i d i n a

Utilizando a processo da Preparação A3, 39,5 g do produto crú obtido pelo processe? da Preparação B2 em 477 ml de anidrido acético foram aquecidos até refluxo durante a noite* A manipulação deu origem a 18,8 g do produto, p*f= Í35-~1370C* 4 = lo i r i d i n a

Tal como na Preparação A4S 18,,8 g do produto da Preparação B3 em 53s4 ml da água e 215 ml de etanol contenda 5S34 g de hidréKido da sédio foram agitados à temperatura ambiente até todos os sélidc?s se disso!versm,.· A ?nanipuIaçSo deu origem a 13 5 9 g do produto do titulo? ρ„ í „ 154-157*0* PREPARAÇÃO C i - i 4-Formi l f en i 1 > -2-tne t i 1 -lH-imidazoC 4 s 5~c jpiridina A 2ô ml de cloreto de mstilsno contendo 89® μΐ de diffletiisuifóxido arrefecidos até -60°C s 0ian tidos sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota 7é& μΐ ds cloreto de axalilo durante um período ds 5 minutos mantsndo-ss entretanto a temperatura a ~-ê©°C* Após agitação durante 3© minutos a -6©°C, adicionaram-se gota a gota durante um período de 2© minutos 155© g do produto da Preparação B em 2© ml de cloreto de metileno ssco, A mistura da reacçSo foi agitada a ~é©°C durante 3© minutos © srn seguida a -35°C durante 15 minutos„ h reacçlo foi arrefecida de novo a —ó©°C e tratada com 4=37 μΐ ds tristilamina qots a gota durante um período de 5 minutos= A mistura da reacçao foi então tíiluida com 75 ml de cloreto ds mstileno s lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (3 κ 1&Θ ml) e uma solução salina (1 x í©©)5 e seca sobre sulfato de sódio, 0 solvente foi removido in_ vácuo s os i?49 g residuais foram cromatografados sobre 15© g de sílica usando metanol-metileno <5s95 - Vsv)= As frscçSes contendo o produto foram combinadas s concentradas até à secura= 1,29 g. PS£pARACig.-J) m- (5~F 1 uorobenzotiasal-2~.il metDKi ) ani 1 ina i. à^SzlXM£L3MmI3ϊMmlz^zilmtmiÃL·IzΏiiΣJ3BÊDZMiS.

Uma mistura ds 5J g ds 2-c Ioromsti I -5-f 1 uorobenzoti azole, 3,38 g de m-nitrofenol, 2,58 g de carbonato ds sódio, 7,29 g ds carbonato ds césio s 2,44 g ds iodsto ds sódio em 15Θ ml de acetona foi aquecida até refluKO durante a noite. Ds sólidos foram filtrados e lavados com acetona, s o filtrado e os produtos lavados foram combinados e concentrados até à secura, 0 resíduo foi misturado com acetato ds atilo <150 ml) o qual foi lavado com solução de hidróxido de sódio IN, água e uma solução salina, r fase orgânica foi saca sobre sulfato de sódio a concentrada para dar origem a 7,48 g de um sólido escuro que foi cromatografado sobre 5Θ0 g de sílica usando 4 1 de cloreto de metileno - hexano (2ni - v5y) , 2 1 C9sl ·- vsv) e 4 1 de cloreto ds metileno isola-damente, As fracçSes contendo o produto foram combinadas s concentradas para dar origem a 6,33 g do produto do titulo. A RMM (3ΘΘ MHt, 0001-¾.) revelou absorção a 5,54 <2H)

De um modo semelhante, começando com 2~c:loromsti 1-5--trifluoromstilbensofciacole e álcool 3-hidra;:ibsnEí 1 ico s seguindo este processo, foi preparado álcool 3-(5-trifluoromstilbenzo-t i.a sol -2- i Isíisfmu-) ben zllico. p»f. 117~il9°C, 2-c lorometi 1-5--fluorobenzotiasole e 2,7-dihidroKinaftal©no deram origem a 2~15-fjuprobencotiacol-2-1 1 meto«i)-7-hidroKinaf ta 1 eno, p, f , 218-220^0, 2-cloromsti1-6-fluoroquinolina s m-resorcinoi deram origem a 5-(6-fIuoroouinoI-2-ilfi-etoKÍ)fenol» p.f. Í46-148°C ©

2-clorcjmetii---5"f luorpbenzoiiazol s 3-hidro>;imantíeiato de meti Io deram origem a 5- (5—f_l uorube;iza;biaz;:;l^^ lato de meti Io8 p.f. 99-í0i°C. 2» m-í5~fluorabenzotiazol-2-ilmetoKi)anilina A 60 ml de etanol seca saturado com clcsreto de hidrogénio e sob uma atmosfera ds azoto a ©°C adicionaram-se é?3J g do produto da preparação Di= Adicionaram-se à mistura da reacçSo resultante 4.Ó2 g da pó de farra sm p-orçSes a a rsacçlo foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante um período de dois dias (65 Horas), A reacçlo foi diluida com água <1 1) e o pH foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio 3M, A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo C3 κ 5ΘΘ ml), sendo lavada com água e uma solução salina, A fase orgânica foi. seca sobre sulfato de sódio s concentrada para dar origem a 5:,83 g ds material. O residuo foi cromatografado sobre 40# g de sílica usando 15% de acetato de etilo - cloreto de metileno, As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 3,45 g da produto, A RHM íCDCl?s 3Θ0 ni~tz> revelou absorção a 5 = 42 (2H> e 3370 <b, 2H) delta. PREPARACgQ E πν-í 5-FluDrQben£otiazol~2-il--tran5-stenii )anil ina i- 1 - < 5~f 1 uorobenzotiazpl-2-i lrtrans-eten i ,1) -3-n itroben zeno A uma suspensão de 7Pé g de cloreto de 5-fluarobenzo-tiazal-2~ilmetil trifsnilo em 1ΘΘ ml de tstrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto s arrefecida até ~45°C adicionaram-se a »3 ml de uma solução 1=6M de n-butil litio e a mistura foi agitada a —45*0 durante 10 minutos e a @*C durante ίθ~15 minutos» A mistura foi então arrefecida até -45*C e foram adicionados 2»5 g de a-nitrobsnsaldsido em 25 ml de tetrahidrafurano seco durante um período de i@ minutos» A mistura da reacção foi deixada agitar a -45*0 durante uma hora sendo então deixada aquecer até 0*0. A mistura da reacção foi concentrada in_ vácuo e o resíduo foi dividido entre água (5ΘΘ ml) s acetato d© ©tilo <2 κ 5©0 ml)* A fase orgSncia foi lavada com água e com uma solução salina e seca sobre sulfato de sódio» A remoção do solvente deu origem a 3,6 g do produto crú a qual foi purificado por recrista-lizaçlo a partir de acetato de etilo - henano, 2,1 g, p.f. 180-182*0»

De um modo semelhante foi preparado 4-(5—fIuoroben£o-tiazol-2-il-trans-etenil)~n-butanol <RHN - 3Θ® MHz, CDCl^ - 1,4 (m5 4H), 2,3 <m, 2H) s 3,65 írn. ΞΗ) fazendo reagir cloreto da 5-fIuorobenzotiazol-2-ilmetil fosfónio e Ξ-hidroxitetrahidropira-^±.Íál^ÍmgtMz^"1.5:-f 1 uorobenzotiazo 1 -2-i 1 -trar.s-eteni.I) fura-no p.f. 137—140*0;, fazendo reagir cloreto de trifenil 5-fluoro— benzatiazol-2-ilmetil fosfonio e 5-hidroKÍmetilfurfural e 5-msto-Kl::f^l^:lIy3g:o|^o.,zotiazol-2-ii-trans~etenil )bsnzoeto de_______meti lo

p.f« 138"i40°C5 por reacçSo de cloreto de 5~f 1 uarobenzati aza1-2--iisetil fosfónÍQ s 2-ostoxi.....o- f orml 1 tenzosio de meti lo. 2. 0ΐζ15=ιΐ1 -2·-11 -trans-eteniI ? ani 1 ina ) >

Seguindo o processo da Preparação D2;; 1*73 g do produto da Preparação EI * í *32 g de pé ds ferro e 5© ml de etanol saturada com cloreto de hidrogénio deram origem a 1,27 g do produto do t£ tu lo =,

eageasâsso., f. Álcool 3-<quinol-2-iImatoxi)bensl1 ícq

Uma mistura de 1,0 y de 2~eloromstilquinolina, 70® mg tíe álcool 3~rd.tíroxihenc£l ico s 2,33 g tíe carbonato de potássio em 29 ml ds dimetiltormamida seca foi agitada & temperatura ambiente durante a noite, A mistura foi vertida para 6ΘΘ ml de água e extraída com acetato ds etilo (3 x 20® ml). Os ex.tr actos foram combinados, lavados com água, soiuçSo de hidróxido de sódio ÍN e soluçSo salina, secos sobre sulfato ds sódio e concentrados in vacuo, 1,38 g» 0 óleo residual foi cromaiografado sobre 1ΘΘ g de sílica usando 8ΘΘ ml de 2% tíe metanol-cloreto de metileno <vsv) e í l ds 4% de metanol - cloreto ds mstileno (vsv). As fracçBes contendo o produto do titulo foram combinadas s concentradas para dar origem a 1,02 g do produto.

De um modo semelhante 4-<5-fIuorobensotiasol-2-ilmsto-k,i ) —4 ' — hidrοκidifsni 1 o, p.f. 210-211°C foi preparado a partir de 2- cloromsti 1-5-fluorobenaotiaaols s A^-diliidroxidifenila, álcool 3- C5~f luorQben?.ot.ia?.c?l-5-iimet.U tio) bana í lico foi preparado a partir de álcool 3-mercaptobensílica e 2-c1arametil-5-fluor oben-zotiazole e 2-e.toK.icarbonil-7-{.5-.f.luoroben.2otiagpl-2-ilflieto.xi )-promano, p»f „ 1Φ9-122°C foi preparado a partir de 2-ciorometi1-5-”f luorobsnsQtiaHole e 2~stoxicarboniJ-T-hidroxi-cromano, ÊMEAEB310J3 4"HidroKÍ-6-í5~f luorobenzotiasol-^-ilmetoKãJcrofiiana 1 * ά-hidrDKi croman---4---ona U«sa mistura de 36 g de ò-mstaxivroman---4---Qna e 29« ml de 48% de solução ae brometo de hidrogénio sm 29Θ ml ds ácida acético glacial foi aquecida até refluxo durante 3 horas» 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com 2 1 de água a armazenada num frigorifico durante a noite» 0 sólido resultante fc?i filtrado, lavado com água e seco, 25,7 g» 0 filtrado original foi extraído com acetato ds stilo s a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar origem a 4,75 g adicionais ds produto do titulo» 2- 6-(P-fluorobenzotiazol-2-iImstoxi)croman-4-ona

Começando com 2,7 g ds 2-clorometil~-5~fluorobenzotiaza-Is, 2,0 g do produto da Preparação G1 ε 5.Θ g de carbonato ds potássio sm ml ds dimetllformamide ssca s seguindo o processo da Preparação F, obtiveram-se 1,17 g do produto desejado» 3 π 4-hidro.x.i-ó-(5-f luorobmtot iazol -2-i lmetoxi ΐ c romano A uma mistura ds 1,38 g do produto da Preparação 82 sm 75 ml ds metanol s 75 ml c!s tetrahidrofurano arrefecida até β~5*ϋ sob azoto adicionaram-~ss 2Í6 mg de borohidrsto ds sédio sm duas porçSss» □ banho ds arrsfecímento foi removido e a mistura da reacçlo foi agitada á temperatura ambisnts durante 25 minutos.

Foram acrescentados 75 ml adicionais de tetrahidrofurario e a mistura foi aquecida até 3©*C durante i© minutos» Acrsscen tou-se hidrato de boro adicional. <216 mg) s a reacçlo foi mantida durante 1© minutos» Adicionou-se acetona (5 ml) e os solventes foram removidos in vácuo» 0 resíduo foi dividido entre água e acetato i de atilo» A camada orgânica foi saparada, lavada com água e com uma soluçSo salina s seca sobre sulfato de sódio» A remoção do solvente deu origem a i364 g do produto,, que foi rscristalisado a partir da éter diisopropilico ~ meti leno 849 mg» p»f= 137-i380C,= > > eBBBfiasgfl.it Álcool 3-(5-fluorobensotiasol-Z-il-trans-etenil)bensllico

Usando o processo da Preparação EI a começando com 5*65 q da cloreto de 5-flaorobensotiasol-S-ilmetil trifenil fosfónio (preparado par reacçSo de q da 2-clorometil-5-fluorohenzoiia-zole s 5S22 g de trifenilfosfina em 5Θ ml de tolusno à temperatura de refluxo durante 17 horas)? 7S61 nu da solução da n-butil litio em hsKano s 2;!© g da 3~7ormilfosnzoâtD d© meti lo em SD ml de tetrahidrofurano seco obtiveram-se 2;i92 g do produto do titulo:, p.f. 172-173C‘C ==

De um modo semelhante cloreto de trifenil 5—clorobeneo-•tiasol—2-,í lmst.ii fosfónio foi reagido com 3—f ormi 1 ben soa to de meti lo para dar origem a 3-(5"clproben?.otia2ol.-2-il-trans-ets-nil) bencoatc; de meti.loa p=f:i íóS-lò9°C3 clorato de 5-fluorobsnso-tiazol-2-ilmatil fosfónio foi feito reagir com 3-formilciclo-ha>·iIcarbo;··i 1 ato de etilo para dar origem a 3-<5-fluorobenzoti- agMz^2ÍÍ2Í£jm2^tep^ i lato_____de_______etilo ? p.f. 67-7®°C, cloreto ds trifenil 5-fluorobsnzotiazol-2-ilmetil fosfónio foi feito reagir com 2-formilbenzoato da meti lo para dar origem a grlSzíluomtenmti^g l..r2-.i 1-trans-stení 1) ben soa to_____de meti lo,, p- = f >= 119-120°C e brometo de trifen.ilbensofur-2-ilmetiI" fosfónio foi feito reagir com 3—formil -henzasto de msfcilo para dar origem a 3;iLbin,s,pfurr2^ _______de. meti lo, p.f. 98-l©0°C. Á1 coo 1 3~< 5—f luorQ.ben.got;iagg.I.-2~i.l~trans~et;en.O_)bei^.Ál-i.go A uma solução agitada de 2ΘΘ mg do produto da Preparação Hi ecn Í5 ml de tetrahidrofurano seco a -“·78°0 adicionou-se gota a gota 1,3 μΐ de uma solução I„®M de hidreto de diisobutil-alumínio em tetrahidrofurano s deitou-se a mistura da reacçlo resultante a agitar a -78°C durante uma hora» A reacção foi deitada aquecer lentamante até ô°C durante um período de duas horas e foi arrefecida bruscamente com 3 ml de acetato de etilo» A raacçlo foi adicionada a 1M ml da ácido sulfúrico aquoso a 5% a extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinadas foram lavados com água <2 κ 2® mi) s com uma solução salina (2 κ 2Φ mi) 9 secos sobre sulfato ds magnésio e concentra-dos para dar origem a 200 mg do produto» Cromatografia sobre gel de sílica usando 2% de acetato de etilo - 98% de cloreto de metileno (vzv) deu origem a 157 mg do produto puro» p»f» 129-•~Í3@°C =

Um processo alternativo para a preparação deste álcool bsnzilico compreende a condensação de isoftalaldeido cam 2—mstiI--5—íluorcbencctiacole na presença de anídrido acético s cloreto de cinco em xilena quente seguindo-se redução do produto 3-(5--f1uorobensotiasol-2-i1-1rans-eteni1)bensaldeido com horonidreto ús sódio para proporcionar o álcool benzilico apropriado»

De um modo semelhante 3~<5-fluorobenzotiazoI-2-i1--trans-steni1>cic1ohexi1carfooxi 1 a to de etilo foi reduzido dando origem a ‘1-hidra;·; ima-til-5-C 5-f iuorobenzotiagol-2-il-trans-ete-nil)ciclohexano, p*f» 95-97°C.

De um modo semelhante foram preparados álcool 2-(5---fluoroben gotiagol-2-i1-trans-eteni1)benzi 1ico» p.f 8 ltè-ÍÍ7°C5 2ζΜάΓθΚΜΐ§Α41ζΖζ157ί^ -2r i ,1 metem i > promano,

p-f* 152-154°U? álcool 4-(5---fiyorG.benzgtia.gol-2-1 l-trans-g.teni 1)-bsn?í lico;; p.f . 166-1 68*Cs álcool 3-(ben?.ofur--2-il~trans~etenll )-bgng.il ico, p.f» ie4~l@è°C9 ai coo I S-CS-clorobensotlasal-S-il-“trans-etsni 1 )ben?.ilico e alcooi 5-si)gtoKl-5(5-f luorobgnr.Gtiasol--z2zy.~fo:iD.§Zg.ttni.,l,LbgO^ P-f- 187-199¾. > > PRSBMSãlL! Álcool 3- (quinai-.2---1 l-trans-eti 1>benzi 1ico 1. 5-<g.uino1.—2-ií —trans—steni 1 ) benzalrfsítio

Uma solução da ml da 2~matilquinolina5 2®»9 ml da anidrido acético e 9,91 q de isoftalaldeído em 2Φ& ml de xileno foi aquecida até refluxo sob azoto durante 7 horas* A rsacção arrefecida foi diluída com i 1 de acetato de etilo e a solução resultante foi. lavada com uma solução de bicarbonato os sódio a 1OT= C3 x 25® ml) e uma solução salina, e seca sobre sulfato de sódio» A camada orgânica foi concentrada i_n vácuo para dar origem a 21.,7 q da um sólido amarelo, 0 resíduo foi cromatografada sobre 1 kh de sílica usando 8 1 de cloreto de metileno, 4 1 de 3¾ de acetato de etiics ·- cloretcs de mstileno (vsv) s 8 1 de 5% de acetato de etilo - cloreto de metileno Cvsv), As fracçSss contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 8,27 g do produto do título*

De um mcsdo semelhante isoftalaldeido foi feito reagir com 2-meti1-7-cloroquinolina para dar origem a 3-(7-cloroqyinol--2-iletenil) benzaldeitio, p = f= 148-i5®°C, com 1,2-diínetiIbenzimi·-dssole para dar origem a 3-< l-metilben?.imida2ol-2-iletenil >ben-caldeído. p.f. í 1Q"-120OC, , com 2—metii—clorobanzoxszole para dar origem a 3i^5islorobengQK,az.pl-2-iletenil )bentaldeido, p.f. Ι4Θ— í42°C5 com 2~-íisetil~4,è"-’dicxorobsnsotiaEale para dar origem a 3~(4,6~dicXorobenzotiazDl~2~iIeteniI /bsnzaldeidc, p. f . 211--213°C„ 2- ÁIçcc 1 5-(g-GUlnol-2"iijlbgnz£ Ucq

Começando com 56© mg do produto da Prsparaçlo II s 82 mg de borohidrsto ds séríio sm 3® ml de metanol s 1© ml de istra-nicirofurano e usando o processo da Preparação 83 obtiveram-se 46Ϊ mg do produto do titulo sob a forma de um sólido branco»

De um modo semelhante foram preparados a 1 cdo 1 5-(5-cIo- rPbMjZQyazpI-2-i 1.etenilibenzilicc» p.f. 114~Íló°C, álcool___3-(1- -metiibgngimidazo!-2~iI atanil)benzi1ico. p.f. 172-174*0, alcaol SlliZziLLSCSmiml^^ P-f- 13S-140°C & álcool 3-(4?à-diclorobenzotiazol-2~iIetsni1>benzi1ico? p.f» i77-179*0« •-1 - él£9SL·

Uma mistura de 315 mg do produto da Preparação 12 s ϊ©Θ mg ds 1Θ% fls paládio sobre carvão em 20 ml de metanol foi agitada numa atmosfera ds hidrogénio sob uma pressão de 2© psi à temperatura ambiente durante 8© minutos. 0 catalisador foi filtrado e o filtrada foi concentrado para dar origem a 34© mg de um óleo amarelo, 0 resíduo foi cromatografado sobre 3® g de sílica usando 25% de acetato ds atilo - cloreto ds metileno (vsv)» As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 314 mg de um álso amarelo que cristalizou.

Ds um (nado semelhante álcool 3~í7~cloraquinol-2-ilete-nil)bsnsilico foi reduzida a álcool 5-<7~clorpcminal~2~ilatil)-

PREPftRftcaO J Álcool 3-\ /-clDroquinoi~2~-il"trans~etBnil > bencilico i» ida ido

Começando com 6,56 g de 2-msti 1-7-cloroquinolina1®,,4 ml de anidrido acético s 4*95 g de isoftaldeido em 1ΘΘ ml de iíileno e usando o processa da Preparação II, obtiveram-se 5*64 g do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo. 2:. ál£fi£L..3ziZz£lSi; fíStí los Iz2zl.Iz trãniS:::H ten i iJ.hen cl j,iço

Usando o processo da Preparação 12 s começando com 55s g do produto da Preparação Jí e 72® mg de borohidrsto de sódio em 3Θ© ml de metanol e 1©θ ml de tetrahidrofurano obtiveram-se 3*93 g do produto do título, pBf3 Í38“14@°C» PREPARflçaO K 2"-(5""FIuorob0nsDtIa2Ol-v~il-trans~-stsniI) ò-hidroKimetilpiridina 1 = ^líjÁágl» ÍiDI^O.:iPlZÍd.io 5-~é-c a r hax a 1 d fida. A uma solução arrefecida {®ClC> de 2g® g de 2?ó~piridi-nadicarbosíaideido em 5® ml de metanol adicionaram-se 24® mg de boronidreto de sódio s a mistura foi agitada durante 1@ minutos« DeiKOU-se a mistura aquecer até á temperatura ambiente e deixou™ —se agitar durante 15 minutos» Foram adicionadas algumas gotas de acetona e d metanol fci removido in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido sa 2©® ml ds cloreto de metileno e a solução orgânica fax lavada com água (i s 25® ml) s- com uma solução salina (1 x 25® ml) e seca sobre sulfato de sódio= 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica para dar origem a 324 mg do produto desejado sob a forma de um élso amareio» 2» 2~<5-fluorobencotiazsl—2-il—trans-etsnil)-ó-hidroxirnstilpiri- EÍliJõ.

A uma suspensão ds lg35 g da cloreto de S-fluorobenso-tia2ol--2-ilmetil trifenilfosfónio em 8 ml de tetrahidrofurano seco arrafacido até -4®°C e sob uma atmosfera de asoto foram adicionadas 1?82 ml de uma soluçlo lf6M ds rv-butil lítio em hexano qota a çots» Após agitação durante l® minutos a temperatura foi elevada para ®°C durante i®~i5 minutos» A mistura foi então arrefecida até ~4©°Έ; de novo e 2Φ0 mg do produto da Preparação Kl foram adicionados em 1.® ml ds tstrahidrofursno seco» A

reacçSo foi agitada durante uma hora sendo então deixada aquscsr até è temperatura ambiente durante a noite» A mistura da reacçSo foi concentrada in_ vacus e o resíduo foi dividido entre 3ΘΘ ml de água s acetato de etilo C2 x 3Θ® ml}» Os extraclos orgânicos foram combinados,; lavados com água e com uma solução salina e secos sobra sulfato de sódio» 0 solvente foi removido In vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando 2,5% de metanol - 97,5% da cloreto de metileno Cvsv), As frscçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas sob vácuo, 29© mg, p.f. !79-181°C«

I

PREPftRASgO L Álcool 3~<è~fluorDbers2Dtiasol-2-ilroetoKi)bensíIico

Uma mistura de 215ç5 mg d© álcool 3-hidroKib@rt2ílico? 35Θ mg de 2-ciortsmeti I-ó-f luorabencotlsEola a 59Θ mg de aerbonato de potássio em 8 ml de dimeti1 formam.ida foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de asata â temperatura ambiente» A mistura da reacçlc foi vertida para água e eKtraida com acetato de stilQr. A fase orglnica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e solução salina e seca sobre sulfata de sódio» A remoção do solvente deu origem a 44Θ mg de um sólido que foi cromatografado sobre 50 g de gel sílica usando 2©% de acetato de etilo - 9®% de clorato de metilena (v;vi para dar origem a 373 mg de produto» pufa 99--Í00°C«

Por um processo semelhante, foram preparados álcool 3.-Í5 »â"dif 1 uorqben totiasoI-2-i 1 meti 1 oxi ) bentil ico, p. f . 98-1ΘΦ °C 3 âl£fiOl—3rl5rf.lyQmbmgotiazoí-2--ilffletoHÍ.).ben2.11 ico·, p. f. 139- “ i 4Θ °C, álcgoi. 3-(7-çlsrpQuino 1 ~2~ i 1 me t i 1 ο κ i ) ben ?. íli c o, p.f. i28-129*0, e Álcool__3- (2-pir id i1roatoa i) bens £ 1 ico, RMN <300 MHs, CDC17) 5,10 <s, 2H). Álcool alfa-metil 3-<ó-fluoroquinQl-S-ilffietoKil- bsncíl ieo 1 - 5- (è- f I ua rgguingl ~2r iacstofegona

Usando o processo da Preparação L, 3,65 g de 3-hidroKÍ-acatofenona, 5,ô g da S-cloroinetil-ò-flucraquinolina s 8,6 g de carbonato de potássio em ΙΘΘ ml de dimefci1formamida obtiveram-se, após cromatografia em 5Θ& g de gel da sílica, 1,76 g do produto do título, p»f. 79-80°C. Ξ - álÇgoi_aIía-JBeMi_3=16ríIuorogMÍJTg.Ic^=il^ i.l.i co A uma solução ds 77Θ mg do composto da Preparação Ml em 35 ml ds metanol s 2& ml de istrahidrafurana foram adicionados 99 mg de borohidreto de sódio de uma só vez. Após agitaçlo à temperatura ambiente a mistura da raseçSo foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água a com uma solução salina e seca sobre sulfato de sèdio= Concentração deu origem a Β#Θ mg de produto que foi purificado por cromatografia sobre 85 g de gel de sílica usando de 15% de acetato de etilo - 65% de cloreto de metileno

Cvsv) a 20% ·-- 80% dos mesmos solventes, 7698 mg, p„f, 60-~è2°C,:

De um modo semelhante foi preparado álcool alfa metil 5ll§ZdOóiambgozoy^aml_2-i 1 metox 1 > bsnzi 1 icag« f70-9Θ°C, PREPARAÇÃO Μ 3”(5~f luorobensotiasol--2-1 InietoKi ) íenilisopropanol A uma soluçlo de 9Ξ® mg de 3—<5—fiuorobenKotiasQÍ~2-II-metoMi )scetofenona? p=f, 124-~i25°C;? preparada pelo processo da Preparação Ml ;í em 25 ml de tetrahidrofuranc seco arrefecido até 0*0 adicionaram-se 35@5 ml da uma solução ls5m de brometo de mstii magnésio em tolueno - tetrahidrofurano durante um período ds 5 minutos,, Depois da agitação da rsacção durante 30 minutos a mistura da reacçlo foi vertida para água (5θΘ ml)? o pB foi ajustado para 5 s o produto foi esiraido com acetato ds stila,, A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina e seca sobre sulfato de sédio* A remoção do solvente deu origem a i W g de produto que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para dar origem a 438 mg de um óleo amarelo» 4-"HidroKÍ--è- (7-clorcquinol-2-~ilmstoKi leromano 1. 6--(7-clcH"oquinoI~2—ilmstoKi )croman~4~ona

Começando com 15®4 g de 2-~cloromsfciI-7-c:lQroquinalina,= 808 mg do produto da Preparação Bi e i ,7 g de carbonato de potássio em 2© ml de dimetilformamida e usando o processo da Preparação F obtiveram-se i ,22 çs do produto do titulo, p.f, ià3-í.M°CB 2. 4-hid rc κ i-è- < 7-c 1 or oqu ino 1-2- i I me toK.i Ic r^a.nc

Usando o processo da preparação 63 e começando com 1,01 g do produto da Preparação ui s 125 mg de horohidrstõ de sódio em 40 mi de metanol s 4Θ ml ds tetrahidrofurano obteve-se 1,0 g de produto, p.f. 139-140*0.

De um modo semelhante foi preparado 4-hidroKÍ-ò-Cà--f luoroquinol---2-11 meto;·; i 3cromano. p.f. 143.~1.42°C, l-hidroKi-?-- ) nafta leno. p«fe 120-122*0 e idetyiDxMiz^ s p.f. 135-137 *c.

ESlEâBãSSOjP

Brometo de 3- (5--f luorobenzotiazol-2-11 inetoxi) benzi la A uma solução de 1 ,04 g de álcool 3-C5~fluorobenzotia-zol“2-"iiffietoxi)bsnziIlco (Preparação L) em 6@ ml de tetrahidrofu-rano seco foram adicionados 2538 g de tstrabrometo de carbono s ls89 g de trifenilfosfina e a reacçSo foi agitada sob azoto á temperatura ambiente durante i„5 horas» A mistura da reacção foi filtrada,; tratada com 1.ΘΦ ml de água e eKtraida com acetato de etilO:, Os ejítractos foram lavados com água e uma soluçSo salina s secos sobre sulfata de sódio» 0 solvente foi removido s o sólido castanho residual foi cromatografado sobre 2#Θ g de gsl de sílica usando 5---d.©% de acetato de etilo - 95%~··9©% de hexano (vsv)a As fracçSes contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 91© mg do produto do título, p.f. 99-Ί0Φ°Ο,

De um modo semelhante, álcool 3-(5-fluorabenzotiazoIs--—2—ilmet.il tio) benzilico foi convertido em brometo de 5-(5-f luoro- P-f- Í63-165°C.

I

PREPARAÇÃO Q (·’?· > cis-5~ < 3""nstDKic:arfcioni I benzi 1) -4-hidroxI-à-<5-f 1 uoroben sotIa20 1 --·2-ί Imetoxi >cromano A uma solução fria Cô°C> de 5Θ© mg de (-t-)-cls-3-<5-car--boKibensil >~4~hidroKi-è-C5-f luarDbensotiâ2oi-2“ilmetoKi)croinanQ (Requerimento EPO 3Í3295-A? publicado em 17 de Outubro» 1988) em IO ml ds éter dietílico e 30 ml de tetrahidrofursno adicionou-se um excesso de dlazometano e a reacçlo foi agitada a £°C durante 2 horas» Deixou-se a reacção aquecer ate à temperatura ambiente e adicionou-se 0,,5 ml de ácido acético seguindo-se após 3® minutos 100 ml de água s 100 ml ds éter distilicD== A fase orgânica foi lavada com uma solução salina» seca sobre sulfato de sádio e concentrada para dar origem a 550 mg de espuma«

Álcool 3~ífsnilstenil )bsns:iiicD

Usando a processo da Preparação His 2?37 g ds clarete de trifenil bensil fosfènio (Aldrich>? g de 3~carboni1bensoa-to de meti lo e 2?44 ml de soluçlo 2s51i de n~butil li tio em ns-Kano em 50 ml (total) ds tetrabidrofursno obtiveram-se 208 mg do produto do título, p=f= 1Θ8“·1©9°0 = 2» álsooL.JIc-lÍMlilictransçe ten 1 1) ben z í 1 ica

Utilisendo o processo da Preparação H25 186 mg do produto da Preparação Ri ® i?64 μΐ de uma solução Ui de hidreto de diisobutilaIum£nio em tetrabidrofurano dissolvida em 15 ml de tetrabidrofurano seco a -78°C durante uma hora e a &°C durante 2-3 horas obtiveram-se por manipulação 1Θ7 mg do produto do títuia? p.f. 91-92°C,

PREPARAÇÃO S Álcool 3"<7'--Cloroquinol--2"il-trans--stenil >-a1fs-setí1ben zílico A uma solução de l5ô g da produto da Preparação J1 em ΞΘ ml ds tetrahidrofurano seco arrefecida até 6°C adicionaram-se 2,61 ml de uma solução 1,5J1 de brometo de meti lo e magnésio ©m ietrahidrofurano. Após 3@ minutos foram adicionadas algumas gotas ds água á mistura da rsacçlo s o solvente foi removido in. vaçuo» 0 resíduo foi tratado com 100 ml de água e 100 ml d© cloreto de meti leno. A camada orglnica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo* 0 resíduo foi cromatografdo sobre sílica usando-se cloreto de meti leno acetato de etilo (SSsSp vsv) para dar origem a 98D mg da produto sob a forma de um sólido amarelo claro,:

De um modo semelhante aIcool 3-(5--f 1 uorobencotia;;;o 1 -2-ii-trans-eteni1)-a1fa-metilbenzi 1ico. p.f„ 114-116*0 foi preparado por reacção de brometo de magnésio e metilo e 3-í5--fluoroben~ sotiatQl-2—ii-trans-etení1)bensaldeido (Preparação T)„

PE^hRMIQ......I 3-íS-Fluorofoenzotiasol-S-il-trans-etenil)benzaIdeido A uma solução do 1„5 g de álcool 3-<5~fluorohensoiis— sol-2-il-t.rans~eten.il)benzilica (Preparação H2) em 4Θ ml de cloreto de meti leno e 25 ml de dimetilsulfóKido a adicionou-se uma solução de 6» 64 ml de cloreto de axalila em 2® ml de cloreto de <n©tileno seco contendo 6=,74 ml de dimetilsulfóxido » Após agitação a -66°C durante 35 minutos a mistura da rescção foi deixada aquecer até -35 °C durante 25 minutos» A mistura foi arrefecida da novo até -6®°C e adicionaram-se 3,65 ml de trisfci-1 assina durante um per iodo de 5 minutos == Dei kou—se a mistura aquecer até à temperatura ambiente ε tratou-se com 2ΦΘ ml de água. A fas® orglnica foi lavada com uma solução salina* seca sobre sulfato ds sódio e concentrada in_ vácuo para dar origem apés trituração com acetato ds sfcilo - hsxana a 1==2 a „ Uma amostra foi recrístalizada a partir de acetato - hexano, p = f» 151-152°C. EBEEâSâclQ ϋ Álcool 3~C6~fluoraquinoT~2-iI~trans-eteniI alfa-meti1 benzi1ico i . 3zlâzíliági^minj^2=±lz±r.gngL^.tgn zalde ido

Usando o processo da Preparação 11 s 55Θ4 g de 2-~meiiI~ ~á—fluoroquinolina5 452Θ g de isoftaldeido e 8.,36 ml de anidrido acético em 100 π-l de Kileno deram origem a 4S4© g do produto do título sota a forma da um sólido amarelo claro., p,f» 110-111*0« 2. MiiQSl--^i-fe"j^y.gQ£pyÃnglc:2ril:--trans--steni 1 I-aif a-me t i 1 ben c11ico

Usando o processo da Preparação S5 mg do produto da

Preparação Ti e 1^32 ml de uma soluçSo 1=,511 de brometo metil--magnésio era tetra-hidrofurano ssi 1Φ ml de tetra-nidrofurano deram origem a 43Θ mg do produto., ρ,ΐ* 1 ®7·--1Θ9 °C»

) EEIEâEHfígo„v Álcool ..i-*(pirid-~2~il-trans-etsni 1)bansilico 1» ......ds tneti, 1 g

Usando o processo da Preparação Hl, 75® >ng da 3-formil-benzoato ds meti lo, 2,14 g de cloreto de trifsnil 2-piridilmetil fosfónio e 2,® ml do uma solução 2S5M ds rr-butil litio om 3Θ ml ds tetrahidrofurano soco obtiveram-ss 496 g do produto tío titulo-, 2 - àlcmL-g-lgirid^ ) bsnail ico

Utilizando cs processo da Preparação R2, 4Θ9 nsg do produto da Preparação VI e 4,5 μΐ de uma solução 1M de hidreto ds diisobutiialumínio em tetrahitirofurano em 15 ml de tetrahidrofu-rano seco obtiveram-se 351 mg do produto do titulo»

t v?"7

PREPARfisaO W A1 c oo 1 3- C 5- f I uo r o ben ξ o t i s ao I j. 1 e t i 1 > ben zi 1 ic o 1» 3rl§^íly.oroben Ag t, í a zol-a·- i.l e t i 1) ben zoatp_ de_jn.e t jl d

Uma mistura de 7Θ® mg do produto da Preparação Hí a 21® mg de i@% de paládio sobre carvão em 3® ml de metanol foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a 40® psi durante 4 horas» 0 catalisador foi filtrado a o filtrado foi concentrada in vácuo» 0 resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica <8®% de cloreto da metileno - 20% demstanal - vsv) para dar origem a 359 mg do produto do titulo» 2- áIcgGl-5ii(5^1uo^^ leti.l) ben.zjlico 0 produto da Preparação Hl foi. reagido com isi ml de uma solução 15®Η de hidrsto da alumínio e litio em 1® ml ds tetrahidrofurarm pelo processo da Preparação H2 para dar orioem por manipulação a 2®8 mg de produto sob a forma de um sólido amarelo» pmmôsm.1. à 1 c ορ 1 3- <o- fIuor o ben £ o ti asοI-2-i1aminome t i1> ben £ ίIic o

Uma mistura de 1,38 g de 3~hidroKÍmetilbenzaldeidD, 1,7 g de 2-amino-5-fluorobsnsotiasole e 2ΦΦ mg ds ácido o-tolusne sulfénico em 1ΘΘ ml de tolueno foi submetida a refluKo com um sifão da Dsan-Stark durante 18 noras» A mistura da rsacçáo foi concentrada in_ vacuo e α residuo fai dissolvido sm 5@ ml ds ietrahidrofurano seco e 5Θ ml de metanol e arrefecido até ®°G» & soluçlo resultante adicionaram-se 945 mg de barohidreto ds sódio durante um período ds 2Θ minutos» A mistura da rsacçao foi agitada a 6°C durante 2 horas» hidrolisada pela adição de uma soluçlo ds cloreto de amónio 0 foi concentrada até se obter um pequeno volume in vacuo» A suspensão residual foi adicionada a 2ΦΦ ml de água, sendo o pH ajustado para 16 s a mistura resultante extraída com acetato de etile (2 x 266 ml):, Os extraetos foram combinados, lavados com água e com uma solução salina e secos sobre sulfata de magnésio» A remoção in_ vacuo do solvente deu origem a 2 g ds material que foi cromatografado sobre gel ds sílica para dar origem a 235 mg ds produto puro» A RMM <36® HHs, CDCiT> revelou absorção a 4,45 (s„ 2H> e 4,55 <sy 2H)* E3IEâE£i£S0...X 3~<S-Fluorotasncotiscol-2-11-trans-stenil)feniiglicol 1 - ó-yíníibenzaata de metilo A uma suspensão agitada de 59Φ sng de iodeta de metil trifeni1fasfónio em 5Φ mi de tetrahidrofurano seco arrefecida até -50°C ãdiciDnsrsÍS-ss 5,3 ml de n-hutil lítio 255n em hexano, A mistura resultante foi então deixada arrefecer até -7#*C e 25Θ g de 3—formi1benzoato da meti lo em tetrahidrofurano seco foram adicionados gota a gota durante um periodo de 2Θ íninutos= Deixou--se a mistura da rsacçSo aquecer até è temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo s o resíduo foi tratado com água (2&Θ ml) e extraído co«n éter dietílico (2 x 2Φ® ml). Os sxtrsctos foram combinados, lavados com água s uma solução salina s sacos sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu origem a 2 g de um óleo que foi submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica C3ô% de acetato de stilo - hexanop vsv>, 2.Θ g„ A destilação in. vácuo tíeu origem a 1,36 g. 2- 3-mstoxicarbontlfeniIql icol

Começando com í?3 g do produto da Preparação Yi e usando o processo de u. Am. Chsm. Soc= 11Φ, 3937 (1988) obtiveram-se 92« mg do produto do titulo sob a forma de um óleo. &c s tgn a__ 3,-me to ^ic ar bgnjj.fgnil.gl icsjjçgtal

Uma mistura de 9®® mg do produto da Preparação Y2 e 5-1.Θ mg da ácida 4-toIuenessulfónica em 2® mi de 2.2-dimstoMÍpro-pano foi deixada repousar durante 2 dias. A mistura foi concentrada e o resídua foi tratada ca® 3Θ® ml de éter dietílica. h soluçSo de éter foi lavada com 3ΘΘ ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água (3ΘΘ ml) s uma solução salina (3ΘΘ ml>=; A fase orgânica foi seca e concentrada até se obter um óleo, :1.,0 g que foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica (35% de acetato de stilo - hexanop vsv) para dar origem a 94Φ mg de produto. 4. icol.....estai

Usando o processo da Preparação N2, 936 mg do produto da Preparação Y3 s 9,9 ml de uma solução ί,ΘΗ de hidreto de dixsobutil alumínio <ietrahidrafurano) s® 2# ml de tetrahidrofu-rano seco obtiveram-se 820 mg do produto do título sob a forma de um óleo. 5. Acetona......5-formjlfenil.g 1icol ceta1

Utilícando o processo da preparação S5 8Φ® mg do produto da preparação Y4, 545 μΐ (60Θ mg) de dimetilsulfóKido, 469 μΐ <682 mg) de cloreto de oxalilo e 2.88 ml <j. s74 g) de trieiil amina em 2® ml de cloreto de meti lo obtiveram-se 671 mg do produto desejada sab a forma de um óleo.

6. Acetona 3-- (5~fluorobencotiazal-2-iI -trans-atsnii ) fsni Iql icei ESiâi

Seguindo o processo da Preparação EI, ò&5 mg da produto da Preparação Y5, is87 g de cloreto de 5~íIuorobensotiasol~2-"il trifenil fosfónio s 15 ui de solução 2S5M n-butil lítia íhexano) em 2® mí de tetrahidrafurana obtiveram-se, por manipulação,, 942 mg de produto, p„f„ 74-77°C = 7. 5-Í5-f 1 uor Qben.zot iago l.~ i 1 ~ t r ans-eten i 1) - f snl. 1qliço1.

Unia suspensão ds 925 mg do produto da Preparação Y6 em i© ml de tetrahidrofurano foi tratada com 5 ml de ácido clorídrico 2N e deixada repousar durante 3Θ horas. A mistura da rsacção foi tíiluxda com água (2Θ® ml) s o produto foi extraido com acetato de siilo (2 x 2&Θ ml)„ Os extractos foram combinados =. lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio,, água (1 x 4© ml) a uma solução salina. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a I g de sólido que foi recristalisado a partir de acetato ds stilo - hexano, 06Φ mg, p.f„ í2ò-128°C,=

Espectro Massa 315*r PREPARAÇÃO Z 4~HidroKÍ-6“ib-fluorobensotiasol~2~ il~t.rans~st.enil jcromano

Uma mistura de 7,2 g de ò~mstilcrQman~4~ona, 4,13 g de glicol s 36Θ mg de ácido 4--toluenessulfónico em 2ΦΘ ml de benseno foi submetida a refluxo com um siflo de Dean—Stark durante IS horas» A mistura foi diluida com éter dietilico <2©β ml) e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio <2 κ 4ΘΘ ml)9 água Cl jí 4ΘΘ ml) e uma solução salina (1 x 4Θβ ml), A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a um óleo» 0 resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica C3©% de acetato de etilo - hexanog vsv) para dar origem a 7S2 q de produto» 2. gr^brc^ometi 1 çrofaan~4~ona glicol cetal

Uma mistura de 7S2 g do produto da Preparação Zl, à52 g de ÍM-broífiosucciniatida e 72® mg de peróxido de bentoilo em 20© ml de tetracloreto da carbono foi aquecida sota refluxo durante 4 horas» 0 solvente foi removida in vácuo e o resíduo foi tratado com 40© ml de éter dietilico» A solução foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio <1 x 4ΘΘ ml), áqua <1 x 40Θ ml) e uma solução salina íl κ 4®β ml) e a fase orgSnica foi seca sabre sulfato de magnésio, A remoção do solvente deu origem a 6 g de um óleo que foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica i3¾)¾ de acetato de etilo ~ hexanos vsv) para dar origem a 2,3 g do produto do titulo sob a forma de um óleo»

Uma mistura de 2 = 3 g do produto da Preparação 12 s 11,3 g da bisí tetra-Q-foutilamónioldicrosBato em 100 snl de clorofórmio foi submetida a refluxo durante Ξ horas * A mistura foi arrefecida até 0*0, diluida com 1Θ0 ml de éter dietílico s tratada com 1Θ g de gel de sílica. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 40© ml ds éter diet£lico= Os filtrados foram combina-” dos e concentrados para dar origem a 2 g ds um óleo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica <50% de acetato de atilo - hexanop vsv) para dar origem a 630 mg do produto do título sob a forma ds um sólido amarelo, p.f„ 70~73°C. 4· ugxpbenzotia2pl~2 i 1 -trans-eteni 1)-.çrproan~4~ana g1icol cetâl

Usando o processo da Preparação EI s começando com 1.68 g de cloreto de 5—fluorobenzotia2ol-2-ilmeti1 trifení.Ifosfé-nio. 650 mg do produto da Preparação Z3 e 1,3 μΐ ds n-buti1 lífcio 2,5n íhexano) em 2® ml de tetrahidrof urano obtiveram--se 753 mg do produto desejado. b « àol^:±lyoEi^ngotiacol -2-i 1 - trans-eten i 1) -crpman-4-ona

Seguindo o processo da Preparação Y7, 750 mg do produto da Preparação 14 s 5 ml de ácido clorídrico 2N em 1Φ ml da tetrahidrofurano obtiveram-se 513 mg do produto do título sob a forma de um sólida, p.f. 197"-19?°C = 6" 4-hidroKl-à-(5-f 1 yorgbgnzatiasol-2--1 l~-trans~-eten 11 jcroniano

Começando com 489 mq do produto da Preparação Z5 e 57 mg de barohidreto de sédio sm 1Θ ml ds metano! e 2® ml de tetra-hidrofurano seco e utilizando o processo da Preparação S3, obtivsram~ss 446 mg do produto do titulo3 p.f* Í84~i8è0C«

J F3£Pâ£âÇãQ_M i - (4™ 13-ftminof en i 1 metoK i3fenil> -2-ineti 1 -iH-"ímidazaL455-e3pi.ridina

Usando α processa da Exempla 3,= 50Θ mg de aicool 3-aminohsnzilieo,, l30i g do produto da Preparação A? 1517 g da trifeniifosfina s 848 mg de azodicarhaxilaia de distilo em 2Θ ml de tetrahidrofursno seco obtiveram-se 37Θ mg do produto desejado, ρtft 182-185°C.

FREFARACSQ BB

Acido 5-Fiuorobensotiasole--2~-carboKilico 1 - 5—f luorobgngotiaaole-2-carboxaltieido. A uma solução agitada de 36 g de 5-fluorobencotiazols em ml de éter dietilico arrefecida até -70°C adicionou-se gota a gota durante um período de 5 minutos 954 ml uma solução 2 = 5H de rv~ butil lítio em henano» A mistura da reacção foi dsiKada aquecer até -5©°C durante uma hora sendo entSc arrefecida atâ -78°C. Adicionou-se gota a gota dimetilfDrmaffiida saca C2.3 ml) a a mistura da rsacçSo foi, deitada aquecer até è temperatura ambienta durante um período da duas horas« A reacçSo foi diluitía com 3©© ml de étsr dietilico e lavada com ácido clorídrico IN Í1 >i 40 ml) s água (i κ 40 ml)s uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1x4® ín 1 > e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido e o produto residual foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica <5©% de acetato de etilo - hexano? ysv) para dar origem a 24s7 g da produto do título. p = f« 1 ©5-1 ©7 °C ,= 2. ácidjlLSrif l.mrpbenzDtiacc?le-2-carbo>: 11 ico A uma solução de 20© mg do produto da Preparação BBi em 2© ml de etanol foram adicionados 256 g de 6>?ido de prata seguindo-se ©3à ml de solução aquosa 2M de hidróKido de sódio e a mistura da reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os sólidos foram filtrados s o filtrado foi con- auJ ~ vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 100 m! d© água e extraido com étsr dietilico. h camada aquosa foi tornada ligeira-msnts acidica com ácido clorídrico 1M & extraída com ciorofòrmio (7 x ia© íiíl), Os eKtractos foram combinados, secos s concentrados para dar origem a 62 mg de produto, p„f, 123°C Cdec=)

PREPARACSO CC 3,"í5-FluorobensDtiâ2ols--if-ilmstoKÍ) feniigl icol

Uma mistura de 75# mg de 3~<5-fI uorobentot ia to 1---2--3.1 metes;·; i> mande la to de metilo s 19Θ mg de borohidreto de sódio em 1ΘΘ ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, 0 solvente foi removido in vacuo s o resíduo foi tratado com água e extraído com acetato de atilo* Qs extracfcos foram combinados5 secos sobra sulfato de sódio e concentrados par® dar origem a 7ΘΘ mg do produto do título5 p,f» 115°C=

i

PREPARAÇÃO DD Álcool 3-íé-clcra-Í^S-bsnsiiasin-S-il-irans-efcenil)bensilico i . Álcool 3-- < è-c loro-"l ,ó-benzti.a^in-2--iÍ-trans-et.enll ) benzi. 11c o

Uma mistura de Ι,ΘΒ g de B-metil-ò-clorc-i S3~bsnztis~ cina? íf5i g de álcool 3-formilfoencílico éter tr-butildimetilsili-lico b 5 gotas ds piperidina em 60 ml ds benzeno foi aquecida até refluxo em sifão de Dean-Stark durante 1 hora* Foram acrescentadas 5 gotas adicionais ds piperidina e o refluxo foi mantido durante 30 horas» A mistura foi diluída com 4Θ© ml de acetato de stilo s lavada com água íi x 4Θ ml > e solução salina (1 κ 4S ml > „ P camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até Ξ g de produto crú que foi cromatoqrafado sobre gel de sílica usando 5% de acetato de etilo em hexano (vsv);! 183 mg = p.f. 58-60*0, 2» álmsIJ^lfel^S£^1^3ztenivtíã?in-2-il-trans--etenil)benzllico

Começando com 173 mg da produto da preparação DD1 s ôf5 snj. de fluoreto ds tstrabutilam&nio e usando o processo da preparação 003 obtiveram-se 39 mg do produto desejado, p.f, 143-145°C»

PREPARftçgQ EE Álcool 3™ < 5-- f I uora ben c o t i a s o 1 -- 2" i í me i i i su I f i n i 1) -~ benzilico a álcool 3-í5“fIuarobenzotiazal-2-ilmetilsulfonil>benzilico A uma solução agitada ds 822 mg de álcool 3-<5*~fl«oro~ banzotiacal-2-ilisatil tio) bsnzilic:o em 2® «1 de cloreto ds metiís·-" no arrefecida até ©°C adicionaram-se 929 mg de 5β~-6®% de ácido gv--cIoroperhenzoico e a mistura da reacçSo foi agitada a ®°C durante uma hora. A reacção foi diluída coín 4ΘΦ ml de acetato de etiio e estraida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio <2 κ 4Θ ml)= água <i 4Θ ml) s uma solução salina (1 κ 4& ml), A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a 2 g ds material sólida a qual par cromatoqrafia luminosa sobre gel de silica deu origem a (2S5% ds metanol em cloreto de metilsno;; vsv) 691 mg da sulfona côr da laranja* p=f.= I28--Í3@°C s 188 mg do sulfóKido sob a forma de um sólido branco5 ρ = f« 145--147^0. >

I i-<k:-FIuDro“4“hi.drDKÍfsnil)~2-ffletiI"-ÍH" imidacoC455~cjpiridina 1» 2~~n 1 t.ro-4- (2—f 1 noro"~4--hidro* i f en i 1 -arnino) pirld ina A uma suspensão de 2586 g de 2—f luorG~4-hidroKÍanilina e 25©8 g de bicarbonato de sódio em 25 ml ds atsnol adicionaram--se gota a gota 3?93 g de S-nitro-A-cIoropiritiina em 25 mi de etanol durante um período de 15 minutos,, A raacção foi agitada durante a noite á temperatura ambiente sendo enilo aquecida até refluxo durante 8 horas. 0 precipitado foi filtrado^ lavado corn etanol e água¥ e seco, 5S28 g„ 0 produto foi purificado por cromatografia sobre 68® g ds gel de sílica,, Uma pequena amostra foi recristalisada a partir de isopropanol p„f. 275-276*C„ 2. 2^^ino^l2^1ygrg--4-~hidrp>= i fenil-amino> giridina

Uma mistura de 3=,73 q do produto da PrsparaçSo FFI e Ξ g de de paládio sobre carvão em 188 ml de tetrahidrofurano e 18® ml de metanol foi agitada numa atmosfera ds hidrogénio à temperatura ambiente e uma pressão inicial de 3® p.s.x» Após 38 minutos o catalisador gasto foi filtrado e o filtrado foi concentrado até à secura, 3,19 g« Foi recristaliçada uma amostra a partir de isopropanol-hescana? p,f„ 2®9°C Cdsc>„

3 =

Anidrida acético (75 ml> contando 35Θ9 g do produto da Preparação FF2 foi aquecido até refluxo sob acato durante 4 horas,, A reacçSo foi arrefecida até à temperatura ambiente s concentrada in vácuo até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre 35© g de gel de sílica usando 4% de metanol em cloreto de metíleno Cv;v> para dar origem a 2*3© g de um produto sob a forma de uma espuma branca e i596 g de uma espuma esbranquiçada, Este último material foi usado no passo seguinte da reacçlo sem posterior puri.ficaçSo„ 4« Izigz^Qjiiai^zlzMdraiii^^ « S~c 1 pir idina A 2© ml de água e 8© ml de metanol adicionaram-se 1,,92 g do produto da preparação FF3 e 538 mg de hidróxido de sódio e a reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 3 horas sob azoto,, A reacçao foi vertida para 1 1 de água e o pH foi ajustado para 6-7 com ácido clorídrico IN,, Após arrefecimento em gelo, o precipitado foi filtrado s seco;i 1?©7 g „ Uma pequena amostra foi recrisfcalizada a partir de metanol5 p„f= £94°C= i

EfiSEaBfiSgQ.....se. λ - í 5--I- luoroben cotia cal--2--il }~2” <m~h.tdroKi“ metilfsnil>ciciopropano í , Álcool. S-(5~f luDrpbsnsgtiazol--2-:Ll-trans-etgnxl) -bsncí 1 :l.c:o A 1ΘΘ fiíl de dimetilformamida contendo 2f® o ds álcool 3- (5“f luorobensotiasol-2-il~trans~stan:Ll) hencii ico a 1,7 g de ifflidasals adicionaram-se 1537 ç de cloreto de t-butildimetilsili-lo s a mistura da rsacçlo foi agitada durante a noite sob scoto à temperatura ambiente» Depois de 48 horas de tempo de rsacrga, a mistura foi vertida para 5®θ ml ds acetato de atilo s lavada com água (3 x 15® ml)» com uma solução da ácida clorídrico IN <2 x Í56 ml>3 água (í κ 2Θ© ml) e uma solução salina (1 κ 2Θ® ml), A camada orgânica foi separada» seca sobre sulfato de sódio s concentrada atê se obter um sólido branco» 0 resíduo foi recris-fcalieado a partir da acatato de etilo - hexano, 15S7 gs p»f, 91-93eC„ 2 ·.·. i~ (5-f luorobansotiacol --2-- i1)-2— í ffl-E t-buti1 gp il> ciclogropano A 16® mg de hidrato de sódio a 6®% lavado sem óleo usando perstano adicionaram-se 867 mg de iodeto de tricBetilsulfo-xónio e o frasco foi purgado com azoto e evacuado várias vezes, Adicionou-se dimetilsulfóxido CS ml) e a mistura da reacção foi agitada 15-2® minutos à temperatura ambiente» 0 produto da Preparação 801 Cis5 g) em 1® ml da dimetilsulfóxido quente foi adicionado ao resto dos reagentes arrefecidos até 2®*C, A sus-

pensão amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2í horas sendo então adicionada a 2ΘΘ ml de água* A camada aquosa foi. extraída com acetato de atila lavando—se então com áqus (3 x 10® ml) e uma solução salina (i κ 1Θ8 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfata de sódio s concentrada para dar origem a 1574 g de um óleo amarelo. 0 resíduo foi cromstografado sobre 30® g de gel de sílica usando 5% de acetato de atilo em hexano Cvsv) para dar origem a 5é>® mg de produto. A recrosiatogra-fia deu origem a 284 mg de produto intermediária pura5 p»f. 56-58°C. 3 - lzi3z±lyH03klDi^ÍI ãlàk^=illz2-l m-hi d rg &Π2!3ΜΜ A uma solução ds 252 mg do produto da preparação SS2 asn 8 ml de tetrahidrofurano arrefecida até ®°C sob asoto adicionou--se gota a gota fluoreto ds tstrabutilamónio.: A reacção foi deixada aquecer até è temperatura ambiente sendo então diluida com acetato de etilo e lavada com água e uma solução salina,; s seca sobre sulfato ds sódio. A remoção do solvente deu origem a 23® mg de sólido que foi cromatografado sobre 1®® g de gel ds sílica (5% de acetato ds etilo em cloreto de meti leno* vsv) para dar origem a 153 mg ds um óleo transparente. i

Claims (1)

124

REIVINDICAÇÕES: lâ. - Composto da fórmula:

em e um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, que Het :'é

' X 125

A é -CH 0-, -C=C-, -CH=CH-, -C(CH )=CH-, -CH_NH-, -NHCH ^ ó c* 2» -(CH2)n-, -0-, -CH2S(0)m-, -NHC0-, -CONH- ou cicloalquileno tendo três a seis átomos de carbono; W é i

126

β é -nhch2-, -ch2o-, -ch(ch3)o-, -c(ch3)2o-, -O-, -(ch2)2-, -och2-,

rx ' -CH2OCH2- OU -NHCO-; β é um número inteiro de 1 a 2; m é um número inteiro de 0 a 2; R é hidrogénio, fluoro, difluoro, cloro, dicloro, metilo, metoxi ou trifluorometilo; e R1 e R2 são cada um deles hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxi, acetilo, nitro, amino, carboxi:, trifluoro-metilsulfonilamino ou trifluorometilo com a condição de que quando B é -0-, W é > i

caracterizado por compreender: >: 1: 127

(1) quando A é -NHCO- ou -CONH-, o acoplamento de

na presença de 1-hidroxibenzotriazole e carbodiimida num solvente inerte à reacção, (2) quando B é -NHCO-, o acoplamento de

> na presença de 1-hidroxibenzotriazole e carbodiimida num solvente inerte à reacção, (3) quando B é -CH20 acoplamento de Het-A-W-CH2OH Het-A-W-CH{CH3)OH Het-A-W-OH Het-A-W-C(CH3)2OH , -ch(ch3)o-, -c(ch3)2o- ou -0-

com trifenilfosfina e azodicarboxílico de dietilo num solvente inerte a-teacção, (4) quando B é -0CH2~, o acoplamento de

com trifenilfosfina e azodicarboxílico de dietilo num solvente inerte à reacção, (5) quando B é -CH20- ou -CE^OCE^-, a reacção de 129

onde X é Cl ou Br e p é 0 ou 1 com uma base inorgânica num solvente inerte à reacção,

(6) quando B é -(CH2)2-, a redução catalítica do composto correspondente onde B é -CH=CH-, (7) quando B é Χ0Χ:η3 ou JO o acoplâiftento de

Het-A-W-Í^ OH 0 . 1 OH / Y onde Y é H ou CH3 na presença de um ácido a temperaturas elevadas num solvente inerte à reacção, e (8) quando B é -NHCH2~, a reacção de -* 130 Het-A-W-NH2 e

na presença de um agente de redução num solvente inerte à reacção e, facultativamente, quando W é

4 a hidrólise do éster de alquilo inferior correspondente com base, num solvente inerte à reacção é a preparação de um sal de adição de ácidos. 2a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para administração a um mamífero, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade inibidora do factor activador das plaquetas e bloqueadora do receptor do leucotrieno D4 de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 9 de Maio de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA