UA67839C2 - N-(2-феніл-4-амінобутил)-1-нафтаміди як антагоністи рецептора нейрокініну-1 - Google Patents
N-(2-феніл-4-амінобутил)-1-нафтаміди як антагоністи рецептора нейрокініну-1 Download PDFInfo
- Publication number
- UA67839C2 UA67839C2 UA2001117535A UA2001117535A UA67839C2 UA 67839 C2 UA67839 C2 UA 67839C2 UA 2001117535 A UA2001117535 A UA 2001117535A UA 2001117535 A UA2001117535 A UA 2001117535A UA 67839 C2 UA67839 C2 UA 67839C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyano
- methyl
- hydrogen
- compound according
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 Co is valkenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC Chemical compound C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 abstract description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 10
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 3-bromonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(Br)=CC2=C1 SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC(C#N)=CC2=C1 DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(C#N)=CC2=C1 UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OC)C(C#N)=CC2=C1 FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010030017 midkine receptors Proteins 0.000 description 2
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OC)=C(C#N)C=C21 ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical class NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(OC)=C(I)C2=C1 KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC(Br)=CC2=C1 BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOWQHSANKHOGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC(C#N)=CC2=C1 AHOWQHSANKHOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 108010078913 substance P (6-11) Proteins 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
Abstract
Описуються сполуки загальної формули (І): R1R2N-СН2СН2-СНАr1-СН2-НR3-СО-R4, в якій R1 являє собою водень, С1-6алікіл, С2-6алкеніл, арил, С1-6алканоїл, С1-6алкоксикарбоніл або арилкарбоніл; причому, будь-яка з таких груп є необов'язково заміщеною; R2 являє собою водень або С1-6алкіл; або R1 або R2 пов'язані з утворенням необов'язково заміщеного морфолінового кільця; Аr1 являє собою феніл, моно- або дизаміщений галогеном; R3 являє собою водень або С1-6алкіл; R4 являє собою необов'язково заміщений нафт-1-ил; або їх фармацевтично прийнятні солі. Дані сполуки є антагоністами фармакологічної дії ендогенних нейропептидних тахікінінів, зокрема рецептора нейрокініну 1 (NK1).
Description
Опис винаходу
Нейрокініни ссавців включають клас пептидних нейротрансмітерів, що знаходяться в периферичній і 2 центральній нервовій системі. Трьома основними нейрокінінами є Речовина Р (5Р), Нейрокінін А (МКА) і
Нейрокінін В (МКВ). Існують також подовжені за М-кінцем форми, принаймні, нейрокініну А (МКА). Для трьох основних нейрокінінів відомі, щонайменше, три типи рецепторів. На основі їх відносної селективності, що сприяє агоністам нейрокініну ЗР, МКА і МКВ, рецептори класифікуються як рецептори нейрокініну 1 (МК 4), нейрокініну 2 (МК») і нейрокініну З (МКз) відповідно. На периферії 5Р і МКА локалізуються у С-аферентних 70 сенсорних нейронах, які характеризуються немієлінованими нервовими закінченнями, відомими як С-волокна, і вивільняються шляхом селективної деполяризація цих нейронів або селективної стимуляції С-волокон.
С-Волокна локалізовані в епітелії дихальних шляхів, і відомо, що тахікініни викликають глибокі ефекти, що є явно паралельними багатьом симптомам, що спостерігаються у астматиків. Ефекти вивільнення або введення тахікінінів в дихальні шляхи ссавців включають бронхостеноз, збільшену мікросудинну проникність, 12 вазодилатацію, збільшене виділення слизу і активацію тавзК клітин. Таким чином, тахікініни беруть участь у патофізіологічному процесі і гіперчутливості дихальних шляхів, що спостерігаються у астматиків; і блокування дії вивільнених тахікінінів може бути корисним при лікуванні астми і родинних станів.
Даний винахід відноситься до нафталінкарбоксамідних сполук, М-заміщених амінобутильною групою, до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, а також до їх застосування і до способів їх одержання.
Дані сполуки є антагоністами фармакологічної дії ендогенних нейропептидних тахікінінів, відомих як нейрокініни, зокрема на рецепторі нейрокініну 1 (МК.). Ці сполуки є корисними скрізь, де бажаний такий антагонізм. Таким чином, такі сполуки є цінними при лікуванні тих захворювань, в які залучена Речовина Р, наприклад, при лікуванні астми, неспокою, депресії, блювоти і родинних станів.
М-заміщені нафталінкарбоксамідні сполуки даного винаходу демонструють високу міру активності антагоніста с рецептора МК). Ге)
Відповідно даний винахід представляє сполуки формули (1): в'в?М-СнНоснНо-СНАг!-сСНо-МВЗСО-В ЧІ): в якій; о в! представляє водень, С /.валкіл, Со. валкеніл, арил, С. валканоїл, Сі валкоксикарбоніл або арилкарбоніл; причому будь-яка з таких груп є необов'язково заміщеною; со в2 представляє водень або С. валкіл; або со
В або В? пов'язані з утворенням необов'язково заміщеного морфолінового кільця;
Аг! представляє феніл, моно- або дизаміщений галогеном; - 3 представляє водень або С. валкіл; (Се)
В" представляє необов'язково заміщений нафт-1-іл; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Коли В! представляє необов'язково заміщений С »овалкіл (наприклад, етил або пропіл), С» валкеніл « (наприклад, пропеніл), Сі валкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл) і С. валканоїл (наприклад, ацетил або пропіоніл), відповідні замісники включають галоген, наприклад, хлор, бром або фтор; но) с нітро; ціано; гідрокси; Сі валкокси, наприклад, метокси або етокси; аміно; С. валкіламіно, наприклад, метиламіно
Із» або етиламіно; ди-Сі валкіламіно, наприклад, диметиламіно; трифторметил; карбокси; карбамоїл (МН2СО-);
Сі валкілкарбамоїл, наприклад, метилкарбамоїл або етилкарбамоїл; ди-С. валкілкарбамоїл, наприклад, диметилкарбамоїл; С. валканоїл, наприклад, ацетил; меркапто; С. валкілтіо, наприклад, метилтіо або 49 етилтіо; С. валкілсульфініл, наприклад, метилсульфініл або етилсульфініл; С. валкілсульфоніл, наприклад, б метилсульфоніл або етилсульфоніл; сульфамоїл; С. валкоксикарбоніл, наприклад, метоксикарбоніл або -і етоксикарбоніл; Сз. аЦиклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклопентил або циклогексил; циклобутил; арил; або гетероарил. со Коли В! представляє заміщений метил, відповідними замісниками є Сз.вциклоалкіл, наприклад, циклопропіл, (95) 50 циклобутил або циклогексил; арил; або гетероарил. с Коли ВЕ! представляє заміщений арил або арилкарбоніл (або, коли В і К2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфолінове кільце), відповідні замісники включають ті замісники, які згадані вище (для інших значень в, а також С. .вдалкіл, наприклад, метил або етил, Со валкеніл, наприклад, аліл або вініл; 5Б або С» валкініл, наприклад, етиніл. "Арил" у визначеннях "арил" і "арилкарбоніл" означає феніл і нафтил.
Ф) Переважно в! представляє водень, С 4.валкіл, необов'язково заміщений фенілом, С о. валкеніл, феніл або ко бензоїл.
Зокрема, в! представляє водень, метил, етил, н-проніл, ізопроніл, пропен-2-іл, феніл або бензоїл. 60 Переважно В? представляє водень або метил.
У особливо переважному аспекті, КК! представляє метил або етил, а БК? представляє водень або метил, наприклад В'В2М-представляє метиламіно.
У ще одному переважному аспекті Б'ї БК? разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфолінове кільце. б5 Переважно Аг! представляє феніл, дизаміщений хлором, наприклад, Аг! представляє З3,4-дихлорфеніл,
в представляє водень або С). валкіл, наприклад, метил, етил або н-пропіл. Переважно 3 представляє метил. 7 представляє необов'язково заміщений нафт-1-іл. Відповідні замісники, що є необов'язковими для нафт-1-ільної групи, включають гідрокси; ціано; нітро; трифторметокси; трифторметил; С. валкілсульфоніл, наприклад, метилсульфоніл; галоген, наприклад, хлор, бром, фтор або йод; Сі валкокси, наприклад, метокси, етокси або пропокси; метилендіокси (-ОСНЬьЬО-), С валкіл, наприклад, метил або етил; Со валкеніл, наприклад, етеніл, проп-1-еніл або проп-2-еніл; Со валкініл, наприклад, етиніл; карбокси, Сі валкоксикарбоніл, наприклад, метоксикарбоніл; карбамоїл; С. валкілкарбамоїл, наприклад, метилкарбамоїл або етилкарбамоїл; 70 ди-Сі.валкілкарбамоїл, наприклад, ди-метилкарбамоїл; Сі валканоїл, наприклад, ацетил або пропіоніл;
Су; валканоїламіно, наприклад, ацетиламіно або пропіоніламіно; аміносульфоніл; і С. валкіл, наприклад, метил, заміщений будь-яким з вищезгаданих замісників.
Переважно, нафт-1-ільна група є незаміщеною або має до трьох замісників. Переважні замісники для нафт-1-ільної групи включають ціано; нітро; Сі валкілсульфоніл, наприклад, метилсульфоніл; галоген, 75 наприклад, хлор, бром, фтор або йод; Сі. валкокси, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або ізопропокси; метилендіокси (-ОСНьЬО-); Сі валкіл, наприклад, метил або етил; С»овалкеніл, наприклад, проп-2-еніл;
Со валкініл, наприклад, етиніл; карбокси, карбамоїл; С) валкілкарбамоїл, наприклад, метилкарбамоїл; ди-Сі.валкілкарбамоїл, наприклад, ди-метилкарбамоїл; С. валканоїл, наприклад, ацетил; С. валканоїл-аміно, наприклад, ацетиламіно; аміносульфоніл; і ціано С. вдалкіл, наприклад, ціанометил.
Більш переважними замісниками для нафт-1-ільної групи є ціано, метокси, етокси, ізопропокси, фтор, бром, хлор, йод, нітро, ціанометил, карбокси, карбамоїл, етиніл, метил, етил, диметилкарбамоїл, метилсульфоніл, аміносульфоніл, проп-2-еніл, ацетил і ацетиламіно.
Зокрема, нафт-1-ільна група може бути заміщена замісниками в кількості до двох, вибраними з ціано, метокси, етилу, фтору і нітро. Особливо переваленим прикладом заміщення для нафт-1-ільної групи є З-ціано. с
Ще одним особливо переважним прикладом заміщення є 3-ціано, 2-метокси. Наступним особливо переважним о прикладом заміщення є 2,3-диметокси. | ще одним особливо переважним прикладом заміщення є З-ціано, 2-етил.
Сполуки даного винаходу володіють хіральним центром при групі -«СНАг'- і, можливо, в необов'язкових замісниках. Даний винахід охоплює усі ізомери, діастереоізомери і їх суміші, які є антагоністами рецепторів МК1. (є)
Переважна конфігурація при -СНАг!- показана у формулі (Іа) нижче: с як лики сов о
Е, І -
Аг й (Се)
Таким чином, переважним класом сполук даного винаходу є клас сполук формули (Іа), в якій Б! представляє водень, метил або етил; Б? представляє водень або метил; Б З представляє метил; Аг! представляє
З,4-дихлорфеніл; і в представляє нафт-1-іл, що необов'язково має аж до двох замісників, вибраних з ціано, « метокси, етилу, фтору і нітро. - т0 Конкретними сполуками даного винаходу є сполуки, представлені в прикладах. с Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають солі, утворені з неорганічними або органічними з» кислотами, які дають фізіологічно прийнятний аніон" наприклад з такими, як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна, метансульфонова, сульфамінова, пара-толуолсульфонова, оцтова, лимонна, молочна, винна, малонова, фумарова, етансульфонова, бензолсульфонова, циклогексилсульфамінова, саліцилова і хінна кислоти. б Для того, щоб використати сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для терапевтичного -І лікування (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людей, її звичайно вводять до складу фармацевтичних композицій у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. со Отже, в наступному аспекті даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка включає сполуку со 20 формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити стандартним чином з урахуванням стану со захворювання, що підлягає лікуванню, наприклад пероральним, місцевим, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним способами введення, або за допомогою інгаляції або інсуфляції. Для цих цілей сполуки винаходу можуть бути перетворені за допомогою засобів, відомих з рівня техніки, в форму, 29 наприклад, таблеток, капсул, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, гелей,
ГФ) назальних спреїв, супозиторіїв, тонкоподрібнених порошків, або у вигляді аерозолів або розпилювачів для кю інгаляції, і для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове введення або інфузію) стерильних водних або масляних розчинів або суспензій або стерильних емульсій.
У доповнення до сполук даного винаходу фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також містити, 60 або їх можна спільно вводити (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічними агентами, що представляють цінність для лікування одного або більше хворобливих станів, вказаних в даному описі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу звичайно вводять людині так, щоб, наприклад, добова доза складала від 0,01 до 25мг/кг ваги тіла (і переважно, від 0,1 до Ббмг/кг ваги тіла). Дану добову дозу можна вводити у вигляді роздрібнених доз, якщо це необхідно, при цьому точна кількість сполуки і шлях введення 62 залежать від ваги, віку і статі пацієнта, що підлягає лікуванню, і від конкретного стану захворювання, що підлягає "лікуванню, відповідно до правил, відомих з рівня техніки.
У типовому випадку одинична дозована форма містить біля 1мг-б0Омг сполуки винаходу. Наприклад, таблетка або капсула для перорального введення зручно може містити до 25Омг (і звичайно 5-100мг) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому прикладі, для введення шляхом інгаляції, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть вводитися в інтервалі добової дози 5-100 мг, у вигляді однієї дози або у вигляді двох-чотирьох роздрібнених доз. У наступному прикладі, для введення шляхом внутрішньовенної або внутрішньом'язової ін'єкції або інфузії, можна використати стерильний розчин, що містить до 10905 мас/мас (і типово 595 мас/мас) сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. 70 Тому в наступному аспекті даний винахід представляє сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в способі терапевтичного лікування організму людини або тварини.
Ї ще в одному аспекті даний винахід представляє спосіб лікування хворобливого стану, при якому сприятливим є антагонізм відносно рецептора МК1, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також пропонує застосування 7/5 бполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для застосування при хворобливих станах, при яких сприятливим є антагонізм відносно рецептора МК1.
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можна отримати способами, описаними і проілюстрованими за допомогою прикладів в даному описі, а також способами, подібними цим, і способами, відомими в області хімії, Якщо вони не є промислово доступними, початкові матеріали для даних процесів можна отримати з використанням процедур, вибраних з відомих в області хімії, з використанням прийомів подібних або аналогічних синтезу відомих сполук.
У ще одному аспекті даний винахід представляє спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, який включає: а) взаємодію сполуки формули (ІІ): сч
ОНС-СНо-СНАг!-СНо-МЕЗ-СОВ (ЇЇ) в якій Аг, ВЗ і В? мають значення, визначені вище, зі сполукою формули
В'В2МН; або о
Б) взаємодію сполуки формули (ІМ): в'в2МнН-сСнНо-СНо-СНАг"-СНо-МНА З (ІМ)
В", 2, ВЗ Аг! мають значення, визначені вище, Ме) зі сполукою формули І-СО-К, в якій І представляє групу, що видаляється; со в якій будь-яка функціональна група є, при необхідності, захищеною, і ї) видалення будь-якої захисної групи; со її) необов'язкове перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (1); - ії) необов'язкове утворення фармацевтично прийнятної солі.
Зо Захисні групи можуть бути загалом вибрані з будь-яких груп, описаних в літературі або відомих о фахівцям-хімікам як відповідні для захисту групи, про які йде мова, і можуть бути введені і видалені стандартними способами; дивись, наприклад. Ргоїесіпд Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу; Тпеодога МУ.«згеепе.
Способи видалення вибирають так, щоб здійснити видалення захисної групи при мінімальному пошкодженні « яких-небудь інших груп в молекулі. - 70 Очевидно також зрозуміло, що деякі з різних необов'язкових замісників в сполуках формули (І) можна с вводити за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або вони можуть бути утворені внаслідок з» звичайних модифікацій функціональних груп або до, або відразу після процесів, описаних нижче. Реагенти і умови реакцій для таких процедур добре відомі в хімії.
Фармацевтично прийнятні солі можна отримати з відповідної кислоти звичайним чином. Нефармацевтично прийнятні солі можуть бути корисними як проміжні сполуки і, як такі, представляють ще один аспект даного
Ф винаходу. -І З області техніки відомо, як отримати оптично-активні форми (наприклад, розділенням рацемічної форми або шляхом синтезу з оптично-активних вихідних матеріалів) і як визначити властивості антагоніста МК1 за со допомогою стандартних випробувань, відомих в техніці і описаних нижче. (95) 20 Сполуки формул (ІП) і В'Б2МН піддають взаємодії в умовах відновного амінування. Реакцію типово с проводять при неекстремальній температурі, наприклад, при 0-1007С, більш відповідно при кімнатній температурі, у по суті інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані або метанолі. Типові поновлюючі агенти включають бор гідриди, такі як ціаноборгідрид натрію. Сполуки формули В В2МН є відомими або можуть бути одержані звичайним способом. Сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані з відповідного спирту, який може бути одержаний М-ацилуванням відповідного заміщеного гідроксибутиламіну.
Ф) Сполуки формули (ІМ) ії СО" піддають взаємодії в традиційних умовах ацилування, причому ІСОВ 7. є ка кислотою або активованим похідним кислоти, таким як хлорангідрид кислоти. Сполуки формули (ІМ) можна отримати взаємодією сполуки формули (М); 60 ОНС-СНо-СНАг!-СНоМНе З (М) в якій Аг! і З мають значення визначені вище, з В'В2МН в умовах відновного амінування, при необхідності із захистом функціональних груп. Наприклад, коли бажано отримати сполуку формули (ІМ), в якій В З представляє водень, функціональна група - МНЕ сполуки формули (М) може бути захищена фталімідо групою, видалення якої здійснюють, наприклад, гідролізом. Сполуки формули (М) є відомими або їх можна отримати 65 звичайним способом, наприклад, з відповідного заміщеного гідроксибутиламіну.
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І), наприклад, сполука формули (І), в якій В! представляє водень, може бути ацилована звичайним способом з утворенням відповідної сполуки, в якій
В представляє ацилкарбоніл або алканоїлкарбоніл.
Представлені нижче методи біологічних випробувань, дані і приклади служать для ілюстрації і більш докладного опису винаходу.
Корисність сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі (далі це узагальнено називається "сполукою") можна продемонструвати за допомогою стандартних випробувань і клінічних досліджень, включаючи ті, які розкриті в публікаціях, описаних нижче.
Аналіз скріплення рецептора 5Р (Випробування А) 70 Здатність сполуки винаходу діяти як антагоніст скріплення 5Р на рецепторі МК1 можна продемонструвати за допомогою аналізу, що використовує рецептор МК! людини, експресований в клітинах еритролейкемії мишей (МЕМ). Рецептор МК1 людини був виділений і охарактеризований, як описано у: В.Норкіпв, еї а. "ІзоЇайоп апа спагасіегігайоп ої пПитап Ішпуд МК гесеріог СОМА" Віоспет.Віорпуз.Кев.Сотт., 1991, 180, 1110-1117; і рецептор
МКІ експресували в клітинах еритролейкемії мишей (МЕ), використовуючи процедуру, подібну описаній 75 Апагопу, О., еї аїЇ. "Івоїайоп апа РІагтасоіодіса! Спагасіегілайоп ої Натвіег МеицгоКіпіп А Кесеріог сОМА"
Моїіесціаг Рпагтасоїіоду, 199445, 9-19,
Легенева артерія кролика: іп міго функціональний аналіз МК1 (Випробування С)
Здатність сполуки винаходу антагонізувати дію агоніста Ас-ІАгоб, Заг", Меї (02) |Речовина Р(6-11), АБМОР, в легеневій тканині можна продемонструвати відповідно до опублікованих методів; У,РНаптасо!-Ехр. ТНег.І993, 267, 1168; ВисКпег СК, Пірегаїї М, Оеа 0, Геподеї! 0, 5(іпгзоп-Різнег С. Сатррбеї! У, МіПег 55 Зпепмі А, Ктеї! КО.
Чоловічі особи ново-зеландських білих кроликів еутанізували шляхом в/в ін'єкції у вушну вену бОмг/кг нембуталу (5Омг/мл). Перед імбуталом у вену вводили гепарин (1000 одиниць/мл) при 0,0025мл/кг як антикоагулянт. Грудну порожнину розкривали від верху грудної клітини до грудини і серце, легені і частину трахеї видаляли. Легеневі артерії відділяли від іншої тканини і розрізали навпіл, щоб використати у вигляді пар. с
Сегменти підвішували між скобами з неіржавіючої сталі так, щоб не відділявся ендотелій, і вміщували у о ванночки для тканин на водяній бані (37,0"С), що містять фізіологічний розчин наступного складу (мМ): масі, 118,0; КСІ, 4,7; Сасіг, 1,8; МасСі», 0,54; МаноРо,, 1,0; МансСо», 25,0; глюкоза, 11,0; індометацин, 0,005 (для інгібування циклооксигенази); і аі-пропранолол, 0,001 (для блокування В рецепторів); безперервно продували 95956 0252-5900». Реакції у відповідь вимірювали на поліграфі Сгазв з використанням перетворювачів сигналу (є) Сгазв ЕТ-0О3 і одержаних електричних сигналів (даних), а також з використанням системи програмного со забезпечення/апаратних засобів Мі? для подальшого перетворення в заходи релаксації.
Початкове розтягуюче напруження, прикладене до кожної тканини, становило 2 грами, і його підтримували со протягом періоду урівноваження 1 годину. Тканини промивали фізіологічним розчином з 15-хвилинними М інтервалами. При промивках на 30 і 45 хвилині додавали наступну обробку; 1х109М тіорфану (для блокування
ЕС3А241), ЗЛОМ ї-о (5)-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-4-І(4-(2-оксопергідропіримідин-1-іл)упіперидино|бутил)|-М-метилбензамід (для блокування МК» рецепторів), і задані концентрації сполуки, яку випробовували. У кінці 1-годинного періоду урівноваження додавали 1х10 М гідрохлориду І -фенілефрину протягом 1,0 години. У кінці 1-годинного періоду « 20 будували криву залежності дози для релаксації від АЗМОР. Кожну тканину обробляли окремо, і обробка ш-в с вважалася закінченою, коли більше не спостерігалося релаксації протягом двох послідовних дозувань. По завершенні цього розділу протоколу додавали 1х107М папаверину для максимальної релаксації. ;» Для неконкуруючих антагоністів процентне інгібування релаксації визначали при заданій концентрації антагоніста. Процентне інгібування визначали, коли сплука, що випробовується, давала статистично значуще (р0,05) зменшення загальної релаксації, яке підраховували з використанням загальної релаксації як процент
Ге» від контролю. Ефективність конкуруючих сполук визначали шляхом обчислення констант уявної дисоціації (Кв) для кожної концентрації, що випробовується, з використанням стандартного рівняння:
Ш- Кв- (антагоніст) (дозовий коефіцієнт-1)
Го! в якому дозовий коефіцієнт - антиіод(агоніст - бд молярної ЕС 5о без Сполуки) - (-сд молярної ЕС во зі 5р Сполукою)). Значення Кв можуть бути перетворені в негативні логарифми і виражені як -іод молярної Кв (тобто о рКв). Для даної оцінки отримували повні криві концентрація-відповідь для агоніста в присутності і відсутності
Ге) Сполуки, що тестується, з використанням парних кілець легеневих артерій. Ефективність агоніста визначали при 50956 його власної максимальної релаксації на кожній кривій. Значення ЕС 5о перетворювали в негативні логарифми і виражали як - Ісд молярної ЕСво.
Іп мімо функціональний аналіз МК; (Випробування Е)
Активність сполуки як антагоніста МК. рецепторів також можна продемонструвати іп мімо на лабораторних
Ф) тваринах, як описано у: ВисКпег еї а). "ОіШегепііа! Віоскаде ру ТаспуКіпіп МКі апа МК2 Кесеріог Апіадопівів ка ої Вгопспосопвігіссйоп о Іпдисей Бу Оігесі-Асіпд Адопівів апа (Пе Іпаїгесі-Асіпд Мітеїйісв Саргздаїсіп,
Зегоїопіп апа 2-МеїпуІ-Зегоїопт іп (Ше Апевзіпеїїгей Сціпеа Рід" 9.Рпапт.Ехр.Тпег., 1993, Мо! 267(3), рр во 1168-1175.
Результати випробувань характерних представників сполук даного винаходу вказаними вище методами представлені у таблиці 1: о
А 8,3
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження для демонстрації ефективності Сполук винаходу можуть бути здійснені з використанням стандартних методів.
Випробування надають свідоцтва загального антагонізму ЗР. ЗР залучений до патології різних захворювань, включаючи: ревматоїдний артрит, хворобу Альцгеймера, рак, шизофренію, набряк, алергічний риніт, запалення, біль, гіперкінезію шлунково-кишкового тракту, шлункову астму, гастроезофагеальний рефлюкс, неспокій, /0 блювоту, хворобу Гентінгтона, психози, включаючи депресію, гіпертензію, мігрень і кропивницю.
Відповідно, однією з ознак винаходу є застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні захворювань людей або інших ссавців, потребуючих такого лікування, в які залучено 5Р і бажаний антагонізм його дії.
Існує імовірність того, що антагоністи речовини Р грають роль в лікуванні депресії Отже, ще однією 75 особливістю винаходу є застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні депресії у людини або іншого ссавця, потребуючого такого лікування.
Оскільки існує цілий ряд ефектів, що приписуються діям ЗР, сполуки, які здатні блокувати їх дію, можуть бути також корисними як інструменти для подальшої оцінки біологічної дії інших нейротрансмітерів в сімействі тахікініну. Як результат, ще одна особливість винаходу полягає у використанні сполуки формули (І) або її солі як фармакологічний стандарт для розробки і стандартизації нових моделей захворювань або аналізів для застосування у розробці нових терапевтичних засобів для лікування захворювань, у які залучене 5Р, або для аналізів для їх діагностування.
Винахід ілюструється представленими нижче не обмежуючими його прикладами, в яких це є застосовним і якщо не вказане інше: ря (ї) операції здійснюють при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при см температурі в межах 18-257С; (о) (ї) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; випаровування розчинника здійснюють з використанням роторного випарника при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-3Омм рт.ст.) з температурою бані до 60 с; Ф (ії) точки плавлення є не скоригованими; (ім) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР); (зе) (М) Мае-спектрометричний аналіз (МС) здійснюють з використанням автоматичної системи з хімічною со іонізацією при атмосферному тиску (АРСІ). Як правило, коли спостерігають вихідні маси, повідомляються тільки спектри. -
Скорочення: СО - о моноокис вуглецю; ДХМ - дихлорметан або метилен-хлорид, ДМФА - со
М,М-диметилформамід, ДМСО диметилсульфоксид, ЕБББО - діетиловий ефір, ЕЮОАс - етилацетат, год - година(и), хв. - хвилини, ЯМР - ядерний магнітний резонанс, ф/дм 2 - фунти на квадратний дюйм, ТГФ - тетрагідрофуран.
Стандартне ацилування відноситься до типової процедури, в ході якої хлорангідрид кислоти (1-1,2 « 20 еквіваленти) додають до розчину аміну (1-1,2 еквіваленти) і триетиламіну (2 еквіваленти), що перемішується, у с ДХМ. Через 1-16год. Реакційну суміш необов'язково концентрують, розчиняють у ДХМ і промивають насиченим бікарбонатом натрію, а потім очищують за допомогою хроматографії. :з» Стандартне відновне амінування відноситься до типової процедури, в ході якої розчин аміну (1-1,2 еквіваленти), альдегіду (1-1,2 еквіваленти) і оцтової кислоти (2 еквіваленти) перемішують у метанолі протягом 5-60 хвилин перед додаванням Мавн зсМ (1,7 еквівалентів). Через 1-1бгод. реакційну суміш необов'язково
Ф концентрують, розчиняють у ДХМ і промивають насиченим бікарбонатом натрію, а потім очищують за допомогою хроматографії. і Кінцеві сполуки перетворювали у нітратну сіль. Вільну основу об'єднували з лимонною кислотою (1,0екв.) у со метанолі, концентрували при зниженому тиску і сушили у вакуумі (25-507С). 20 Приклад 1 о ІМ-((5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-(феніламіно)бутил|-М-метил-2-метокси-3-ціано-1-нафтамід
Ге) ІМ-((5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-2-метокси-3-ціано-1-нафтамід піддавали взаємодії з аніліном у стандартних умовах відновного амінування з одержанням вказаної у заголовку сполуки, яку перетворювали у цитратну сіл». Н ЯМР (300 МГц, пмМсСО-йв) 5 8,64-8,61(м), 8,07-7,98(м), 7,79-7,55(м), вв Т51-7,47(м), 7,37-7,32(т), 7,08-7,00(м), 6,53-6,49(м), 6,31-6,28(д), 4,60-4,50(т), 4,07-3596(м), З,92(с), 3,90-3,78(м), 3,86(с), 3,45-3,11(м), 3,00-2,88(м), 2,79(с), 2,73(с), 2,68(с), 2,56-2,44 (м), 2,03-1,88 (м); о МС АРСІ, ті/г - 523 (М). ко ІМ-((5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-2-метокси-3-ціано-1-нафтамід отримували таким чином: (а) 3-Гідрокси-4-йод-2-нафтойна кислота. во Суміш Ммаон (2,12г) у метанолі (10О0мл) перемішували доти, поки розчин не ставав гомогенним. Додавали йодид натрію (3,98г) і З-гідрокси-2-нафтойну кислоту (5,00г) і суміші давали можливість перемішуватися протягом ЗОхв. Одержану суспензію охолоджували до 0"С і додавали краплями 5,2595(мас/об) водний розчин гіпохлориту натрію і продовжували перемішування протягом год. Додавали насичений тіосульфат натрію (25мл) і через 5хв. розчин підкислювали до рнН2 додаванням бн НС, що призводило до утворення жовтого осаду, 65 який відфільтровували і промивали водою (5Омл). Осад переносили у круглодонну колбу, розчиняли у метанолі (7Омл) і толуолі (10Омл), концентрували, знов розчиняли у метанолі (7Омл), концентрували, ще раз розчиняли у метанолі (7Омл) і толуолі (10Омл) і концентрували з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (6,26г). МС м/2 313 (М-1). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 12,41 (широкий, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,05-7,97 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,42(м, 1Н). (Б)Метил-3-метокси-4-йод-2-нафтоат.
Розчин З-гідрокси-4-йод-2-нафтойної кислоти (8,0г), диметилсульфату (8,03г), порошкоподібного карбонату калію (8,80г) і безводного ацетону (15О0мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 18год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали триетиламін (15мл) і продовжували перемішування протягом
ЗО хвилин. Розчин фільтрували Через шар целіту і промивали безводним ацетоном (5Омл). Фільтрат 70 концентрували до жовтого масла, розбавляли ЕЮАс і промивали послідовно Тн НОСІ (100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (10Омл) і насиченим сольовим розчином (100мл). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), фільтрували, концентрували і очищали за допомогою хроматографії (0-1096 ЕАс у гексані) з одержанням продукту у вигляді жовтого масла (5,53г). "НН ЯМР (ДМСО-ав): 6 8,47 (с, 1Н), 8,09(м, 2Н), 7,74(м, ІН), 7,61(м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН). (с). 1-Йод-2-метокси-3-ціанонафталін,
Відповідно до процедури, описаної МУсой, І; Кпаїгі, МА; МУеіпгер, ЗМ; Тейапедгоп Гей 51, 4907(1979), метил З3-метокси-4-йод-2-нафтоат (5,0г) суспендували у ксилолі (10О0мл), охолоджували до 0"С, додавали розчин аміду диметилалюмінію (приблизно З7ммоль) і розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2,5год.
Потім розчин охолоджували до 0"С і підкислювали до рН2 додаванням н НСЇ і екстрагували Е(ЮАс (Зх10Омл).
Об'єднані ЕАс екстракти промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (150мл) і насиченим сольовим розчином (15Омл), сушили (сульфат натрію), фільтрували, концентрували і очищали за допомогою хроматографії (1:11 ЕЮАсС:ДХМ, потім 10-2095 ЕТАс в ДХМ) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (3,29г3).!Н. ЯМР (ДМСО-йв): 6 8,69(с, 1Н), 8,24-8,04(м, 2Н), 7,91-7,81 (м, 71), 7,76-7,65(м, 1Н), 3,99(с, ЗН); МС м/2 311 (МАН). с (а) Метил 2-метокси-3-ціано-1-нафтоат. Ге)
Через суспензію і-йод-2-метокси-З-ціанонафталіну (0,250г), Ра(ОАс)» (0,018г), триетиламіну (0,081г) і метанолу (20мл) барботували моноокис вуглецю протягом 25хв., потім перемішували у атмосфері моноокиси вуглецю (Татм) при 707С протягом 18год. Охолоджений розчин фільтрували, промивали метанолом (20Омл) і ДХМ (20мл), концентрували, заздалегідь адсорбували на двоокисі кремнію (1г) і очищали за допомогою хроматографії іа 3о (0-10965 Ес у гексані) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0,113г). "Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 со 8,78(с, 1Н), 8Д2-8,09(м, 1Н), 7,84-7,78(м, 2Н), 7,7-7,63 (м, 1Н), 4,02-4,01 (м, 6Н); 14 (см): 2228, 1724,1296, со 1236, 1208,1017. (е) 2-Метокси-3-ціано-1-н-афтойна кислота в.
Розчин метил 2-метокси-3-ціано-1-нафтоату (0,113г), ГІОН"НЬО (0,0196г), ТГФ (Змл), води (мл) і метанолу «о (Імл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляли насиченим бікарбонатом натрію і екстрагували ЕБО. Водний шар підкислювали до рН2 додаванням їн НСЇ і екстрагували Еї 20.
Органічний шар промивали водою (ЗОмл) і насиченим сольовим розчином (40мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і концентрували до білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-4дв): 5 14,06 (широкий, 1Н), « 70 8,08-8,02(м, 1Н), 7,83-7,76 (м, 2Н), 7,69-7,63 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН); МС м/2: 226 (М-1). - с () 2-Метокси-3-піано-1-нафтоїлхлорид ц Карбонову кислоту перетворювали у хлорангідрид відповідної кислоти за допомогою реакції з и"? оксалілхлоридом у ДХМ з каталітичною кількістю ДМФА. Після концентрування реакційної суміші досуха хлорангідрид кислоти використовували без очищення. (а). Мч-(2-(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-3-ціано-2-метокси-1-нафтамід.
Ге») Розчин /М-((5)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метиламіну (Мійег, 5С; МУО 9512577) у ДдхмМ об'єднували з 1095 водним розчином бікарбонату натрію. Суміш охолоджували до 0"С і протягом ЗОхв. краплями і додавали розчин З3-ціано-2-метокси-1-нафтоїлхлориду у ДХМ. Після перемішування протягом ночі при кімнатній (ее) температурі органічну фазу концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням с 50 00 М-(2-(8)-(3,4-дихлорфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-3-ціано-2-метокси-1-нафтаміду. ТЕ ЯМР (300 МгГу,
ДМСО-ар5) б 9,70-9,64(м), 8,67-8,57(м), 8,07-7,97(м), 7,80(с)5 7,72-7,55(м), 7,52-7,48(м), 7,40-7,33(м),
Ме, 7,12-7 10(д), 7,04-7,02(д), 6,87-6,83(м), 6,37-6,29(д), 4,53-4 44(Тт), 4,11-4,00(м), 3,94(с), 3,92(с), 3,91-3,73(м), 3,71 (с), 3,45-3,38(м), 3,33(с), 3,14(с), 2,97-2,95(д), 2,63(с), 2,60(с); МС АРСІ, т/: - 455 (М'). Дана сполука була охарактеризована як суміш атропоізомерів. (п)ч-(2-(5)-(3,4-Дихлорфеніл)-4-оксобутил/|-М-метил-3-ціано-2-метокси-1-нафтамід.
ГФ) Спирт зі стадії (д) окислювали з використанням оксалілхлориду і ДМСО у стандартних умовах Сверна (Змет) юю з одержанням альдегіду. "Н ЯМР (300 МГЦ, ДМСО-ав) 5 9,70-9,64(м), 8,67-8,57(м), 8,07-7,97(м), 7,8О(с), 7,712-7,55(м), 7,52-7 48(м), 7,40-7,33 (м), 7,12-7 10(д), 7,04-7,02(д), 6,87-6,83(м), 6,37-6,29(д), 4,53-4 44(т),4,11-4,00(т)) 3,94 (с), 3,92(с), 3,91-3,73(м), 3,7 (с), 3,45-3,38(м), 3,33(с), 3,14(с), бо 2,91-2,95(д), 2,63(с), 2,60(с); МС АРСІ, т/2 - 455 (М'). Дана сполука була охарактеризована як суміш атропоізомерів.
Приклади 2-6
Для прикладів 2, 3, 4 і 6 М-(2-(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-2-метокси-3-ціано-1-нафтамід в5 піддавали взаємодії з відповідним аміном в стандартних умовах відновного амінування. Приклад 5 здійснювали аналогічним чином, за винятком того, що
ІМ-((5)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-2-метокси-3-ціано-1-нафтамід замінювали
І-((5)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3-ціано-і-нафтамідом.
Всі сполуки перетворювали у відповідні цитратні солі.
Приклад 2
М ри М
МеО
СМ
СІ
75 а
ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-йав) 5 8,65-8,63(м), 8,12-7,98(м), 7,77-7,55(м), 7,51-7,46(т), 7,39-7,34(Тт), 7,07-7,02(м), 6,89-6,80(м), 6,32-6,29(д), 5,87-5,76(м), 5,39-5,21(м), 4,55-4,47(т), 3,94(с), 3,93-3,77(м),
З3,7Ф(с), 3,64-3,17(м), 3,11-2,74(м), 2,67-2,А47(м), 2,38-2,14(м), 2,00(шир.с), 1,35-1,07(м); МС АРСТ, ті/» - 510 (М).
Приклад З о
М
М с » МеО (о)
СМ
С о; Ф
ТО ЯМР (300 МГц, ДМСО-4ав) 5 8,65-8,63(м), 8,08-7,97(м), 7,71-7,69(м), 7,67-7,49(м), 7,40-7,37(м), «о 1,31-7,22(м), 7,03-7,00(д), 6,89-6,85(д), 6,77-6,74(д), б5Б31-6,29(д), 4,53-4,46(т), 4,01-3,96(м), З,94(с), со 3,92(с), 3,88-3,76(м), 3,68(с), 3,47-3,16(м), З,10(с), 3,01 (с), 2,70-245 (м), 2,34(шир.с), 2,06-1,96(м); МС
АРСІ, т/2 - 560 (М). о
Приклад 4 со
М ж тм « | - с Ме ч СМ но с сі
Ге» ТН яЯМР (300 МГц, ДМСО-йв, 373 К) 5 8,6-8,7(м), 7,9-8,1(м), 7,3-7,8(м), 6,8-7,1 (м), 6,З(д), 4,5(т), -1 3,0-4,0(м), 2,6-2,7(м), 1,8-2,(м); МС АРСІ, т/2 - 526(М"); Аналіз, розраховано для СовНооО2М2Оз, 1,0 лимонна кислота, 1,0 вода, С 55,44, Н 5,34, М 5,70, знайдено С 55,57, Н 5,12, М 5,65. (ее) Приклад 5 о 57 о чо ! (З і) с см іме)
Сі 60 Аміном є морфолін, за винятком того, що
ІМ-(2-(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3-ціано-1-нафтамід використали замість
М-(2-(8)-3,4-дихлорфетл)-4-оксобутил|-М-метил-3-ціано-2-метокси-1-нафтаміду. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав, 373 К) 5 8,4(с), 8,0(д), 7,2-7,7(м), 3,8(с), 3,5(м), 3,2(с), 2,6-2,8(м), 2,2-2,4(м),-1,6-2,0(м); МС АРСІ, т/2 - 496 (М);
Аналіз, розраховано для С »27Н27СІ2М2Оз, 1,0 лимонна кислота, 1,0 вода, С 56,10, Н 5,28, М 5,95, знайдено С 65 ББАО,Н 5,07, М 5,95.
Приклад 6
Її С р М ве
Меб0
СМ
Сі
С
ТН яЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) 5 8,64(д), 8,04(м), 7,79-7,56(м), 7,49(д), 7,40-7,32(м), 7,08(м), б,84(м), 6,32(д), 4,50(т), 3,95(м), 3,89-3,75(м), 3,71 (с), 349(м), 3,32(м), 3,14(м), 3,07(с), 2,95(м), 2,64(с), 75 2,58(с), 2,54(с), 2,50(с), 2,45(м), 2,38(м), 2,18(м), 2,08-1,98(м); МС АРСІ, т/:2 - 484 (М).
Для прикладу 5, проміжну сполуку М-І2-(5)-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3-піано-1-нафтамід отримували таким чином: (І) 3-Ціано-1-нафтоїлхлорид.
Використовуючи процедуру КшШе, НО апа Тпотрзоп, 5В; )У.Спет. Зос. 1764-1767 (1937), 1,8-нафталевий 20 ангідрид бронювали і перетворювали у 3-бром-1-нафтойну кислоту. Дану кислоту етерифікували у
З-бром-1-нафтоат у відповідності з наступною процедурою. 3-Бром-1-нафтойну кислоту (103,0г, 41О0ммоль) розчиняли у ДХМ (1250мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали оксалілхлорид (67,5г, 532ммоль) однією порцією, а потім каталітичну кількість ДМФА (1,5мл) і одержаний розчин залишали підігріватися до температури навколишнього середовища і перемішуватися протягом 4 годин. Суміш упарювали у вакуумі, і залишок Ге 25 концентрували ще раз з толуолу. Одержаний хлорангідрид кислоти розчиняли у метанолі (125Омл) і о перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Суміш упарювали у вакуумі і залишок очищали за допомогою хроматографії (елюент: ДХМтексан 1:3) з одержанням метил З-бром-1-нафтоату у вигляді білої твердої речовини (106,9г, 98965). ТН-ЯМР (СОСІз) 5 4,01 (с, ЗН, СОСНУ»); 7,50-7,69 (м, 2Н, ароматичний); 7,78-7,87 (д, 1Н, ароматичний); 8,18 (с, 1Н, ароматичний); 8,25 (с, 1Н, ароматичний); 8,80-8,94 ме) 30 (д, 1Н, ароматичний). Використовуючи процедуру Оемаг, 5 апа СОгіздаіє, РУ; Од. Атег.Спет.Зос, 84, 3541-3546 с (1962), 3-бром-1-нафтоат перетворювали у метил З-ціано-1-нафтоат і потім за допомогою омилення (ГІОН) отримували 3-ціано-1-нафтойну кислоту. З3-Ціано-1-нафтойну кислоту (15,9г, 80,6бммоль) суспендували у ДХМ со (45Омл). До суміші, що перемішується, додавали однією порцією оксалілхлорид (12,8г, 10О0ммоль), а потім ч- каталітичну кількість (5 крапель) ДМФА. Суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, 35 отримуючи прозорий розчин. Суміш концентрували у вакуумі і залишок двічі концентрували з толуолу з ікс, одержанням неочищеного хлорангідриду кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (17,4г, кількісний). "Н-ЯМР (300 МГЦ, дв ацетон) 5 7,86-7,91 (Т, 1Н, ароматичний); 7,98-8,04 (Т, 1Н, ароматичний); 8,28-8,32 (д, 1Н, ароматичний); 8,66-8,72 (д, 1Н, ароматичний); 8,80 (с, 1Н, ароматичний), 8,93 (с, 1Н, ароматичний). « (і). М-(5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-3-ціано-1-нафтамід. -о 70 (5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-гідроксибутиламін (20,68г, 83,вммоль) розчиняли у ДХМ (70Омл). До розчину, що с перемішується, додавали 1095 водний бікарбонат натрію (З0Омл) і суміш охолоджували до 0"С. Протягом 30 :з» хвилин додавали краплями розчин З-ціано-1-нафтоїлхлориду (17,4г, 80,бммоль) у ДХМ (З0Омл). Потім суміші давали підігрітися до температури навколишнього середовища і перемішуватися протягом 20 годин. Шари розділяли і водну фазу промивали дхМ (З0бмл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма 2505), фільтрували і б» упарювали у вакуумі з одержанням білої піни. У результаті хроматографічного очищення (силікагель; 0-2595ацетонітрилу у ДХМ) отримували бажаний продукт у вигляді білої піни (27,0г, 7895). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 - 1,46-1,60 (м, 1Н, СН); 1,77-1,91(м, ЗН, СН); 4,38-4,41 (т, ІН, СН); 4,54-4,57 (т, 2Н, СН); 6,43 (широкий, 1Н, со ОН); 6,84-7,26(м, 2Н, ароматичний); 7,44-7,54(м, ЗН, ароматичний); 7,57-7,80 (м, 7Н, ароматичний); 8,04-8,33 (м, 2Н, ароматичний); 8,61 (с, 1Н, ароматичний). о (її). мч-(5)-2-(3,4-Дихлорфеніл)-4-оксобутил|-М-метил-3-ціано-1-нафтамід.
Ге) Розчин оксалілхлориду (15,9г, 125,4ммоль), розчинений у ДХМ (35Омл), охолоджували до -787С. Протягом 10 хвилин додавали краплями ДМСО (19,6бг, 251ммоль), підтримуючи при цьому температуру реакційної суміші нижче -7076. Суміш перемішували протягом Зо хвилин при -1876. Розчин
ІМ-((5)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-гідроксибутил|-М-метил-3-ціано-1-нафтаміду (26,8г, 62,7ммоль) розчиняли у ДХМ (З5Омл) і додавали краплями протягом 30 хвилин, підтримуючи при цьому температуру суміші нижче за -7070. (Ф) Суміш залишали перемішуватися протягом однієї години при -787С, потім нагрівали до -507С і перемішували ще ко ЗО хвилин. Суміш охолоджували до -787С і додавали краплями протягом 10 хвилин розчин триетиламіну (25,4г, 251ммоль), розчиненого у ДХМ (7Омл). Потім суміші давали поступово підігрітися до температури бо навколишнього середовища і перемішували протягом 20 годин. Суміш потім промивали 0,5н хлористоводневою кислотою (2х250мл), водою (250мл) і насиченим бікарбонатом натрію (25Омл). Органічний шар сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії (силікагель; 0-2095 ЕігО у ДХМ) з одержанням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої піни (26,0г, 9796). МС: 425 (МАН). "Н
ЯМР (ДМСО-йдв) 65 2,63 (шир.с, ЗН, МСН»); 2,99-3,93(м, 5Н, СН); 6,91-7,15(м, 1Н, ароматичний); 7,33-7,81(м, 65 5Н, ароматичний); 8,62 (с, 1Н, ароматичний); 9,45 і 9,73 (синглети, усього 1Н, СНО).
Приклад 7
Алільну групу продукту Прикладу 2 видаляли за допомогою Ра(ава) 5 (тобто бісідибензиліденацетон)паладію) у присутності 2-меркаптобензойної кислоти відповідно до процедури
Ї етаїге-Апоадбоіге еї а, Тег. ек. 1995, 36, 1267, з одержанням відповідного метиламіну. 0
НМ Д
(А
МеО !
СМ
Сі
СІ
ТН яЯМР (300 МГЦ, ДМСО-йв) 5 8, 66-8,64(м), 8,08-7,96(м), 7,80-7,56(м), 7,51-7,47 (м), 7,40-7,35(м), 7,07-7,05(м), 6,85-6,79(м), 6,35-6,32(д), 4,54-445(т), 3З,95(с), 3,92(с), 3,90-3,7О(м), 3,72(с), 3,50-3,10(м), 2,86-2,50(м), 2,44-1,69(м); МС АРСІ, т/: - 470 (МУ.
Приклад 8
Розчин продукту Прикладу 7 у ДХМ перемішували з 1095 розчином карбонату натрію. До даної суміші додавали розчин бензоїлхлориду. Через дві години органічний шар відділяли, промивали і очищали флеш-хроматографією. ше о
М то
М о, 0
Ме сі см б со
СІ со
ТН яЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) 5 12,26(шир.с), 8,63(д), 8,04(м),-7,81-7,22(м), 6,83(м), 6,32(м), 5,18(м); 4,45(м), 3,93(с), 3,70(м), 3,3З(шир.с), 3,14-2,97(м), 2,84(м), 2,05(шир.м); МС АРСІ, т/2 - 574 (МУ). - (Се)
Claims (10)
1. Сполука формули (І) « в'вгМ-СнНосСнНо-СНАг!-СНо-МАВЗ-СО-87, (І) 2 с у якій: ц В являє собою водень, С 4 валкіл, Со валкеніл, арил, Сі валканоїл, Сі валкоксикарбоніл або арилкарбоніл; ,» причому будь-яка з таких груп є необов'язково заміщеною; В2 являє собою водень або С. валкіл; або В або В? пов'язані з утворенням необов'язково заміщеного морфолінового кільця;
Ме. Аг! являє собою феніл, моно- або дизаміщений галогеном; -І ВЗ являє собою водень або С. валкіл; со В" являє собою необов'язково заміщений нафт-1-ил, і їх фармацевтично прийнятні солі.
о
2. Сполука за п. 1, в якій В являє собою водень, С 2 валкеніл, феніл, бензоїл або С. валкіл, необов'язково Ге; заміщений фенілом.
3. Сполука за п. 1, в якій В являє собою водень, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, пропен-2-іл, феніл або бензоїл.
4. Сполука за п. 1, в якій 2 являє собою водень або метил.
о
5. Сполука за п. 1, в якій В" являє собою метил або етил і ко В2 являє собою водень або метил; або В! і В2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфолінове кільце. 6о
6. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, З, 4 або 5, в якій Б? являє собою нафтил, який є незаміщеним або має до трьох замісників, вибраних з ціано, нітро, Сі валкілсульфонілу, галогену, С. валкокси, метилендіокси (-ОСН»О-), Су валкілу, С» валкенілу, С» валкінілу, С. валкілкарбамоїлу, ді-Сі валкілкарбамоїлу, С. валканоїлу, Су валканоїламіно, аміносульфонілу і ціаносС. валкілу.
7. Сполука за п. 6, в якій 7 являє собою нафтил, який є незаміщеним або має до трьох замісників, вибраних 62 з ціано, метокси, етокси, ізопропокси, фтору, брому, хлору, йоду, нітро, ціанометилу, карбокси, карбамоїлу,
етинілу, метилу, етилу, диметилкарбамоїлу, метилсульфонілу, аміносульфонілу, проп-2-енілу, ацетилу і ацетиламіно.
8. Сполука за п. 6, в якій В являє собою нафтил, який є незаміщеним або має до двох замісників, вибраних з Цціано, метокси, етилу, фтору і нітро.
9. Сполука за п. 8, в якій Б 7 являє собою З-ціанонафт-1-ил, З-ціано-2-метоксинафт-1-ил, 2,3-диметоксинафт-1-ил або 3-ціано-2-етилнафт-1-ил.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-9 Її фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 70 11. Спосіб лікування хворобливих станів, вибраних з ревматоїдного артриту, хвороби Альцгеймера, раку, шизофренії, набряку, алергічного риніту, запалення, болю, гіперкінезії шлунково-кишкового тракту, шлункової астми, гастроезофагеального рефлюксу, неспокою, блювоти, хвороби Гентінгтона, психозів, включаючи депресію, гіпертензію, мігрень і кропивницю, при якому теплокровній тварині вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-9. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) (зе) (ее) у (Се)
- . и? (о) -і (ее) (95) 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9907571.5A GB9907571D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Compounds |
| PCT/GB2000/001252 WO2000059873A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-04-03 | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67839C2 true UA67839C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=10850835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117535A UA67839C2 (uk) | 1999-04-06 | 2000-03-04 | N-(2-феніл-4-амінобутил)-1-нафтаміди як антагоністи рецептора нейрокініну-1 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6476077B1 (uk) |
| EP (1) | EP1169302B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002541137A (uk) |
| KR (1) | KR20010102580A (uk) |
| CN (2) | CN1534017A (uk) |
| AT (1) | ATE277893T1 (uk) |
| AU (1) | AU3569200A (uk) |
| BG (1) | BG106074A (uk) |
| BR (1) | BR0009582A (uk) |
| CA (1) | CA2368240A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013574A3 (uk) |
| DE (1) | DE60014343T2 (uk) |
| EE (1) | EE200100520A (uk) |
| GB (1) | GB9907571D0 (uk) |
| HK (1) | HK1044145A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200707A3 (uk) |
| IL (1) | IL145645A0 (uk) |
| IS (1) | IS6087A (uk) |
| NO (1) | NO20014855L (uk) |
| PL (1) | PL350568A1 (uk) |
| SK (1) | SK13012001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200102875T2 (uk) |
| UA (1) | UA67839C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000059873A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200108176B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| GB0019008D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| SE0201938D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New process |
| KR20050072786A (ko) * | 2002-11-05 | 2005-07-12 | 아스트라제네카 아베 | 잠금 덮개를 갖는 안전 용기 및 덮개를 잠그는 방법 |
| US20060058352A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-16 | Peter Bernstein | Piperidine amine compounds and their use |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| CA2580694A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| ES2672099T3 (es) | 2011-07-04 | 2018-06-12 | Irbm - Science Park S.P.A. | Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal |
| MX2017012720A (es) | 2015-05-18 | 2018-02-09 | Nerre Therapeutics Ltd | Antagonistas duales de receptores de neurocinina-1 (nk-1) / neurocinina-3 (nk-3) para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales. |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| MA51999B1 (fr) | 2018-03-14 | 2024-02-29 | Kandy Therapeutics Ltd | Nouvelle formulation pharmaceutique comprenant deux antagonistes recepteurs de nk-1/nk-3. |
| RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| CA2163995A1 (en) * | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Malcolm Maccoss | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
| DK0777659T3 (da) * | 1994-08-15 | 2001-09-03 | Merck Sharp & Dohme | Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler |
| AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| WO2002076929A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity |
-
1999
- 1999-04-06 GB GBGB9907571.5A patent/GB9907571D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-04 UA UA2001117535A patent/UA67839C2/uk unknown
- 2000-04-03 CZ CZ20013574A patent/CZ20013574A3/cs unknown
- 2000-04-03 CA CA002368240A patent/CA2368240A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 BR BR0009582-6A patent/BR0009582A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 EE EEP200100520A patent/EE200100520A/xx unknown
- 2000-04-03 WO PCT/GB2000/001252 patent/WO2000059873A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 US US09/937,981 patent/US6476077B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 HU HU0200707A patent/HUP0200707A3/hu unknown
- 2000-04-03 IL IL14564500A patent/IL145645A0/xx unknown
- 2000-04-03 SK SK1301-2001A patent/SK13012001A3/sk unknown
- 2000-04-03 PL PL00350568A patent/PL350568A1/xx unknown
- 2000-04-03 KR KR1020017012692A patent/KR20010102580A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 DE DE60014343T patent/DE60014343T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 EP EP00914298A patent/EP1169302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 TR TR2001/02875T patent/TR200102875T2/xx unknown
- 2000-04-03 AT AT00914298T patent/ATE277893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 CN CNA2004100053467A patent/CN1534017A/zh active Pending
- 2000-04-03 AU AU35692/00A patent/AU3569200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 JP JP2000609386A patent/JP2002541137A/ja active Pending
- 2000-04-03 CN CN00805623A patent/CN1345307A/zh active Pending
-
2001
- 2001-09-26 IS IS6087A patent/IS6087A/is unknown
- 2001-10-04 ZA ZA200108176A patent/ZA200108176B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014855A patent/NO20014855L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-01 BG BG106074A patent/BG106074A/xx unknown
-
2002
- 2002-06-26 HK HK02104758.2A patent/HK1044145A1/zh unknown
- 2002-11-01 US US10/286,624 patent/US6586432B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-30 US US10/611,052 patent/US6821973B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000059873A1 (en) | 2000-10-12 |
| NO20014855L (no) | 2001-12-06 |
| ZA200108176B (en) | 2003-01-06 |
| HK1044145A1 (zh) | 2002-10-11 |
| CA2368240A1 (en) | 2000-10-12 |
| US6586432B2 (en) | 2003-07-01 |
| HUP0200707A2 (en) | 2002-06-29 |
| KR20010102580A (ko) | 2001-11-15 |
| EE200100520A (et) | 2002-12-16 |
| CZ20013574A3 (cs) | 2002-05-15 |
| ATE277893T1 (de) | 2004-10-15 |
| SK13012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| US6821973B2 (en) | 2004-11-23 |
| DE60014343T2 (de) | 2006-03-02 |
| CN1345307A (zh) | 2002-04-17 |
| HUP0200707A3 (en) | 2002-11-28 |
| GB9907571D0 (en) | 1999-05-26 |
| PL350568A1 (en) | 2002-12-16 |
| US6476077B1 (en) | 2002-11-05 |
| IS6087A (is) | 2001-09-26 |
| JP2002541137A (ja) | 2002-12-03 |
| US20040106610A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1169302A1 (en) | 2002-01-09 |
| TR200102875T2 (tr) | 2002-01-21 |
| CN1534017A (zh) | 2004-10-06 |
| IL145645A0 (en) | 2002-06-30 |
| BG106074A (en) | 2002-05-31 |
| BR0009582A (pt) | 2001-12-26 |
| DE60014343D1 (de) | 2004-11-04 |
| AU3569200A (en) | 2000-10-23 |
| US20030092713A1 (en) | 2003-05-15 |
| EP1169302B1 (en) | 2004-09-29 |
| NO20014855D0 (no) | 2001-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0726893B1 (en) | Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma | |
| UA67839C2 (uk) | N-(2-феніл-4-амінобутил)-1-нафтаміди як антагоністи рецептора нейрокініну-1 | |
| US6500818B1 (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists | |
| JP2506541B2 (ja) | イミダゾピリジンｐａｆ／ｈ▲下１▼拮抗薬 | |
| US6403601B1 (en) | N-(2-phenyl-4-piperidinybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenecarboxamides and their use as neurokinin 1 (NK1) and/or neurokinin 2 (NK2) receptor antagonists | |
| JP3498849B2 (ja) | ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物 | |
| AU767002B2 (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| WO2002051807A1 (en) | Compounds | |
| ZA200102651B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. | |
| MXPA01010032A (en) | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| ZA200102658B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. | |
| JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 |