DE2555183B2 - Verfahren zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxy- und -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat - Google Patents

Description

In US-PS 32 75 626 wird eine Umlagerungsreaktkm für PenicilUnsuIfoxid beschrieben, bei der der Thiazolidinring eines Penicillinsulfoxids zum Dihydrothiazinring des Desacetoxycephalosporins erweitert wird. Dieses Verfahren war die erste praktische Methode zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine, nämlich der 3-Methyl-3-cephemverbindungen, und es ermöglichte erstmalig eine Methode zur Herstellung von Cephalosporinen, die nicht von Cephalosporin C ausging.

In US-PS 36 47 787 wird ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxiden in Deacetoxycephalosporine beschrieben, das darin besteht daß man den Penicillinsulfoxidester unter sauren Bedingungen in einem tertiären Carboxyamid, einem Harnstoffderivat und/oder einem Sulfonamid erhitzt Ein anderes verbessertes diesbezügliches Verfahren geht aus US-PS 35 9t 585 hervor. Hierin wird der Einsatz eines Suffonsaurekatalysators in einem tertiären Carboxamid als Lösungsmittel beschrieben. Aus US-PS 37 25 397 und 37 25 399 gehen bestimmte Säurekatalysatoren hervor, die sich für die Ringerweiterung einsetzen lassea In der erstgenannten US-PS werden als Säurekatalysatoren für die Ringerweiterung Stickstoffbasenkomplexe mit Niederalkyl-, Phenylniederalkyl- oder Phenyldihydrogenphosphaten beschrieben. Die ;tweitgenannte US· PS beschreibt die Verwendung bestimmter Aminsalze von Sulvonsäuren, Phosphorsäuiren oder Trifluoressigsäure für das Ringerweiterungsverfahren.

Die Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Deacetoxycephalosporine ist das technische Verfahren der Wahl zur Herstellung der Deacetoxycephalosporine. So IaDt sich beispielsweise das als Antibioticum häufig verschriebene Cefalexin ausgehend von einem /-Acylamidodeacetoxycephalosporansäureester herstellen, des man durch Ringerweiterung eines Penicillinsulfoxidesters erhält Hierzu wird beispielsweise ein S-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid, wie beispielsweise ein Ester von 6-Phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid, unter Ringerweitertingsbedingungen zum entsprechenden Ester der 7-Pfienoxyacetamidodeacetoxycephalosporansäurc (einem Esler der 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephcm-4-carbonsäure) umge setzt. Von dem dabei erhaltenen ringerweiterten Cephalosporin spaltet man anschließend die 7 l'henoxyacetylseitenkette durch hierzu übliche bekannte Verfahren ab, wodurch man den Cephalosporinkernester erhält, nämlich einen Ester der 7-Amino-3-methyl-S-cephem-H-carbonsaure, Man kann beispielsweise den als Zwischenprodukt dienenden ringerweiterten Ester in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorpentachlorid unter Bildung des Iminochlorjds umsetzen, aus dem man durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol den instabilen Iminoäther erhält Dieser Iminoäther zersetzt sich unter N-Deacylierung der 7-Phenoxyacetylseitenkette, wodurch der 7-Aminokernester entsteht. Dieser Kemester wird anschließend mit einem geeigneten geschützten Phenylglycinderivat acyttert, wodurch man den Ester des 7-PhenyIgIycyIamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureesters erhält, bei dem die in der Seitenkette in Stellung 7 befindliche Aminogruppe geschützt ist Durch Abspalten der Aminoschutzgruppe und der Estergruppe an der Carboxylgruppe in Stellung 4 erhält man das Antibioticum Cefalexin.

Wegen der wirtschaftlichen Bedeutung des Antibioticums Cefalexin besteht ein Bedarf nach besseren Ausbeuten bei seiner Herstellung. Eine der wesentlichen Stufen des Gesamtverfahrens zur Herstellung dieses Antibioticums ist die Ringerweiterung des Penicillinsulfoxids. Günstigere Ausbeuten des durch Ringerweiterung hergestellten und als Zwischenprodukt dienenden Deacetoxycephalosporins würden daher bessere Ausbeuten bei der Herstellung des Antibioticums ergeben.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Ringerweiterung bestimmter Penicillinsulfoxide, das die entsprechenden ringerweiterten Desacetoxycephalosporine in besonders hoher Ausbeute ergibt und diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch das aus dem Patentanspruch hervorgehende Verfahren gelöst

Das erfindungsgemäß als Säurekatalysator verwendete Pyridinium!.' chlormethanphosphonat wird durch Umsetzen von Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin nach dem in US-PS 37 25 397 beschriebenen Verfahren hergestellt

Das in Verbindung mit dem obenerwähnten Katalysator als Lösungsmittel verwendete 1,1,2-Trichloräthan verfügt über Eigenschaften, die es für die großtechnische Umlagerung von entsprechender Penicillinsulfoxide einmalig geeignet machen. Der Siedepunkt von 1,1,2-Trichloräthan liegt beispielsweise bei etwa 114° C. Dieser Siedepunkt sorgt bei RückfluDbedingungen für eine Reaktionstemperatur, bei der es innerhalb der ausreichend kurzen Zeil von 3 bis 5 Stunden zu einer Umlagerung kommt Ein anderes wesentliches Merkmal dieses für das Umlagerungsverfahren besonders geeigneten Lösungsmittels ist die Tatsache, daß es mit Wasser ein Azeotrop bildet, das Ober einen Siedepunkt von 86°C verfügt Dieses Azeotrop enthält etwa 16,4% Wasser. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird daher rasch aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wodurch keine Nebenprodukte gebildet werden können, die sich sonst bilden würden, wenn das Wasser längere Zeit im Reaktionsgemisch wäre. Ein weiterer Vorteil dieses besonderen Lösungsmittels besteht darin, daß es sich ohne weiteres ifi Ausbeuten von e(wa 85 bis 90% rückgewinnen und dann wieder verwenden läßt. 1,1,2-Trichloräthan ist ein im Handel erhältliches Lösungsmittel, das über die für eine technische Ringerweiterung benötigte Stabilität verfügt. Sowohl die als Ausgangsmatcrialien verwendeten 6-Acylamidopenicillansäurecstersulfoxidc als auch die Umlagerungsprodukte, nämlich die angegebenen Desacetoxycephalosporinester, sind in dem Lösungsmittel löslich. Ferner

lißt sieb das Umlagerungsprodukt allgemein leicht aus dem Reaktionsgemisch gewinnen.

Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den angegebenen Bedingungen durch, dann erhält man bessere^ Ausbeuten bei der Ringerweiterung zur Herstellung der Cephalosporine, Die Ausbeuten sind im allgemeinen 5 bis 10% höher als diejenigen Ausbeuten, die in der Literatur für andere Säurekatalysatoren und andere Lösungsmittel angegeben sind. Diese höheren prozentualen Ausbeuten bedeuten eine sehr beachtliche wirtschaftliche Verbesserung gegenüber den bekannten technischen Verfahren.

Die nach "dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren besseren Ausbeuten an Deacetoxycephalosporinen sind wenigstens zum Teil auf die Eliminierung von Nebenprodukten zurückzuführen, die bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren gewöhnlich entstehen. Nach den Angaben der US-PS 32 75 626 entstehen bei der Ringerweiterung neben den gewünschten Cephalo-

H)

ΙΪ spönnen weh 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-caj-bpnsiureester. Ferner werden als Nebenprodukte auch T-Acylwnido-a-hydroxy-a-methylcephajn-^carbonsäureester gebildet Beide Nebenprodukte können bei den bekannten Ringerweiterungsverfahren in ziemlichen Mengen entstehen.

In der /olgenden Tabelle sind die Ausbeuten angeführt, die man unter Verwendung von Pyrid*iiiumdichlormethanphosphonat als Säurekatalysator, bei der Ringerweiterung mit den Lösungsmitteln, wie sie in US-PS 37 25 397 beschrieben werden, erhält Die darin angegebenen Daten beziehen sich auf die Ringerweiterung von p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamidopenicillansä'iresulfoxid zu p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat Bei jeder Umsetzung mit den jeweils aufgeführten Lösungsmitteln wird das aus Dichlormethanphosphonsäure und Pyridin entstandene Salz im bevorzugten Konzentrationsbereich eingesetzt

Tabelle I

Umlagerung von p-Nitrobenzyl-o-phenoxyacetamidopenicillansäuresulfoxid mit Pyridiniumdichlormethunphosphonat in verschiedenen Lösungsmitteln

Lösungsmittel	Umsclzungs-	Zeit	Prozentuale	Schmelzpunkt
	tempcratur		Ausbeute1)	des Produkts
				in C1)
	(T C)	(Stunden)
Methylisobutylrston	116	2,5	72,4	183,5
n-Bulylacclat	127	I	72,2	181,5-183,5
Dioxan	101	10	75,5	185-187
Toluol	111	4	74,3	187-189

') p-Nitrobcnzyl-T-phcnoxyrnclhyW-rncthylO-ccphcrn-'t-carboxylat.

Die 7-Acylamidoseitenkette des erfindungsgemäß jeweils hergestellten Desacetoxycephalosporins kann durch bekannte Verfahren entfernt werden und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 35 49 628 verwiesen. Nach erfolgter Abspaltung der Seitenkette kann man den erhaltenen 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureester in Stellung 7 wieder mit der gewünschten Carbonsäure acylieren, um so zum gewünschten 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinester zu gelangen. Durch Abspalten der Estergruppe erhält man dann den antibiotischen Wirkstoff.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das jeweils zu verwendende 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid in solcher Menge in 1,1,2-Trichloräthan gelöst oder wenigstens teilweise gelöst, daß man eine Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol erhält, Anschließend wird Pyridiniumdichlormethanphosphonat in solcher Menge zugegeben, daß sich eine Konzentration von etwa 0,005 bis 0,05 Mol ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch drei bis fünf Stunden auf Rüclcflußtemperatur erhitzt. Wahrend der Zeit des Rückflußkochens wird das aus dem Lösungsmittel und Wasser gebildete Azeotrop in einer Wasserfalle aufgefangen, die so ausgelegt ist. daß das Lösungsmittel, das schwerer ist als Wasser, in das Reaktionsgefäü rückgeleitet wird. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und vorzugswei'·'· unter Vakuum konzentriert. Beim Abkühlen oder bei Zugabe einer

wi organischen Flüssigkeit, in der das Reaktionsprodukt praktisch unlöslich ist beispielsweise Methanol oder Äthanol, fällt das Reaktionsprodukt aus. Das Reaktionsprodukt wird dann abfiltrieri und gewünschtenfalls zur Umkristallisation gereinigt

Das erfindungsgemäBe Verfahren wird zwar vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt man kann jedoch dabei bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 125° C arbeiten. Bei Temperaturen unterhalb von Rückflußtemperatur läßt man die Umsetzung länger ablaufen, damit die Reaktion sicher vollständig abläuft und zu maximalen Ausbeuten führt. Reaktionstemperaturen oberhalb der Rückflußtemperatur von 1,1,2'Trichloräthan lassen sich erreichen, indem man bei überatmosphärischem Druck arbeitt'..

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid in 1,1,2-Tricnloräthan in einer Konzentration von etwa 0,11 Mol und versetzt diese Lösung mit so viel Pyridiniumdichlormethafiphösphönat, daß sich eine Konzentration von 0,01 Mol hiervon ergibt Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während dieses Rückflußkochcus wird das bei der Reaktion entstehende Wasser in Form eines Azeotrops mit dem zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittel abdestilliert und über einen RückflußkUhler sowie eine Wasserfalle gesammelt. Nach erfolgter Umsetzung kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur

ab und engt es auf einem Rotationsverdampfer ein. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird dann mit Äthanol versetzt wodurch mim einen kristallinen Niederschlag von p-Nitrobenzyl-Z-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat erhält Das Produkt wird durch Filtrieren oder sonstige geeignete Mittel gesammelt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet

Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung des bekannten Antibioticums Cefalexin.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert

Herstellung
Pyridiniumdichlormethanphosphonat

Ein Gemisch aus 32 ml (0,4 Mol) Chloroform, 17,6 ml (0,2 Mol) Phosphortrichlorid und 53,6 g (0,4 Mol) Aluminiumchlorid wird 2 Stunden unter Rohren auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 140 ml Methylendichlorid gegossen, worauf man die Lösung auf -30° C kühlt Unter kräftigem Rühren werden dann tropfenweise 52 ml Wasser (238 Mol) zugesetzt wobei die Temperatur auf unter 5° C gehalten wird. Nach beendeter Wasserzugabe wird das Reaktionsgemisch auf etwa 20° C erwärmt und 0,5 Stunden gerührt Das dabei als Niederschlag entstandene Hexahydrat von Aluminiumchlorid wird abfiltriert und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid auf dem Filter gewaschen. Die Waschlaugen werden mit dem Filtrat vereinigt Anschließend versetzt man das Gemisch mit Wasser (8 ml, 0,44 Mol), erhitzt das Ganze dann eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt schließlich alles Ober Nacht stehen. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Methylendichlorids auf einem Rotationsverdampfer ein. Der dabei erhaltene Feststoff wird in 100 ml Aceton gelöst, worauf man das Aceton durch Verdampfen entfernt. Der zurückbleibende fahlgelbe Sirup wird in 100 ml Aceton gelöst worauf man das Lösungsmittel erneut durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt Der hierbei anfallende Sirup wird wiederum in 100 ml Aceton gelöst und die erhaltene Lösung kühlt man auf 0°C ab. Die gekühlte Lösung wird dann so lange tropfenweise mit etwa 16 ml Pyridin versetzt bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht Die auf diese Weise erhaltenen schweren granulatartigun weißen Kristalle von Pyridiniumdichlormethanphosphonat werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch Trocknen des Salzes im Vakuum erhält man 40,54 g weiße granulatartige Kristalle, was einer Ausbeute von 83,1% entspricht Das Salz ist einem Silbernitrattest zufolge frei von Chlorionen.

Beispiel 1

Ein 30OmI fassender Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem RückflußkOhler und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist wird mit 100 ml 1,1,2-Trichloräthan, 5,0 g (1OmMoI) p-Nitrobenzyl 6-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid und 0,25 g (1 mMol) Pyridiniumdichlormethanphosphonat versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann bei Rückfluß-

m temperatur 4 Stunden auf 114"C gehalten. Während dieses ROckflußsiedens sammeln sich in der Wasserfalle etwa 0,2 ml Wasser an. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer, der in einem

li Wasserbad auf eine Temperatur von 40 bis 50° C erwärmt ist eingeengt wodurch man einen Rückstand mit einem Gewicht von etwa 10 bis 15 g erhält Das als Lösungsmittel verwendete 1.1.2-TrichJoräthan wird gesammelt und für eine erneute Verwendung aufgehoben. Die Lösungsmittelrückgewinnung beträgt etwa 90%.

Das als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von 50 ml 3A-Alkohol unter kräftigem Rühren umkristallisiert. Das dabei erhaltene kristalline Piixlukt nämlich p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamidodeacetoxycephalosporanat, wird abfiltriert und auf dem Filter mit 50 ml Alkohol gewaschen. Anschließend trocknet man das gewaschene Produkt im Vakuum bei 50 bis 60° C auf ein konstantes Gewicht Die Ausbeute

Ji) an Produkt beträgt 4,09 g (843%). Das Produkt schmilzt bei etwa 188 bis 189° C

Beispiel 2

j-, Eine Lösung von 10,0 g p-Nitrobenzyl-6-phenyIacetamidopenicillanatsulfoxid in 175 ml !,1,2-Trichloräthan wird mit 0,5 g (2 mMol) Pyridiniumdichiormethanphosphonat versetzt worauf man das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Reak-

4(i tionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von etwa 28 g konzentriert und das Konzentrat versetzt man mit 100 ml Methanol. Das verdünnte Konzentrat wird dann auf O⁰C abgekühlt worauf man das ausgefallene Produkt durch Filtrieren

■i j abtrennt Das Produkt wird auf dem Filter mit 60 ml kaltem Methanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet Auf diese Weise erhält man 737 g (81,7%)

p-Nitrobenzyl^-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Feststoffes, der bei 226

so bis 2263° C schmilzt.

Die dünnschichtchromatographische Analyse des Filtrats des verdünnten Reaktionsgemisches ergibt daß i Ti Filtrat wenigstens 5% weiteres Produkt vorhanden sind.

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur Herstellung von p-NitrobenzyR-phenoxy- oder ^-phenylacetaroidodeacetoxycephalosporanat durch Erhitzen von p-Nitrobenzyll-6-phenoxy- oder -e-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid in einem inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart von Pyridiniumdichlormethanphosphonat als Säurekatalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan verwendet und die Umsetzung unter einer Konzentration von 0,005 bis 0_;05 Mol Säurekatalysator und unter einer Konzentration von 0,05 bis 0,5 Mol Penicillanatsulfoxid sowie unter rascher Entfernung des dabei entstehenden Wassers aus dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation durchfahrt.

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