DE2651554C2

DE2651554C2 - 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidin und dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung davon

Info

Publication number: DE2651554C2
Application number: DE19762651554
Authority: DE
Inventors: Laszlo La Tour-de-Peilz Baum; Philippe Collonges Pochon
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1975-11-14
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1986-10-09
Also published as: CH602642A5; FR2331557A1; JPS6055510B2; JPS5265275A; FR2331557B1; CA1082712A; DE2651554A1; GB1555038A

Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorierungsmittel aus Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid besteht

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewissäure aus Aluminiumchlorid besteht

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß das inerte organische Lösungsmittel in der Stufe a) Fluorbenzol ist

Die Erfindung bezieht sich auf 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidin, dessen Säureadditionssalze und ein neues Verfahren zur Herstellung davon.

4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidin und dessen Säureadditionssalze sind in der US-PS 35 76 810 beschrieben. Die Verbindung wird durch die Kondensation von 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid und 3-(p-FIuorbenzoyl)propylchlorid in einem niedrigen Alkanol als Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats hergestellt.

In der vorgenannten Synthese wird der 3-(p-FIuorbenzoyl)-propylchloridreaktionspartner vorzugsweise in Form seines Ketals, d. h. als 2-(p-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-l,3-dioxolan angewendet. Die Verwendung des Ketalreaktionspartners ergibt erhöhte Ausbeuten des Endprodukts mit einem vergleichsweise hohen Grad an Reinheit. Das so erhaltene 2-(p-Fluorphenyl)-2-[3-(p-fluorbenzoylpiperidino)propyl]-l,3-dioxolan wird mit verdünnter Mineralsäure behandelt, um die freie Carbonylgruppe zu regenerieren.

Das vorstehend geschilderte Verfahren erfordert die zusätzlichen Stufen der Herstellung des Ketals und der Regenerierung des freien Ketons. Es ist nun gefunden worden, daß 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyljpiperidinhydrochlorid in guter Ausbeute und sehr reiner Form frei von störenden Nebenprodukten durch Umwandlung von N-^-Carboxypropylisonipecotinsäure in das Disäurechlorid und Umsetzung des Disäurechlorids mit zwei Mol Fluorbenzol hergestellt werden kann. Das Hydrochloridsalz des gewünschten Produkts wird unmittelbar in im wesentlichen reiner Form erhalten und wird leicht durch Umkristallisation gereinigt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidinhydrochlorid. Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidinhydrochlorid in guter Ausbeute und in sehr reiner Form frei von verunreinigenden Nebenprodukten.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch den nachstehenden Reaktionsverlauf veranschaulicht.

/—^

HOOC—<^ N-CH₂CH₂CH₂COOH (II)

SOCl₂

-♦ CIOC-(^N- CH₂CH₂CH₂COCl HCl (III)

Lewissäure

Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung wird N-^Carboxypropylisonipecotinsäure (II) in das Disäurechloridhydrochlond (111) durch Anwendung eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid umgewandelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Fluorbenzol, Benzol, Toiuol od. dgl. ausgeführt. Fluorbenzol stellt ein bevorzugtes Lösungsmittel dar, da die Chlorierung und die Umsetzung des Disäurechlorids mit Fluorbenzol in einer Stufe ohne Isolierung des Disäurechlorids ausgeführt werden kann. Die Kondensation des Disäurechlorids und Fluorbenzols wird in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wobei Aluminiumchlorid bevorzugt wird, ausgeführt, um 4-(p-FIuorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidinhydrochlorid (I) zu erhalten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Herstellungsweisen und Beispielen näher erläutert.

Herstellungsweise 1
Äthyl-N-j'-carbäthoxypropylisonipecotinat

Äthylisonipecotinat (125,77 g, 0,80 Mol) wird in 1000 ml Aceton gelöst und 166,0 g (1,2 Mol) Kaliumcarbonat werden zugegeben. Äthyl-/brombutyrat (171 g, 0,88 MoI) wird tropfenweise unter Rühren bei 20 bis 25°C zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß (56 bis 60⁰C) erhitzt. Die Mischung wird auf 10 bis 15°C gekühlt, die anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt, und das Acetonfiltrat wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei 140 bis !42⁰C (0,3 mm) destilliert und ergibt 195 bis 199 g (90 bis 92%) eines farblosen Öls.

Äthyl-;>-chlorbutyrat kann ebenfalls bei der Kondensation benutzt werden, wobei das Produkt sich in etwas niedrigerer Ausbeute ergibt (54%).

Beispiel 1
N-^-Carboxypropylisonipecotinsaurehydrochlorid

Zu einer gerührten Mischung von 189,9 g Äthyl-N-^-carbäthoxypropylisonipecotinat und 300 ml Wasser werden rasch 200 mi konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Temperatur steigt rasch auf 50⁰C, wobei sich eine klare Lösung ergibt. Die Mischung wird 3 bis 4 Stunden am Rückflußkühler gekocht, die Temperatur wird auf etwa 45°C herabgesetzt und Vakuum wird angelegt, um so viel Wasser wie möglich zu entfernen. Der pastenartige Rückstand wird mit 350 ml Isopropanol behandelt, auf 0 bis 5°C gekühlt und das kristalline Produkt wird gesammelt und mit Isopropanol gewaschen. Das getrocknete farblose kristalline Produkt (70 bis 8O⁰C) wog 143,2 g (81,47%) und schmolz bei 202 bis 203° C.

N-^Carboxypropylisonipecotinsäurehydrochiorid ist sehr löslich in Wasser, schwach löslich in Methanol und 95%igem Äthanol und unlöslich in absolutem Äthanol, Isopropanol, Chloroform und Aceton.

B e i s ρ i e I 2

4-(p- Fluorbenzoyl)-1 -[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidinhydrochlorid

N-^Carboxypropylisonipecotinsäurehydrochlorid (50,3 g, 0,2 Mol) wird in 250 ml frisch destilliertem Fluorbenzol suspendiert, 1 ml Dimethylformamid (Katalysator) wird zugegeben, worauf ein tropfenweiser Zusatz von 50 g (0,42 Mol) Thionylchlorid unter Rühren folgt. Nach Vollendung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 bis 55⁰C erhitzt, bei welcher Temperatur eine heftige Bildung von Salzsäure und Schwefeldioxyd beginnt. Die Temperatur wird auf 50 bis 55°C gehalten, bis eine klare Herabsetzung der Gasbildung beobachtet wird, und dann wird die Mischung langsam unter Rückfluß (78 bis 85°C) erhitzt, bei welcher Temperatur wiederum die Bildung von Gas beginnt. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 5 Stunden werden etwa 50 ml Fluorbenzol durch Destillation entfernt (um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen), und die dunkel gefärbte Mischung wird auf 15°C gekühlt. Während die Temperatur unter 30⁰C gehalten wird, werden 93,4 g (0,7 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in Teilmengen zugegeben. Die Reaktion zwischen Fluorbenzol und dem Disäurechlorid tritt unter Entwicklung von Wärme und Chlorwasserstoff ein. Das Rühren bei einer Temperatur unter 30⁰C wird einige Zeit fortgesetzt, und die Mischung wird dann langsam zum Rückfluß erhitzt (80 bis 85⁰C) und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf 10 bis 15°C gekühlt und unter Rühren auf 400 g zerkleinertes Eis gegossen. Während dieses Vorgangs wird eine Temperatur unter 30⁰C aufrechterhalten. Von dieser Mischung wird so viel Fluorbenzol wie möglich durch Destillation unter schwachem Vakuum (70 bis 90 mm), und einer Gefäßtemperatur von 35⁰C (schäumend) zur Erleichterung der Filtration des Produkts entfernt. Die Mischung wird auf 5°C gekühlt, der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und mit 250 ml Aceton gemischt. Die Mischung wird kurz (30 min) unter Rückfluß erhitzt, dann auf 5⁰C gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration entfernt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet. Das getrocknete lohfarbene Produkt wog 57 g (70%) Ausbeute.

Das rohe Hydrochlorid (48 g) wird in 960 ml Wasser zum Sieden erhitzt, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert während sie heiß ist. Der Filter wird mit 75 ml heißem Wasser ausgespült. Das Filtrat wird auf 0 bis 5°C während 5 Stunden gekühlt; die farblosen Kristalle werden durch Filtration entfernt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 7O⁰C getrocknet. Das getrocknete, weiße, kristalline Produkt wog 35,8 g (74,6%) und schmolz bei 260° C (Zersetzung).

Die freie Base 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidin kann leicht durch Aufteilung des Hydrochloridsalzes zwischen Chloroform und verdünnter wäßriger Base, Trennung und Trocknung der Chloroformlösung und Konzentrieren der getrockneten Lösung unter verringertem Druck erhalten werden. Die so erhaltene freie Base kann dann in irgendein gewünschtes Säureadditionssalz durch Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der freien Base und einer anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten niedrigen Alkanol als Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Isopropanol und Fällen des so durch den Zusatz von Äther gebildeten Säureadditionssalzes umgewandelt werden.

Das 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidin und dessen Säureadditionssalze, insbesondere das 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]piperidinhydrochlorid, haben wertvolle pharmazeutische Aktivität und sind wirksam als Beruhigungsmittel (Tranquilizer).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-[3-{p-fluorbenzoyl)propyi]piperidinhydrochIorid, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) N-^-Carboxypropylisonipecotinsaure mit einem Chlorierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel be: einer Temperatur von 50 bis 85° C umsetzt, und

b) das in der Stufe a) hergestellte Disäurechloridhydrochlorid mit wenigstens zwei Äquivalenten Fluorbenzol bei einer Temperatur von 15 bis 30⁰C in Gegenwart einer Lewissäure und schließlich bei einer

ίο Temperatur von 80 bis 85° C umsetzt