PL105054B1 - Sposob wytwarzania estrow kwasu 7-acyloamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów kwasu 7-acyloamido-3-metylo-3-cefe- mokarboksylowego-4 na drodze ogrzewania estru sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicilanowego w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci kwasne¬ go katalizatora.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki n«r 3 275 626 Morin i Jackson opisuja re¬ akcje przegrupowania sulfotlenku penicyliny, w której dwuwodorotiazynowy pierscien sulfotlenku penicyliny zostaje rozbudowany do pierscienia dwu- wodorotiazynowego dezacetoksyfalosporyny. Pro¬ ces ten stanowil pierwszy praktyczny sposób wy¬ twarzania dezacetoksycefalosporyn, zwiazków 3- -metylo-3-cefemowych, a takze pierwszy sposób wytwarzania zwiazków cefalosporynowych unieza¬ lezniony od stosowania jako surowca wyjsciowego cefalosporyny C.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 647 787 Cooper opisuje ulepszony proces przeprowadzania sulfotlenków penicyliny w cefalosporyny, polegajacy na ogrzewaniu estru sul¬ fotlenku cefalosporyny w warunkach kwasnych w trzeciorzedowym karboksyamidzie, pochodnej mocz¬ nika i/lub sulfonamidzie. Kolejny ulepszony pro¬ ces podano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 591 585, wydanym 6 czerwca 1971, w którym opisano zastosowanie jako katali¬ zatora kwasu sulfonowego w trzeciorzedowym kar¬ boksyamidzie jako rozpuszczalniku.

Ostatnio w opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr nr 3 725 397 i 3 725 399 opi¬ sano pewne kwasne katalizatory, które mozna sto¬ sowac w procesach rozbudowy pierscienia. W pierwszym z tych opisów jako uzyteczne kataliza¬ tory przegrupowania podano kompleksowe zwiazk: zasad azotowych utworzone z nizszym alkilem, nizszym fenyloalkilem lub dwuwodorofosforanami fenylu. Drugi z nich opisuje zastosowanie w pro¬ cesie rozbudowy pierscienia pewnych soli amin z kwasami sulfonowymi, kwasami fosforowymi lub kwasem trójfluorooctowym.

Konwersja estrów sulfotlenku penicyliny do de¬ zacetoksycefalosporyn stanowi wybrana przemyslo¬ wa metode wytwarzania dezacetoksycefalosporyn.

Na przyklad szeroko rozpowszechniony antybiotyk, cefaleksyne, mozna wytwarzac z produktu posred¬ niego, estru kwasu 7-acyloamidodezacetoksycefalo- sporanowego, wytwarzanego z kolei przez rozbudo¬ we pierscienia estru sulfotlenku penicyliny. Na przyklad, sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido¬ penicilanowego, taki jak sulfotlenek estru 6-feno- ksyacetamidopenicilanowego poddaje sie reakcji w warunkach, w których zachodzi rozbudowa piers¬ cienia, otrzymujac odpowiedni ester kwasu 7-fe- noksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego (ester kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemokar- boksylowego-4). Nastepnie usuwa sie boczny lan¬ cuch 7-fenoksyacetylowy produktu cefalosporyno- wego o rozbudowanym pierscieniu, stosujac dob- 105 0543 105 054 4 rze znane warunki reakcji odszczepiania bocznego lancucha, otrzymujac ester pierscienia cefalospory- nowego, ester kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemo- karboksylowego-4. Na przyklad zwiazek posredni o rozbudowanym pierscieniu mozna poddawac re¬ akcji z pieciochlorkiem fosforu w obojetnym roz¬ puszczalniku, tworzac iminochlorek, który w re¬ akcji z nizszym alkanolem tworzy nietrwaly imi- noeter. Iminoeter rozklada sie, doprowadzajac do N-deacetylacji bocznego lancucha 7-fenoksyacety- lowego z utworzeniem estru pierscienia 7-amino- wego. Ester ten acyluje sie nastepnie pochodna fenyloglicyny zawierajaca odpowiednie grupy och¬ ronne, otrzymujac ester estru kwasu 7-fenylogli- cyloamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4, za¬ wierajacego chroniona grupe aminowa w lancuchu bocznym podstawionym w pozycji 7. Grupe och¬ ronna grupy aminowej oraz grupe estrowa grupy karboksylowej przy atomie wegla w pozycji 4 usu¬ wa sie, otrzymujac antybiotyk, cefaleksyne.

Ze wzgledu na znaczenia handlowe antybiotyku cefaleksyny istnieje zapotrzebowanie na zwieksze¬ nie jego wydajnosci podczas produkcji. Jednym z glównych etapów calego procesu wytwarzania te¬ go antybiotyku jest reakcja rozbudowy pierscienia sulfotlenku penicyliny. Odpowiednio, zwiekszenie wydajnosci produktu posredniego, dezacetoksyce- falosporyny, wytwarzanej w procesie rozbudowy pierscienia, prowadzi do zwiekszenia wydajnosci calego procesu wytwarzania antybiotyku.

W sposobie wedlug wynalazku ester sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe acylowa po¬ chodzaca od kwasu karboksylowego, a R' oznacza grupe zabezpieczajaca pochodzaca od kwasu kar¬ boksylowego, ogrzewa sie w rozpuszczalniku, 1,1,2-trójdhloroetanie, w obecnosci soli kwasu dwu- chlurometanofosfonowego z cykliczna trzeciorzedo¬ wa zasada typu aminy, otrzymujac ester kwasu 7-acyloamidodezacetoksycefalosporynowego (ester kwasu 7-acyloamido-3-metylo-3-cefemokarboksylo- wego-4) o ogólnym wzorze 2.

Do trzeciorzedowych amin, stosowanych do wy¬ twarzania soli z kwasu dwuchlorometylofosfono- wych naleza pirydyna, chinolina, izochinolina, ich pochodne podstawione nizszym alkilem, takie jak 4-metylopirydyna, 3-etylopirydyna, metylochinoli- ny, metyloizochinoliny i tym podobne cykliczne aminy trzeciorzedowe. Korzystna sól stosowana w sposobie wedlug wynalazku stanowi dwuchloro- metanofosfonian pirydyniowy, utworzony z kwasu dwuchlorometanofosfonowego i pirydyny. Sole kwasu dwuchlorometanofosfonowego wytwarza sie jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 725 397. Te sole amin dzia¬ laja jak kwasne katalizatory, wymagane w pro¬ cesie przegrupowania, jak podaje Morin i Jackson w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 275 626.

Rozpuszczalnik, 1,1,2-trójchloroetan, stosowany wraz ze wspomnianymi poprzednio solami amin, odznacza sie wlasciwosciami, które czynia go wy¬ jatkowo odpowiednim w prowadzonym na skale przemyslowa procesie przegrupowania sulfotlenku penicyliny. Na pirzyklad jego temperatura wrze¬ nia wynosi w przyblizeniu 114°C, co w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna zapewnia tempe¬ rature reakcji pozwalajaca na przebieg procesu przegrupowania w odpowiednio krótkim okresie czasu 3—5 godzin. Inna wazna cecha tego rozpusz¬ czalnika, stosowanego z korzyscia w procesie prze¬ grupowania jest to, ze tworzy on z woda azeotrop o temperaturze wrzenia 86°C. Azeotrop ten zawiera okolo 16,4% wody. Dzieki temu woda powstajaca w czasie reakcji jest szybko usuwana z mieszani¬ ny reakcyjnej co zapobiega powstawaniu produk¬ tów ubocznych, które w przeciwnym razie powsta¬ walyby, gdyby woda pozostawala przez dluzszy okres czasu w mieszaninie reakcyjnej.

Dalsza zaleta tego szczególnego rozpuszczalnika jest to, ze latwo odzyskuje sie go z wydajnoscia 85—90% i po odzyskaniu mozna uzyc ponownie. 1,1,2-trójchloroetan jest rozpuszczalnikiem dostep¬ nym w handlu i ma trwalosc, wymagana w pro¬ cesie rozbudowy pierscienia, prowadzonym na skale przemyslowa. Zarówno wyjsciowy sulfotle¬ nek estru kwasu 6-acyloamidopenicilanowego jak i produkty przegrupowania, estry dezacetoksyce- falosporyny, rozpuszczaja sie w tym rozpuszczalni¬ ku. Ponadto produkt przegrupowania daje sie zwy¬ kle latwo odzyskac z mieszaniny reakcyjnej.

Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku, mozna zmieniac odpowiednio stezenia sulfotlenku penicyliny i soli aminy w rozpuszczalniku reakcji, jednak pewne stezenia sa korzystne. Na przyklad najlepsza wydajnosc osiaga sie, gdy stezenie mo¬ lowe sulfotlenku penicyliny wynosi 0,05—0,5, ko¬ rzystnie 0,11, a stezenie molowe soli aminy 0,005— 0,05.

Prowadzenie procesu w podanych poprzednio warunkach zapewnia zwiekszenie wydajnosci prze¬ grupowanego produktu cefalosporynowego o roz¬ budowanym pierscieniu. Zwykle wydajnosc wzra¬ sta o 5—10% w stosunku do wydajnosci uzyski¬ wanej znanymi sposobami przy uzyciu innych kwasnych katalizatorów i innych rozpuszczalni¬ ków. Wzrost ten stanowi bardzo istotne ulepsze¬ nie znanych procesów przemyslowych z punktu widzenia ich ekonomiki.

Zwiekszenie wydajnosci dezacetoksycefalosporyn uzyskiwanych w sposobie wedlug wynalazku osia¬ ga sie, przynajmniej czesciowo, przez wyelimino¬ wanie produktów ubocznych, które zwykle tworza sie w znanych procesach rozbudowy pierscienia.

Jak podaja Morin i Jackson w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626, wsród substancji cefalosporynowych wytwarzanych w opisywanym przegrupowaniu wystepuja ekstry kwasu 7-acyloamido-3-etoksymetylenocefamokarbo- ksylowego-4. Tworzy sie takze inny produkt u- boczny, estry kwasu 7-acyloamido-3-hydroksy-3- metylocefamokarboksylowego-4. Oba te produkty uboczne powstaja zwykle w znacznej ilosci w zna¬ nych procesach rozbudowy pierscienia.

W ponizszej tablicy 1 zestawiono wydajnosci, uzyskane w procesie przegrupowania prowadzonego w rozpuszczalnikach opisanych w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 725 397, przy uzyciu korzystnej soli, mianowicie dwuchlo- rometanofosfonianu pirydyniowego. Dane odnosnie 39 40 45 50 55 605 105 054 6 Tablica 1 Przegrupowanie estru p-nitrobenzylowe go sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicilanowego z dwuchlorometanofosfonianem pirydyniowym w róznych rozpuszczalnikach Rozpuszczalnik Keton metylowoizo- butylowy octan butylu dwuoksan toluen Temperatura reakcji 116 127 101 111 Czas (godzin) 2,5 1 4 Wydajnosc *) 72,4 72,2 75,5 74,3 Temperatura*) . topnienia produktu w °C 183,5°C 1 181,5—3,5 185—7 187—9 1 *) ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksymetylo-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 wydajnosci, podane w tablicy 1, uzyskano w pro¬ cesie przegrupowania sulfotlenku estru p-nitroben- zylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicilanowe- go do estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4. W kazdej reakcji w podanym rozpuszczalniku sól u- tworzona z pirydyny i kwasu dwuchlorometano- fosfonowego stosuje sie w korzystnym zakresie stezen.

Ulepszony sposób konwersji sulfotlenku penicy¬ liny wedlug wynalazku znajduje zastosowanie do konwersji znanych penicylin, na przyklad opisa¬ nych w wymienionych tu opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 275 626, 3 725 397 i 3 591585. Przykladowymi penicylinami dajacymi sie przerabiac sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, taki jak rodnik metylowy, etylowy lub heptylowy, podstawiony rodnik alkilowy, taki jak cyjanometylowy lub chlorometylowy, penicyliny, w których R oznacza rodnik benzylowy, ma przyklad penicylina G (pe¬ nicylina benzylowa), fenoksypenicylina (penicylina V), fenylomerkaptopenicylina, w której R oznacza grupe femylotiornetyIowa lub w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, na przy¬ klad 6-benzamidopenicylina lub 6-(2,6-dwumeto- ksybenzamidopenicylina); badz w którym R ozna¬ cza heterocykliczna grupe metylowa, taka jak gru¬ pa 2-tienylometylowa, 2-furylometylowa, 3-tienylo- metylowa itp.; lub R oznacza a-podstawiona grupe benzylowa o ogólnym wzorze 3, w którym Z o- znacza grupe aminowa podstawiona grupa och¬ ronna, taka jak uretanowa grupa ochronna, jak Ill.rzed. grupa butyloksykarbonylowa, grupa trój- chloroetoksykarbonylowa, grupa cykloheksylokar- bonylowa itp. grupy uretanowe; inne chronione grupy aminowe, takie jak grupa trójfenylometylo- wa badz grupa chlorowcoacetylowa taka jak gru¬ pa chloroacetylowa; grupe karboksylowa, grupe sulfonowa —SOaH, kazda z nich chroniona przez estryfikacje, lub np. grupa wodorotlenowa chro¬ niona latwo ulegajaca hydrolizie typowa grupa ochronna grupy karboksylowej, na przyklad gru¬ pe formylowa lub grupe estrowa utworzona z ni- zej alkilowego kwasu karboksylowego, na przyklad acetyl lub propionyl, badz chlorowcowany ester, otrzymany z chlorowcowanego nizszego kwasu al- kilokarboksylowego itp. W sposobie wedlug wyna¬ lazku mozna takze stosowac inne znane penicyli- 26 ny, na przyklad hetacykline i N-nitrozohetacykli- ne.

Podobnie jak i w przypadku znanych procesów konwersji sulfotlenków penicylin do dezacetoksy- cefalosporyn, w sposobie wedlug wynalazku wyjs- ciowy material penicylinowy stosuje sie w postaci estru. Stosuje sie wiele znanych estrów penicylin.

Grupa estrowa sluzy do ochrony grupy karboksy¬ lowej podczas reakcji przegrupowania, katalizowa¬ nej kwasem, prowadzonej w podwyzszonej tempe- raturze. Dlatego tez sposród grup, które daja sie latwo tworzyc i odszczepiac od cefalosporynowego produktu przegrupowania wybrano grupy estrowe.

Przykladowymi grupami estrowymi, dajacymi sie latwo odszczepiac, stosowanymi w estrach sulfo- 40 tlenku penicyliny sa na przyklad estrowa grupa chlorowcoweglowodorowa taka jak grupa 2,2,2-trój- chloroetylowa, estrowa grupa arylometylowa taka jak benzylowa, pnnitrobenzylowa, 3,5-dwumetoksy- benzylowa, grupy estrowe typu dwuarylometylu, 45 takie jak grupa dwufenylometylo(benzhydrylowa), 3,5-dwumetoksybenzhydrylowa 4,4^dwumetoksy- benzhydrylowa i tym podobne estry, estrowe gru¬ py imidoetylowe, na przyklad ftalimidometylowa lub sukcynimidometylowa; rozgalezione alkilowe, 50 alkenylowe i alkinylowe grupy estrowe, na przy¬ klad trzeciorzedowe estrowe grupy alkilowe za¬ wierajace 4—6 atomów wegla, takie jak trzecio¬ rzedowa grupa butylowa i trzeciorzedowa grupa pentylowa, trzeciorzedowe grupy alkenylowe za¬ wierajace 5—7 atomów wegla, takie jak 1,1-dwu- metylopropenyl-2, l,l-dwumetylobutenyl-2, 1,1-dwu- metylopropynyl-2, l,l-dwumetylopentynyl-2, itp.

Latwodostepny material penicylinowy, stosowa¬ ny takze w sposobie wedlug wynalazku, stanowi rdzen penicylinowy, kwas 6-aminopenicilanowy (6-APA). Jednak, gdy stosuje sie go jako substan¬ cje wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku, grupe aminowa w pozycji 6 i grupe karboksylowa wpo- 65 zycji 3 nalezy ochraniac grupami ochronnymi, po- 59 607 105 054 8 dobnie jak to ma miejsce w przypadku innych pe¬ nicylinowych substancji wyjsciowych, zawieraja¬ cych wolne grupy aminowe. Grupe ochronna dla ochrony grupy aminowej w polozeniu 6 w 6-APA moze stanowic dowolna ze znanych grup uzywa¬ nych do tego celu. Moze to byc grupa uretanowa, na przyklad trzeciorzedowa grupa butyloksykarbo- nylowa, grupa trójchloroetoksykarbonylowa, ben- zyloksykarbonylowa itp. Stosuje sie takze metylo- arylowe grupy ochronne, jak na przyklad grupa trójfenylometylowa. Dogodna grupa ochronna gru¬ py 6-aminowej 6-APA jest grupa formylowa. Zwia¬ zek taki ma wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru.

Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku jest oczywiste, ze grupa 6-acyloamidowa wyjscio¬ wego materialu penicylinowego staje sie 7-acylo- amidowym bocznym lancuchem cefalosporynowego produktu przegrupowania. Jesli grupa 6-acyloami¬ dowa penicyliny jest pozadanym lancuchem bocz¬ nym cefalosporyny, usuniecie grupy estrowej za¬ pewnia otrzymanie pozadanego produktu w posta¬ ci wolnego kwasu. Alternatywnie, 6-acyloamidowy boczny lancuch wyjsciowego materialu penicylino¬ wego moze byc dobrany ze wzgledu na wygode lub latwa dostepnosc. W tym drugim przypadku boczny lancuch 6-acyloamidowy penicyliny, który po przegrupowaniu staje sie 7-acyloamidowym bocznym lancuchem dezacetoksycefalosporyny, moz¬ na usunac w dobrze znanej reakcji odszczepiania lancuchów bocznych przy uzyciu halogenku fosforu, takiego jak pieciochlorek fosforu, jak opisano przez Chauvetta w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 549 628. Po odszczepieniu bocznego lancucha, ester kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego mozna acylowac w pozycji 7 z wybranym kwasem karboksylowym, otrzymu¬ jac pozadany ester 7-acyloamidodezacetoksycefalo¬ sporyny. Nastepnie mozna usunac grupe estrowa, otrzymujac antybiotyk.

Podobnie, ester kwasu aminopenicilanowego z chroniona grupa aminowa w pozycji 6, mozna utle¬ niac do sulfotlenku, nastepnie sulfotlenek poddaje sie przegrupowaniu sposobem wedlug wynalazku, z powstalego produktu, estru kwasu aminodezace- toksycefalosporanowego z chroniona grupa aminowa w pozycji 7 usuwa sie grupe ochronna, acyluje po¬ zadanym kwasem karboksylowym i deestryfikuje, otrzymujac zadany antybiotyk.

Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku, penicylinowy material wyjsciowy, na przyklad 6-aminopenicilanowy z chroniona grupa aminowa w polozeniu 6 lub kwas 6-acyloamidopenicilanowy estryfikuje sie najpierw, aby oslonic funkcje kar¬ boksylowa podstawiona w polozeniu 3, a nastepnie ester utlenia sie do sulfotlenku. Jak wiadomo, sul¬ fotlenek penicyliny wytwarza sie w reakcji zwiaz¬ ku penicylinowego, prowadzonej w srodowisku o- bojetnego rozpuszczalnika, z nieorganicznym srod¬ kiem utleniajacym, takim jak kwas m-nadjodowy, lub korzystnie z nadkwasem organicznym, takim jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy badz podstawiony kwas nadbenzoesowy, taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy.

Sulfotlenek estru kwasu 6-acyloaminopenicila- nowego rozpuszcza sie, przynajmniej czesciowo, w 1,1,2-trójchloroetanie w ilosci wystarczajacej do o- siagniecia stezenia molowego 0,05—0,5. Nastepnie dodaje sie sól aminowa kwasu dwuchlorometano- fosfonowego w takiej ilosci aby uzyskac stezenie molowe 0,005—0,05, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3—5 godzin. Podczas ogrzewania w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna azeo- trop, powstajacy z rozpuszczalnika i wody, zbiera sie w kondensatorze o konstrukcji umozliwiajacej zawracanie rozpuszczalnika ciezszego niz woda do naczynia reakcyjnego. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i za- teza, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Po osadzeniu lub po dodaniu cieczy organicznej, w której produkt reakcji jest w zasadzie nierozpusz¬ czalny, na przyklad metanolu lub etanolu, wytra¬ ca sie produkt reakcji, który odsacza sie i w mia- re. potrzeby oczyszcza przez przekrystalizowanie.

Chociaz proces sposobem wedlug wynalazku ko¬ rzystnie prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, moz¬ na go prowadzic w temperaturze 90—125°C. W tem- a5 peraturze nizszej od temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, aby zapewnic zakonczenie re¬ akcji i uzyskac maksymalna wydajnosc, nalezy prowadzic reakcje przez dluzszy okres czasu. Tem¬ perature reakcji wyzszej od temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej zawierajacej 1,1,2-trójchlo- roetan osiaga sie, prowadzac reakcje pod zwiek¬ szonym cisnieniem.

W korzystnej postaci sposobu wedlug wynalaz¬ ku, sulfotlenek 6-fenoksyacetamidopenicylinianu p-nitrobenzylu rozpuszcza sie w 1,1,2-trójchloro¬ etanie do uzyskania stezenia molowego 0,11 i do¬ daje sie dwuchlorometanofosfonian pirydyniowyw ilosci zapewniajacej jego stezenie molowe 0,01.

Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w 4t ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna.

Podczas ogrzewania pod chlodnica zwrotna wode pozostala w czasie reakcji oddestylowuje sie w postaci azeotropu z (rozpuszczalnikiem reakcji i gro- 45 madzi sie ja za pomoca chlodnicy zwrotnej i na¬ sadki do chwytania wody. Po zakonczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i zateza na wyparce obrotowej, po czym do zate- zonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie etanol, o- 5d trzymujac krystaliczny osad 7-fenoksyacetamidode- zacetoksycefalosporanianu p-nitrobenzylu. Produkt wydziela sie przez odsaczenie lub w inny dogodny sposób, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.

H W innej postaci sposobu wedlug wynalazku sul¬ fotlenek 6-fenyloacetamidopenicilinianu 2,2,2-trój- chloroetylu rozpuszcza* sie w 1,1,2-trójchloroetanie do osiagniecia stezenia molowego sulfotlenku wy¬ noszacego 0,1, po czym do roztworu dostaje sie 69 dwuchlorometanofosfonian pirydyniowy w takiej ilosci, aby osiagnac jego stezenie molowe 0,01. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3—5 godzin, oddestylowujac w tym czasie w po- f9 staci azeotropu wode powstala podczas reakcji9 i zbiera w nasadce do chwytania wody. Wreszcie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatu¬ ry pokojowej i odparowuje sie rozpuszczalnik, o- trzymujac zageszczona mieszanine produktu reak¬ cji. Alternatywnie, mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie do sucha, otrzymujac jako pozostalosc produktu reakcji. Produkt przegrupowania, 7-feny- loacetamidoacetoksycefalospornian 2,2,2-trójchloTO- etylu, oczyszcza sie nastepnie przez przemycie od¬ powiednim rozpuszczalnikiem, ma przyklad meta¬ nolem lub etanolem i dalej przez przekrystalizo- wanie.

Jak wspomniano poprzednio, gdy ester sulfotlen- ku kwasu 6-acyloamidopenicilanowego zawiera po¬ zadany boczny lancuch, produkt przegrupowania — ester kwasu dezacetoksycefalosporanowego podda¬ je sie reakcji deekstryfikacji, otrzymujac kwas de- zecetoksycefalosporanowy.

Gdy produkt przegrupowania nie zawiera poza¬ danego bocznego lancucha 7-acyloamidowego, pod¬ daje sie go najpierw reakcji odszczepiania lancu¬ cha w dobrze znanych warunkach prowadzenia ta¬ kiej reakcji, otrzymujac ester kwasu 7-aminode- zacetoksycefalosporanowego a nastepnie acyluje w pozycji 7 pochodna kwasu karboksylowego, aby otrzymac pozadany ester cefalosporyny, po czym produkt acylowania poddaje sie reakcji deestryfi- kacji, otrzymujac zadany antybiotyk.

Sposób wedlug wynalazku, stanowiacy wyjatkowe polaczenie dzialania rozpuszczalników, 1,1,2-trój- chloroetanu i soli kwasowych utworzonych z trze¬ ciorzedowych cyklicznych amin i kwasu dwuchlo- rometanofosfonowego, zapewnia wzrost wydajnosci estrów kwasu dezacetoksycefalosporanowego.v Jak pokazano w tablicy 1, w której zestawiono wydaj¬ nosci osiagniete w reakcjach prowadzonych przy uzyciu jako katalizatora korzystnej soli kwasu oraz w znanych rozpuszczalnikach, uzyskane wy¬ dajnosci sa znacznie nizsze od wydajnosci uzyska¬ nych w ulepszonym sposobie wedlug wynalazku, w którym jako rozpuszczalnik stosuje sie 1,1,2-trój- chloroetan. Wydajnosci uzyskane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa równiez znacznie wyzsze od wydajnosci uzyskanych przy uzyciu jako kataliza¬ torów soli amin z kwasami, opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 725 397.

Ulepszony sposób wedlug wynalazku jest szcze¬ gólnie przydatny do wytwarzania w skali przemy¬ slowej antybiotyku cefaleksyny.

Cefaleksyne wytwarza sie w wielostopniowym procesie, polegajacym na przegrupowaniu estru sulfotlenku penicyliny V. Przegrupowany ester, ester kwasu 7-fenoksyacetamido-3 -metylo-3-cefe- mokarboksylowego-4 poddaje sie nastepnie reakcji odszczepienia lancucha bocznego, otrzymujac rdzen, ester kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemokarboksy- lowego-4, acylowany z kolei pochodna p-fenylogli- cyny z chroniona funkcja aminowa, co daje ester cefalosporyny z chroniona grupa aminowa. Usuwa sie grupe chroniaca grupe aminowa oraz grupe estrowa, otrzymujac cefaleksyne. W tym wielostop¬ niowym procesie wytwarzania wartosciowego an¬ tybiotyku cefaleksyny na skale przemyslowa uzy¬ skuje sie znacznie korzystniejsza wydajnosc, pro- 1054 wadzac proces rozbudowy pierscienia sposobem wedlug wynalazku, co zapewnia znaczny wzrost wydajnosci antybiotyku.

Stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako katalizator dwuchlorometanofosfonian pirydyniowy wytwarza sie w sposób podany ponizej. Miesza¬ nine 32 ml (0,4 mola) chloroformu, 17,6 ml (0,2 mola) trójchlorku fosforu i 53,6 g (9,4 mola) chlor¬ ku glinu poddaje sie intensywnemu mieszaniu i o- io grzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i wylewa do 140 ml chlorku me¬ tylenu. Powstaly roztwór oziebia sie do tempera¬ tury —30°C i intensywnie mieszajac wkrapla sie do niego 52 ml (2,88 mola) wody, utrzymujac tem¬ perature ponizej 5°C. Po zakonczeniu wkraplania wody mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do tem¬ peratury 20°C i poddaje mieszaniu w ciagu 0,5 godziny. Odsacza sie szesciowodny chlorek glinu, se wytracony jako osad i przemywa go trzykrotnie na saczku porcjami po 100 ml chlorku metylenu.

Ciecz z przemycia laczy sie z przesaczem, dodaje 8 ml (0,44 mola) wody i calosc ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie po- si zostawia na noc do odstania, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie na wyparce obrotowej dla usuniecia chlorku metylenu. Stala pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i usuwa aceton przez odparowanie.

*• Pozostalosc, w postaci jasnego zóltego syropu rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i ponownie u- suwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie nawy¬ parce obrotowej. Syrop rozpuszcza sie jeszcze raz w 100 ml acetonu i roztwór chlodzi sie do tempe- 3« ratury 0°C, po czym do zimnego roztworu wkra¬ pla sie 16 ml pirydyny az do czasu, gdy przestaje powstawac osad. Odsacza sie ciezkie, przypomina¬ jace ksztaltem granule, krysztaly dwuchlorome- tanofosfonianu pirydyniowego i przemywa aceto- *o nem. Sól suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 40,54 g bialych granulopodobnych kry¬ sztalów, co stanowi wydajnosc 83,1%. Próba z azo¬ tanem sodowym wykazuje, ze produkt nie zawiera jonów chlorkowych. 45 Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach wykonania.

Przyklad I. Rozbudowa pierscienia penicylin przy uzyciu dwuchlorometanofosfonianu pirydynio- B§ wego w 1,1,2-dwuchloroetanie. W trójszyjnej kol¬ bie okraglodennej o pojemnosci 300 ml, wyposazo¬ nej w termometr, chlodnice zwrotna i nasadke Dean-Starka umieszcza sie 100 ml 1,1,2-trójchlo- roetanu, 5,0 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylowe- N go sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicila- nowego i 0,25 mg (1 milimol) dwuchlorometanofos¬ fonianu pirydyniowego. Mieszanine reakcyjna o- grzewa sie w ciagu czterech godzin w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wynoszacej 80 114°C. Podczas ogrzewania, w nasadce gromadzi sie okolo 0,2 ml wody. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i zateza na wyparce obrotowej, ogrzewanej na lazni wodnej o temperaturze 40—50°C do uzyskania po- 05 zostalosci o ciezarze 10—15 g. Rozpuszczalnik 1,1,2- i105 054 11 12 -torójchloroetan, zbiera sie i zachowuje do ponow¬ nego uzycia. Stwierdzono, ze odzyskuje sie do 90% rozpuszczalnika. Produkt reakcji krystalizuje sie, dodajac alkoholu przy jednoczesnym intensywnym mieszaniu. Krystaliczny produkt 7-fenoksyaceta- midodezacetoksycefalosporanian p-nitrobenzylu od¬ filtrowano. Przemyty produkt suszy sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem do stalego ciezaru w temperaturze 50—60°C. Otrzymuje sie 4,09 g (84,5ty» wydajnosci) produktu o temperaturze top¬ nienia 188—189°C.

Przyklad II. Do roztworu 10 g sulfotlenku 6-fenyloacetamidopenicilinianu p-nitrobenzylu w 175 ml 1,1,2-trójchloroetanu dodaje sie 0,5 g (2 mi- limole) dwuchlorometanofosfonianu pirydyniowego i calosc ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do ciezaru okolo 28 g i dodaje 100 ml metanolu.

Rozcienczony koncentrat chlodzi sie do tempera¬ tury 0°C i oddziela wytracony produkt przez od¬ saczenie. Produkt przemywa sie na saczku 60 ml zimnego metanolu i suszy na powietrzu. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 7,87 g (wydajnosc Sl/Ph) 7-fenyloacetamidodezocetoksycefalosporynianu p- nitrobenzylu w postaci bialego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 226—226,5°C.

Chromatografia cienkowarstwowa przesaczu roz¬ cienczonej mieszaniny reakcyjnej wskazuje, ze co najmniej dalsze 5*/t produktu znajduje sie w prze¬ saczu.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów kwasu 7-acylo- amido-3-metylo-3-cefemokaTboksylowego-4 na dro¬ dze ogrzewania estru sulfotlenku kwasu 6-acylo- amidopenicylanowego w rozpuszczalniku obojetnym i w obecnosci takich katalizatorów jak sole kwasu dwuchlorometanofosfonowego z pirydnya. chinoli¬ na izochinolina lub ich metylopodstawionymi po¬ chodnymi, znamienny tym, ze ogrzewanie estru sul- fotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylanowego pro¬ wadzi sie w ukladzie rozpuszczalnik-katalizator, w którym jako rozpuszczalnik stosuje sie 1,1,2-fcrój- chloroetan, a jako katalizator sól kwasu dwuchlo¬ rometanofosfonowego z pirydyna, chinolina, izo¬ chinolina lub ich metylopodstawionymi pochodny¬ mi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako ester sulfotlenku kwasu- 6-acyloamidopenicy¬ lanowego stosuje sie sulfotlenek 6-fenoksyacetami- dopenicilinianu p-nitrobenzylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako ester sulfotlenku kwasu 6-aeyloamidopenicy- lanowego stosuje sie sulfotlenek 6-fenyloacetami¬ dopenicilinianu p-nitrobenzylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako ester sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicy¬ lanowego stosuje sie sulfotlenek 6-fenyloacetami¬ dopenicilinianu 2,2,2-trójchloroetylu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól aminy w stezeniu molowym 0,005— 0,05 przy stezeniu molowym estru sulfotlenku kwasu 6-acyloamidopenicylanowego 0,05—0,5. 0 H II I R-C-N-T- Wzór 1 OCH" I Z Wz6r 3- OZGraf. Lz. 1426 (95+17) Cena 45 zl