DE3338705A1

DE3338705A1 - Verfahren zur herstellung von vincamin

Info

Publication number: DE3338705A1
Application number: DE19833338705
Authority: DE
Inventors: Roberto 29100 Piacenza Pighi; Romano Vitali
Original assignee: Individual
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1982-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1984-04-26
Also published as: CH657617A5; ES526749A0; FR2534920B3; FR2534920A1; ES8504798A1

Description

- 5 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON VINCAMIN

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Vincamin der Formel I

(I)

MeOOC

Vincamin ist ein Indolalkaloid,das aus Vinca Minor isoliert worden ist und immer noch aus dieser Pflanze extrahiert wird

Vincamin besitzt interessante therapeutische Eigenschaften, aufgrund derer es sich für eine wirksame Behandlung von zerebrovaskulären Störungen eignet. Es sind verschiedene Herstellungsverfahren zur partiellen und totalen Vincaminsynthese sowie von anderen Indolalkaloiden der gleichen Familie bekannt.

Bezüglich der Totalsynthese wird auf die US-PS 3 454 583 verwiesen, die eine sehr komplexe Reaktionsfolge unter Verwendung von Triptamin und 4-Ä'thyl-formyl-dimethylpimelat als Ausgangsprodukte beschreibt.

Bei der Partialsynthese von Vincamin geht man von anderen Indolalkaloiden aus.

Die Herstellung von Vincamin und dessen Derivaten auf halbsynthetischem Wege unter Verwendung von Alkaloiden vom Aspidosperma-Typ (Tabersonin und dessen Dihydroderivat oder Vincadifformin) ist beispielsweise in den BE-PSen 761 628 und 763 730 beschrieben. Gemäss diesen Verfahren wird Vincamin nach den

nachstehend schematisch wiedergegebenen Reaktionsstufen hergestellt:
a) Tabersonin wird zu 14,15-Dihydrotabersonin oder Vincadifformin hydriert;
b) Vincadifformin wird in 2 Stufen mit einer Persäure zu

N-Oxy-l6-hydroxy-vincadifformin oxidiert, vorzugsweise unter Isolierung der Zwischenprodukte; c) das vorstehende Zwischenprodukt wird unter Einwirkung von Triphenylphosphin in einem sauren Medium reduziert und umgelagert, wodurch man ein Gemisch aus Vincamin, Epivincamin und Apovincamin erhält, aus dem anschliessend die gewünschte Verbindung isoliert wird.

In der BE-PS 837 049 ist eine Verbesserung des vorstehenden Verfahrens beschrieben, die darin besteht, dass aus dem Vincadifformin vor der Behandlung mit einer Persäure unter Verwendung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, ein Salz gebildet wird. Dieses Salz wird dann gemäss den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren umgesetzt, wobei die Stufe der Reduktion mit Triphenylphosphin unterbleibt.

In diesem Fall wird anscheinend im wesentlichen die Lehre der CH-PS 625 239, auf die nachstehend näher eingegangen wird, berücksichtigt, die darin besteht, den oxidierenden Angriff am Stickstoffatom in der 4-Stellung des als' Ausgangsprodukt verwendeten Tabersonins oder Vincadifformins zu hemmen und dadurch die Bildung des N-Oxy-16-hydroxy-derivats, über das sämtliche bisherigen halbsynthetischen Verfahren liefen, zu vermeiden.

Auf dem gleichen Verfahrensprinzip beruht auch das Verfahren der DE-OS 2 745 415, bei dem Vincadifformin, das durch Zusatz einer Säure in ein Salz übergeführt worden ist, der Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines wasserlöslichen Metallsalzes aus der Gruppe der Vanadin-, Chrom-, Molybdän- oder Wolframsalze unterworfen wird.

In der CH-PS 625 239 wird ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin unter Verwendung von Tabersonin oder Vincadifformin als Ausgangsprodukt beschrieben. Bei diesem Verfahren ist eine einzige Oxidationsstufe unter Verwendung von Sauerstoff in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Salzes von Cu, Fe oder Co vorgesehen. Insbesondere wird gemäss diesem Verfahren, das bei grosstechnischer Durchführung den Vorteil hat, dass eine Isolierung von Zwischenprodukten entfällt, die Umsetzung bei Temperaturen von 10 bis 50 C bei Reaktionszeiten von 5 bis 15 Tagen durchgeführt.

Eine der bei den bekannten Verfahren bisher noch nicht gelösten Schwierigkeiten ist die lange Dauer der Umwandlung des Ausgangsalkaloids, die unabhängig von der Anzahl der Verfahrensstufen ist. Im Durchschnitt beträgt die Reaktionszeit einige Tage.

Zu diesem zweifellos wichtigen Problem kommt das Problem der Vincaminausbeuten, wobei sich bei den einfachsten Verfahren und/oder bei den Verfahren mit kürzerer Reaktionsdauer geringere Ausbeuten ergeben.

Ein weiteres Problem, das ebenfalls grosstechnisch von erheblicher Bedeutung ist, besteht in der Notwendigkeit zur Isolierung der Zwischenprodukte. Derartige Isolierungsschritte wirken sich auf die Gesamtdauer und damit auf die Kosten derartiger Umwandlungsreaktionen aus.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin bereitzustellen, das sich grosstechniseh rasch und einfach durchführen lässt und gute Ausbeuten am gewünschten Wirkstoff liefert.

ι Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur _o ._- -Vincamin gelöst, bei dem eine Lösung von Vincadifformin bzw. von Tabersonin der Oxidation und anschliessenden Umlagerung unterworfen wird. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangslösung, die in einem polaren Lösungsmittel hergestellt worden ist und bei einer Temperatur von nicht mehr als 5°C gehalten wird, mit einem Schutzmittel versetzt, anschliessend die Oxidation mit einer Persäure aus der Gruppe Permaleinsäure und Peressigsäure durchführt und am Schluss der Persäurezugabe die Umlagerung durch Erhitzung des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 20 bis 50 C durchführt.

Gemäss einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht das Schutzmittel aus einem Kupfersalz· Entsprechend der Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches wird ein Reduktionsmittel, beispielsweise Natriummetabisulfit oder Schwefeldioxid, zugesetzt.

In diesem Fall erfolgt die Zugabe des Kupfersalzes zur Ausgangslösung in einem Gewichtsverhältnis von Ausgangsverbindung zu Kupfersalz von 1:1 bis 10:1 und vorzugsweise 5:1.

Die Gesamtdauer der Umwandlung des Ausgangsalkaloids wird erheblich verringert, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Dauer der Zugabe der Persäure nur davon abhängt, dass es erforderlich ist, die Temperatu: da die Reaktion exotherm verläuft.

es erforderlich ist, die Temperatur unter +5°C zu halten,

Da die Umlagerungsphase und damit die Dauer der Einhaltung des Temperaturbereichs von 30 bis 50⁰C im Durchschnitt 2 bis 3 Stunden dauert, erfordert die gesamte Umsetzung eine Reaktionszeit in der Grössenordnung von 5 bis 6 Stunden.

Die Ausbeuten an Vincamin oder des analogen Derivats mit einer Doppelbindung in der 14,15-Stellung, sofern man von

Tabersonin ausgeht, liegen über 70 Prozent, bezogen auf die Ausgangsverbindung.

Als Reaktionslösungsmittel wird Methanol bevorzugt. Die Temperatur während der Zugabe des Oxidationsmittels wird vorzugsweise auf -5 bis O⁰C eingestellt.

Handelt es sich beim Oxidationsmittel um Permaleinsäure, kann diese direkt und rasch aus Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei die Bildung gegebenenfalls im Reaktionsgefäss selbst erfolgt.

Vorzugsweise wird bei Verwendung von Permaleinsäure am Schluss der Persäurezugabe eine Filtration durchgeführt, die den
alleinigen Zweck hat, das in der Zwischenzeit ausgefallene Kupfersalz zu entfernen und zur Wiederverwendung bereitzustellen.

Bei der Verwendung von Peressigsäure als Oxidationsmittel wird das Reaktionsgemisch vor der vorerwähnten Temperaturerhöhung mit einem chelatbildenden Harz behandelt, wobei
es sich bei dem Harz vorzugsweise um ein Harz vom Polystyroltyp mit funktioneilen Aminophosphonsäure-, Amino-

diessigsäure- oder Aminoximgruppen handelt. Dieses Harz
hat die Aufgabe, das Kupfersalz zu entfernen.

Eine andere Entfernungsmöglichkeit besteht darin, das Reaktionsgemisch mit einem apolaren Extraktionsmittel, wie
Chloroform, Toluol oder Methylenchlorid, zu extrahieren und mit Ammoniaklösung zu waschen.

Es ist jedoch festzuhalten, dass die Entfernung des Kupfersalzes für die nachfolgende Reaktionsstufe nicht unbedingt erforderlich ist. Eine derartige Entfernung ist aber im Hinblick auf die Wirkstoffausbeuten empfehlenswert.

-ιοDie Temperatur der anschliessenden Umlagerungsphase liegt, wie bereits erwähnt, im Bereich von 30 bis 50 C und vorzugsweise von 35 bis 40 C.

Es ist zweckmässig, zusammen mit der Temperaturerhöhung- das Reaktionsgemisch auf einen sauren pH-Wert, vorzugsweise von 6 bis 2,5, einzustellen. Der genaue Wert hängt von der Ausgangsverbindung und der gewünschten Zusammensetzung (Verhältnis von Vincamin und Epivincamin) im am Ende erhaltenen Gemisch ab. Eine eventuelle pH-Regulierung wird auf übliche Weise durchgeführt.

Die Zugabe des Reduktionsmittels ist in dieser Verfahrensstufe zwar nicht unbedingt notwendig, erweist sich aber für die anschliessende Reinigung als zweckmässig. Sie kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden.

Geht man von Vincadifformin aus und arbeitet man bei einem pH-Wert von 3» so lässt sich im am Schluss erhaltenen Reaktionsgemisch die überwiegende Anwesenheit von Vincamin feststellen. Das Verhältnis von Vincamin zum ebenfalls vorhandenen Epivincamin beträgt mehr als 4:1.

Geht man von Tabersonin als Ausgangsverbindung aus, so ist zur Absättigung der Doppelbindung in der 14,15-Stellung eine an sich bekannte katalytische Hydrierung vorgesehen.

Gemäss der zweiten Ausführungsform wird die Lösung, die unter Stickstoffatmosphäre bewegt wird, mit Oxalsäure in einer überstöchiometrischen Menge im Verhältnis zum Ausgangsalkaloid versetzt. Die Oxalsäure stellt das Schutzmittel dar. Sie wird in fester Form zur methanolischen Lösung gegeben. Nach vollständiger Lösung der Säure wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf -5°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Maleinsäureanhydrid, in Wasserstoffperoxid oxidiert. Während der Zugabe der oxi-

dierenden Lösung (30 bis 40 Minuten) wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von vorzugsweise unter -2 C abgekühlt. Anstelle von Permaleinsäure kann man auch Peressigsäure verwenden.
5

Bei der gleichen Temperatur wird anschliessend eine wässrige Lösung von Natriummetabisulfit zugesetzt, die den Zweck hat, das Reaktionsgemisch zu entfärben und/oder eventuelle Rückstände an Oxidationsmittel, dessen Anwesenheit bei der Umlagerungsreaktion zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten führen könnte, zu beseitigen. Nach Filtration wird die erhaltene Lösung auf 30 bis 35°C erwärmt und 3 bis 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Der anorganische Niederschlag wird abgetrennt. Das klare Filtrat wird mit einer alkalischen Lösung (vorzugsweise mit einer wässrigen Ammoniaklösung) versetzt, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 9 einzustellen.

Anschliessend wird die Isolierung der gewünschten Verbin-

A 14 dung, d.h. je nach Ausgangsverbindung Vincamin oder /\ Vincamin, durchgeführt.

Die Umlagerungsreaktion kann auch bei Temperaturen unter 30 C durchgeführt werden, wobei man jedoch nicht unter 20 C gehen soll, da durch eine Temperatursenkung die Dauer dieser Reaktionsstufe entsprechend erhöht wird. Somit bleibt das Konzept der klaren Temperaturveränderung zwischen den Stufen der Oxidation und der Umlagerung unverändert.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g Vincadifformin in 600 ml Methanol wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und mit 4 g CuSO₄.5 H₃O unter Bildung einer praktisch vollständigen Lösung versetzt. Das Ge-

misch wird unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 g Maleinsäureanhydrid in 10 ml 40-prozentigem HpOp versetzt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Kupfersalzes unter Verwendung von 2,5 g Celite als Filtrationshilfe wird die Lösung mit 150 ml einer 10-prozentigen wässrigen Lösung von Na₂SpOj- versetzt und 2,5 Stunden auf 35 bis 40⁰C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter einer wässrigen, 5-prozentigen NaCl-Lösung verdünnt und unter Rühren durch Zugabe einer 30-prozentigen wässrigen Ammoniaklösung auf den pH-Wert 8,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und anschliessend mit wenig kaltem Methanol gewaschen und bei 70 C getrocknet. Man erhält ein Gemisch (etwa 9:1) von Vincamin und Epivincamin. Dieses Material wird in 200 ml Methanol aufgenommen, 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Man erhält 10,1 g Vincamin.

Die Mutterlauge der Filtration des Rohprodukts wird 3 mal mit 250 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit 2-prozentiger NaOH-Lösung und 10-prozentiger wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Sodann wird über NapSOj. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit den methanolischen Mutterlaugen der ersten Vineaminausbeute vereinigt und mit 1 g Natriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt und anschliessend durch Destillation auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Der kristalline Niederschlag wird nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur filtriert,, mit wenig Methanol und dann mit Wasser gewaschen und bei 70⁰C getn
zweite Vineaminausbeute von 2,4 g.

Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Man erhält eine

Beispiel 2

Eine Lösung von 20 g Vineadifformin in 600 ml Methanol wird mit 4 g CuSO..5H₂O behandelt und auf 0⁰C gekühlt. Anschliessend werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfen-

weise 17 ml 34-prozentige Peressigsäure zugesetzt, wobei die Temperatur unter 4°C gehalten wird. Nach Zusatz von 250 ml Essigsäure wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml chelatbildendem Harz, nämlich Duolite ES 466, versetzt und 60 Minuten unter Rühren auf 40 bis 45°C erwärmt. Nach Abfiltrieren des Harzes wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml H₃O verdünnt, mit 30-prozentigem Ammoniak auf den pH-Wert 9 gebracht und 3 mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden nach Waschen mit 1-prozentiger NaOH-Lösung und 5-prozentiger NaCl-Lösung über NapSCv getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Methanol aufgenommen. Die Lösung wird sodann durch Destillation bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt (250 ml), mit 3 g Natriummethylat versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach Einengen auf die Hälfte des Volumens und Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsprodukt mittels Filtration gewonnen, mit Wasser und anschliessend mit wenig Methanol gewaschen und bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält 11,6 g Vincamin.

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 40 g Tabersonin in 1 Liter Methanol wird unter Rühren mit 4 g CuSO₁..5HpO versetzt und auf O⁰C gekühlt. Anschliessend werden innerhalb von 75 Minuten tropfenweise 34 ml 34-prozentige Peressigsäure zugesetzt, wobei die Temperatur auf 2 bis 4°C gehalten wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit H2O verdünnt, mit 30-prozentigem Ammoniak auf den pH-Wert 9 eingestellt und 3 mal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 2-pro-^QW zentiger NaOH-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₁, getrocknet und auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach Ausfällung mit η-Hexan, Filtration und Trocknung bei 70 C erhält man 26,5 g Produkt, das aus .Δ. -Epi-

/\ 14
vincamin und /A. -Vincamin im Verhältnis von etwa 13:1 besteht.

Nach weiterer Einengung der Mutterlaugen erhält man weitere

. 11\ λ 14

5,6 g Produkt, das aus Zl -Epivincamin und ^. -Vincamin im Verhältnis 2:1 besteht.

b) Bei einer Wiederholung wird das Reaktionsgemisch am Schluss der Zugabe der Persäure mit 50 ml des chelatbildenden Harzes Duolite ES 467 behandelt und 30 Minuten bei 35 bis 4O⁰C gerührt. Danach ergibt eine dünnschichtchromatographische

λ 14 Untersuchung, dass die Umwandlung in Δ -Epivincamin und

/X -Vincamin praktisch vollständig ist. Nach Abtrennung

des Harzes durch Filtration wird auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält vergleichbare Ergebnisse.

c) Bei einer weiteren Wiederholung (durchgeführt gemäss b) wird der Chloroformextrakt über NapSCL getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in 800 ml Methanol aufgenommen, mit 5 g Natriummethylat versetzt, 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und schliesslich auf 500 ml eingeengt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert, mit Methanol und sodann mit Wasser gewaschen und bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält 17 g *—^- -Vincamin. Eine zweite Ausbeute von 3,5 g /S^ -Vincamin wird durch Einengen der Mutterlauge erhalten.

Beispiel 4

Eine Lösung von 20 g Tabersonin in 600 ml Methanol wird auf 0 bis 5⁰C gekühlt und unter Rühren mit 2 g CuSO,_r5H₂O versetzt. Das Gemisch wird innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 g Maleinsäureanhydrid in 10 ml 40-prozentigem HpO_? versetzt. Am Schluss der Zugabe wird das Reaktions^emisch innerhalb von etwa 10 Minuten mit

■Ό

gasförmigem S0_? gesättigt, wobei die Temperatur schliesslich auf 35 bis 4O⁰C steigt. Nach 90-minütigem Stehenlassen bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 aufgearbeitet. Eine HPLC-Analyse des Inhalts des Chloro-

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_ 15 -

'·< 14 formextrakts ergibt die Bildung von /-^ -Epivincamin und

A. -Vincamin im Verhältnis von etwa 1:1 bei einer Gesamtausbeute von 16,4 g.

Beispiel 5

Eine Lösung von 50 g Vincadifformin in 1500 ml Methanol wird unter Stickstoff auf -5°C gekühlt und mit 27 g Oxalsäuredihydrat versetzt. Anschliessend wird unter Stickstoff und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise eine getrennt hergestellte Lösung von 23,2 g Maleinsäureanhydrid in 20,2 ml Wasserstoffperoxid (130 Volumenteile), zugegeben, wobei die Temperatur unter -2 C gehalten wird. Bei der gleichen Temperatur werden sodann innerhalb von 20 Minuten tropfenweise 75 ml einer wässrigen, 20-prozentigen (Gew./Vol.)

Natriummetabisulfitlösung zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren werden die ausgefallenen anorganischen Salze über Celite filtriert. Die klare Lösung wird 4 Stunden bei 35 C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 120 ml 30-prozentigem wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert

^ von 9 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit 50 ml Methanol und dann gründlich mit Wasser gewaschen und bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält eine erste Ausbeute von 31,5 g Vincamin.

^⁵ Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Grossteils an Methanol unter vermindertem Druck eingeengt, mit 600 ml Wasser verdünnt und 2 mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit 120 ml einer wässrigen 2-prozentigen (Gew./VoI) Natriumhydroxidlösung und 2 mal

Β® mit je 120 ml einer wässrigen 5-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und in 200 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit 1,5 g Natriummethylat ver-

setzt, 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann durch Destillation auf etwa 80 ml eingeengt. Nach Abkühlung auf

Umgebungstemperatur wird der kristalline Niederschlag filtriert, mit 15 ml kaltem Methanol und sodann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und bei 70 C getrocknet. Man erhält eine zweite Ausbeute von 9,8 g Vincamin.

Beispiel 6

Eine Lösung von 50 g Tabersonin in 1500 ml Methanol wird unter Stickstoff gerührt und mit 27 g Oxalsäure-Dihydrat ver-

setzt. Nach Abkühlung auf -5 C werden tropfenweise innerhalb von 40 Minuten 23,7 ml einer Lösung von 27,5 g Maleinsäureanhydrid in Wasserstoffperoxid (130 Volumenteile) zugesetzt. Die Temperatur wird unter -2 C gehalten. Bei der gleichen Temperatur werden anschliessend innerhalb von 20 Minuten tropfenweise 75 ml einer wässrigen 20-prozentigen

(Gew./Vol.) Natriummetabisulfitlösung zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren werden die ausgefallenen anorganischen Salze über Celite abfiltriert. Die klare Lösung wird 3 Stunden bei 30 bis 35 C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von 130 ml 30-prozentigem wässri-

gern Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und 4 mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit 300 ml einer wässrigen 2-prozentigen Natriumhydroxidlösung und 2 mal mit je 300 ml einer wässrigen 5-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumchloridlösung ge-

waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 300 ml eingeengt. Nach Zusatz von 800 ml Methanol wird unter Normaldruck bis zur vollständigen Beseitigung des Chloroforms destilliert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und bei 70 C

/\ 14 getrocknet. Man erhält eine erste Ausbeute von 22 g /A. Vincamin.

Die methanolische Mutterlauge wird mit 2 g Natriummethylat versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird unter Normaldruck auf etwa 80 ml eingeengt. Das nach

-πι Abkühlung auf Umgebungstemperatur ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Methanol und dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und bei 70 C getrocknet. Man erhält eine zweite Ausbeute von 17,3 g Δ -Vincamin.

Aus den vorstehenden Beispielen ergeben sich klar die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens.

Offensichtlich ist es bei den Beispielen, die die Verwendung von Tabersonin betreffen, möglich, in bekannter Weise und in einer beliebigen Verfahrensstufe eine Hydrierung der Doppelbindung in der 14,15-Stellung durchzuführen.

Ferner ist auf die Tatsache, die vermutlich eines der wesentliehen Merkmale der Erfindung darstellt, hinzuweisen, dass am Schluss der Persäurezugabe eine vollständige Oxidation der Ausgangsverbindung erreicht ist. Tatsächlich bestätigt eine zu diesem Reaktionszeitpunkt durchgeführte Analyse des Reaktionsgemisches, dass im wesentlichen das 16-Hydroxyderivat von Vincadifformin gebildet worden ist, was in der eingangs genannten CH-PS nur vermutet wurde. Dieses Derivat kann durch einfache Temperaturerhöhung in saurer Umgebung direkt zu Vincamin und Epivincamin (bzw. zu den entsprechenden Δ Derivaten, wenn es sich bei der Ausgangsverbindung um Tabersonin handelt) umgelagert werden. Zu diesem Zeitpunkt ergibt die Analyse, dass die Zwischenprodukte (-)-N-Oxy-vincadifformin und (-)-1^-Dehydro-N-iö-carbomethoxy-iö-hydroxy-N-oxy-aspidospermidin, die in den BE-PSen 761 628 und 763 730 als notwendige Zwischenprodukte bei der Herstellung von Vincamin beschrieben sind, nur in Spuren gebildet worden sind.

Dies bestätigt die Schutzwirkung der Oxalsäure und des Kupfersalzes dahingehend, dass die Bildung der vorstehend erwähnten N-Oxide, die für den komplexen Verlauf und die längere Dauer der herkömmlichen Verfahren verantwortlich sind, unterdrückt oder auf Spurenmengen verringert wird.

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Claims

3333705 Patentansprüche

1.)Verfahren zur Herstellung von Vincamin der Formel I

MeOOC

Et

(D

Δ 14
-Vincamin durch Oxidation und anschliessende Umlagerung, ausgehend von einer Lösung von Vincadifformin bzw. Tabersonin, dadurch gekennzeichnet, dass man
die Ausgangslösung, die in einem polaren Lösungsmittel
hergestellt worden ist und bei einer Temperatur von nicht mehr als + 5 C gehalten wird, mit einem Schutzmittel versetzt, anschliessend die Oxidation mit einer Persäure
aus der Gruppe Permaleinsäure und Peressigsäure durch-

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führt und am Schluss der Persäurezugabe die Umlagerung
durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen
von 20 bis 50°C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzmittel ein Kupfersalz verwendet, wobei das Verhältnis von Ausgangsverbindung zu Kupfersalz 1:1 bis 10:1 beträgt.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzmittel Oxalsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxalsäure zur auf -5°C gehaltenen Ausgangslösung in einer im Verhältnis zum Ausgangsalkaloid überstöchiometrischen Menge gibt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Persäure zu der auf -2°C gehaltenen Lösung gibt nachdem sich die gesamte Oxalsäure gelöst hat.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Persäure Permaleinsäure verwendet, die zum Zeitpunkt der Verwendung aus Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxid hergestellt worden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel einen niederen aliphatischen Alkohol verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass

man als polares Lösungsmittel Methanol verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur des Gemisches während der Zugabe der

Persäure auf -5 bis 0⁰C einstellt.

110. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch am Schluss der Peressigsäurezugabe so behandelt, dass das darin enthaltene Kupfersalz entfernt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entfernung des Kupfersalzes bei Verwendung von Permaleinsäure als Persäure durch eine Filtration des gefällten Kupfersalzes durchführt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entfernung des Kupfersalzes bei Verwendung von Peressigsäure als Persäure durch Behandlung mit einem chelatbildenden Harz durchführt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als chelatbildendesTiaiiz^makroporöses Polystyrol mit funktionellen Aminophosphonsäure^^Aminod !essigsäure-, oder Amidoximgruppen verx^endet. ^--.,_

14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung bei erhöhten Temperaturen bei 35 bis 40⁰C durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man vor oder während der Behandlung bei erhöhten Temperaturen das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel versetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriummetabissulfit, Schwefeldioxid oder Natriumborhydrid verwendet.

17- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert des Reaktionsgemisches am Schluss der Peressigsäurezugabe auf 6 bis 2,5 einstellt.

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118. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man am Schluss der Oxidationsphase des Reaktionsgemisjches Natriummetabisulfit zusetzt.

519. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung bei Temperaturen von 20 bis 35°C dur führt. . ^"

20. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man di führt.

10 man die Umlagerung bei Temperaturen von 30 bis 35 C durch-

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