PL85488B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ebur- namoniny w postaci racematu albo optycznie czynnych, prawo-lub lewoskretnych antypodów.Prawoskretna eburnamonina wystepujaca jako'alkaloid w roslinie o nazwie Hunteria eburnea i jej pochodne oraz lewoskretna eburnamonina, znana pod nazwa winkamonu i jej pochodne takie jak winkanol, wykazuja cenne wlasci¬ wosci fizjologiczne (Chimia Theraupetica 6, 221 /1971/).W znanym sposobie wytwarzania lewoskretnej eburna- moniny poddaje sie grupe karbometoksylowa winkaminy, znajdujaca sie w polozeniu 14, reakcji z hydrazyna, utwo¬ rzony w wyniku reakcji hydrazyd przeprowadza sie w od¬ powiedni azydek za pomoca kwasu azotowego a z azydku otrzymuje sie lewoskretna eburnamonine w wyniku reak¬ cji degradacji Curtiusa (wegierski opis patentowy Nr 151295).Chociaz w wyniku eliminacji grupy karboksylowej z winkaminy przeprowadzonej w znany sposób otrzymuje sie zwiazek zawierajacy grupe ketonowa wpolozeniu 14 ze stosunkowo dobra wydajnoscia,ale synteza produktu kon¬ cowego odbywa sie w kilku etapach i jako jeden z pólpro¬ duktów stosuje sie azydek, którego synteza jest trudna i mozebyc przeprowadzona tylko przezdobrzewyszkolona obsluge.Wiadomo równiez, ze otrzymany w wyniku hydrolizy winkaminy kwas winkaminowy moze byc utleniony do winkamonu, wsrodowiskupirydyny, za pomoca trójtlenku chromu z wydajnoscia 10,8 %. Winkamon moze byc takze otrzymany w znany sposób, z 10,2 % wydajnoscia1, przez redukcyjne rozszczepienie winkaminyzapomocawodorku litowo-glinowego (Trojanek- i: Coli. Czech. Schem. Com. 29,433 /1964/). Istotna wada obuwymienionych sposobów jest wyjatkowo niskajyydajnosc. W literaturze jest opisany sposób E. Wenckerta wytwi- rzania eburnamoniny w postaci racematu (JACS 87, 1580 /1965/). W tym celu redukuje sie zwiazekaddycyjnykwasu' jednooctowego oraz nadchloranu 1-etylo- 1, 2, 3, 4, 6, 7- szesciowodoroindolo (2,3-a)-chinolizyniowego i traktuje sie produkt reakcji redukcji lugiem. W ten zlozony sposób otrzymuje sie racemat z niska wydajnoscia.Synteza prawoskretnej eburnamoniny nie jest opisana w literaturze.Celem wynalazku bylo usuniecie wyzej opisanych wad znanych sposobów i opracowanie prostego sposobu wy- twarzania z duza wydajnoscia wolnej eburnamoniny, ewentualnie w postaci stereoizomeru, latwego do przepro¬ wadzenia w warunkach przemyslowych.Stwierdzono, ze w wyniku utleniania racemicznego kwasu winkaminowego albo prawo- lub lewoskretnych antypodów optycznych kwasu winkaminowego ewentual¬ nie otrzymanych wstepnie w wyniku hydrolizy odpowied¬ nio prawo-lub lewoskretnychantypodówoptycznych win¬ kaminy alborecemicznej winkaminy, w srodowisku rozpu-i szczalnrka organicznego i w podwyzszonej temperaturze, za pomoca srodka utleniajacego trudno rozpuszczalnego w zastosowanym rozpuszczalniku, otrzymuje sie eburna¬ monine odpowiednio w postaci jej prawo- lub lewoskret¬ nych antypodów optycznych albo racematu, z dobra wy¬ dajnoscia.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania race- 854883 85488 4 micznej ebumamoniny ewentualnie prawo- lub lewoskret- nego antypodu optycznego ebumamoninyprzez utlenienie kwasu winkaminowego ewentualnieotrzymanegowwyni¬ ku hydrolizy winkaminy, znamienny tym, ze kwas winka- minowy utlenia sie w srodowisku rozpuszczalnika organi¬ cznego lub mieszaniny rozpuszczalników za pomoca srod¬ ka utleniajacego trudno rozpuszczalnego w zastosowanym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.Eburnamonine wytwarza sie sposobem wedlug wyna¬ lazku przez rozpuszczenie racemicznego kwasu winkami¬ nowego albo prawo- lub lewoskretnego antypodu optycz¬ nego kwasu winkaminowego w rozpuszczalniku organicz¬ nym i wprowadzenie do tego roztworu, utrzymywanego w podwyzszonej temperaturze,srodka utleniajacego takie¬ go jak weglan srebrowy albo tlenek manganu, trudno rozpuszczalnego w zastosowanym rozpuszczalniku. Reak¬ cje wsposób wedlugwynalazku prowadzisiewtemperatu¬ rze 80 - 2Ó0°C, korzystnie w temperaturze 110 - 160°C, w czasie zaleznym od temperatury reakcji, w ciagu 10 - 1200*minut, korzystnie 60- 180 minut.Po zakonczonej reakcji oddziela sie srodek utleniajacy a produkt wydziela sieprzez odparowanie do sucha ewen¬ tualnie czesciowe mieszaniny poreakcyjnej i ewentualnie przekrystalizowuje.Jako rozpuszczalnik stosuje siealifatyczne lub aromaty¬ czne weglowodory, korzystnie ksylen, a jako srodek utle¬ niajacy weglan srebrowy, korzystnie na nosniku, na przy¬ klad weglan srebrowy wytracony na krzemionce (Celit).Reakcje utlenianiawsposób wedlugwynalazkukorzyst¬ nie prowadzi sie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.W sposobie wedlug wynalazkujako substancje wyjscio¬ wa mozna stosowac naturalna prawoskretna winkamine, która w znany sposób przeprowadza sie w lewoskretny kwas winkaminowy, a z niego z kolei otrzymuje sie sposo¬ bem wedlug wynalazku lewoskretna eburnamonine (win- kamon).W sposobie wedlug wynalazku jako substancjewyjscio¬ wa mozna stosowac syntetyczna, racemiczna winkamine, z której w wyniku hydrolizy otrzymuje sie racemiczny kwas winkaminowy utleniany nastepnie do racemicznej ebumamoniny sposobem wedlug wynalazku.W sposobie wedlug wynalazkujako substancjewyjscio¬ wa stosuje sie równiezlewoskretnawinkamine, otrzymana w wyniku rozdzielenia racemicznej winkaminy, która hy- drolizuje sie do prawoskretnego kwasu winkaminowego i utlenia sie produkt hydrolizy do prawoskretnej ebuma¬ moniny wystepujacej równiez w przyrodzie w postaci na¬ turalnej.Wedlug wynalazku wytwarza sie z dobra wydajnoscia, prosto i latwo w skali przemyslowej, prawo- i lewoskretne antypody optyczne ebumamoniny oraz racemiczna ebur¬ namonine. Optycznie czynne antypody ebumamoniny otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa bardzo czyste i nie zawieraja substancji ubocznych orazstereoizomerów.Po przekiystalizowaniu otrzymuje sie produkt o chroma¬ tograficznej czystosci, który topi sie w waskim zakresie temperatur.Nizej przytoczone przyklady ilustruja blizej wynalazek.Przyklad! Otrzymywanie racemicznej ebumamoniny. a) Do roztworu 2,0 g racemicznej winkaminy w 10 ml 95 %-owego etanolu dodaje sie 0,5 g wodorotlenku sodo¬ wego i utrzymuje calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie jednorodny roztwór do sucha pod obnizonym cisnieniem a sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml wody i dopro¬ wadza siewartdscpH roztworudo 7 za pomoca rozcienczo¬ nego kwasu octowego. Wytracony racemiczny kwas win¬ kaminowy odsacza sie i przemywa kolejno woda oraz acetonem. Produkt o temperaturze topnienia 252°C otrzy¬ muje sie w ilosci 1,8 g, z wydajnoscia 94 %. b) Do roztworu 1,0 g racemicznego kwasu winkamino¬ wegow 40ml bezwodnegoksylenu dodajesie0,5 gweglanu srebrowego wytraconego na 0,5 g krzemionki. Nastepnie utrzymuje sie roztwór, mieszajac, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu, w ciagu 1,5 godziny, po czym saczy sie mieszanine poreakcyjna aprze¬ saczwytrzasa sie z 5 %-owymroztworemweglanu sodowe¬ go. Oddzielona warstwe organiczna suszy sie iodparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostaloscpodoparo- waniu traktuje sie 4 ml metanolu, odsacza wytracone krysztaly i przemywa je metanolem. Jako produkt otrzy¬ muje sie 0,63 g zwydajnoscia73 %, racemicznejebumamo¬ niny o temperaturze topnienia 201-202°C.Przyklad II. Otrzymywanie prawoskretnej ebumamo¬ niny. a) Doroztworu 8,0 g lewoskretnej winkaminy, o tempe¬ raturze topnienia 215-216°C, w 40 ml 95 %^owego etanolu dodajesie 1,76 gNaOH i utrzymuje caloscwstaniewrzenia pod chlodnicazwrotnawciagu 1 godziny.Nastepnieposte¬ puje sie w sposób opisany w przykladzie la. Jako produkt otrzymuje sie 7,05 g (z wydajnoscia 92 %) prawoskretnego kwasu winkaminowego o temperaturze topnienia 255- 258°C. b) Zawiesine 7,0 g prawoskretnego kwasu winkamino¬ wego i 7,0 g weglanu srebrowego, wytraconego na 7,0 g krzemionki, w 280 ml bezwodnego ksylenu utrzymuje sie. w staniewrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin.Po odsaczeniu skladników stalychwytrzasa sietrzykrotnie z 30 ml porcjami 5 %-owegoroztworu weglanu sodowego.Oddzielona warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnikpod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc podestylacyjna w ilosci 5,6 g traktuje sie 20 ml metanolu. Jako produkt otrzymuje sie ,1 g (z wydajnoscia 85 %) prawoskretnej ebumamoniny, która topi sie w temperaturze 174°C.Przyklad III. Otrzymywanie lewoskretnej ebumamo¬ niny. a) Do roztworu 1,0 g prawoskretnej winkaminy w 5 ml 95 %-owego etanolu dodaje sie 0,22 g wodorotlenku sodo¬ wego i utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie la. Jako produkt otrzymuje sie 0,91 g (z wydajnoscia 94 %) lewo¬ skretnego kwasu winkaminowego o temperaturze topnie¬ nia 256-258°C. b) W sposób opisany w przykladzie Ilb otrzymuje sie lewoskretnego kwasu winkaminowego lewoskretna ebur¬ namonine, o temperaturze topnienia 174°C, z wydajnoscia 77%. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznej ebumamoniny al¬ bo prawo- lub lewoskretnych antypodów optycznych ebumamoniny przez utlenianie kwasu winkaminowego, znamienny tym, ze kwas winkaminowy w postaci antypo¬ dów optycznych lub racematu utlenia sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpusz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5585488 5 czalników za pomoca srodka utleniajacego trudno rozpu¬ szczalnego w zastosowanym rozpuszczalniku.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy, trudnorozpuszczalnywzastosowanym rozpuszczalniku, stosuje sie weglan srebrowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Jako f rozpuszczalnik organiczny stosuje siealifatyczne albo aro¬ matyczne weglowodory, korzystnie ksylen.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje utleniania prowadzi sie w temperaturze 80-200°C, korzys¬ tnie w temperaturze 110-160°C, w ciagu 10-1200 minut, korzystnie 60-180 minut. PL