CN103755675A - 色烯的对映选择性氢化方法 - Google Patents

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Abstract

在具有手性配体的Ir催化剂的存在下，通过不对称氢化色烯化合物来制备对映体色烷的方法。所述方法包括对映体雌马酚的对映选择性制备。优选的Ir催化剂具有手性膦噁唑啉配体。可以获得具有高立体有择性纯度的对映体色烷。

Description

色烯的对映选择性氢化方法
本申请是申请日为2006年8月1日的第200680036577.1号发明名称为“色烯的对映选择性氢化方法”的中国专利申请的分案申请。
背景技术
异黄酮及其许多衍生物具有广泛的重要生物学性质，包括雌激素作用。在大豆中发现的异类黄酮(isoflavaniod)，例如染料木黄酮和黄豆苷元作为可能有效治疗激素依赖性症状和疾病的膳食植物雌激素也引起了兴趣。在检验大豆异黄酮(通常称为植物雌激素)的雌激素活性的影响时，不仅需要考虑摄入的异黄酮及其结合物，而且还需要考虑在体内可能由其产生的生物学活性代谢物。大豆中的异黄酮黄豆苷元可以被转化为相应的色烷(chromane)S-(-)雌马酚，该化合物具有高于其前体的雌激素活性(参见K.D.R.Setchell,N.M.Brown,E.Lydeking-Olsen.J.Nutrition,2002,132/12,pp3577-3584)。这种还原代谢转化是在被称为“雌马酚制造者”(equol producer)的一部分人群中发现的产生雌马酚肠微生物群落（gut microflora）作用的结果。1932年首次从妊娠母马的尿中分离并随后在羊血浆中鉴定了雌马酚(源自在红苜蓿种中发现的芒柄花黄素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鉴定了它。雌马酚是手性中心，因此可以存在两种对映体形式。近期确定S-(-)雌马酚是由人摄入的异黄酮通过代谢还原产生的对映体(参见Setchell KDR,Clerici C,Lephart ED,Cole SJ,Heenan C,Castellani D,Wolfe B,NechemiasL-Z,Brown N,Baraldi G,Lund TD,Handa RJ,Heubi JE)。雌激素受体-β的潜在配体S-雌马酚是由肠道细菌群落产生的大豆异黄酮代谢物的唯一的对映体形式(American Journal of Clinical Nutrition2005;81:1072-1079)。
已公开了基于黄豆苷元的转移氢化来制备外消旋(±)雌马酚(7-羟基-3-(4'-羟苯基)-色满)的简便方法(K.Wahala,J.K.Koskimies,M.Mesilaakso,A.K.Salakka,T.K.Leino,H.Adlercreutz.J.Org.Chem.,1997,v62,p7690-7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen等(Bioorganic&MedicinalChem.,2004,12,pp1559-1567)。已知通过使用β-环糊精柱手性色谱解析(±)雌马酚来从外消旋混合物中分离对映体S-和R-雌马酚的步骤(参见PCT公开WO03/23056，公开于2004年1月29日，纳入本文作为参考)。然而，该方法具有某些生产率的限制，可能不适于制备商业量的对映选择性雌马酚。
因此，仍需要开发成本有效的方法来合成商业量的对映选择性雌马酚和相关的对映选择性色烷。
发明内容
本发明涉及以高纯度和产率合成对映选择性雌马酚的方法。本发明通过未官能化的环烯，特别是色烯的对映选择性氢化来实现。
本发明还涉及对映选择性地制备对映体色烷(化合物(I))的方法：
Figure BDA0000432264170000021
其中每个R4、R5、R6、和R7独立地选自H、OH、苯基、芳基、烷基、烷基芳基、芳基烷基、OR8、OC(O)R8、OS(O)R8、硫代、烷硫基、缩硫醛、烷基缩硫醛、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和卤素，其中R8为烷基和烷基芳基；R1、R2、和R3独立地选自-R4和
Figure BDA0000432264170000022
其中每个R9、R10、R11、R12、和R13独立地选自H和R4；
所述方法包括如下步骤：
1)提供选自下列的色烯化合物：
Figure BDA0000432264170000023
2)在具有如化合物(V)所示手性配体的Ir催化剂的存在下氢化所述色烯以形成色烷：
Figure BDA0000432264170000031
其中每个Y和X独立地选自S、O和N，每个R14和R15独立地选自烷基、芳基、苯基、烷基芳基、和芳基烷基。
本发明还涉及对映选择性地制备对映体雌马酚或(化合物(VI))的方法：
Figure BDA0000432264170000032
其中Z为H或PG，其中PG为羟基保护基团；
所述方法包括如下步骤：
1)提供选自下列的3-苯基色烯化合物：
Figure BDA0000432264170000033
和
2)在具有如化合物(V)所示手性配体的Ir催化剂的存在下氢化所述3-苯基色烯以形成对映体雌马酚：
Figure BDA0000432264170000034
其中每个Y和X独立地选自S、O和N，每个R14和R15独立地选自烷基、芳基、苯基、烷基芳基、和芳基烷基。当3-苯基色烯化合物受保护时(X为PG)，则可以任选地将受保护的对映体雌马酚化合物(VI)转化(例如通过酸化)为对映体雌马酚及其类似物。
本发明还涉及对映选择性地制备对映体雌马酚及其类似物的方法，所述方法包括如下步骤：1)将3-苯基色烯-4-酮还原为其相应的色满-4-酮；2)将所述色满-4-酮还原为相应的色满-4-醇；3)将所述色满-4-醇脱水成选自3-苯基-3,4-色烯和3-苯基-2,3-色烯的相应色烯；和4)在具有化合物(V)的手性配体的Ir催化剂的存在下氢化所述色烯，以形成对映体雌马酚及其类似物。
本发明还涉及对映选择性色满的合成，包括包含13C、18O、或2H的稳定同位素原子的对映体雌马酚，其中在制备中间体色烯或对映选择性色烷的中间步骤之一中引入所述原子。
附图说明
图1A、1B、1C和1D分别显示本发明双-MOM黄豆苷元中间产物的气相色谱-质谱(GC-MS)踪迹和图谱，以及液相色谱-质谱(LC-MS)踪迹和图谱。
图2A、2B、2C和2D分别显示本发明色满-4-酮中间产物的GC-MS踪迹和图谱，以及LC-MS踪迹和图谱。
图3A、3B、3C和3D分别显示本发明色满-醇产物中间产物(脱水)的GC-MS踪迹和图谱，以及LC-MS踪迹和图谱。
图4A、4B、4C和4D分别显示本发明双-MOM-脱氢雌马酚(dehydroequol)中间产物/产物的GC-MS踪迹和图谱，以及LC-MS踪迹和图谱。
图5A、5B、5C和5D分别显示本发明MOM保护的S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱，以及LC-MS踪迹和图谱。
图6A和6B分别显示本发明S-雌马酚产物的LC-MS踪迹和图谱。
图7A、7B、7C和7D分别显示本发明MOM保护的R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱，以及LC-MS踪迹和图谱。
图8A和8B分别显示本发明R-雌马酚产物的LC-MS踪迹和图谱。
图9A和9B分别显示本发明TMS-衍生化S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱。
图9C和9D分别显示本发明TBDMS-衍生化S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱。
图10A和10B分别显示本发明TMS-衍生化R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱。
图10C和10D分别显示本发明TBDMS-衍生化R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和图谱。
具体实施方式
定义：
术语“对映选择性”指相对于另一种对映体优先产生一种对映体的化学反应，即其产生的反应产物中一种对映体——通常为期望的对映体——在反应产物中为至少10%对映体过量(ee)。
“任选的”或“任选地”指随后所述的情况可能发生或可能不发生，从而该描述包括其中所述情况发生的情况和所述情况不发生的情况。例如，短语“任选地取代”指给定的原子上可能存在或可能不存在非氢取代基，因此该描述包括其中存在非氢取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。
色烯的对映选择性氢化
本发明的实施方案提供了制备具有包含在杂环内的手性碳原子并具有立体有择(stereospecific)构型的色烷或取代的色烷的方法。所得色烷化合物的一般结构由本文前述化合物(I)表示。
色烷化合物(I)例示用R2在环的C-3碳位取代色烷，从而只有C-3碳具有手性。在这种情况下，当R2为非氢取代基并且只有C-3碳具有手性时，则R1和R3为H。所合成的化合物(I)在其手性中心(C-3碳位)的立体有择构型可以由铱催化剂的手性配体的立体有择构型以及任何非氢取代基R1、R2和R3的类型和分子量确定，所述立体有择构型在催化剂配体中通常具有至少一个，更通常具有两个，或更多个手性碳中心。
用于手性选择性氢化的起始化合物是选自本文上述化合物(III)和(IV)的相应色烯。
或者，可以在C-4位(R3)或在C-2位(R1)用非氢取代基取代所述色烯化合物(III)或(IV)，从而选择性地分别在C-4位或C-2位提供手性。当R1为非氢取代基并且只有C-2碳具有手性时，则R2和R3为H；当R3为非氢取代基并且只有C-4碳具有手性时，则R1和R2为H。
所选择的手性催化剂体系包括包含本文前面化合物(V)所示的手性配体的对映选择性铱催化剂。
更典型的铱基催化剂包含化合物(IX)的手性膦-噁唑啉配体，其中R14和R15如前面所定义：
Figure BDA0000432264170000061
使用其中R14为苯基并且R15为甲基的优选配体化合物。
在噁唑啉环中具有(4S.5S)构型的膦-噁唑啉配体可以通过纳入本文作为参考的Theonine-Derived Phosphinite-Oxazoline Ligands for the Ir-CatalyzedEnantioselective Hydrogenation,Adv.Synth.Catal.,2002,344,pg.40-44(Menges和Pfaltz)中所述的方法由起始物料L-苏氨酸(2S,3R)合成，也可以获自Strem Chemical,Newburyport,MA。在噁唑啉环中具有(4R,5R)构型的膦-噁唑啉配体可以通过Menges和Pfaltz法合成，其中用D-苏氨酸(2R,3S)代替所述起始物料L-苏氨酸。
该方法显示出高度的立体有择性，通常形成对映体过量(ee)为至少10%，更通常为至少50%，更通常为至少90%，甚至更通常为至少95%，和高至100%，更通常为高至99.5%，更通常为高至99%的对映体色烷。
在色烯化合物(III)或(IV)氢化之前，可以用羟基保护基团PG保护任何为羟基的R1、R2、R3、R4、R5、R6、或R7。通过在二异丙基乙基胺的存在下将早期的色烯前体如黄豆苷元与甲氧基甲基氯(methoxy methylchloride)回流来使用典型的保护基团甲氧基甲基(-MOM)。在本发明的其它实施方案中，可以将具有未保护的羟基取代基的色烯不对称地氢化，通常是在改善未保护的色烯的溶解度的极性溶剂中进行，所述溶剂例如，但不限于乙酸乙酯、甲醇、THF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸。
在氢化后，可以通过酸化(例如通过过量的HCl的甲醇溶液，在0℃-室温下2小时)除去保护基团。可以使用保护基团的释放速率不同的其它酸性水解试剂(例如乙酸TFA)。此步骤也称为化合物的去保护。
色烯的氢化在极性溶剂(通常为二氯甲烷)中，在压力通常高至200psig的氢气中，在环境温度或更高的温度下进行。在催化剂浓度相对于色烯为至少约0.1mol%、更通常为至少约0.5-2mol%、更通常为高至约5mol%时，反应迅速进行(在几分钟内)。
在对映选择性氢化后，可以通过硅胶塞过滤器色谱法，通过本领域技术人员熟知的步骤将所得的对映体色烷从溶剂、反应物和催化剂中分离并纯化。可以通过1H和13C NMR分析以及质谱与联用的色谱证实产物的结构。可以通过光学二向色性(optical dichroism)证实产物的立体有择性。
3-苯基色烯的对映体有择性氢化以制备对映体雌马酚
在本发明的另一个实施方案中，该方法用于制备对映体雌马酚(7-羟基-3-(4'-羟基苯基)-色满)。
用于手性选择性氢化的起始化合物是选自下列的相应受保护或未保护的3-苯基色烯：
Figure BDA0000432264170000071
其中Z为H或PG，其中PG为羟基保护基团，并且其中色烯C-7位的羟基和3-苯基取代基C-4位的羟基已经受到保护，其中PG为羟基保护基团。
所选择的手性催化剂体系包含具有如上化合物(III)所示配体的铱基催化剂。更典型的铱基催化剂包含本文前面化合物(IX)所示的膦-噁唑啉配体。优选的配体是本文前面化合物(X)所示的化合物。
可用于合成中的典型溶剂包括低级烷基二卤化物如二氯甲烷、THF和乙酸乙酯。其它可单独或组合应用的任选的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、和甲醇。通常反应在二氯甲烷中，在0至室温(rt)范围的温度下，在1分钟至3小时期间内及氢气压力为0psig(将氢鼓泡通过混合物)至高至150psig下进行完全。
据文献公开，在使用官能化线型烯烃合成时，使用(4S,5S)-膦-噁唑啉配体仅产生R-构型的烷烃和S-构型的碳环烯烃(A.Pfaltz,F.Menges.Adv.Synth.Catal.2002,344/1,pp40-44,A.Pfaltz等Adv.Synth.Catal.2003,345/1-2,pp33-.43)。未发现关于成功地对映选择性氢化杂环烯烃的文献数据。在使用杂环烯烃合成时，所合成杂环烷烃化合物的取代碳的立体有择性(如S构型或R构型)可以与催化剂配体的立体有择性一致或相反。在本发明的一个实施方案中，在使用官能化杂环烯烃(脱氢雌马酚化合物(VII))的合成中，使用(4S,5S)-膦-噁唑啉配体仅产生R-构型的色烷(R-雌马酚)，而使用(4R,5R)-膦-噁唑啉配体仅产生S-构型的色烷(S-雌马酚)。
参考实施例9，某种迹象表明3-苯基-3,4-色烯的氢化形成相应的2,3-色烯中间体，其然后被氢化为色烷。在这种情况下，3-苯基-2,3-色烯可能是新的、经分离的化合物，并且可以作为可供选择的起始色烯用于本发明的对映选择性氢化方法。
雌马酚的合成对映体可以被转化为雌马酚类似物或在C-4'或C-7位的结合物，所述结合物选自葡糖苷酸、硫酸酯、乙酸酯、丙酸酯、葡糖苷、乙酰基-葡糖苷、丙二酰基-葡糖苷及其混合物。
所产生的对映体雌马酚物质的对映体过量(ee)通常为至少10%，更通常为至少50%，更通常为至少90%，甚至更通常为至少95%，和通常为高至100%，更通常为高至99.5%，更通常为高至99%。
用于合成雌马酚的可供选择的起始物质是色烯-4-酮，例如3-苯基-色烯-4-酮，它可以天然获得和作为黄豆苷元或其甲氧基类似物芒柄花黄素购得。黄豆苷元可以通过已知的方法合成，例如纳入本文作为参考的J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1991,3005-3008页中所述的方法。起始黄豆苷元可以是受保护的(例如用保护基团PG，例如MOM保护)。在优选的合成路线中，将下面如化合物(XI)所示的纯化双-MOM黄豆苷元氢化以获得如化合物(XII)所示的相应的3-苯基-色满-4-酮的顺式-和反式混合物(1:1)。
发现10%Pd/C催化剂和NH4CO2H的甲醇溶剂溶液适合于在室温下过夜将黄豆苷元转化为外消旋色满-4-酮。然后按照下列反应将分离的3-苯基-色满-4-酮产物还原成双-MOM黄豆苷元-醇(化合物(XIII))的相应的顺式-和反式-混合物(约3.4:1)：
然后按照下列反应，将双-MOM黄豆苷元-醇(色烯-醇(chromen-ol)脱水，以在杂环的3位和4位环碳之间引入双键，从而形成3,4-脱氢雌马酚(化合物(XIV))：
可以通过结晶将3,4-脱氢雌马酚纯化以形成白色固体(粉末)，通过在冷冻装置中以固体形式贮存可以使其稳定。
优选的Ir催化剂体系包含Ir-配体络合物(络合物(XV))，其包含如化合物(V)所示的配体、与Ir和((COD)Cl)2。
Figure BDA0000432264170000093
通过在标准条件下将膦-噁唑啉配体与[Ir(COD)Cl]2在二氯甲烷中回流约1小时可以获得Ir-配体络合物。然后如A.Pfaltz在Adv.Synth.Catal.2002,344/1,pp40-44中所述，使Ir-配体络合物与抗衡离子在含水二氯甲烷中反应以形成手性Ir催化剂体系。优选的铱催化剂配体包含本文前面所示的膦-噁唑啉配体化合物(IX)。优选的抗衡离子是如化合物(XVI)所示的NaB(Arf)4：
Figure BDA0000432264170000101
当将官能团或取代基如羟基、硫氢基（sulfhydryl）、或氨基修饰以排除受保护位置的不期望的副反应时，将所述取代基称为“受保护的”。通过本申请并结合本领域的技术水平，并参考标准教科书如Greene等，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(New York:Wiley,1991)，将可辨认出适用于本发明化合物的保护基团。
可用于本实施方案的羟基保护基团的非限制性实例包括但不限于：烷基，通常为甲基、乙基、叔丁基和苄基；烷氧基烷基，通常为甲氧基甲基(“MOM”)、苄氧基甲基、对甲氧基苄基、和二甲氧基苄基；甲硅烷基部分，包括三烷基甲硅烷基，如三异丙基甲硅烷基(“TIPS”)和三甲基甲硅烷基(“TMS”)部分；酰基部分，例如乙酰基和苯甲酰基；四氢吡喃基和相关的部分；甲硫基甲基；和磺酰基部分，例如甲磺酰基和苯磺酰基。
可以使用常规试剂和方法除去保护基团以得到未保护的色烷或色烯。
对映体雌马酚的应用
所合成的立体有择性对映体雌马酚化合物S-雌马酚和R-雌马酚可以作为分离的对映体，或处于外消旋(1:1)或非消旋混合物中，用于制备商业和研究性产物。对映体雌马酚或由其制备的组合物或产物可以口服使用或局部、皮内、皮下、或在载体中吸入施用，并可以包含市售或研究性食用产品、药物、OTC药物、软膏剂、液体、乳膏剂或适合局部施用的其它物质。典型的食品组合物每份可以包含至少1mg，高至200mg雌马酚对映体。口服给药的药物每剂量可以包含至少1mg，高至200mg雌马酚对映体。用于局部施用的产物可以包含至少0.1重量%，高至10重量%的雌马酚对映体。
可以将对映体雌马酚、或由其制备的组合物或制剂向对象给药来治疗和/或预防相关的疾病及病症，或用于减少患相关疾病及病症的倾向性。组合物或产物还可以包含一种或多种药物学可接受的佐剂、载体和/或赋形剂。可以由对映体雌马酚制备的其它组合物和产物、及其在治疗或预防疾病和病症中的应用公开于2004年1月29日公开的PCT公开WO2004/23056和2004年5月13日公开的PCT公开WO2004/039327中，这些文献纳入本文为作参考。
方法：
A.合成(4R,5R)-膦-噁唑啉配体的方法
基本上按照授予Pfaltz等的美国专利6,632,954的实施例A12和B12合成本文前面化合物(X)所示的(4R,5R)-膦-噁唑啉配体，该文献纳入本文作为参考。尽管Pfaltz以L-苏氨酸开始并制备了(4S,5S)-膦-噁唑啉配体，但本方法以D-苏氨酸开始。
a)D-苏氨酸甲酯的制备
将HCl气体的甲醇溶液(210ml2N，或0.46mol)置于配有磁力搅拌器、热电偶、氮管道、冷凝器和加热套的0.5L3颈圆底烧瓶中。在室温下将总共25.1g(0.21mol)D-苏氨酸(98%，Aldrich)添加到所述HCl/MeOH溶液中并将所得混合物回流过夜。使用EtOAc/MeOH/AcOH=7:2.5:0.5的混合物作为流动相，通过TLC监测反应。当所有D-苏氨酸基本被消耗时(D-苏氨酸甲酯Rf=0.39，用茚三酮显现“胡萝卜”色(“carrot”-hued)斑点，D-苏氨酸Rf=0.19，用茚三酮显现红色斑点)停止反应。在旋转蒸发器(rotavap)上除去溶剂以得到39.49g(产率110%)玻璃状物质，将其不经纯化用于下一步骤。
b)N-苯甲酰基-D-苏氨酸甲酯的制备
将粗D-苏氨酸甲酯(39.49g)溶于300ml甲醇中，然后将其转移到配有热电偶、磁力搅拌器和冷却冰浴的1L3颈圆底烧瓶中。将溶液冷却到12℃，将总共64.1g(0.63mol，3当量)添加到烧瓶中，然后冷却到-10℃。将总共30.9g(0.21mol)苯甲酰氯添加到溶液中并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在这段时间后，在旋转蒸发器上除去溶剂以得到粘性半固体。将总共300ml冷水添加到残余物中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取有机物质。分离有机相，用盐水(200ml)洗涤并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂以得到52.02g(104%)澄清的黄色油，其在EtOAc/己烷=6:4中Rf=0.39。从200ml醚中结晶所得的油以得到白色固体，将其滤出，用己烷(2×100ml)洗涤并抽吸干燥。在真空干燥器中进一步干燥得到42.35g(2步产率84.7%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.25(d,J=6.3Hz,3H,CH3),3.42(d,1H,OH),3.78(s,3H,OCH3),4.42(dq,J=2.6Hz,J=6.3Hz,1H,CH-O),4.78(dd,J=2.4Hz,J=8.7Hz,1H,CH-N),7.2(bd,J=9.0Hz,1H,NH),7.40(t,J=7.3Hz,2H,Ph),7.43(t,J=7.3Hz,1H,Ph),7.82(d,J=7.3Hz,2H,Ph)。
13C APT NMR(75MHz,CDCl3,δ):19.94,52.47,57.79,67.97,127.14,128.48,131.80,133.56,168.07,171.49。
c)(4R,5R,)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-羧酸甲酯的制备
将过量的亚硫酰氯(75mL)置于配有热电偶、磁力搅拌器、碱洗气器和冷却干冰/丙酮浴的250ml圆底烧瓶中并冷却到-35℃。将固体N-苯甲酰基-D-苏氨酸甲酯(25.75g，0.108mol)分次添加到烧瓶中，同时将反应温度保持在-20℃。在完成添加后，将所得混合物缓慢温热到室温并再搅拌1小时。将反应在～5℃下保持过夜，然后在～30℃及真空下除去过量的亚硫酰氯。用饱和冷碳酸氢钠(1.5L)洗涤所得的油，用二氯甲烷(3×200ml)萃取，用硫酸钠干燥有机相。在旋转蒸发器上除去溶剂以获得22.93g澄清的油。使用CH2Cl2/己烷=1:1作为洗脱液，在13×9cm硅胶塞上纯化该油，以得到19.88g(产率83.6%)澄清的油，其缓慢结晶成白色固体(在CH2Cl2/己烷=1:1中Rf=0.17)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.40(d,J=6.3Hz,3H,CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.97(d,J=10.2Hz,1H,CH-N=C),5.05(J=6.0Hz,J=10.2Hz,1H,CH-O),7.41(t,J=7.5Hz,2H,Ph),7.50(t,J=7.3Hz,1H,Ph),7.43(t,J=7.3Hz,1H,Ph),8.00(d,J=7.3Hz,2H,Ph).
13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):16.13,51.96,71.67,77.55,127.17,128.21,128.44,131.69,166.06,170.31.
d)(4R,5R)-2-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)-1,3-二苯基-丙-2-醇的制备
将8.61g(39.27mmol)(4R,5R)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-羧酸甲酯的200mL无水二乙醚溶液置于配有热电偶、氮管道、磁力搅拌器和冷却干冰/丙酮浴的200ml三颈圆底烧瓶中。在-78℃下通过注射器将总共120ml(120mmol，3当量)1M苄基氯化镁的二乙醚溶液添加到反应中。除去冷却浴，使反应混合物在2小时内温热到室温并在该温度下搅拌一小时。将所得乳状溶液倒在氯化铵的冷水溶液(1.2L)上并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。在用硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂以得到16.95g澄清的油。使用己烷/乙酸乙酯=25/1混合物作为洗脱液，在硅胶柱上纯化粗产物，得到13.75g(产率86%)作为白色泡沫/粉末的纯物质，在EtOAc/己烷=1:9中Rf=0.49。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.70(d,J=6.6Hz,3H,CH3),2.10(s,1H,OH),2.67(d,J=13.8Hz,1H,CH2),2.92(J=13.8Hz,1H,CH2),3.11(d,J=14.1Hz,1H,CH23.17(d,J=13.8Hz,1H,CH2),4.10(d,J=9.3Hz,1H,CH-N=C),4.81(dq,J=6.9Hz,J=9.3Hz,1H,CH-O),7.20-7.30(m,13H,Ph),8.05(d,J=7.3Hz,2H,Ph).
13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):16.70,42.22,42.75,71.81,76.13,79.34,126.42,128.08,128.10,128.23,130.95,131.31,137.11,137.22,164.06.
e)(4R,5R)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)-2-苯乙基]-二苯 基-次亚膦酸酯(phosphinite)的制备
将6.64g(16.44mmol)(4R,5R)-2-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)-1,3-二苯基-丙-2-醇的200ml无水戊烷溶液置于配有热电偶、氮管道、磁力搅拌器和冷却干冰/丙酮浴的500mL三颈圆底烧瓶中。在-78℃下将总共13mL(20.8mmol，1.26当量)1.6M正丁基锂的己烷溶液添加到烧瓶中，然后添加4.32g(37.17mmol，2.26当量)N,N,N',N'-四甲基乙二胺。除去冷却浴，在1小时内将混合物温热到0℃并且再搅拌1.5小时。在这段时间后，将总共4.10g(18.58mmol)二苯基氯化膦添加到反应中，使所得混合物温热到室温。在该温度下搅拌3小时后，在旋转蒸发器上除去溶剂，获得米白色(off-white)半固体。将粗产物溶于最少量的二氯甲烷中，然后使用EtOAc/己烷=1:20作为洗脱液通过硅胶塞纯化，得到8.78g(产率96%)白色泡沫，其在EtOAc/己烷=1:9中Rf=0.56。使用硅胶柱和EtOAc/己烷=1:50再次纯化分离的泡沫以得到5.56g(产率61%)纯产物，为松散的白色粉末。
f)四[3,5-双-(三氟甲基)-苯基]-硼酸钠的制备(如D.L.Reger,T.D.Wright,CA. Little,J.J.S.Lamba,M.D.Smith在Inorg.Chem.,2001,40,3810-3814中所 述)
步骤f-1：将总共3.49g(31.7mmol，1当量)四氟硼酸钠、4.98g(205mmol，6.45当量)和600mL无水醚加入配有顶部搅拌器(overhead stirrer)、加料漏斗、热电偶、冷凝器、氮管道和加热套的2L4颈圆底烧瓶中。添加二溴乙烷(～1mL)，轻微加热烧瓶以引发反应。除去加热，在30min内滴加50.94g(174mmol，5.47当量)3,5-双-(三氟甲基)-溴苯的100mL醚溶液，这使得溶液轻微回流。一旦添加了所有溴化物，就用加热套加热反应以将回流再持续1小时。然后除去加热，在室温下将所得混合物搅拌过夜。在这段时间后，将反应混合物倒在碳酸钠的冷溶液(77g Na2CO3的950mL水溶液)上并搅拌30min。分离顶部棕色有机层，用醚(2×300mL)萃取底部乳状水层。用硫酸钠干燥合并的有机相并在室温下与17g炭搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤混合物，在旋转蒸发器上除去醚以获得32.4g棕色半固体。将所得粗产物溶于800mL苯中，通过用Dean-Stark分水器共沸蒸馏3小时除去水。将溶剂体积减至约200mL，将残余物在冰浴上冷却以形成固体和深棕色油的混合物。滤出非均匀混合物，用苯(3×50mL)洗涤，然后用己烷(1×100mL)洗涤。将分离的固体在抽吸和氮流下干燥以获得13.28(产率47%)白色固体，其在EtOAc中Rf=0.15。
步骤f-2：手性(4R,5R)-铱络合物：(通过与A.Pfaltz在Adv.Synth.Catal.2002,344/1,pp40-44中所述4S,5S-铱络合物的合成法相似的方法)：将5.49g(9.88mmol，1.82当量)(4R,5R)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基-次亚膦酸酯的150mL二氯甲烷溶液置于配有热电偶、磁力搅拌器、冷凝器、氮管道和加热套的500mL三颈圆底烧瓶中。将总共3.65g(5.43mmol，1当量)铱络合物[Ir(COD)Cl]2分次添加到烧瓶中并将形成的红色溶液回流2小时。除去加热套，将10.25g(11.56mmol，1.17当量)固体四[3,5-双-(三氟甲基)-苯基]-硼酸钠添加到反应混合物中。将所得混合物剧烈搅拌5min，然后用130mL水稀释。将非均匀混合物再搅拌15min并分离层。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机层。减压蒸发除去溶剂以得到19.05g橙色泡沫。使用CH2Cl2/己烷=1:1作为洗脱液通过硅胶塞(366g SiO2)纯化所得粗物质。在旋转蒸发器上除去溶剂，以得到14.81g(产率79%)作为亮橙色粉末的催化剂，其在CH2Cl2/己烷中的Rf=0.28。
B.TMS和TBDMS衍生方法
a.TMS：将20μg R-雌马酚和S-雌马酚放入独立的衍生瓶中并在氮下干燥。使用玻璃吸管将六滴Tri-Sil试剂添加到各瓶中，在65℃下将内容物加热30分钟。将经处理的样品在氮下干燥并在50μL己烷中重组(reconstitute)。然后使样品运行经过GC/MS。
b.TBDMS：将20μg R-雌马酚和S-雌马酚放入独立的衍生瓶中并在氮下干燥。将100μL量乙腈和100μL量MTBSTFA+1%t-BDMCS添加到各瓶中，在100℃下将内容物加热1小时。将经处理的样品在氮下干燥并在50μL己烷中重组。然后使样品运行经过GC/MS。
C.GC/MS和LC/MS分析
GCMS：使用配有HP气相色谱5890系列II的VG Autospec扇形磁场质谱仪分析产物和中间产物。使用固体玻璃针注射器将样品注射到J&WScientific DB1柱(0.25mm I.D.，0.25μm膜)上，使用氦作为载气。温度梯度从225℃开始1.0min，然后逐渐升至310℃，保持10min后进行下一次注射。使用EI+磁扫描装置来获取质量范围为100-900的所有样品的完全扫描(fullscan)踪迹和谱图。
LCMS：使用配有Waters Acquity UPLC的Water Quattro Micro API串联质谱仪分析产物和中间产物。将使用水、2mM乙酸铵(流动相A)和含有0.1%甲酸的甲醇、2mM乙酸铵(流动相B)的双流动相体系保持在50/50等度。rheodyne注射器恰好垂直在探针前，使得直接回路注射到仪器中。在ESI+下建立具有3.5kV毛细管电压(capillary potential)、锥孔(cone)18V、碰撞气体(collision gas)18、质量范围100-500的MS实验以获取所有产物的完全扫描踪迹和谱图。
实施例
实施例1：MOM-保护的色烯-酮(双-MOM黄豆苷元，7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)-2H-色烯-4-酮)的合成
在配有热电偶、顶部搅拌器、加热套、加料漏斗和氮管道的12L4-颈圆底烧瓶中，将总共329g(1.29mol)97%黄豆苷元(获自LLC Laboratories)与4.5L二氯甲烷混合。将所得白色悬浮液冷却到8℃，将总共655.8g(5.07mol，3.9当量)二异丙基乙基胺(DIEA)添加到瓶中。在20min后，通过加料漏斗在8℃下将总共373g(4.63mol，3.59当量)氯甲基甲基醚(MOM-Cl)添加到混合物中。除去冰浴，以加热套置换冰浴并在2小时内温热到室温。将瓶温度保持在40℃，将反应保持(通常过夜)在该温度直到根据TLC(在EtOAc/己烷=1:1中，黄豆苷元Rf=0.23，单-MOM Rf=0.38，双-MOM黄豆苷元Rf=0.62)显示黄豆苷元和单-MOM中间体消失为止。将所得澄清的棕色溶液冷却到室温，在搅拌下缓慢倒在4L水、1kg冰、1L饱和碳酸氢钠和3L二氯甲烷的冷混合物上，该混合物在配有强力顶部搅拌器和热电偶的20L塑料桶中制得。在该整理过程中所得溶液的pH必须保持碱性以避免产物的降解。分离有机相，水相用二氯甲烷(2×1L)反萃取。将有机层合并，用水(2×3L)、碳酸氢钠(3L)洗涤并用硫酸钠(500g)干燥。减压除去溶剂以得到431g(产率97%)作为黄色固体的产物。通过从3.5L热(56℃)乙酸乙酯中结晶然后过滤并随后用EtOAc/己烷=3:1(2L)洗涤来纯化该物质。将分离的固体在35℃真空烘箱中干燥过夜以得到340.6g(分离产率77%)作为白色固体的双-MOM-黄豆苷元。从母液中分离第二部分(总共66.31g产物)，以得到合并产率为91.78%的双-MOM-黄豆苷元。
根据方法部分所述的GC-MS方法获得双-MOM-黄豆苷元产物的气相色谱-质谱(GC-MS)踪迹和谱图，并分别示于图1A和1B中。根据方法部分所述的LC-MS方法获得双-MOM-黄豆苷元产物的液相色谱-质谱(LC-MS)踪迹和谱图，并分别示于图1C和1D中。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.21(d,1H,J=9.3Hz),7.92(s,1H),7.48(d,2H,J=9.0Hz),7.07(m,4H),5.26(s,2H,OCH2O),5.20(s,2H,CH2O),3.50(s,3H,CH3O),3.48(s,3H,CH3O)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):175.697,161.337,157.543,152.228,130.045,127.716,125.329,124.690,119.076,116.147,115.370,102.969,94.280,56.290,55.861。
实施例2：将色烯-酮氢化成色满-酮(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)色满-4-酮)
将总共336.5g(0.983mol)双-MOM-黄豆苷元和3.3L甲醇加入配有冷凝器、热电偶、底部搅拌器、加热套和氮管道的12L4-颈圆底烧瓶中。在搅拌下将固体甲酸铵(309.4g，4.906mol，5当量)添加到烧瓶中，将所得浆在室温下搅拌20min。在氮气氛下将总共23.2g(6.89wt%)干10%Pd/C小心转移到瓶内并将反应温度保持在45℃。通过TLC(在EtOAc/己烷=2:8中，双-MOM-黄豆苷元Rf=0.22，产物Rf=0.29)监测反应直到所有起始物质消失为止(通常需要5小时)。通过硅藻土(142g)过滤温(～30℃)反应混合物以除去催化剂，用2L二氯甲烷洗涤过滤器。将有机滤液合并，减压除去溶剂以得到黄色固体，将其从甲醇-己烷中重结晶以得到241.2g(产率71.3%)作为白色固体的产物。从母液中分离另外的量(36.94g)，以得到合并产率为82.2%的产物。
色满-4-酮产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图2A和2B中。色满-4-酮产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图2C和2D中。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3):9.0(d,1H,J=9.0Hz),7.95(dd,2H,J=9.0Hz,J=2.4Hz),7.00(dd,2H,J=9.0Hz,J=2.4Hz),6.70(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.62(d,1H,J=2.4Hz),5.20(s,2H,OCH2O),5.15(s,2H,OCH2O),4.62(d,1H,CH2O,J=0.6Hz),4.60(d,1H,CH2O,J=2.7Hz),3.87(dd,1H,CH,J=7.8Hz,J=6.0Hz),3.47(s,3H,CH3O),3.45(s,3H,CH3O)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):190.98,163.441,163.174,156.686,129.560,129.423,128.516,94.312,94.029,71.782,56.290,55.853,51.145。
实施例3：将色满-酮还原成作为顺式和反式异构体混合物的色满-醇(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)色满-4-醇)
将总共25.33g(0.67mol)固体硼氢化钠加入配有热电偶、顶部搅拌器、冷却冰/甲醇浴、加料漏斗和氮管道的12L4-颈圆底烧瓶中。将总共3L干THF添加到烧瓶中并将所得悬浮液冷却到1.4℃。将冰乙酸(52.54g，0.875mol)的200mL THF溶液缓慢添加到烧瓶中，将混合物在10℃下搅拌20min。将反应物冷却到-4℃并将230.1g(0.668mol)双-色满-4-酮的1.3L THF溶液添加到烧瓶中。将反应物在室温下缓慢搅拌三天并通过TLC监测直到所有起始酮消失为止。通过添加12L冷饱和氯化铵溶液使反应骤冷(quench)，分离有机层，用二氯甲烷(2×1L)萃取水相。合并的有机相用水(1×3L)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂以得到229.7g(产率99.2%)作为无色粘性油的产物(顺式-反式=3:1异构体的混合物)。该物质不经任何纯化用于下一步骤。
色满-醇产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图3A和3B中。色满-醇产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图3C和3D中。各质谱分析给出色满-醇产物MW为328，而实际的MW为346，差别为18。由于NMR数据证实了产物的结构，因此相信色满-醇产物可能在质谱分析的样品电离过程中脱水，从而导致失去一个水分子，这引起质谱分析中的带电分子离子显示质量降低18a.m.u.。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3,反式异构体):7.32(d,1H,J=8.7Hz),7.12(dd,2H,J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.98(dd,2H,J=8.4Hz,J=1.8Hz),6.63(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.7Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),5.12(s,4H,OCH2O),4.81(dd,1H,CHOH,J=7.5Hz,J=5.1Hz),4.30(dd,1H,CH2O,J=10.8Hz,J=3.3Hz),4.18(dd,1H,CH2O,J=11.4Hz,J=8.4Hz),3.44(s,6H,CH3O),3.04(ddd,1H,CH,J=11.4Hz,J=8.3Hz,J=3.3Hz),2.27(d,1H,OH)。
对于顺式异构体：7.20-7.10(m,3H),7.05-6.95(m,2H),6.68-6.52(m,2H),5.14(S,2H,OCH2O),5.13(s,2H,OCH2O),4.68(br.s,1H),4.51(dd,1H,J=12.0Hz,J=10.5Hz),4.3-4.1(m,1H),3.45(s,6H,CH3O),3.23(ddd,1H,J=11.7Hz,J=6.6Hz,J=3.3Hz。
13C NMR(75MHz,CDCL3,反式异构体):157.964,156.443,131.971,129.366,129.204,128.921,118.331,116.608,109.489,109.327,103.810,94.337,94.304,69.023,68.069,55.910,55.877,46.186。
实施例4：将色满-醇脱水成色烯双-MOM-脱氢雌马酚(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)-2H-色烯)
将227.7g(0.658mol)上述醇(顺式-反式异构体混合物)的溶液溶于3.5LTHF中并转移到配有热电偶、顶部搅拌器、冷却冰/甲醇浴、加料漏斗和氮管道的12L4-颈圆底烧瓶中。在-8℃下将总共667.3g(6.58mol)Et3N添加到醇溶液中，然后添加222.7g(1.28mol)甲磺酸酐的1.5L THF溶液。使反应物温热到室温，同时通过HPLC监测并搅拌直到所有醇消失为止(约2小时)。通过添加10L冷水使反应骤冷。分离有机层，用二氯甲烷萃取水相(2×2L)。合并的有机层用水(2×3L)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂以形成粘性半固体物质。将所得混合物用己烷(1.5L)稀释并在冰上冷却。滤出沉淀的固体，用己烷(2×1L)洗涤并在氮下干燥以得到136g(产率63%)作为白色固体的双-MOM-脱氢雌马酚。从母液中分离另外10g，以得到合并产率为69%的总共146g产物。使用二氯甲烷作为洗脱液，在硅胶塞上再纯化分离的烯烃(131.6g)，以得到124.8g(回收率94.8%)作为白色固体的双-MOM-脱氢雌马酚。该物质用于不对称氢化。
双-MOM-脱氢雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图4A和4B中。双-MOM-脱氢雌马酚产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图4C和4D中。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.33(dd,2H,J=8.7Hz,J=2.1Hz),7.03(dd,2H,J=8.7Hz,J=1.8Hz),6.97(d,1H,J=9.0Hz),6.67(s,1H,HC=C),6.59(dd,2H,J=7.2Hz,J=2.4Hz),5.17(s,2H,OCH2O),5.14(s,2H,OCH2O),5.09(d,2H,OCH2C=C,J=1.2Hz),3.46(s,6H,CH3O).
13C NMR(75MHz,CDCl3):157.883(C7),156.855(C9),154.153(C4’),130.596(C10),128.816(C3),127.360(C8),125.750(C6),118.323(C4),117.401(C1’),116.390(C3'),109.319(C5),103.842(C2'),94.377(OCH2O),94.329(OCH2O),67.171(C2),55.958(CH3O).
实施例5：将双-MOM-脱氢雌马酚对映选择性氢化为MOM-保护的S-雌马酚((S)-7-(甲氧基甲氧基)-3-(4'-甲氧基甲氧基)-苯基色满)
将60.48g(0.184mol)双-MOM-脱氢雌马酚和3.10g(0.0018mol，1mol%)((4R,5R)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(l)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的1.3L二氯甲烷溶液置于配有磁力搅拌器、热电偶、气体输入管和减压阀的2L玻璃反应器中。用氮置换空气然后用氢冲洗(purge)，保持60psig氢压力。用TLC(在乙酸乙酯/己烷=1:9中，起始双-MOM-脱氢雌马酚Rf=0.26，在电热板(hotplate)上用PMA显示绿色斑点，双-MOM-雌马酚Rf=0.28，用PMA显示紫色斑点)监测反应混合物。可以用GC-MS(使用HP5890和MS5972，DB-5MS柱，长度30m，0.25mm ID，0.25μm膜，He载气，流速1.7mL/min。温度程序：50℃1min，20℃/min至300℃，在300℃下保持5min，运行时间为18.5min。产物保留时间为15.77min，起始物料保留时间为16.41min)监测反应。
将反应在60psig氢压力下保持110min直到所有起始物料被消耗掉为止。立即用氮置换氢并用冷氯化铵溶液(1L饱和氯化铵和2kg冰)使澄清的红色溶液骤冷。有机物用二氯甲烷(2×1L)萃取，合并的有机相用2L水洗涤并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，使用乙酸乙酯/己烷=2:8混合物作为洗脱液在硅胶上纯化红色的油，以得到42.8g(产率70.3%)作为白色固体的双-MOM-雌马酚，其熔点为37-38℃。
MOM-保护的S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图5A和5B中。MOM-保护的S-雌马酚产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图5C和5D中。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3):7.16(d,2H,J=8.7Hz),7.02(d,2H,J=8.7Hz),6.9(s,1H),6.59(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.17(s,2H,CH2O),5.14(s,2H,CH2O),4.30(ddd,1H,J=10.8Hz,J=4.2Hz,J=1.5Hz),3.96(t,1H,J=10.8Hz),3.47(s,6H,CH3O),3.17(m,1H,CH),2.93(d,2H,J=8.7Hz,CH2).
13C NMR(75Mhz,CDCl3):156.653(C7),156.265(C9),154.938(C4’),134.681(C10),130.151(C8),128.330(C6),116.576(C3’),115.532(C1’),109.020(C5),104.344(C2'),94.571(OCH2O),94.498(OCH2O),71.022(C2),55.950(CH3O),55.918(CH3O),37.893(C3),31.891(C4).
实施例6：将双-MOM-S-雌马酚去保护成S-雌马酚((S)-3-(4-羟苯基)-色满-7-醇)
将42.17g(0.128mol)(S)-双-MOM-雌马酚的200mL CH2Cl2/MeOH1:1混合物溶液置于配有磁力搅拌器、热电偶、冷却冰浴和氮管道的1L3-颈圆底烧瓶中。将总共200mL10wt%HCl的MeOH溶液(0.438mol，3.4当量)缓慢添加到双-MOM-雌马酚的预冷(4.8℃)溶液中。使反应混合物温热到室温并通过TLC监测直到所有起始物料转化为S-雌马酚为止(在乙酸乙酯/己烷=2:8中，双-MOM-雌马酚Rf=0.58，单-MOM-雌马酚Rf=0.28，S-雌马酚Rf=0.10)。在室温下6小时后观察到完全的去保护。减压除去溶剂，所沉淀的固体用500ml冰冷的水处理，用乙酸乙酯(2×400mL)萃取，合并的有机相用稀碳酸氢钠(400mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，将溶剂体积减至约100mL。用400mL己烷小心稀释所得黄色溶液，将所得澄清的溶液在冰浴上冷却同时搅拌。将所沉淀的白色固体滤出，用己烷(3×200mL)洗涤并在真空烘箱中干燥过夜以获得25.24g作为白色固体的S-雌马酚。从母液中获得另外3.54g产物。获得总共28.78g(分离产率93%)作为白色固体的S-雌马酚，其熔点为162℃。发现合成S-雌马酚的化学HPLC和旋光纯度相应地为96.69%和100%ee。
使用反相HPLC测定化学纯度：
柱：Waters Symmetry C18，3.5微米颗粒，4.6×75mm
流动相A：0.1%TFA的水溶液
流动相B：0.1%TFA的乙腈溶液
梯度：在16分钟内从5%B至100%B，在16分钟时返回初始条件
检测波长=280nm
注射体积=5微升
保留时间：7.87min
HPLC纯度：96.69%。
通过手性HPLC确定旋光纯度：
柱：Chiracel OJ，4.6×250mm
等度：75%(0.2%磷酸的水溶液)，25%乙腈
流速：0.75mL/min
检测波长：215nm
保留时间：54.28min
手性纯度：100%ee
旋光度：[α]=-19.1℃
已报告的由含水乙醇结晶的S-雌马酚的旋光度为[α]=-21.5℃(TheMerck Index,1996,第12版，p618)。
S-雌马酚产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图6A和6B中。
1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3):9.32(s,1H,OH),9.21(s,1H,OH),7.09(d,2H,J=8.4Hz),6.86(d,1H,J=8.1Hz),6.72(d,2H,J=8.7Hz),6.30(dd,1H,J=8.4J=2.1),6.21(d,1H,J=2.4Hz),4.15(ddd,1H,CH2O,J=10.5Hz,J=1.80Hz),3.88(t,1H,CH2O,J=10.2Hz),3.00(m,1H,CH),2.78(m,2H,CH2).
13C NMR(75MHz,CDCl3):156.515(C7),156.151(C4’),154.557(C9),131.711(C10),130.134(C8),128.346(C6),115.321(C3'),112.627(C1'),108.048(C5),102.547(C2'),70.309(C2),37.197(C3),31.324(C4).
然后根据方法部分所述的方法将所得S-雌马酚产物转化为TMS衍生物和TBDMS衍生物，以改善S-雌马酚化合物在质谱分析过程中的挥发性。TMS-衍生S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图9A和9B中。TBDMS-衍生S-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图9C和9D中。
实施例7：将双-MOM-脱氢雌马酚对映选择性氢化成MOM-保护的R-雌马酚((R)-7-(甲氧基甲氧基)-3-(4-甲氧基甲氧基)-苯基色满)
将14.02g(42.69mmol)双-MOM-脱氢雌马酚和0.650g(0.378mmol，0.88mol%)((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(l)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯(购自Strem)的300mL二氯甲烷溶液置于配有磁力搅拌器、热电偶、气体输入管和减压阀的2L玻璃反应器中。用氮置换空气，然后用氢冲洗，保持60psig氢压力。用TLC(在乙酸乙酯/己烷=1:9中，起始双-MOM-脱氢雌马酚Rf=0.26，在电热板上用PMA显示绿色斑点，双-MOM-雌马酚Rf=0.28，用PMA显示紫色斑点)监测反应混合物。将反应在60psig氢压力和室温下保持35min直到所有起始物料被消耗掉为止。立即用氮置换氢并尽可能快地用冷氯化铵溶液(30g NH4Cl，50g冰的300mL水溶液)使澄清的红色溶液骤冷。有机物用二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并的有机相用300ml水洗涤并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，使用乙酸乙酯/己烷=2:8(2L)和3:7(1.5L)混合物作为洗脱液在硅胶塞(400g SiO2)上纯化红色的油，以得到14.00g(产率99.2%)黄色的油，其缓慢结晶成米白色固体，熔点为37-38℃。将该物质不经任何纯化用于下一步骤。
MOM-保护的R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图7A和7B中。MOM-保护的R-雌马酚产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图7C和7D中。
1H NMR(300MHz,CDCl3)和13C NMR(75MHz,CDCl3)类似于双-MOM-S-雌马酚。
实施例8：将双-MOM-R-雌马酚去保护为R-雌马酚((R)-3-(4-羟苯基)-色满-7-醇)
将14.0g(42.37mmol)(R)-双-MOM-雌马酚的70mL CH2Cl2/MeOH1:1混合物溶液置于配有磁力搅拌器、热电偶、冷却冰浴和氮管道的0.5L3-颈圆底烧瓶中。将总共80mL10wt%HCl的MeOH溶液(175.3mmol，4.1当量)缓慢添加到双-MOM-雌马酚的预冷(6.3℃)溶液中。使反应混合物温热到室温并通过TLC监测直到所有起始物料转化为R-雌马酚为止(在乙酸乙酯/己烷=2:8中，双-MOM-雌马酚Rf=0.58，单-MOM-雌马酚Rf=0.28，R-雌马酚Rf=0.10)。在室温下6小时后观察到完全的去保护。减压除去溶剂，所沉淀的固体(28.3g)用325ml冰冷的水处理，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机相用稀碳酸氢钠(10g NaHCO3的200mL水溶液)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂以获得12.5g米白色固体。使用EtOAc/己烷=3:7混合物(3L)作为洗脱液，使该固体通过硅胶层(200g硅胶)。将溶剂体积减至高至约100mL，添加10g炭。将所得混合物搅拌10min，滤出炭，将己烷添加到滤液中使产物沉淀。将所沉淀的物质滤出，用己烷(2×50mL)洗涤并在真空烘箱中干燥以获得4.25g(产率41%)作为白色固体的R-雌马酚，其熔点为163℃。没有尝试从母液中回收另外量的R-雌马酚。使用与S-雌马酚所述相同的方法测定化学和旋光纯度，发现为98.31%(保留时间7.82min)和98.6%ee(保留时间57.82min)。
S-雌马酚产物的LC-MS踪迹和谱图分别示于图8A和8B中。
1H NMR(300MHz,CDCl3)和13C NMR(75MHz,CDCl3)类似于S-雌马酚。
然后根据方法部分所述的方法将所得R-雌马酚产物转化为TMS衍生物和TBDMS衍生物，以改善R-雌马酚化合物在质谱分析过程中的挥发性。TMS-衍生R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图10A和10B中。TBDMS-衍生R-雌马酚产物的GC-MS踪迹和谱图分别示于图10C和10D中。
实施例9：2,3-脱氢雌马酚中间产物的合成
根据实施例6，使用1mol%铱催化剂和60psig氢压力将60g双-MOM3,4-脱氢雌马酚氢化成对映选择性的雌马酚。在氢化过程中，定期将反应混合物取样并通过GC-MS分析(HP5890和MS5972，使用柱DB-5MS，长度30m，0.25mm OD，0.25微米膜，He载气，流速1.7mL/min。温度程序如下：50℃1min，以20℃/min将温度升至300℃，然后在300℃下保持5min。总运行时间为18.5min。在GC-MS中，雌马酚产物的保留时间为15.77min，起始物料脱氢雌马酚的保留时间为16.41min)。
在运行时间中，通过GC-MS观察到与起始物料3,4-脱氢雌马酚和产物S-雌马酚不同的中间产物峰。中间产物具有与起始物料相同的分子量(MW)。合成路线的合理假设导致推断出中间产物为2,3-脱氢雌马酚。下面表1显示起始物料(3,4-脱氢雌马酚)、中间产物(2,3-脱氢雌马酚)和最终产物(S-雌马酚)在样品中的质量比和测定的分子量。
表1：重量比
时间：↓ 3,4-脱氢雌马酚 2,3-脱氢雌马酚 S-雌马酚
MW：→ 328 328 330
质量比： 0 100 0 0
20 45 16 38
60 6 0.6 93
110 0 0 100*
*包括踪迹产物分解物质
实施例10：双-MOM3,4-脱氢雌马酚[3-(4-羟苯基)-2H-色烯-7-醇]的去保护
在0℃将0.42g(1.28mmol)7-甲氧基甲氧基-3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-2H-色烯(双-MOM-脱氢雌马酚)的20ml二氯甲烷溶液与8ml10%HCl/MeOH(17.3mmol，13.5当量)混合。将所得溶液在该温度下保持两天，通过TLC监测反应直到所有起始物料消失为止(在EtOAc/己烷=3:7中，双-MOM-脱氢雌马酚Rf=0.65，脱氢雌马酚Rf=0.14)。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(200mL)骤冷。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到0.32g(产率104%)粉色固体。将该固体溶于最小量的乙酸乙酯中，并使用乙酸乙酯/己烷=1:2和1:1.5混合物作为洗脱液在硅胶塞上纯化。收集包含脱氢雌马酚的馏分并浓缩以得到白色固体。将分离的固体溶于乙酸乙酯(约15mL)中，过滤并将己烷(约15mL)小心地添加到溶液中以产生结晶。将所沉淀的固体过滤，用己烷(2×20mL)洗涤并在氮下干燥以得到0.139g(产率45%)脱氢雌马酚，其为带有淡粉色的白色固体。从滤液中回收第二部分(80mg)，以得到总共0.219g(分离产率71%)脱氢雌马酚产物(7-羟基-3-(4-羟苯基)-2H-色烯)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):5.02(s,2H,CH2),6.25(bs,1H,C=C-H),6.33(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.77(d,2H,J=8.7Hz,ArH),6.93(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.33(d,2H,J=8.4Hz,ArH),9.58(bs,2H,OH).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):66.264,102.296,108.525,114.739,115.426,116.688,125.587,127.124,127.254,127.448,153.691,157.016,158.019.

Claims (12)

1.对映选择性地制备R-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供选自下列的色烯：
Figure FDA0000432264160000011
其中Z为H或PG，且PG为羟基保护基团；和
b)在((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(I)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的存在下氢化所述色烯以形成R-雌马酚。
2.如权利要求1所述的方法，其中在0-150psig、在5℃至室温的温度下、使用选自二烷基二卤化物溶剂的溶剂进行所述氢化步骤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(I)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯相对于所述色烯的浓度为0.1至5mol%。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述受保护的色烯通过色满-醇化合物脱水制备。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述色满-醇通过还原色满-酮或色烯-酮制备。
6.对映选择性地制备R-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将3-苯基-色烯-4-酮还原为3-苯基-色满-4-酮；
2)将所述3-苯基-色满-4-酮还原为3-苯基-色满-4-醇；
3)将所述3-苯基-色满-4-醇脱水成3-苯基-色烯，所述3-苯基-色烯选自3-苯基-3,4-色烯和3-苯基-2,3-色烯；和
4)在((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(I)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的存在下氢化所述3-苯基-色烯以形成R-雌马酚。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述3-苯基-色烯-4-酮选自黄豆苷元、芒柄花黄素及它们的混合物。
8.对映选择性地制备R-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供选自下列的色烯：
其中Z为H或PG，且PG为羟基保护基团；和
b)在((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(l)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯存在下氢化所述色烯以形成R-雌马酚。
9.对映选择性地制备R-雌马酚的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将3-苯基-色烯-4-酮还原为3-苯基-色满-4-酮；
2)将所述3-苯基-色满-4-酮还原为3-苯基-色满-4-醇；
3)将所述3-苯基-色满-4-醇脱水成3-苯基-色烯，所述3-苯基-色烯选自3-苯基-3,4-色烯和3-苯基-2,3-色烯；和
4)在((4S,5S)-(-)-O-[1-苄基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亚膦酸酯-(1,5-COD)-铱(l)四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯存在下氢化所述3-苯基-色烯以形成R-雌马酚。
10.对映选择性地制备式I的雌马酚的方法：
Figure FDA0000432264160000022
其中*是指手性中心，所述方法包括：
(a)提供式II的受保护化合物：
Figure FDA0000432264160000031
其中Z为羟基保护基团；
(b)在式IV的手性膦噁唑啉配体催化剂存在下氢化所述式II的化合物：
Figure FDA0000432264160000032
其中R为烷基部分，以形成式III的对映体雌马酚：
Figure FDA0000432264160000033
其中*是指手性中心且其中Z为羟基保护基团；和
(c)去保护式III的对映体雌马酚以制备式I的对映体雌马酚，
其中所述式I的对映体雌马酚为R-对映体，且所述手性膦噁唑啉配体催化剂为(4S,5S)对映体。
11.如权利要求10所述的方法，其中Z为
Figure FDA0000432264160000034
烷基。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述手性配体催化剂具有四-(3,5-双-三氟甲基)-苯基硼酸酯的抗衡离子。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1569636B1 (en) 2002-10-29 2017-12-13 Colorado State University Research Foundation Use of equol for treating androgen mediated diseases
GB0610804D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Portela & Ca Sa New crystal forms
US7714348B2 (en) * 2006-10-06 2010-05-11 Ac-Led Lighting, L.L.C. AC/DC light emitting diodes with integrated protection mechanism
CA2689079C (en) * 2007-06-13 2016-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Equol-containing extract, method for production thereof, method for extraction of equol, and equol-containing food
WO2009072915A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Bial - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms
EP2133080A1 (de) 2008-06-13 2009-12-16 Haelan Schweiz GmbH Zusammensetzungen enthaltend Equol
EP2154133A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-17 System Biologie AG Synthese von Equol
US20110091435A1 (en) * 2008-10-24 2011-04-21 University Of Southern California Phytoestrogenic formulations for alleviation or prevention of hair loss
US7875736B2 (en) * 2009-05-19 2011-01-25 Kaohsiung Medical University Intermediate compounds and processes for the preparation of 7-benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran
US7875735B2 (en) * 2009-05-19 2011-01-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing isoflavonoids using 7-benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran as a starting material
WO2011034126A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 不二製油株式会社 エクオールの不斉合成法
CN102633763B (zh) * 2012-04-11 2014-02-26 黑龙江大学 一种(s)-雌马酚的制备方法
NZ711603A (en) 2014-02-07 2017-05-26 Novogen ltd Functionalised benzopyran compounds and use thereof
JP6744860B2 (ja) * 2014-09-10 2020-08-19 システム バイオロジー アーゲー イソフラバンおよびその中間体の合成
US9914718B2 (en) * 2014-10-14 2018-03-13 Ausio Pharmaceuticals, Llc Anhydrous crystalline form of S-equol
WO2018022604A2 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Ausio Pharmaceuticals, Llc Methods of diagnosing and treating alzheimer's disease with s-equol
US20190380998A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating and preventing melanoma with s-equol
US11090286B2 (en) 2018-06-15 2021-08-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating and preventing breast cancer with S-equol
WO2020071818A1 (ko) * 2018-10-02 2020-04-09 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매
KR20200038182A (ko) * 2018-10-02 2020-04-10 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1340048A (zh) * 1999-02-15 2002-03-13 诺沃根研究有限公司 异黄酮衍生物的制备
WO2004056349A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4264509A (en) 1977-06-08 1981-04-28 Z-L Limited Partnership Isoflavones and related compounds, methods of preparing and using and antioxidant compositions containing same
GB8626344D0 (en) 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
AUPO203996A0 (en) 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
DE69833365T2 (de) * 1997-03-06 2006-09-28 Mitsui Chemicals, Inc. Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine
EP1228034A4 (en) 1999-11-10 2003-05-07 Penn State Res Found CHIRAL PHOSPHINES, AND COMPLEXES THEREOF WITH TRANSITIONAL METALS AND USE OF SUCH COMPLEXES IN ASYMMETRIC REACTIONS
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10044091A1 (de) * 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
EP1191030B1 (en) 2000-09-21 2005-05-04 Solvias AG Phosphinite-oxazolines and metal complexes
WO2003023056A2 (en) 2001-09-12 2003-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Specific markers for multiple sclerosis
WO2004009035A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Children's Hospital Medical Center Compositions and products containing enantiomeric equol, and methods for their making
DE10237648A1 (de) 2002-08-13 2004-02-26 Behr Gmbh & Co. Wärmeübertrager
EP1569636B1 (en) 2002-10-29 2017-12-13 Colorado State University Research Foundation Use of equol for treating androgen mediated diseases
AU2002952453A0 (en) 2002-11-01 2002-11-21 Novogen Research Pty Ltd Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof
ITMI20031354A1 (it) 2003-07-02 2005-01-03 Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1340048A (zh) * 1999-02-15 2002-03-13 诺沃根研究有限公司 异黄酮衍生物的制备
WO2004056349A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS PFALTZ 等: "Iridium-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Olefins", 《ADV.SYNTH.CATAL.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2617665A1 (en) 2007-02-08
EP1919887A4 (en) 2011-01-19
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US20130116450A1 (en) 2013-05-09
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