KR102514781B1 - 이소플라반 및 이의 중간체의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 대상은
(a) 이소플라본을 선택적으로 환원시켜, 이소플라본의 4-케토기가 4-히드록시기로 전환되고 이소플라본의 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 전환되어, 이에 따라 4-히드록시 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 상기 4-히드록시 중간체를 키랄 시약과 반응시켜, 키랄기가 상기 4-히드록시 중간체의 C4-위치에 공유결합되어, 이에 따라 키랄 중간체를 수득하는 단계
를 포함하는, 이소플라본으로부터 이소플라반을 거울상 이성질체 선택적으로 제조하는 방법이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법으로 얻어질 수 있는 화학식 (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 중간체에 관한 것이다.

Description

이소플라반 및 이의 중간체의 합성{SYNTHESIS OF ISOFLAVANES AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명의 대상은 이소플라본으로부터 거울상 이성질체인 이소플라반(isoflavanes)의 제조 방법, 특히 다이제인(daidzein)으로부터 R- 또는 S-에쿠올(equol)을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 키랄 화합물의 제 1 환원 단계 및 공유결합, 이로써 키랄 중간체를 수득하는 것을 특징으로 한다.
이소플라보노이드(isoflavonoids)라고도 하는 이소플라본은 종종 자연 발생하는 유기 화합물의 부류이다. 이소플라본은 식물에서 얻어진 화합물이며, 다른 것들 중에서 병원체에 대한 식물 방어에 중요한 역할을 한다. 많은 이소플라본은 포유류에서 식물성 에스트로겐으로 작용한다. 일부는 일중항 산소(singlet oxygen)를 포획할 수 있는 능력 때문에 항산화제이다. 일부 잘 알려진 이소플라본은 다이제인, 콩가루(soy flour)의 다이진(daidzin)의 글루코시드로서 발견된 다이제인(daidzein), 대두(soy bean)와 레드 클로버의 제니스테인(genistein), 매실 나무 껍질의 프루네틴(prunetin), 병아리콩(chickpeas) 및 클로버의 바이오카닌(biochanin) A, 오로볼(orobol), 샌들 우드, 레드 우드 및 다른 목재에서 얻어진 백단(santal), 및 프레쉬 레드 클로버에서 얻어진 프라텐세인(pratensein)이다. 콩 단백질을 섭취하는 집단에서 연구된 일부 이소플라본, 특히 콩 이소플라본은 세포 내 효소를 통한 성 호르몬 대사와 생물학적 활성, 단백질 합성, 성장 인자 작용, 악성 세포 증식, 분화 및 혈관형성에 영향을 미치기 때문에, 유방암 및 기타 일반 암의 발병율이 낮은 것으로 나타났다. 이소플라본 다이제인 [4',7-디히드록시이소플라본; 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온]은 콩(soy)에서 발견된다. 이는 많은 식품 및 식이보충제의 일부이다. 이는 콩에서 비교적 대량으로 쉽게 얻을 수 있다.
이소플라반(isoflavanes)은 기본 구조의 선택적 환원에 의해 이소플라본으로부터 생리학적 경로로 합성된다. 이소플라반 에쿠올 [4',7-디히드록시이소플라반; 3-(4-히드록시페닐)-7-크로마놀]은 다이제인을 섭취한 후 장내세균총(intestinal flora)에서 생성된다. 이 반응은 박테리아에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 따라서 에쿠올은 2차 식물 대사 산물 군의 일부이다. 다이제인이 풍부한 음식을 섭취한 후에 에쿠올은 혈액과 소변에서 검출가능하다. 에쿠올은 약한 에스트로겐 활성(스테로이드-에스트로겐 활성의 0.1%)을 가지고 있으며, 에스트로겐 리셉터 ERα 및 ERβ에 바인딩할 수 있다. 인간의 약 1/3(백인 인구) 내지 최대 절반(일본 인구)만이 에쿠올을 다이제인에서 생산할 수 있다. 에쿠올을 생산할 수 있는 사람("에쿠올 생산자(equol producers)")에서, 콩을 많이 섭취한 다이어트의 콜레스테롤 감소 및 항염증 효과는 에쿠올 생산 능력이 없는 사람에 비해 더 두드러진다. 다이제인과 달리, 자연적으로 형성된 에쿠올은 비대칭 C3 원자로 인해 키랄성이다. 각종 생리 활성은 S-에쿠올뿐만 아니라 R-에쿠올에 기인한다. S-에쿠올에 대해서는 폐경기의 여성에서 발생할 수 있는 유방의 조직 변화와 같은 연구에서 항증식 효과가 입증되었다. 에쿠올은 5α 환원효소와의 상호 작용으로 남성에서 DHT 생산을 억제한다. 남성에서 전립선암 형성에 DHT가 원인인 것으로 추정된다.
이소플라반 및 에쿠올과 같은 식물성 에스트로겐의 유리한 효과는 상당한 양으로 화합물을 장기간에 걸쳐 섭취하는 경우에 관찰된다. 에쿠올 전구체 다이제인은 콩에서 비교적 다량으로 발견되기 때문에, 에쿠올을 식이보충제(식품 보충제, 영양 보충제)로 투여할 수 있다. 따라서, 에쿠올은 간단한 생산 방법으로, 대량으로 그리고 저비용으로 이용가능한 것이 매우 바람직하다. 에쿠올은 장에서 다이제인으로부터 생산되기 때문에, 식물이나 다른 천연 생산물에서 상당량으로 분리될 수 없다. 따라서, 이는 인공 합성에 의해서만 상당한 양으로 얻어질 수 있다.
다양한 공개물에는 에쿠올을 생산하는 미생물학적 방법이 개시되어 있다. 이와 관련하여, EP 1 025 850에는 에쿠올이 콩 이소플라본으로부터 미생물학적으로 생성된 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 미생물학적 생산 공정은 미생물이 변하기 쉽고 균일한 산물을 생산하지 않기 때문에 여러 가지 단점이 있다. 따라서, 생산 공정은 오염을 피하기 위해 지속적으로 감독되어야 한다. 또한, 생산 완료 후에 조성물로부터 미생물을 제거하여 없애야 한다.
따라서, 유기 합성을 통해 에쿠올을 생산하기 위한 많은 노력이 있어왔다. 예를 들어, Muthyala et al.(Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, p1559-1567)은 화학식 Pd(OH)2의 팔라듐 히드록시드-촉매의 존재하에 2,3-이중결합 및 케토기의 환원을 포함하는 다이제인으로부터의 에쿠올 생산방법을 기술하였다. 크로마토그래피(HPLC)에 의해 R-에쿠올 및 S-에쿠올로 분리되는 라세미체를 수득한다. 그러나, 라세미체의 분리는 일반적으로 산업 규모로는 어렵고 크로마토그래피 분리를 위한 키랄 매체는 다소 비싸다.
Heemstra et al.(Organic Letters, 2006, 8, p5441-5443)은 에반스-알킬화(Evans-alkylation) 및 Buchwald에 따른 분자 내 에테르화에 의한 크로만-고리(chromane-ring)의 비대칭 합성에 대해 기술하였다.
특허 출원 WO 2007/016423 A2에는 기질의 2,3-이중결합 및 4-케토기를 환원시키는 단계, 3,4-이중결합의 형성하에 4-OH기를 제거하고, 특정 이리듐-촉매의 합성 및 이어서 상기 이리듐 촉매와의 3,4-이중결합의 거울상 이성질체 선택적 환원을 포함하는, 에쿠올의 제조방법이 개시되어 있다.
공개된 특허 출원 WO 2010/018199 A1은 4-케토기가 거울상 이성질체 선택적 방식으로 제 1 단계에서 4-히드록시 화합물로 환원되는 한편, C2,C3-이중결합이 유지되는 다단계 공정을 개시하고 있다. 추가의 단계에서, 4-히드록시기에 보호기가 결합되고 C2,C3-이중결합이 환원된다. 이 공정은 귀금속 및 거울상 이성질체의 분리를 회피한다.
거울상 이성질체 수율을 증가시키고, 전체 공정을 보다 간단하고 경제적으로 하는 대안 또는 개선된 합성 방법에 대한 지속적인 요구가 있다. 에쿠올을 생산하는 공지된 방법은 여전히 비교적 복잡하거나, 다단계 또는 특수하고 값 비싼 시약을 요구하거나, 수율이 높지 않다. 일부 공정은 복잡한 키랄 촉매 및 귀금속 및 다공정 단계를 필요로 한다. 일부 방법은 라세미체를 생성하고 거울상 이성질체로의 최종 분리를 요구하며, 이는 다공정 단계를 필요로 하며, 특히 산업 규모에서 복잡하다. 집단의 많은 부분에게 적절한 일일 투여량을 공급할 수 있는 간단하고 비용 효율적인 생산은 현재 가능하지 않다. 따라서, 에쿠올 생산을 위한 효율적인 방법을 제공하려는 모든 시도에도 불구하고, R- 또는 S-에쿠올의 시장 가격은 여전히 매우 높아 현재 mg 당 200 EUR가 넘는다. 따라서, R- 또는 S-에쿠올은 치료적 요구를 충족시키기 위한 양으로 현재 아직 상업적으로 이용가능하지 않다. 유익한 특성을 갖는 다른 이소플라반들 또한 이용 가능하지 않다.
본 발명의 근본적인 문제는 키랄성 이소플라반, 특히 R- 또는 S-에쿠올의 제조를 위한 간단하고 비용 효율적인 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 높은 거울상 이성질체 및 총 수율로 이소플라반을 수득하는데 적용가능해야 한다. 이 방법은 반응 단계가 많지 않은 간단한 반응 단계만으로 구성되어야한다. 키랄 금속 촉매와 같은 복잡한 화학 물질의 사용은 피해야 한다. 약제학적 제형에 허용되지 않아, 후속 단계에서 조심스럽게 제거되어야 하는 독성 화학 물질의 사용은 회피되어야 한다. 예를 들어, 루테늄 또는 이리듐과 같은 반응성 금속은 회피되어야 한다. 상기 방법은 간단하고 편리한 방식으로 다양한 이소플라반, 에쿠올 및 그의 유도체의 합성을 가능하게 할 것이다. 전반적으로 상기 방법은 많은 양의 이소플라반을 경제적으로 생산할 수 있도록 제공해야 한다.
놀랍게도, 본 발명의 근본적인 문제는 제 1 항 내지 제 17 항의 방법 및 화합물에 의해 해결된다. 추가 구현들인 상세한 설명에 개괄된다.
본 발명의 대상은 이소플라본으로부터 이소플라반을 거울상 이성질체 선택적으로 제조하는 방법으로서,
(a) 이소플라본을 선택적으로 환원시켜, 이소플라본의 4-케토기가 4-히드록시기로 전환되고 이소플라본의 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 전환되어, 이에 따라 4-히드록시 중간체를 수득하는 단계, 및
(b) 상기 4-히드록시 중간체를 키랄 시약과 반응시켜, 키랄기가 상기 4-히드록시 중간체의 C4-위치에 공유결합되어, 이에 따라 키랄 중간체를 수득하는 단계
를 포함한다.
이소플라본은 화학식 (I)의 공통 기본 구조를 특징으로 한다:
Figure 112017034272459-pct00001
화학식 (I)
상기 기본 구조는 비대칭 C 원자를 포함하지 않으며, 따라서 대응하는 분자는 키랄성이 아니다. 이소플라본의 기본 구조는 치환될 수 있다. 많은 자연 발생 이소플라본은 C5, C7, C3' 및/또는 C4'-위치에서 치환된다. 전형적인 치환기는 히드록시 및/또는 메톡시기이다. 바람직하게, 이소플라본은 C5, C7, C3' 및/또는 C4'-위치에서, 바람직하게는 히드록시 및/또는 메톡시기로 치환된 화학식 (I)의 유도체이다. 바람직하게, 이소플라본은 자연 발생 이소플라본이다. 가장 바람직한 구현으로, 이소플라본은 다이제인이다. 그러나, 이는 또한 제니스테인(genistein), 프루네틴(prunetin), 바이오카닌(biochanin) A, 오로볼(orobol), 백단(santal) 또는 프라텐세인(pratensein)과 같은 다른 자연적으로 발생하는 이소플라본, 또는 기본 구조에 결합된, 예를 들어 1 내지 10 탄소 원자를 포함하는 알킬기와 같은 어느 다른 치환기를 포함하는 인공 이소플라본일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 이소플라본은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure 112017034272459-pct00002
화학식 (Ia)
상기 식에서, R5 내지 R8 및 R2' 내지 R6'는 서로 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬, C1 내지 C10 알케닐, C1 내지 C10 아실옥시, C1 내지 C10 아릴옥시; 할로겐, 바람직하게는 Cl, F 또는 Br; 또는 3 내지 20 탄소 원자 및 임의로 산소 원자를 함유하는 포화 및 불포화 시클릭기로부터 선택되며, 상기 시클릭기는 하나 또는 모두의 페닐 고리에 어넬레이트(annelated)된다. 바람직하게, 화학식 (1a)에서 적어도 3개의 치환기는 H이고, 적어도 하나의 치환기는 히드록시이다. 보다 바람직하게, R5 내지 R8 및 R2' 내지 R6'은 서로 독립적으로 H, 히드록시, C1 내지 C5 알콕시 및 C1 내지 C5 알킬로부터 선택되고, 이로써 적어도 4 개의 치환기는 H이고 적어도 하나의 치환기는 히드록시이다.
이소플라반은 이소플라본에 상응하는 기본 구조를 갖지만, C4-위치에 -CH2-기를 갖고 C2-C3- 단일 결합을 갖는다. 이소플라반의 기본 구조는 이소플라반에 키랄성을 부여하는 비대칭 C3 원자를 특징으로 한다. 공통 기본 구조를 화학식 (II)에 나타내었다.
Figure 112017034272459-pct00003
화학식 (II)
바람직하게, 본 발명의 방법에서 수득된 이소플라반은 화학식 (Ia)에서와 같은 상기 이소플라본에 상응하는 것이다. 즉, 본 발명의 방법에 사용되는 이소플라본 기질 및 그 제조 방법에 따라 수득된 이소플라반은 동일한 치환기를 갖지만, 상기 화학식 (I) 및 (II)에 도시된 바와 같이 위치 C2, C3 및 C4에서 기본 구조가 상이하다.
본 발명의 방법은 거울상 이성질체 선택적이다. 이는, 거울상 이성질체(R- 또는 S-형태) 또는 하나의 거울상 이성질체(R- 또는 S-형태)가 풍부한 두 거울상 이성질체의 혼합물인 이소플라반이 수득됨을 의미한다. 원하는 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 과량으로 얻어진다. 100% 순도를 갖는 거울상 이성질체의 생성은 이론적으로는 가능하지만, 다수의 후속 정제 단계를 필요로 한다.
본 발명의 방법에서, 키랄성 이소플라반은 이소플라본으로부터 생성되며, 그 기본 구조는 비-키랄성이다. 전형적으로, 이소플라본은 (키랄 치환기를 갖지 않는 한) 비-키랄성이다. 키랄 화합물이 기질에 공유 결합되는 경우, 단계 (b)의 본 발명의 방법에 키랄 중심이 도입된다. 본 출원에서, 단계 (b)에서 수득된 중간체는 키랄성 치환기가 후속적이고 전체적인 공정에 필수적이기 때문에 "키랄 중간체(chiral intermediate)"로 지칭된다. 그러나, 이것은 키랄 중간체가 하나의 키랄 탄소 원자만을 갖는다는 것을 의미하지는 않는다. 단계 (a)에서 수득된 히드록실 중간체는 이미 비대칭 C3 및 C4 탄소 원자를 포함하고, 이는 키랄 중간체에 보존된다.
앞선 환원 단계 (a)에서, 2 개의 비대칭 C3 및 C4 원자를 갖는 히드록시 중간체가 수득된다. 바람직하게, 촉매는 비-키랄성이다. 이 경우, 특정 입체 이성질체가 실질적으로 풍부하게 농축되지는 않는다. 이소플라반의 S-형태 또는 R-형태가 최종적으로 수득되는지 여부는 다음 단계의 시약 및 조건, 특히 단계 (b) 및 키랄 시약의 선택에 따라 달라진다. 단계 (b)에서, 입체 이성질체의 혼합물을 수득할 수 있다.
이소플라반은 바람직하게는 에쿠올이다. 이 구현에서, 이소플라본 기질은 다이제인이다. 다이제인으로서 에쿠올은 기본 구조의 C7 및 C4'에 결합된 두 개의 히드록시기를 갖는다. S-에쿠올은 하기 화학식 (III)을 갖는다.
Figure 112017034272459-pct00004
화학식 (III)
본 발명의 방법은 S-에쿠올 또는 R-에쿠올, 또는 거울상 이성질체 과량의 S-에쿠올 또는 R-에쿠올을 갖는 반응 생성물을 생성할 수 있다.
본 발명의 방법은 특이적이다. 본 발명의 방법에서, 공정 단계에서 개괄된 바와 같이 명시적으로 반응하지 않는 이소플라본 기본 구조는 유지된다. 특히, 케토기 및 C2, C3 이중 결합이 환원되는 이에 상응하는 이소플라반을 수득하는 환원을 제외하고, 그리고 보호기가 히드록시기에 결합 또는 전위(displacement)하는 경우를 제외하고, 이소플라본의 기본 구조의 두 개의 페닐 고리 및 어느 치환기가 영향을 받지 않는다. 즉, 상기 공정은 이소플라본 출발 화합물에 정확하게 상응하는 이소플라반을 생성한다. 그럼에도 불구하고, 치환기, 특히 히드록시기가 보호기로 공유 결합적으로 변형될 수 있고 그리고/또는 그러한 보호기가 본 발명의 공정 중에 제거될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 상기 방법은 단계 (b)에 이어서 단계 (c)를 포함한다:
(c) 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되어, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계.
아민 중간체는 C3- 및 C4-위치에 2개의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게, 단계 (c)에서 키랄 중간체는 선행 단계 (b)로부터 사용된다. 단계 (b)의 직접 반응 생성물을 사용할 수 있다. 변형적으로, 키랄 중간체는 단계 (b) 후에 결정화와 같은 하나 이상의 중간 단계에 의해 정제되거나 농축될 수 있다. 아민은 C4 탄소에, 바람직하게는 C-N 단일 결합에 의해 공유결합된다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 상기 방법은 단계 (c)에 이어서 단계 (d)를 포함한다:
(d) C4-위치에서 아민 중간체를 환원시켜 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계.
이 환원 단계에서, 아민기는 C4-위치로부터 분리된다. C4-탄소 원자의 키랄성은 상실된다. 유일한 나머지 비대칭 탄소 원자만이 기본 구조의 C3-위치에 존재한다. C3-위치의 키랄성은 영향을 받지 않는다. 따라서, 단계 (b)로부터의 키랄 중간체는 이에 상응하는 이소플라반으로 전환될 수 있다. 환원은 선택적이다. 즉, 아민 중간체의 다른 위치는 환원되지 않거나, 적어도 상당한 양으로는 환원되지 않는다.
바람직한 구현으로, 키랄 시약이 4-히드록시기와 반응하는, 단계 (b)의 본 발명의 방법에 사용되는 이소플라바놀(isoflavanol)은 4-히드록시기를 제외한 히드록시기에 공유결합된 보호기를 갖는다. 예를 들어, 다이제인을 에쿠올 생산에 사용하는 경우, 단계 (a)에서 4'- 및 7-히드록시기를 보호한 다이제인의 유도체가 사용된다. 보호기는 공정의 단계 (b) 이전의 어느 단계에서 공지된 방법으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 이들은 이소플라본에 공유결합되거나, 또는 선택적으로 4-히드록시 중간체에, 또는 이미 선택적으로 단일결합으로 환원된 이소플라본의 C2-C3-이중결합을 갖는 중간체에 공유결합될 수 있다.
바람직한 구현으로, 단계 (a)에서 본 발명의 방법에 사용되는 이소플라본은 히드록시기에 공유결합된 보호기를 갖는다. 예를 들어, 다이제인을 에쿠올 생산에 사용하는 경우, 단계 (a)에서 4'- 및 7-히드록시기를 보호한 다이제인의 유도체가 사용된다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 상기 방법은 단계 (a)에 선행하는 단계 (a0)를 포함한다:
(a0) 이소플라본의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계.
대안적인 구현으로, 상기 방법은 단계 (b)에 선행하는 단계 (b0)를 포함한다:
(b0) 보호기를 4-히드록시 중간체의 히드록시기에 공유결합시키는 단계.
이 구현에서, 선택적 기가, 4-히드록시기가 반응하지 않거나, 또는 다른 히드록시기보다 적게 반응하도록 선택적으로 도입될 수 있다. 그러나, 전형적으로 상이한 위치에 결합된 히드록시기를 갖는 중간체 화합물의 혼합물이 얻어지며, 이는 분리되어야 한다. 따라서, 이 방법은 일반적으로 더 복잡하고 덜 선호된다. 4-히드록시 중간체는 또한 완전히 보호될 수 있고, 이어서 4-히드록시기에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다.
대안적인 구현으로, 상기 방법은 단계 (b)에 선행하는 단계 (b0a)를 포함한다:
(b0a) C2,C3-이중결합이 C2,C3-단일결합으로 이미 선택적으로 환원된 4-히드록시 중간체의 전구체의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계.
이 구현에서, 보호기는 중간체 이소플라보논에 결합된다. 전형적으로, C4-위치의 카보닐기는 보호 시약과 반응하지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 방법의 마지막에 또는 상기 마지막에 가까운 반응 단계에서, 보호기를 제거하여 원하는 이소플라반을 수득한다. 보호기는 공정 단계 중 하나에서 또는 별도의 추가 단계에서 제거될 수 있다. 변형적으로, 최종 생성물은 결합된 보호기를 가질 수 있다.
바람직한 구현으로, 보호기는 단계 (c) 또는 단계 (d) 도중에 또는 이후에 히드록시기로부터 제거된다. 이로써, 전체 공정이 단순화된다. 보호기가 단계 (c) 또는 (d) 도중에 절단되지 않는 경우, 이들은 후속하는 탈보호 단계 (e)에서 제거될 수 있다.
단계 (c)는 단계 (b)의 반응 생성물로 직접 수행될 수 있다. 그러나, 상기 방법이 단계 (b) 이후 및 단계 (c) 전에 중간 단계 (b1)를 포함하는 것이 바람직하다:
(b1) 키랄 중간체의 부분 입체 이성질체를, 바람직하게는 결정화에 의해, 분리하는 단계.
바람직하게, 단계 (b1)은 단계 (c) 직전에 수행된다. 단계 (b1)에서, 부분 입체 이성질체인 키랄 중간체의 입체 이성질체가 농축되거나 정제된다. 결정화 단계에서, 단계 (b)의 반응 생성물이 상이한 물리적 성질을 갖는 부분 입체 이성질체를 포함하기 때문에, 원하는 부분 입체 이성질체가 효율적으로 농축될 수 있음이 밝혀졌다. 용해도와 같은 상이한 물리적 성질을 갖는 이러한 부분 입체 이성질체의 분리는 비-키랄성 용매로부터의 결정화에 의해 수행될 수 있는 반면, 비-키랄성 용매로부터의 결정화에 의한 거울상 이성질체의 분리는 불가능하다. 또한, 단계 (b)의 반응 생성물은 4개의 입체 이성질체를 모두 동등한 양으로 포함하지 않는 것으로 밝혀졌다. 오히려, 일부 입체 이성질체는 농축되고 다른 입체 이성질체는 현저히 형성되지 않는다. 다이제인으로부터 에쿠올을 제조할 경우에, 결정화에 의해 효율적으로 분리될 수 있는 2개의 주 입체 이성질체의 혼합물이 단계 (b)에서 키랄 중간체로서 수득되었다.
바람직한 구현으로, 단계 (b1)은 용매의 증발, 결정화 용매에서 반응 생성물의 재용해 및 결정화 및/또는 추출을 포함한다. 결정화되고 그리고/또는 1회 또는 수회 반복될 수 있다. 바람직하게, 결정화를 위한 용매는 2-프로판올과 같은 알코올이다. 결정화 후, 침전물은 예를 들어 여과, 용매 세척 및 건조에 의해 추가로 분리 및 정제될 수 있다. 이렇게 수득된 정제된 키랄 중간체는 후속 단계 (c)에서 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 상기 방법은,
(a0) 이소 플라본의 히드록시기에 보호기를 임의로 공유결합시키는 단계,
(a) 이소플라본을 선택적으로 환원시켜, 이소플라본의 4-케토기가 4-히드록시기로 전환되고, 이소플라본의 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 전환되도록 하여, 이에 따라 4-히드록시 중간체를 수득하는 단계,
(b) 4-히드록시 중간체를 키랄 시약과 반응시켜, 키랄기가 4-히드록시 중간체의 C4-위치에 공유결합되도록 하여, 이에 따라 키랄 중간체를 수득하는 단계,
(b1) 결정화에 의해 키랄 중간체의 입체 이성질체를 분리하는 단계,
(c) 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되도록 하여, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계,
(d) C4-위치에서 아민 중간체를 환원시켜 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (c) 또는 단계 (d) 도중에 또는 이후에, 상기 보호기는 임의로 상기 히드록시기로부터 제거된다.
바람직하게, 반응 단계 (a0) 내지 (d)는 연속적인 순서로 수행된다. 바람직하게는, 전체 합성은 단계 (a0) 내지 단계 (d)로 구성된다. 이 점에서 "합성(synthesis)"은 화학 반응이며, 정제 단계 및 기타 물리적 변형은 포함되지 않는다. 다이제인으로부터 에쿠올을 제조하기 위한 본 발명의 바람직한 방법은 반응식 1에 개략적으로 도시되어 있다.
Figure 112017034272459-pct00005
스킴 1: 다이제인으로부터 에쿠올의 합성 약어: PG = 보호기, ChD = 키랄기; RNHR1은 아민 시약임.
스킴 1에서, 출발 화합물은 4'- 및 7-히드록시기에 결합된 보호기를 갖는 다이제인이다(화합물 2). 보호된 다이제인 2는 단계 (a)에서 히드록시 중간체 3으로 환원된다. 단계 (b)에서, 키랄기를 C4-위치에 공유결합시켜 키랄 중간체 4를 수득한다. 이어서, 반응 혼합물에서 수득된 부분 입체 이성질체는 결정화 또는 추출에 의해 분리되어 원하는 입체 화학구조를 갖는 정제된 키랄 중간체 4를 수득할 수 있다. 단계 (c)에서, 키랄 중간체 4는 아민 시약으로 아민 중간체 11 또는 12로 전환된다. 아민 중간체 11은 이어서 단계 (d)에서 이소플라반 7로 환원될 수 있다. 아민 중간체 12는 여전히 히드록시기에 결합된 보호기를 갖는다. 단계 (d)에서, C4-위치의 선택적 환원은 -CH2-기를 생성하여 보호된 이소플라반 6 및/또는 탈보호된 이소플라반 7을 수득한다. 아민 중간체 11 또는 12의 수득은 주로 보호기의 선택에 달려있다. 그러나, 두 경로 모두 이소플라반 생산 7에 적용가능하다. 전체적으로, R- 또는 S-에쿠올 7이 얻어진다.
반응 단계 (a)는 환원이다. 바람직하게, 환원제는 촉매와 함께 사용된다. 이러한 환원이 거울상 이성질체 선택적일 필요는 없고 바람직하지도 않다. 4-히드록시 중간체는 비대칭 C3- 및 C4-탄소 원자를 갖는다. 단순한 비-키랄 환원제 및/또는 촉매가 사용되는 경우, 4-히드록시 중간체는 2쌍의 부분 입체이성질체의 라세믹 (비-키랄) 혼합물이다. 바람직하게, 금속 촉매는 팔라듐/탄소, 라니 니켈(Raney nickel), 백금 (IV) 옥사이드 및 Pd(OH)2로부터 선택되며, 그리고/또는 환원제는 수소, 암모늄 포메이트, 포름산 및 시클로헥센으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현으로, 단계 (a)에서 환원은 금속 촉매, 바람직하게는 수소와 함께 팔라듐/탄소의 존재 하에서 수행된다.
반응 단계 (a)에서 수소/팔라듐/ 탄소의 사용이 특히 바람직하다. 이 촉매 및 환원제를 사용하면 4-CH2 기로 후속적인 추가 환원 없이 4-히드록시기로 선택적으로 4-케토기를 환원시키는 것이 가능하다. 또한, 이 촉매 시스템은 다른 치환기 또는 이소플라본의 기본 구조에 현저히 영향을 미치지 않는다. 전체적으로, 4-히드록시 중간체가 고 수율로 얻어질 수 있다.
또한, 증가된 온도에서 팔라듐/탄소/ 수소로 단계 (a)의 환원을 수행할 경우에, 4-히드록시 중간체의 수율을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 바람직하게, 온도는 50℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 65℃ 내지 90℃, 가장 바람직하게는 75℃ 내지 80℃이다. 수소/팔라듐/탄소로 상기와 같은 증가된 온도에서 반응을 수행할 경우에, 4-히드록시 중간체의 수율은 90%가 넘을 수 있음을 발견하였다. 바람직하게, 고체 촉매 중의 팔라듐의 양은 2 내지 15중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 8중량%이다. 약 5중량%의 팔라듐을 포함하는 팔라듐/탄소 촉매를 사용할 경우에 매우 우수한 결과가 얻어진다.
단계 (a)에서의 반응은 또한 2단계로 수행될 수 있다. 제 1 단계에서, 2,3-이중결합을 단일결합으로 선택적으로 환원시키기 위해 부분 환원이 수행되는 반면, 4-카보닐기는 유지된다. 바람직하게, 상기 제 1 단계는 온화한 조건, 예를 들어 Pd/C 촉매를 사용하여 H2로 수소화하는 것이다. 제 2 단계에서, 카보닐기는 환원되며, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드로 환원되어 4-히드록시 중간체를 수득한다.
바람직하게, 단계 (b)에서 사용되는 키랄 시약은 유기 저 분자량 화합물이다. 단지 하나의 비대칭 원자, 바람직하게는 비대칭 탄소 원자를 갖는 것이 매우 바람직하다. 바람직하게는, 키랄 시약의 거울상 이성질체 순도는 높고, 예를 들어 적어도 90% ee, 적어도 95% ee 또는 적어도 98% ee이다.
바람직하게, 키랄기는 부피가 크다. 종종, 부피가 큰 치환기는 분지형 알킬부, 지방족 또는 방향족 고리 및/또는 고리 구조를 포함하며, 여기서 고리 구조는 하나 이상의 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 이들의 어느 조합을 포함할 수 있다.
바람직하게, 키랄 시약은 1 내지 5개의 고리를 포함한다. 바람직한 구현으로, 고리는 나프탈렌, 피롤리딘, 벤질 또는 헥실이며 그리고/또는 고리 구조는 캄퍼(camphor) 또는 이의 유도체이다. 키랄 시약은 2, 3 또는 4개의 고리를 갖는 고리 시스템을 포함할 수 있다.
바람직하게, 키랄기 및/또는 키랄 시약은 적어도 8, 특히 8 내지 30, 또는 10 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 고리 및/또는 키랄 시약은 O, N 또는 S와 같은 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 키랄 시약의 분자량은 100 내지 600 Da, 바람직하게는 150 내지 300 Da일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 단계 (b)에서 키랄 시약은 바람직하게 활성화된 산기 및 적어도 하나의 고리를 포함한다. 바람직하게, 키랄 시약은 산 할로겐화물, 바람직하게는 산 클로라이드이다. 유기산의 활성화는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 티오닐 클로라이드에 의해 달성된다. 유기 고리는 방향족 고리 또는 지방족 고리일 수 있다. 고리는 어넬레이트(annelated)될 수 있다.
바람직한 구현으로, 단계 (b)에서 키랄 시약은 8 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 단일 키랄 원자, 임의로 바람직하게는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자, 키랄 탄소 원자; 및 1 내지 5개의 고리, 바람직하게는 활성화된 산기(이소플라반에 대한 에스테르 결합의 형성을 위한)를 갖는다.
바람직한 구현으로, 단계 (b)에서 키랄 시약은 100 내지 600 Da의 분자량을 가지며, 활성화된 산기 및 1 내지 5개의 고리를 포함한다. 바람직하게, 이 키랄 시약은 바람직하게는 단일 키랄 원자, 총 8 내지 30개의 탄소 원자, 및 임의로 O, N 또는 S와 같은 1 내지 8개의 헤테로원자인 키랄 탄소 원자를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 산기는 활성화된 카르복실 또는 설포닐기이며 그리고/또는 유기 고리는 알킬나프틸, 1,4-벤조디옥산, 캄퍼, 시클로헥실, 알킬벤질, 테트라하이드로퓨란 및 피롤리딘로부터 선택된 적어도 하나의 기이거나 또는 이의 일부이다.
단계 (b)에서 사용하기에 바람직한 키랄 시약은 N-p-토실-L-프롤린, N-(4-플루오로페닐)설포닐-L-프롤린, N-벤조일-L-프롤린, N-(4-브로모벤질)-L-프롤린 또는 N-벤질-L-프롤린, (R)-1,4-벤조디옥산-2-카르복실산, (S)-1,4-벤조디옥산-2-카르복실산, (1R)-(+)-캄판산, (1S)-(-)-캄판산, (1R)-(-)-10-캄퍼설폰산, (1S)-(+)-10-캄퍼설폰산, (1S)-(+)-10-캄퍼설포닐 클로라이드, (1R)-(-)-10-캄퍼설포닐 클로라이드, (1R)-(-)-메틸 클로로포메이트, (1S)-(+)-메틸 클로로포메이트, (-)-메틸옥시아세트산, (+)-멘틸옥시아세트산, (R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산, (S)-(+)-α-메톡시페닐아세트산, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산, (R)-(-)-5-옥소-2-테트라히드로퓨란카르복실산, (S)-(+)-5-옥소-2-테트라히드로퓨란카르복실산, (R)-(-)-2-페닐프로피온산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, L-피로글루탐산, (+)-O,O'-디아세틸-L-타르타릭 무수물과 같은 S- 또는 R-나프록센 (2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산, S- 또는 R-거울상 이성질체), (2S)-(아세틸옥시)(페닐)아세트산 또는 프롤린 유도체, 또는 이들 화합물들의 이에 상응하는 어느 다른 거울상 이성질체 형태(R- 또는 S-형태), 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물로부터 선택된다. 이들 화합물은 모두 적어도 하나의 유기 고리 및 산기를 포함한다. 이들 화합물은 모두 97 내지 100%의 거울상 이성질체 순도로 상업적으로 입수할 수 있으며, 예를 들어 미국의 Sigma-Aldrich 사의 공급자로부터 구입할 수 있다.
매우 바람직한 구현으로, 키랄 시약은 프롤린 유도체, 특히 피롤리딘기의 N에 결합된 방향족기를 갖는 유도체 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물이다. 바람직하게, 프롤린 유도체는 N-p-토실-L-프롤린, N-(4-플루오로페닐)설포닐-L-프롤린, N-벤조일-L-프롤린, N-(4-브로모벤질)-L-프롤린 및 N-벤질-L-프롤린 또는 이들 화합물 중 임의의 다른 상응하는 거울상 이성질체 형태(R- 또는 S-형태) 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물이다. 보다 바람직하게, 프롤린 유도체는 N-p-토실-L-프롤린 또는 N-(4-플루오로페닐)설포닐-L-프롤린으로부터 선택된다. 워킹 실시예에 나타낸 바와 같이, 키랄 시약으로서 이러한 프롤린 유도체를 사용하는 경우, 다이제인으로부터 고 수율로 R- 또는 S-에쿠올을 얻을 수 있다.
매우 바람직한 구현으로, 키랄 시약은 S- 또는 R-나프록센 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물, 바람직하게는 나프록센 클로라이드이다. 워킹 실시예에 나타낸 바와 같이, 키랄 시약으로서 S-나프록센을 사용하는 경우, 다이제인으로부터 고 수율로 R-에쿠올을 수득할 수 있다. 마찬가지로, R-나프록센을 동일한 수율로 사용할 경우에 S-에쿠올을 얻을 수 있다. 또 다른 매우 바람직한 구현에서, 키랄 시약은 (2S)-(아세틸옥시)(페닐)아세트산, 또는 이에 상응하는 다른 거울상 이성질체 형태, 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물이다. 이 키랄 시약은 만델산으로부터 용이하게 입수할 수 있기 때문에 유리하다.
매우 바람직한 구현으로, 키랄 시약은 (2S)-(아세틸옥시)(페닐)아세트산, Np-토실-L-프롤린, N-(4-플루오로페닐)설포닐-L-프롤린 또는 나프록센 또는 이에 상응하는 활성화된 화합물로부터 선택된다.
바람직하게, 반응 단계 (b)는 활성화된 키랄 시약, 예를 들어 상기 키랄 시약 중 어느 활성화된 유사체, 바람직하게는 활성화된 산, 바람직하게는 카르복실산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드와 같은 산 클로라이드로 수행된다. 바람직하게, 반응은 염기, 바람직하게는 약염기, 바람직하게는 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에 수행된다. 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에 4-히드록시 중간체를 활성화된 키랄 시약과 단순히 반응시키는 경우, 반응이 효율적일 수 있다는 것이 밝혀졌다. 키랄 시약은 또한 예를 들어 HBTU 또는 HCTU를 이용하는 것과 같은 카보디이미드 방법에 의해 결합될 수 있다. 바람직한 방법으로, 카보닐 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드인 키랄 시약을 바람직하게는 피리딘의 존재하에 4',7'-디프로텍티드 테트라하이드로 다이제인과 반응시킨다.
키랄기는 기본 구조의 C4-위치에 공유결합된다. C4 탄소 원자는 키랄이다. C4-위치에 대한 키랄기의 특정 결합은 본 발명의 방법에 대해 결정적이지 않다. 키랄기는 아실, 에테르 또는 에스테르 결합에 의해 C4 탄소 원자에 결합될 수 있다. 전형적으로, C4 탄소는 히드록시기(키랄기와 에테르 또는 에스테르 결합을 형성함)를 통해 연결된다. 키랄 중간체는 예를 들어, 키랄 C4 원자에 공유결합된 키랄기를 갖는 전술한 단계 (a) 및 (b)에 의해 화학식 (I) 또는 (Ia)의 이소플라본과 같은 이소플라본 기질을 반응시킴으로써 수득할 수 있는 어느 화합물일 수 있다.
바람직하게는, 키랄 중간체는하기 화학식 (1b)의 구조를 갖는다:
Figure 112017034272459-pct00006
화학식 (Ib)
여기서 ChD는 키랄기이고 다른 잔기는 상기 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다. 바람직하게, ChD는 아실기를 통해 화학식 (1b)로 나타낸 기본 구조에 연결된다. 따라서, 키랄기는 에스테르 결합에 의해 C4 원자에 연결된다.
상기 기재된 바와 같이, 키랄 중간체의 특정 구조는 본 발명의 방법을 수행하는데 관련이 없지만, 단 공정의 단계 (b)에서 수득된 키랄 중간체의 C4 탄소 원자는 키랄이다. 따라서, 키랄 중간체, 또는 적어도 일정량의 키랄 중간체는 화학식 (Ib)에 나타낸 바와 같이 C4 원자에서 다른 구조를 가질 수 있다. 이러한 다른 키랄 화합물은 또한 본 발명의 방법에서 이소플라본으로부터 이소플라반을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 키랄 중간체의 C4 탄소 원자에 결합된 키랄기는 4-히드록시 중간체의 C4-O 결합이 유지되는 동안 결합될 수 있다. 특히, 키랄기는 아실화에 의해 결합될 수 있는 반면, C4-히드록시기는 유지될 수 있다. 이어서, 키랄 중간체는 비대칭 C3- 및 C4-탄소 원자 및 C4 탄소에 결합된 히드록시기를 가질 것이다. 따라서, 특정 구현으로, 키랄 중간체는 비대칭 C4-탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기에 히드록시기 및 키랄기, 바람직하게는 아실기를 통해 결합된다. 그러나 위에서 언급한 것처럼 공정의 이러한 이론적 세부 사항은 본 발명을 실행하는데 관련이 없다.
키랄기는 키랄 중간체에 키랄성을 부여한다. 이것은 공정에서 나중에 이에 상응하는 R- 또는 S-이소플라반을 수득하는 출발점으로 사용된다. 키랄 중간체는 기본 구조의 비대칭 탄소 원자 C3 및 C4를 포함하고, 또한 키랄기의 미리 결정된 키랄성을 포함한다. 반응 단계 (b)에서, 이론적으로 4개의 상이한 부분 입체 이성질체가 기대될 수 있다(C3- 및 C4-위치에서 변함). 놀랍게도, 보다 적은 입체 이성질체가 수득되고, 일부 우세한 것이 발견되었다. 예를 들어, 부분 입체 이성질체인 4개의 입체 이성질체 중 2개만이 발견된다. 단계 (b)에서, 하나의 입체 이성질체가 주 생성물로서 수득되는 것이 바람직하며, 이는 바람직하게는 수득된 모든 키랄 중간체의 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50% 또는 적어도 60%에 대한 양이다. 바람직하게는, 이 농축된 입체 이성질체는 후속 단계에서 원하는 이소플라반으로 전환된다.
단계 (b1)에서, 키랄 중간체에 존재하는 부분 입체 이성질체는 분리될 수 있다. 구체적으로, 부분 입체 이성질체 중 하나는 정제되거나 농축될 수 있으며, 바람직하게는 결정화에 의해 정제되거나 농축될 수 있다. 이로써, 원하는 부분 입체 이성체가 보다 높은 농도로 수득된다. 반응 혼합물은 일반적으로 생각할 수 있는 모든 부분 입체 이성질체를 상당한 양으로 포함하지 않기 때문에, 단계 (b)의 키랄 생성물의 부분 입체 이성질체의 결정화에 의한 분리가 효율적이라는 것이 밝혀졌다. 형성된 부분 입체 이성질체는 상이한 물리적 특성으로 인하여 분리될 수 있으며, 바람직하게는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 결정화는 2-프로판올과 같은 알코올로부터 단일 단계로 비교적 간단하게 수행될 수 있다. 따라서, 또한 다른 부 생성물 및 불순물이 제거될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (b1)에서 원하는 특정 입체 이성질체의 수율은 모든 키랄 중간체의 합계를 기준으로 하여 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 90%이다.
반응 단계 (c)에서, 아민 중간체가 수득된다. 아민기는 C4-위치에 공유결합되어 있는 반면, 키랄기는 C4-위치로부터 제거된다. 이 반응 단계에서, C3-위치의 키랄성은 바람직하게는 변화되지 않거나 적어도 상당한 양의 생성물에 대해서는 변화되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 단계 (c)의 아민 시약은 2차 아민, 바람직하게는 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 2차 아민 또는 2차 비-시클릭 아민, 바람직하게는 각각의 알킬기가 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아민이다. 본 발명의 바람직한 구현으로, 단계 (c)에서 아민 시약은 시클릭 아민이며, 바람직하게는 하나의 고리를 갖는 시클릭 아민이다. 하나 이상의 NH 기 이외에, 고리는 O 또는 S와 같은 적어도 하나의 다른 헤테로원자 또는 기를 포함할 수 있다. 시클릭 아민에 대해, β-치환된 유도체가 사용될 수 있으며, 이는 바람직하게 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 β-치환된다.
바람직하게는, 아민 시약은 아민 염기이다. 이는 단계 (c)의 특정 반응에서 아민 염기로서 반응한다는 것을 의미한다. 바람직하게, 아민 시약은 모르폴린, C-치환된 모르폴린, N-치환된 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 디메틸아민 및 디에틸아민으로부터 선택된다. 예를 들어, C-치환 또는 N-치환은 C1 내지 C5 알킬로 될 수 있다.
바람직하게는, 아민 시약은 예를 들어 7.5 내지 10.0 또는 8.0 내지 9.0의 pKa 값(물에서 측정됨)을 갖는 약한 염기이다. 특히, 단계 (c)의 아민 시약은 모르폴린인 것이 바람직하다. 모르폴린은 8.36의 pKa 값을 갖는 약한 염기이다.
단계 (c)는 키랄 중간체를 용매 중에서 아민 시약과 반응시킴으로써 간단하게 수행될 수 있다. 키랄 중간체는 단계 (b)의 직접 반응 생성물, 또는 예를 들어 분리 단계 (b1)에서 추가로 정제된 단계 (b)의 반응 생성물일 수 있다. 용매는 바람직하게는 디옥산과 같은 불활성 용매이다. 반응 후, 아민 중간체는 침전, 여과 및 임의로 세척에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 단계 (d)의 환원은 금속 촉매 및 환원제의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 금속 촉매는 팔라듐/탄소, 라니 니켈, 백금 (IV) 옥사이드 및 Pd(OH)2로부터 선택되며, 그리고/또는 환원제는 수소, 암모늄 포메이트, 포름산 및 시클로헥센으로부터 선택된다. 바람직하게, 금속 촉매는 바람직하게는 팔라듐/탄소 또는 Pd(OH)2/차콜이고 환원제는 수소이다.
환원 단계 (d)는 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 공지된 방법으로 수행된다. 바람직한 구현으로, 아민기는 C4-위치로부터 떨어질 뿐만 아니라 보호기도 제거된다. 대안적으로, 환원은 아민기가 제거되고 이어서 보호기가 제거될 수 있도록 수행될 수 있다. 일부 보호기의 제거는 예를 들어 온도 또는 팔라듐/탄소의 비율을 조정함으로써 당업계에 공지된 촉매 활성을 조절함으로써 제어될 수 있다. 다른 보호기를 제거하려면 추가적인 처리가 필요하다. 환원 후, 촉매는 예를 들어 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다.
이소플라반은 단계 (d) 후에, 예를 들어 용매 증발, 재결정화, 세척 및/또는 건조에 의해 정제될 수 있다. 정제 단계는 전체 공정의 최종 단계일 수 있다. 정제는 크로마토그래피 또는 여과와 같은 다른 공지된 방법을 사용할 수 있다. 정제 단계는 또한 예를 들어 반응 단계 (a), (b) 또는 (c) 후에 중간체를 분리하거나 농축시키는 본 발명의 방법의 어느 단계에서 수행될 수 있다.
바람직하게, 단계 (a)에서 본 발명의 방법의 출발 화합물로 사용되는 이소플라본은 유리 히드록시기(free hydroxy group) 또는 4-케토기를 제외한 다른 반응성기를 갖지 않는다. 이러한 유리 히드록시기는 본 발명의 방법에서 반응할 수 있다. 보호기가 히드록시기 또는 어느 다른 반응기에 공유결합되는 것이 바람직하다. 바람직한 구현으로, 보호기는 선행 단계 (a0)에서 이소플라본의 히드록시기에 결합된다. 히드록시기에 공유결합을 위한 보호기는 당업계에 공지되어있다. 예를 들어, 이들은 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Peter G. M. Wuts, Theodora Greene, publisher: Wiley, 2006에 기재된 바와 같이 선택, 결합 및 제거될 수 있다.
바람직하게, 보호기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실, 바람직하게는 아세틸; 알콕시기가 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 tert-부틸; 테트라히드로퓨란, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬, 벤질 또는 벤조일과 같은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭기; 메톡시메틸(MOM) 또는 2-메톡시-에톡시메틸(MEM)과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 에테르기; 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1,2- 또는 1,3-디올과 같은 디올, 톨루엔설포닐(토실); 또는 트리메틸실릴과 같은 실릴이다.
본 발명의 방법에서, 높은 거울상 이성질체 순도 및 총 수율로 이에 상응하는 이소플라본으로부터 이소플라반을 수득할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법에서 이소플라반의 거울상 이성질체 순도는 적어도 5%(ee), 적어도 10%(ee), 적어도 20%(ee), 적어도 40%(ee), 적어도 60%(ee), 적어도 75%(ee), 적어도 90%(ee) 또는 적어도 95%(ee), 보다 바람직하게는 적어도 98%(ee) 또는 적어도 99%(ee)이다. 물론, 보다 높은 거울상 이성질체 수율이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 낮은 거울상 이성질체 과량조차도 재결정화에 의한 추가 분리를 위한 출발점으로 유리할 수 있다. 바람직하게, 키랄 이소플라반의 총 수율은 단계 (a)에서 제공된 이소플라본의 이에 상응하는 양을 기준으로 하여 적어도 5%, 적어도 10% 또는 적어도 15%이다.
바람직한 구현으로, 본 발명의 방법은 이소플라반 라세미체와 같은 다른 이소플라본 분획 또는 하나의 성분이 풍부한 이소플라반의 R- 및 S-형태의 혼합물의 추가 생산을 포함한다. 이러한 추가의 이소플라반 분획은 단계 (b1)의 결정화 모액에 용해된 잔류 키랄 중간체로부터 수득될 수 있으며, 이는 원하는 침전된 이소플라반으로부터 고갈되었다. 따라서, 임의로 침전 및 추가 정제 후에 모액에 용해된 키랄 중간체는 후속 단계 (c) 및 (d)에서 이에 상응하는 이소플라반으로 전환된다. 이에 따라 진행될 경우에 전체 과정이 보다 경제적이다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 시약 또는 촉매는 재순환된다. 바람직하게, 팔라듐/탄소 촉매는 공정에서 재순환되고 재사용된다. 또한, 특히 키랄 중간체로부터 떨어진 후에 키랄 시약을 재순환시키고 전체 공정에서 이를 재사용하는 것이 바람직하다. 이에 따라 진행될 경우에 전체 공정 비용을 낮출 수 있다.
또 다른 바람직한 구현으로, 원하는 입체 이성질체가 아닌 키랄 및/또는 아민 중간체는 공정으로 반송된다. 이것은 모든 키랄, 아민 및 보호기를 절단(cleaving off)하여 보호되지 않은 4-히드록시 중간체를 수득함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 3개의 유리 히드록시기를 포함하는 4-히드록시 중간체를 보호기로 선택적으로 변형시킬 수 있다. 이 절차는 전체 공정을 보다 효율적으로 만든다.
다이제인을 이소플라본으로서 사용하는 것이 바람직하다. 다이제인으로부터, S-에쿠올 또는 R-에쿠올이 풍부한 반응 생성물이 수득된다. 천연 생성물로서, 다이제인은 예를 들어 콩 추출물로부터 다량으로 구입할 수 있다. 따라서, R-에쿠올 또는 S-에쿠올을 생산하는 본 발명의 방법은 출발 화합물이 저렴하고 쉽게 입수할 수 있는 이점이 있다.
어느 이소플라본을 출발 화합물로 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에 적용 가능한 이소플라본 및 이소플라반은 예를 들어, (상기 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 나타낸 바와 같은) 기본 구조가 하나 또는 둘 모두의 페닐 고리에 결합된 추가의 치환기, 특히 히드록시, 알킬 또는 알콕시, 또는 아릴, 아릴, 할로겐, 니트로, 설페이트, 설포네이트, 히드록사메이트 또는 아민기를 갖는 것들이다. 알킬 또는 알콕시 치환기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고 분지쇄 또는 선형, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. 추가로 적용가능한 이소플라본은 히드록시기가 에스테르화되거나 에테르화된 것이다. 적합한 이소플라본은 예를 들어 다이제인, 3'-히드록시에쿠올의 합성을 위한 3'-히드록시다이제인, 2',3'-히드록시에쿠올의 합성을 위한 2',3'-히드록시다이제인 및 베스티톨(4'-메톡시-2'-히드록시에쿠올)의 합성을 위한 4'-메톡시-2'-히드록시다이제인이다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 유도체, 이소플라본 및 이소플라반은 특정 생리활성을 갖는 것들이다. 어느 치환기도 본 발명의 방법을 저해하거나 손상시켜서는 안된다.
예를 들어, 다이제인의 유도체가 출발 화합물로서 사용될 수 있다. 반응 생성물로서 에쿠올의 상응하는 유도체가 얻어질 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "유도체(derivative)"는 특히 다이제인 또는 에쿠올과 동일한 기본 구조를 가지며 적어도 하나의 추가의 치환기를 포함하거나 또는 치환기가 없는 물질에 관한 것이다. 유도체는 히드록시기가 4'- 및 7-위치가 아니거나 또는 배타적이지는 않지만 상이한 위치 또는 추가 위치, 예를 들어 5'- 및 6'-위치에 있는 화합물일 수 있다. 유도체는 추가적인 히드록시기, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시- 또는 알킬기를 가질 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 하기의 단계를 포함하는 이소플라반을 제조하는 방법이다:
(c0) 상기 정의된 바와 같은 키랄 중간체를 제공하는 단계,
(c) 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되어, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계,
(d) C4-위치에서 아민 중간체를 환원시켜 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계,
여기서 단계 (c) 또는 단계 (d) 도중에 또는 이후에 보호기가 히드록시기로부터 제거된다.
단계 (c0), (c) 및 (d)는 연속적인 순서로 수행된다. 키랄 중간체는 바람직하게 상기 개괄한 바와 같이 단계 (a) 및 (b)에 따라 제조된다. 그러나, 키랄 중간체는 적용가능한 경우 다른 방법으로 제조할 수도 있다. 보호기, 키랄기, 이소플라본, 아민 시약 및 환원제와 같은 시약들은 본 발명의 방법에 대해 앞서 개괄한 바와 같은 특징이 있다.
위에서 개괄한 바와 같이, 키랄 중간체는 C4-위치에 공유결합된 키랄기를 갖는다. 키랄 C4 탄소는 기본 구조의 H, 키랄기 및 2개의 고리 탄소 원자인 4개의 치환기를 갖는 것으로 추정된다. 바람직하게, 단계 (c0)에서 제공되는 키랄 중간체는 화학식 (IV) 또는 (V)를 갖는다:
Figure 112017034272459-pct00007
여기서,
PG는 상기 개괄된 바와 같이 선택되는 보호기, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실이고,
ChD는 바람직하게는 적어도 하나의 유기 고리를 포함하는 8 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 키랄기이고, 그리고
여기서, 이소플라본에 상응하는 기본 구조는 바람직하게는 C5-, C7-, C3'- 및/또는 C4'-위치에서 -OH 또는 -O-PG로 치환될 수 있으며, 여기서 PG는 상기한 바와 같은 보호기이다.
본 발명의 대상은 또한 상기 정의된 바와 같은 키랄 중간체 및 아민 중간체이다. 바람직하게는, 키랄 중간체는 상기 화학식 (Ib) 중 하나이다. 바람직하게, 키랄 중간체는 화학식 (IV) 내지 (V) 중 어느 화합물이고, 아민 중간체는 화학식 (VI) 내지 (VII) 중 어느 화합물이다.
Figure 112017034272459-pct00008

여기서, PG는 상기 개괄한 바와 같은 보호기이고, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실이고,
ChD는 바람직하게는 적어도 하나의 유기 고리를 포함하는 8 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 키랄기이다. 키랄기는 O, N 또는 S와 같은 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직하게, 키랄기는 C-C 단일결합에 의해 C4-탄소 원자에 연결된다. 바람직하게, C4-탄소와 키랄기 사이의 결합은 에스테르 결합이다.
RR1N-는 2차 아민, 바람직하게는 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 아민 또는 비-시클릭 아민, 바람직하게는 디알킬아민이고, 여기서 각각의 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 상기 시클릭 아민은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 O 또는 S를 포함할 수 있으며,
그리고 여기서 이소플라본에 상응하는 기본 구조는 바람직하게는 C5-, C7-, C3'- 및/또는 C4'-위치에서 -OH 또는 -O-PG로 치환될 수 있으며, 여기서 PG는 상기한 바와 같은 보호기이다. 보호기, 키랄기 및 아민기와 같은 치환기는 본 발명의 방법에 대해 상기에 개괄된 바와 같은 특징이 있다.
본 발명의 화합물의 특정 구현은 본 발명의 방법과 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 키랄 중간체 및 아민 중간체이다. 이들 키랄 및 아민 중간체는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 중요한 중간체이다. 이들은 비교적 안정적이며, 분리, 정제, 건조 및 추후 사용을 위해 저장할 수 있다. 그러한 안정한 중간체를 사용하여, 필요하다면 상이한 시점에서 공정 단계를 수행할 수 있다. 이러한 안정한 중간체는 또한 중간 단계에서 변형될 수 있다. 중간체는 보호기를 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
본 발명의 구체적인 바람직한 중간체는 키랄기 ChD가 (아세틸옥시)(페닐)아세트산, N-p-토실-L-프롤린 또는 N-(4-히드록시페닐)설포닐-L-프롤린과의 반응 생성물인 화학식 (IV) 및 (V)의 것들이며, 그리고 잔기 RNR1이 모르폴린인 화학식 (VI) 및 (VII)의 것들이다. 이들 구현에서, PG는 바람직하게는 아세틸이다.
매우 바람직한 구현으로, 키랄 시약은 나프록센 또는 이에 상응하는 활성화 된 화합물로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 근본적인 문제를 해결한다. R- 및 S-에쿠올 같은 R- 및 S-이소플라반의 거울상 이성질체 선택적 생성을 위한 새롭고 간단하며 효과적인 방법이 제공된다. S- 또는 R-에쿠올은 높은 거울상 이성질체 순도로 수득될 수 있다. 5단계의 총 수율은 약 11%이었다. 이러한 수율은 다중 반응 단계 및 입체 이성질체의 분리를 갖는 그러한 공정에 대해 전형적이다. 반응 단계는 간단하다. 대부분의 시약은 싸고 쉽게 구입가능하다. 보다 비싼 시약, 예를 들어 Pd 촉매 및 나프록센과 같은 키랄 시약은 재순환될 수 있다. 생성물로부터 제거하기 어려운 독성 또는 유해한 시약은 필요하지 않다. 라세믹(또는 낮은 거울상 이성질체 과량) 에쿠올의 병행 생성도 가능하며, 이는 비용을 감소시킬 수 있다.
실시예
실시예 1 내지 5: 본 발명에 따른 방법에 의한 다이제인으로부터 에쿠올의 합성
화합물들 및 중간체들을 상기 스킴 1에 나타내었다.
실시예 1: 디아세틸 다이제인( 2 )의 합성
다이제인(2.54g, 10mmol) 및 무수 아세트산(5ml)의 혼합물을 투명 용액이 형성될 때까지 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 이소프로판올(20ml)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2의 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 공기에서 건조시켰다. 화합물 2의 수율은 3.26g(9.65mmol, 96.5%)이었다.
실시예 2: 디아세틸 테트라히드로다이제인( 3 )의 합성
디아세틸 다이제인(2)(3.26g, 9.65mmol), 디옥산(50ml) 및 10% Pd/C 촉매(0.32g)의 혼합물을 테플론 비이커를 갖춘 강철 오토클레이브에서 수소 분위기(압력 - 3kg/cm2)에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수소로부터 방출된 후, 반응 혼합물을 TLC(출발물질 없음, 주 생성물 - 디아세틸 테트라히드로다이제인(3), 미량의 디아세틸 디히드로다이제인 및 디아세틸 에쿠올이 가능하였음)로 확인하였다. 촉매를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다. 이소프로판올(15ml)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2의 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 공기상에서 건조시켰다. 3의 수율은 2.68g(7.82mmol, 81%)이었다. 반응 시간 및 온도는 촉매의 각 배치에 대한 예비 실험에 의해 정의되어야 한다.
실시예 3: 나프록센 유도체 4 SSR 의 합성
나프록센 클로라이드(1.95g, 7.82mmol)을 건조 피리딘(10 ml)에 용해시키고 디아세틸 테트라히드로다이제인(3)(2.68g, 7.82mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일 동안 교반한 후, 피리딘을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올(25ml)로부터 결정화시켰다. 실온에서 1시간 동안 냉각시키고 체류시켰다. 침전물을 여과하고 2-프로판올(3ml)로 세척하였다. 침전물을 끓는 2-프로판올(15ml)에 현탁시키고, 불용성 부분을 여과하고, 뜨거운 2-프로판올(3 ml)로 고온 세척하고 공기상에서 건조시켰다. 나프록센 유도체 4 SSR의 수율은 0.80g(1.44mmol, 18.4%)이었다. M.p. - 168-70℃.
실시예 4: 3-(4- 히드록시페닐 )-4-(모르폴린-4-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -7-올( 11 )의 합성
화합물 4 SRR(0.80g, 1.44mmol) 및 모르폴린(0.8ml)의 디옥산(4ml) 중의 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석하고, 20분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기상에서 건조시켰다. 화합물 11의 수율은 0.43g(1.31mmol, 91%)이었다. 아세트산(3ml)을 여액에 첨가하였다. 나프록센의 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기상에서 건조시켰다. 나프록센 수율은 0.32g(1.37mmol, 95%)이었다.
실시예 5: R- 에쿠올( 7R )의 합성
3-(4-히드록시페닐)-4-(모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-올(11)(0.43g, 1.31mmol), 에탄올(15ml) 및 10% Pd/C 촉매(50mg)의 혼합물을 테프론 비이커가 장착된 강철 오토클레이브에서 수소(압력 - 3kg/㎠)에 의해 1일 동안 교반하면서 처리하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올(3ml)로 세척하고, 여액을 (린스와 함께) 증발 건조시켰다. 잔류 물을 아세트산(2㎖)에 용해시키고, 물(20㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, R-에쿠올의 잔류물을 여과하고, 물(10ml)로 세척한 후 공기상에서 건조시켰다. R-에쿠올( 7R )의 수율은 0.30g(1.22mmol, 93%)이었다. 순도는 98% 이상이고 거울상 이성질체 순도는 99.7%이었다.
실시예 6 내지 9: 본 발명의 방법의 반응 메커니즘 및 최적화
하기 실시예 6 내지 9는 실시예 1 내지 5에서 상기 언급된 특정 합성법을 보충한다. 이들은 반응 공정을 최적화하고 이해하기 위해 수행하였다. 실시예 6 내지 9에서, 예비 반응 경로 및 메카니즘이 제안되며, 이는 그 결과를 설명할 수 있고, 본 발명의 방법을 최적화하는데 사용될 수 있다. 실험은 전반적인 공정이 높은 거울상 이성질체 및 총 수율로 이소플라반을 생산하는 이유에 대한 설명을 제공한다. 그러나, 제안된 경로는 예비적이며 발명적인 공정의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 6: 디아세틸 다이제인의 환원
하기 스킴 2는 디아세틸 다이제인 2를 환원시키는데 가능한 반응 경로를 보여준다.
Figure 112017034272459-pct00009
스킴 2: Pd/C를 이용한 디아세틸 다이제인의 환원
촉매는 원하는 중간체 3의 고 수율을 위해 최적화되어야 하지만, 이 단계에서 이소플라반 6에 대한 추가 반응은 회피되어야 한다. 화합물 3의 높은 수율은 조건, 특히 팔라듐 촉매의 양, 반응 시간 및 온도를 최적화할 경우에 달성할 수 있다. Pd/C 촉매에 의한 H2(압력 -5kg/cm2)에 의한 25℃에서 5시간 동안의 디아세틸 다이제인 2의 환원은 화합물 5(~ 80%), 3(~ 20%)의 혼합물 및 미량의 출발 물질을 제공한다. 반응 시간을 20시간으로 증가시키면 실제로 변화가 없었다. 온도를 75-80℃로 상승시키면 충분히 순수한(TLC 및 1H NMR에 의해 > 90%) 중간체 3의 형성을 이끌며, 이는 다음 단계에서 성공적으로 사용되었다. 중간체 2의 수소화 공정에서 온도를 상승시키는 것은 예상할 수 있는 바와 같이 상당한 양의 디아세틸 에쿠올 6을 형성하여 '과수소화'를 유도하지 않는다는 것이 주목되었다. 그 결과는 온도와 반응 시간 및 수소 압력을 변화시킴으로써 활성이 상이한 촉매로 디아세틸 다이제인 2의 수소화에 대한 최적 조건을 조절할 수 있음을 보여준다. Pearlman 촉매(차콜상의 20% Pd(OH)2)도 시험하였다. 25℃에서도 디아세틸 다이제인 2의 수소화는 디아세틸 에쿠올 6을 생성하였다. 따라서 Pearlman 촉매는 이 반응 단계에 적용하기에는 너무 활성인 것으로 보인다.
실시예 7: 나프로센 유도체의 합성
S-나프록센은 R-에쿠올 생산에 사용되었다. R-나프록센의 사용은 동일한 조건에서 같은 수율로 S-에쿠올을 유도한다는 것이 분명하게 알려져 있다. 키랄 중간체의 합성을 상기 실시예 2에 따라 수행하였다. 키랄 중간체는 구조식 4를 갖는다:
Figure 112017034272459-pct00010

1H NMR 데이터 및 모르폴린과의 반응에서 키랄 중간체의 화학적 거동을 기초로 하여, C4-탄소 원자에 결합된 히드록시기 및 키랄기를 갖는 4 및 4x 화합물에 대해 가능한 두 가지 구조가 가정될 수 있다. 그러나, 반응 경로에 대한 추가 구조 분석 및 실험을 통해 키랄 중간체가 구조 4를 갖는 것으로 확인되었다. 키랄 중간체를 다시 제조하고 디옥산으로부터 결정화하여 정제하였다. 순도는 1H NMR에 의해 확인되었다. 화합물의 결정을 성장시켰다. X-선 분석은 구조가 화학식 4 SRR에 상응한다는 증거를 제공하였다.
Figure 112017034272459-pct00011

그 결과는 추가 실험 연구에 의해 확인되었으며, 키랄 중간체는 다양한 비율의 입체 이성질체를 갖는 4-히이드록실 중간체의 배치(batches)로부터 제조되었다. 전체적으로, 키랄 중간체의 구조가 상기 화학식 4에 상응함을 확인하였다. 그러나, 반응이 적어도 특정 조건 하에서 또는 특정 시약과 함께 다른 반응 경로를 따를 수도 있다는 사실을 최종적으로 배제할 수 없다. 중간체 4와 4x는 모두 이소플라본으로부터 키랄 이소플라반을 생산하는데 적용될 수 있기 때문에, 중간체 구조는 사실상 관련이 없다.
실시예 8: 아민 중간체 11 의 합성
상기 실시예 4에 따라 중간체 4 SRR을 모르폴린으로 아민 중간체 11로 전환시켰다. 그 결과 얻어된 아민 유도체 11의 순도는 1H NMR 및 TLC로 확인하였다. 결정이 성장하고 X-선 분석이 이루어졌다. 아민 중간체는 화합물 11이고, C3 및 C4에서의 치환기는 트랜스 형태인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112017034272459-pct00012

추가의 실험에서, 트랜스 및 시스 형태의 입체 이성질체를 포함하는 키랄 중간체로부터 출발하는 경우에도 아민 중간체의 트랜스 형태가 수득된다는 것이 밝혀졌다. 아마도, C7 및 C8 원자에서의 부피가 큰 치환기는 결과물인 생성물 11의 트랜스 형태를 안정화시킨다. 그러나, 다음 단계에서 순수 R-에쿠올이 수득되었기 때문에, 어떤 경우에도 C3 원자에서의 키랄 형태는 변하지 않는다. 따라서 실제적인 의미에서 이 반응에서 C4 중심의 거동은 중요하지 않다.
실시예 9: R- 에쿠올 7R 로의 환원
화합물 11의 수소화는 최종 환원 단계(스킴 3)에서 충분한 양의 활성 촉매를 필요로 한다. 활성이 낮은 촉매를 사용하는 경우, 25℃의 에탄올 중에서 2일 동안 수소(압력 -3kg/㎠)로 환원시킨 후, 출발 물질의 약 50%가 미반응으로 남았다. 고 활성 Pd/C 또는 Pearlman 촉매 Pd(OH)2/C가 적합한 것으로 밝혀졌다. Pearlman 촉매를 사용하여 모든 출발 물질을 6시간(H2 압력 - 3kg/cm2)에서 25℃로 환원시켰다. 그 결과 얻어진 R-에쿠올의 순도는 1H NMR 스펙트럼에 의해 >98%로 측정되었고, 키랄 분석에 의해 99.7%의 R-거울상 이성질체가 수득되었다. 이러한 높은 거울상 이성질체 순도는 마지막 두 반응 단계 중에 어떠한 라세미화가 일어나지 않는다는 증거이다.
Figure 112017034272459-pct00013

스킴 3: R-에쿠올로의 환원
실시예 10: 4-히드록시 중간체 제조를 위한 대안적인 경로
하기 스킴 4에 나타낸 적어도 3가지의 상이한 경로가 4-히드록시 중간체 3G를 이끈다:
Figure 112017034272459-pct00014
스킴 4: 4-히드록시 중간체 제조를 위한 경로
상기 워킹 실시예에서, 제 1 경로(2 → 2G → 5G → 3G)가 사용되었다. 제 2 경로(2 → 5 → 5G → 3G)도 가능하다. 반응 단계(2 → 5)는 Waehaelae et al., Journal of Organic Chemistry, 1997, vol62, p7690-7693에 기재되어 있다. 반응 단계(5 → 5G)는 Amari et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, vol12, #14, p3763 - 3782에 기재되어 있다. 반응 단계(5G → 3G)는 제 1 경로에 상응하고 상술되어 있다. 제 3 경로(2 → 5 → 3 → 3G)도 가능하다. 테트라히드로다이제인 3의 합성은 문헌, 예를 들어 Pihlaja et al., Journal of Organic Chemistry, 2003, vol68, #18 p6864-6869에 광범위하게 기재되어 있다. 이 화합물은 3개의 히드록시기를 가지며 단지 2개의 보호기만이 선택적으로 결합되어야 한다. 테트라히드로다이제인 3은 페놀성 히드록실이 선택적으로 아세틸화될 것이라는 바람으로 조절된 양의 아세틸화 시약으로 처리하였다. 예상할 수 있듯이, 매우 과량의 아세틸화 시약을 사용하면 유일한 생성물로서 트리아세틸 유도체가 형성된다. 구조는 1H NMR 데이터에 의해 확인되었다. 2.2몰의 아세틸 클로라이드로, 원하는 O,O'-디아세틸테트라히드로다이제인(3G에 상응함) 69-70% 및 부 생성물 O,O',O"-트리아세틸테트라히드로다이제인 30-31%를 함유하는 혼합물을 수득하였다. 그 원하는 생성물을 분리하여 에쿠올의 추가 생산에 사용할 수 있다. 그 결과는 아실 보호기가 테트라히드로다이제인 3의 페놀성 히드록실 상에 선택적으로 도입될 수 있으며, 키랄화 시약과의 추가 반응에 사용될 수 있는 생성물을 형성할 수 있음을 입증한다. 이 결과는 또한 중요하며, 그 이유는 원하는 입체 이성질체가 아닌 라세미 키랄 또는 아민 중간체를 공정으로 되돌릴 가능성을 열어주기 때문이다. 이것은 모든 키랄, 아민 및 보호기를 절단(cleaving off)하여 보호되지 않은 4-히드록실 중간체를 수득함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 3개의 유리 히드록시기를 포함하는 4-히드록실 중간체를 보호기로 선택적으로 변형시킬 수 있다. 이 절차는 전체 공정을 보다 효율적으로 만든다.
실시예 11 및 12: 다이제인에 대한 대안적인 보호기의 결합
대안적인 보호기를 포함하는 화합물 2b 및 2f를 제조하였다. 두 생성물의 화학식을 하기 스킴 5에 나타내었다.
실시예 11: O, O' - 비스(에톡시카보닐)다이제인 ( 2b )
다이제인(5.08g, 20mmol), 건조 디옥산(70ml), 에틸 클로로포메이트(10ml, 105mmol) 및 트리에틸아민(15ml, 108mmol)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 물(800 ml)을 첨가하고, 그 결과 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. O,O'-비스(에톡시카보 닐)다이제인(2b)-7.66g(19.2mmol, 96%)의 수율.
실시예 12: O, O' - 비스(메톡시카보닐)다이제인 ( 2f )
건조 디옥산(120ml) 중 다이제인(5.28g, 20.78mmol)의 교반된 현탁액에 메틸클로로포메이트(10ml, 129mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물에 Et3N(18ml, 129mmol)을 워터 배스 상에서 50-60℃로 냉각하면서 적가하였다. Et3N을 첨가한 후, 상기 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 일부 디옥산으로 세척하고, AcOH로부터 결정화시키고, 물로 충분히 세척하고 건조시켜 원하는 생성물 6.14g(16.6mmol, 80%)을 수득하였다.
추가의 실험으로, 보호기 -CO-O-에틸, -CO-부틸 또는 -CO-페닐 또한 다이제인의 4' 및 7' 히드록시기에 선택적으로 결합되었다.
실시예 13: NaBH 4 로 추가 환원된 O, O' - 디아세틸테트라히드로다이제인 ( 3a ) - 변이체
디아세틸 다이제인(2a)(32g, 94.6mmol), 디옥산(600ml) 및 10% Pd/C 촉매(3.2g)의 혼합물을, 출발 물질 2a가 TLC에 의해 검출되지 않을 때까지 50-60℃에서 4-8시간 동안, 스테인레스강 오토클레이브에서 수소 분위기(압력 - 3kg/㎠)하에서 교반하였다. 오토 클레이브를 감압시킨 후, 촉매를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 소듐 보로 하이드라이드(11.3g, 0.3mol)를 여액에 첨가하였다. 혼합물을 3-6 시간 동안 교반하고, 고체를 여과해 내고, 디옥산으로 세척하고(린스를 여액에 첨가함) 아세트산(3ml)을 용액에 첨가하였다. 용매를 진공하에 건조 증발시켰다. 잔류물에 에탄올(250ml)을 첨가하고 혼합물을 냉장고에서 밤새 보관하였다. 3a의 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 3a의 수율 - 22.5g(65.7mmol, 69.5%). TLC 및 1H NMR 데이터에 의해 생성물 3a가 확인되었다.
실시예 14 및 15: 대안적인 4-히드록시 중간체의 제조
실시예 11 및 12에 따라 제조된 4' 및 7' 위치에 대안적인 보호기를 갖는 다이제인 유도체 2b 및 2f를 하기 스킴 5에 나타낸 바와 같이 4-히이드록실 중간체에 반응시켰다.
Figure 112017034272459-pct00015
스킴 5: 4-히드록시 중간체의 제조
실시예 14: O, O' - 비스(에톡시카보닐)테트라히드로다이제인 ( 3b )
반응 시간 및 온도는 촉매의 각 배치(batch)에 대한 예비 실험에 의해 규정되었다. O,O'-비스(에톡시카보닐)다이제인(2b)(2.1g, 5.27mmol), 디옥산(40ml) 및 10% Pd/C 촉매(0.22g)의 혼합물을 테플론 비이커를 구비한 강철 오토클레이브 내에서 수소 분위기(압력은 5kg/㎠이었음) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압시킨 후, 반응 혼합물을 TLC에 의해 확인하였다(출발 물질 없음, 주 생성물, O,O'-비스(에톡시카보닐)테트라히드로다이제인(3b))으로 검출하고, 미량의 O,O'-비스(에톡시카보닐)디히드로다이제인 및 O,O'-비스(에톡시카보닐)에쿠올이 가능하였음). 촉매를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물에 에탄올(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 3b의 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 3b의 수율은 1.68g(4.17mmol, 79%)이었다. 참조 도 1의 1H NMR.
추가 실험에서, 다이제인의 C4' 및 C7'에 결합된 -O-CO-OCH2CH3 보호기를 갖는 다이제인을 사용하여 반응을 수행하였다.
실시예 15: O, O' - 비스(메톡시카보닐)테트라히드로다이제인 ( 3f )
반응 시간 및 온도는 촉매의 각 배치(batch)에 대한 예비 실험에 의해 규정되었다. O,O'-비스(메톡시카보닐)다이제인(2f)(1.85g, 5mmol), 디옥산(40ml) 및 10% Pd/C 촉매(0.20g)의 혼합물을 테플론 비이커를 구비한 강철 오토클레이브 내에서 수소 분위기(압력은 5kg/㎠이었음) 하에 60-70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 및 감압시킨 후, 반응 혼합물을 TLC에 의해 확인하였다(출발 물질 없음, 주 생성물, O,O'-비스(메톡시카보닐)테트라히드로다이제인(3b))으로 검출하고, 미량의 O,O'-비스(메톡시카보닐)디히드로다이제인 및 O,O'-비스(메톡시카보닐)에쿠올이 가능하였음). 촉매를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물에 에탄올(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치시켰다. 3f의 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 3f의 수율은 1.39g(3.71mmol, 74%)이었다.
실시예 16 내지 22: 다양한 키랄 시약을 이용한 에쿠올의 합성
에쿠올을 하기 스킴 6의 반응 경로에 따라 상이한 키랄 시약으로 제조하였다. 모든 경우에 사용된 표준 프로토콜은 다음과 같았다: 키랄 시약을 실온에서 피리딘에서 O,O'-디프로텍티드 테트라히드로다이제인 3G와 상호 작용하는 카보닐 클로라이드(산으로부터 합성됨) 또는 설포닐 클로라이드로 전환시켰다. 과량의 피리딘(또는 그것 없이)의 증발 후, 잔류물을 용매로 처리하여 생성물 4G를 분리하고 1H NMR 방법으로 분석하였다. 키랄 중간체 4G를 디옥산 중의 모르폴린과 실온에서 반응시켜 중간체 11G를 형성하였다. 유도체 11G를 에쿠올 6으로 환원시키는 것은 실온에서 수소(P=5kg/cm2)에 의해 20% Pd(OH)2/C를 촉매로 사용하여 수행하였다.
Figure 112017034272459-pct00016
스킴 6: 반응 경로 실시예 16 내지 22
키랄 시약, 키랄 중간체 4G 및 에쿠올의 수율(편광 평면 방법의 회전각에 의해 측정된 거울상 이성질체 과량 ee의 값, 또는 키랄 HPLC에 의해 측정된 S- 또는 R-거울상 이성질체의 함량)을 하기 표 1에 요약하였다.
실시예 16: 7- 아세톡시 -3-(4- 아세톡시페닐 ) 크로만 -4-일(2R)-2- 메톡시 -2- 페닐 -아세테이트( 20 )
(R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산(13)(0.83g, 5mmol), 건조 벤젠(10ml), 옥살릴 클로라이드(1.56g, 12.3mmol) 및 DMF 3방울의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물에 처음에 피리딘(5ml), 이어서 O,O'-디아세틸테트라히드로다이제인(3a)(1.37g, 4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일 동안 교반한 후, 혼합물을 뜨거운 2-프로판올(30ml)에 용해시키고, 냉각시키고 냉장고에서 1일 동안 체류시켰다. 생성물 20의 침전물을 여과하고(중량 1.52g, 3.1mmol, 77.5%), DCM(3ml)에 용해시켰다. 2-프로판올(5ml)을 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 냉장고에 보관하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 유도체 20을 백색 고체로서 수득하였다. 유도체 20의 수율은 0.45g(0.92mmol, 23%)이었다.
실시예 17: 7- 아세톡시 -3-(4- 아세톡시페닐 ) 크로만 -4-일 2- 아세톡시 -2- 페닐아세테이트 ( 22 )
(2S)-(아세틸옥시)(페닐)아세트산(17)(0.97g, 5mmol), 건조 벤젠(10ml), 옥살릴 클로라이드(1.25 ml, 14.6mmol) 및 DMF의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시킨 다음, 잔류물에 (아이스-워터 배스에서 냉각하면서) 처음에 피리딘(5ml), 이어서 O,O'-디아세틸테트라히드로다이제인(3a)(1.37g, 4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일 동안 교반한 후, 혼합물을 뜨거운 2-프로판올(30ml)에 용해시켰다. 그 용액을 냉각시키고 3시간 동안 냉장고에 보관하였다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올(3ml)로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 유도체 22의 수율은 0.76g(1.47mmol, 37%)이었다.
실시예 18: 7- 아세톡시 -3-(4- 아세톡시페닐 ) 크로만 -4- 일토실 -L-프롤리네이트( 24 )
N-토실-L-프롤린(19)(1.35g, 5mmol), 건조 벤젠(10ml), 옥살릴 클로라이드(1.9g, 14.8mmol) 및 DMF(0.05 ml)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물에 처음에 피리딘(5ml), 이어서 O,O'-디아세틸테트라히드로다이제인(3a)(1.37g, 4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 뜨거운 2-프로판올(50ml)에 용해시켰다. 실온에서 1일 동안 냉각시키고 체류시킨 후에 수지가 형성되었다. 상등액을 쏟아내고 수지를 2-프로판올(30ml)로부터 결정화시켰다. 수지가 다시 형성되고, 상등액을 쏟아내고, 잔류물을 헥산(20ml) 중에서 15분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 조질 유도체 24의 수율은 0.93g(1.51mmol, 58%)이었다. 이것을 트리클로로에틸렌(2ml)으로부터 결정화시켰다. 수율은 0.29g(0.49mmol, 12.2%)이었다.
실시예 19: 7-(( 에톡시카보닐 ) 옥시 )-3-(4-((에톡시카보닐) 옥시 ) 페닐 ) 크로만 -4-일(2S)-2-(6- 메톡시나프탈렌 -2-일) 프로파노에이트 ( 25 )
나프록센 16(0.6g, 2.61mmol), 건조 벤젠(5ml) 및 옥살릴 클로라이드(0.69g, 5.43mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물에 처음에 피리딘(4ml)을 첨가한 다음 O,O'-비스(에톡시카보닐)테트라히드로다이제인(3b)(1.05g, 2.61mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고, 뜨거운 2-프로판올(30ml)에 용해시켰다. 실온에서 1일 동안 냉각시키고 체류시킨 후에 수지가 형성되었다. 상등액을 쏟아내고 수지를 2-프로판올(10ml)로부터 결정화시켰다. 수지가 다시 형성되고, 상등액을 쏟아내고, 잔류물을 헥산(20ml) 중에서 15분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 유도체 25의 수율은 0.93g(1.51mmol, 58%)이었다.
실시예 20: 7- 아세톡시 -3-(4- 아세톡시페닐 ) 크로만 -4-일((4- 플루오로페닐 )설 포닐)-L- 프롤리네이트 ( 32 )
N-(4-플루오로페닐)설포닐-L-프롤린(31)(1.00g, 3.66mmol; WO2010/141805A1, page/page column 43-44에 따라 제조됨), 건조 벤젠(10ml), 옥살릴 클로라이드(1.27g, 10mmol) 및 DMF(0.05ml)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시킨 다음, 잔류물에 (아이스-워터 배스 상에서 냉각하면서), 처음에 피리딘(3ml), 이어서 O,O'-디아세틸테트라히드로다이제인(3a)(1.0g, 2.93mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 실온에서 교반하고, 뜨거운 2-프로판올(20ml)에 용해시켰다. 실온에서 1일 동안 냉각시키고 체류시켜, 수지가 형성되었다. 상등액을 쏟아내고 수지를 2-프로판올(10ml)로부터 결정화시켰다. 수지가 다시 형성되고, 상등액을 쏟아내고, 2-프로판올(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 끓였다. 불용성 부분을 뜨거운 2-프로판올로 세척하면서 여과하고, 공기 상에서 건조시켰다. 유도체 32의 수율은 0.68g(1.14 mmol, 39%)이었다. 이 샘플을 추가로 디옥산(1.5ml)으로부터 결정화시켜 매우 순수한 32SSS 거울상 이성질체로서 7-아세톡시-3-(4-아세톡시페닐)크로만-4-일((4-플루오로페닐)설포닐)-L-프롤리네이트(32)를 수득하였다.
실시예 21: 7-(( 메톡시카보닐 ) 옥시 )-3-(4-((메톡시카보닐) 옥시 ) 페닐 ) 크로만 -4-일(2S)-2-(6- 메톡시나프탈렌 -2-일) 프로파노에이트 ( 33 )
나프록센 16(0.92g, 4mmol), 건조 벤젠(5ml) 및 옥살릴 클로라이드(1.0g, 7.9mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물에 처음에 피리딘(4ml)을 첨가한 후 O,O'-비스(메톡시카보닐)테트라히드로다이제인(3f)(1.39g, 3.71mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 뜨거운 2-프로판올(30ml)에 용해시켰다. 실온에서 1일 동안 냉각시키고 체류시킨 후에 수지가 형성되었다. 상등액을 쏟아내고 수지를 2-프로판올(10ml)로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올(3ml)로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 유도체 33의 수율은 1.0g(1.7mmol, 46%)이었다.
실시예 22: 7-(( 에톡시카보닐 ) 옥시 )-3-(4-((에톡시카보닐) 옥시 ) 페닐 ) 크로만 -4-일(2R)-2- 메톡시 -2- 페닐아세테이트 ( 35 )
(R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산(13)(0.42g, 2.5mmol), 건조 벤젠(5ml), 옥살릴 클로라이드(0.78g, 6.14mmol) 및 DMF 2방울의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발 건조시키고, 잔류물에 처음에 피리딘(2.5ml), 이어서 O,O'-비스(에톡시카보닐)테트라히드로다이제인(3b)(0.8g, 2mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일 동안 교반한 후, 혼합물을 뜨거운 2-프로판올(15ml)에 용해시키고, 냉각시키고 냉장고에서 1일 동안 체류시켰다. 침전물을 여과하고 2-프로판올(5ml)로부터 다시 한번 결정화시켰다. 유도체 35의 수율은 0.66g(1.2mmol, 60%)이었다. 참조 도 8의 1H NMR 스펙트럼.
실시예 16 내지 22에 따른 아민 중간체 및 에쿠올의 합성을 위한 일반적인 절차:
3-(4- 히드록시페닐 )-4-(모르폴린-4-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -7-올( 11 )
디옥산(8ml) 중의 화합물 4G(2mmol) 및 모르폴린(0.87ml, 10mmol)의 용액을 실온에서 1-2일 동안 교반하였다. 출발 물질(TLC에 의한 컨트롤)의 소멸 후, 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 20분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 상에서 건조시켰다. 화합물 11의 수율은 90-96%이었다.
에쿠올 ( 7 )
3-(4-히드록시페닐)-4-(모르폴린-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-올(11)(0.65g, 2mmol), 에탄올(30ml) 및 10% Pd/C 촉매(70mg)의 혼합물을 테프론 비이커가 구비된 강철 오토클레이브에서 수소(압력 3-5kg/㎠)와 함께 1일 동안 교반하면서 처리하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올(5 ml)로 세척하고 여액(린스와 함께)을 증발 건조시켰다. 희석된 아세트산(20ml의 물 중에 0.5ml)을 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 상에서 건조시켜 에쿠올을 백색 결정으로 수득하였다. 수율은 >90%이었다.
Figure 112017034272459-pct00017
Figure 112017034272459-pct00018

Claims (19)

  1. (a) 히드록시기에 공유결합된 보호기를 가질 수 있는 다이제인(daidzein)을 선택적으로 환원시켜, 다이제인의 4-케토기가 4-히드록시기로 전환되고 다이제인의 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 전환되어, 이에 따라 4-히드록시 중간체를 수득하는 단계, 및
    (b) 상기 4-히드록시 중간체를 키랄 시약과 반응시켜, 키랄기가 상기 4-히드록시 중간체의 C4-위치에 공유결합되어, 이에 따라 키랄 중간체를 수득하는 단계; 및
    (c) 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되어, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계
    를 포함하는, 다이제인으로부터 에쿠올을 거울상 이성질체 선택적으로 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (c) 다음에 단계 (d):
    (d) 상기 C4-위치에서 상기 아민 중간체를 환원시켜 상기 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    단계 (a)에 선행하는 단계 (a0):
    (a0) 상기 다이제인의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계,
    또는 단계 (b)에 선행하는 단계 (b0) 또는 (b0a):
    (b0) 상기 4-히드록시 중간체의 히드록시기에 또는 중간체 이소플라본의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계,
    (b0a) 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 이미 선택적으로 환원된 4-히드록시 중간체의 전구체의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    단계 (c) 또는 (d) 도중에 또는 이후에, 상기 보호기는 상기 히드록시기로부터 제거되는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (b) 다음에 단계 (b1):
    (b1) 상기 키랄 중간체의 부분 입체 이성질체를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    (a0) 상기 다이제인의 히드록시기에 보호기를 공유결합시키는 단계,
    (a) 상기 다이제인을 선택적으로 환원시켜, 다이제인의 4-케토기가 4-히드록시기로 전환되고 다이제인의 2,3-이중결합이 2,3-단일결합으로 전환되어, 이에 따라 4-히드록시 중간체를 수득하는 단계,
    (b) 상기 4-히드록시 중간체를 키랄 시약과 반응시켜, 키랄기가 상기 4-히드록시 중간체의 C4-위치에 공유결합되어, 이에 따라 키랄 중간체를 수득하는 단계,
    (b1) 상기 키랄 중간체의 부분 입체 이성질체를 결정화에 의해 분리하는 단계,
    (c) 상기 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되어, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계,
    (d) C4-위치에서 아민 중간체를 환원시켜 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계
    를 포함하며, 그리고
    여기서 단계 (c) 또는 (d) 도중에 또는 이후에, 상기 보호기는 상기 히드록시기로부터 제거되는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (a)에서 환원은 금속 촉매 및 환원제 중 적어도 하나의 존재 하에 수행되며,
    상기 금속 촉매는 팔라듐/탄소, 라니 니켈(Raney nickel), 백금 (IV) 옥사이드 및 Pd(OH)2로부터 선택되며,
    상기 환원제는 수소, 암모늄 포메이트, 포름산 및 시클로헥센으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 (b)에서 상기 키랄 시약은 활성화된 산기 및 적어도 하나의 고리를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 키랄 시약은 8 내지 30개의 탄소 원자, 키랄 탄소 원자, 1 내지 8개의 헤테로원자, 또는 O, N 또는 S; 및 1 내지 5개의 고리를 가지며, 그리고 활성화된 산기를 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    단계 (c)에서 상기 아민 시약은,
    2차 아민, 또는
    5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 아민, 또는
    비-시클릭 아민, 또는
    각각의 알킬기가 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아민
    인 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    단계 (c)에서 상기 아민 시약은 모르폴린, C-치환된 모르폴린, 피롤리딘, N-치환된 피페라진, 피페리딘, 디메틸아민 및 디에틸아민으로부터 선택되는 방법.
  12. 제2항에 있어서,
    단계 (d)에서 상기 환원은 금속 촉매 및 환원제 중 적어도 하나의 존재 하에 수행되며,
    상기 금속 촉매는 팔라듐/탄소, 라니 니켈(Raney nickel), 백금 (IV) 옥사이드 및 Pd(OH)2로부터 선택되며,
    상기 환원제는 수소, 암모늄 포메이트, 포름산 및 시클로헥센으로부터 선택되는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 보호기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실 또는 아세틸; 알킬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 tert-부틸; 시클릭기, 테트라히드로퓨란, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬, 벤질 또는 벤조일; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 에테르기, 메톡시메틸(MOM) 또는 2-메톡시-에톡시메틸(MEM); 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 디올, 1,2-디올 또는 1,3-디올; 톨루일설포닐; 실릴 또는 트리메틸실릴로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 에쿠올은 적어도 5% ee의 거울상 이성질체 순도로 수득되는 방법.
  15. (c0) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 수득될 수 있는 키랄 중간체를 제공하는 단계,
    (c) 상기 키랄 중간체를 아민 시약과 반응시켜, 아민기가 C4-위치에 공유결합되는 한편, 키랄기는 C4-위치로부터 제거되어, 이에 따라 아민 중간체를 수득하는 단계,
    (d) C4-위치에서 아민 중간체를 환원시켜 C4-위치에서 -CH2-기를 수득하는 단계
    를 포함하며,
    여기서 단계 (c) 또는 단계 (d) 도중에 또는 이후에 상기 보호기가 상기 히드록시기로부터 제거되는, 에쿠올을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 키랄 중간체는 화학식 (IV) 또는 (V)를 갖는 방법.
    Figure 112022103248826-pct00024

    여기서,
    PG는 보호기, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실이고,
    ChD는 적어도 하나의 유기 고리를 포함하는 8 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 키랄기이다.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 에쿠올은 적어도 5% ee의 거울상 이성질체 순도로 수득되는 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 에쿠올은 적어도 5% ee의 거울상 이성질체 순도로 수득되는 방법.
  19. 화학식 (IV) 내지 (VII) 중 어느 화합물:
    Figure 112022103248826-pct00025

    상기 식에서,
    PG는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실 또는 아세틸; 알콕시기가 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 tert-부틸; 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭기, 테트라히드로퓨란, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬, 벤질 또는 벤조일; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 에테르기, 메톡시메틸(MOM) 또는 2-메톡시-에톡시메틸(MEM); 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 디올, 1,2-디올 또는 1,3-디올; 톨루엔설포닐(토실); 실릴 또는 트리메틸실릴으로부터 선택되는 보호기이며,
    ChD는 키랄 탄소 원자, 1 내지 8개의 헤테로원자, 또는 O, N, 또는 S; 및 1 내지 5개의 고리를 갖는 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 키랄기이며, 여기서 상기 키랄기는 에스테르 결합에 의해 이소플라반에 연결되며,
    잔기 RNR1은 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 아민 또는 비-시클릭 디알킬아민, 여기서 각각의 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지며, 상기 시클릭 아민은 하나 이상의 헤테로원자, 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 산소를 포함할 수 있다.
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