JP5560279B2 - ネビボロールの調製プロセス - Google Patents
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Description
−より少ない当量の水素供給源の使用;
−より少量の触媒の使用;
−脱ベンジル化生成物のほぼ定量的な転化、高生産性及び高回収率をそれぞれ伴うプロセスが本発明者らによって開発されたと理解することができる。
[2S,αR,2’R,α’R]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]の合成
[2S,αR,2’R,α’R]−α,α’−[[(フェニルメチル)イミノ]ビス−メチレン]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]塩酸塩(5.3g、94%w/w、9.37mmol)を水(20.4g)及びsec−ブタノール(40g)に懸濁させ、この不均質な混合物を窒素雰囲気下、25℃で撹拌した。30%水酸化ナトリウム(1.5g、11.25mmol)をこの混合物に加え、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、水相を分離し、更なる溶媒で洗浄することにより有機アルコール性相を回収して、[2S,αR,2’R,α’R]−α,α’−[[(フェニルメチル)イミノ]ビス−メチレン]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]の遊離塩基のsec−ブタノール溶液を得た(57.1g、8.557%w/w)。
[2R,αS,2’S,α’S]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]の合成
[2R,αS,2’S,α’S]−α,α’−[[(フェニルメチル)イミノ]ビス−メチレン]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]塩酸塩(3.0g、5.64mmol)を水(12.2g)及びsec−ブタノール(24.1g)に懸濁させ、この不均質な混合物を窒素雰囲気下、25℃で機械撹拌した。水酸化ナトリウム(30%w/w水溶液を0.96g)をこの混合物に加えて、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで水相を分離し、有機アルコール性相をs−ブタノール(15.7g)で希釈した後、真空下(0.04バール)で共沸蒸留した。蒸留を中断し、s−ブタノール(23.4g)で混合物を増量した。蒸留を再開し、この操作の終了時点で混合物をs−ブタノール(13.8g)で希釈して、[2R,αS,2’S,α’S]−α,α’−[[(フェニルメチル)イミノ]ビス−メチレン]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]塩基の約9%溶液(w/w)を得た。
(±)[R * ,S * ,S * ,S * ]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]の合成
sec−ブタノール(4970g)中の(±)[R*,S*,S*,S*]−α,α’−[(フェニルメチル)イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール](530g、1.07mol)及び5%Pd/C(52.3g、50%湿潤体)を反応器に投入した。98%ギ酸(150.7g、3.21mol)のsec−ブタノール(151g)溶液を、70±2℃に加熱した混合物に約1時間かけて加えた。反応混合物を撹拌下70±2℃で約2時間保持し、終了時に30%のNaOH(225g)水溶液(1900g)を加え、懸濁液が溶解するまで70±2℃で撹拌し続けた。この混合物をセライトパネルで熱時濾過し、sec−ブタノール(726g)で洗浄した後、トルエン(530g)を加えた。二相混合物を70±2℃に保持した後、水相を分離し、得られた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液(180gを水2400gに溶解)、次いで水(2280g)で洗浄した。有機溶液を複数回(濃縮相に新鮮なsec−ブタノールを再添加しながら)真空蒸留した。最終有機相(約8000mL)が完全に可溶化するまで85〜90℃に加熱した後、20℃まで除々に冷却して、生成物を析出させた。
(±)[R * ,S * ,S * ,S * ]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]塩酸塩の合成
(±)[R*,S*,S*,S*]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール](380g、0.937mol)、sec−ブタノール(4195g)、及び水(306g)を反応器に投入した。この混合物に、撹拌及び70±2℃の加熱下で31%HCl(134.4g、1.14mol)を加えた。得られた混合物を70±2℃で2時間加熱し、20±2℃まで冷却し、この温度を少なくとも3時間保持することによって生成物を析出させた。固体を濾過によって単離し、sec−ブタノール(422g)で洗浄し、60℃のオーブンで真空乾燥することによって、所望の生成物を白色固体として得た(400.5g、モル収率96.7%、力価(w/w)(HPLC)≧99%(乾燥品)、純度(HPLC)≧99面積%)、典型的な純度分析結果(HPLC):不純物合計=0.06%w/w、「de−F」ネビボロール=0.04%w/w。
MS (ESI): m/z ([M+H]+) = 406.2
P.F.= 225.6-226.8℃
従来技術との比較:従来の接触水素化によるN−脱ベンジル化
(±)[R * ,S * ,S * ,S * ]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール]の合成
(±)[R*,S*,S*,S*]−α,α’−[(フェニルメチル)イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−デヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール](18.82g、0.038mol)、sec−ブタノール(220mL)、及び5%Pd/C(3g、50%湿潤品)をオートクレーブに投入した。この混合物を80℃に加熱し、オートクレーブを水素で加圧(p=4バール)した。混合物を上述の条件下で17時間撹拌し続けた後、セライトパネルで熱時濾過し、高温のsec−ブタノール(150mL)で洗浄した(ライナーを有するブフナー使用、tライナー=85℃)。析出を誘発させるために溶液を室温にし、このようにして得られた混合物を15℃で約2時間撹拌し続けることによって、完全に生成物を析出させた。
従来技術との比較:国際特許出願(特許文献7)の実施例10に従うCTHによるN−脱ベンジル化;ネビボロール遊離塩基の単離及びネビボロール塩酸塩の生成を上記実施例3(一部)及び4に記載された方法に従い実施した。
(±)[R*,S*,S*,S*]−α,α’−[(フェニルメチル)イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール](5.0g、0.0101mol)をメタノール(343.9g)に溶解した。ギ酸アンモニウム(4.8g、0.0761mol)、続いて触媒であるパラジウム担持炭素5重量%(0.5g、湿潤品、水分約50%)を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌下に約11時間加熱環流(約65℃)した後、45℃まで冷却し、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、最後に真空濃縮した。粗生成残渣(6.2g)を2−ブタノール(65.2g)で希釈後、撹拌下に30%水酸化ナトリウム水溶液(2.0g)及び水(29.8g)を加えた。得られた懸濁液が完全に溶解するまで70±2℃で加熱し、透明な二相混合物を得た。水層を分離し、得られた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(水22.6g中に1.7gを溶解)、続いて水(2×21.5g)で洗浄した。トルエン(5.0g)も加えて水−有機分離を促した。得られた残渣に新鮮な2−ブタノール(計32.9g)を加えながら有機相を2回真空濃縮した。最終有機溶液(約60mL)を2−ブタノール(9.5g)で更に希釈し、完全に溶解するまで85〜90℃に加熱した後、20℃まで徐々に冷却することによって、生成物を析出させた。
(±)[R*,S*,S*,S*]−α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−2−メタノール](3.106g、96.6%w/w、0.00740mol)を2−ブタノール(33.1g)及び水(2.0g)の混合物に溶解した。この溶液に約31%の濃塩酸水溶液(1.1g、0.00903mol)を70±2℃での撹拌下に加えた。得られた混合物を70±2℃で2時間加熱した後、2時間かけて20±2℃まで冷却し、この温度を更に2時間保持することによって生成物を析出させた。固体を濾過によって単離し、2−ブタノール(2×2g)で洗浄し、60℃で真空乾燥することによって、標題化合物を白色固体として得た(3.1g、98.3%w/w(HPLC分析)、モル収率93.2%)。純度プロファイル(HPLC):不純物合計=0.224%w/w、最大単一不純物(「de−F」ネビボロール)=0.178%w/w。
Claims (11)
- 前記触媒はPd/Cである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記触媒はPd/C湿潤体である、請求項2に記載のプロセス。
- 前記触媒は5重量%Pd/Cである、請求項2に記載のプロセス。
- 前記触媒は基質に対し2〜10重量%の量で使用される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記脱ベンジル化は約70℃の温度で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- ギ酸/基質のモル比は3:1である、請求項1に記載のプロセス。
- ネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスであって、請求項1に記載の脱ベンジル化プロセスを含むプロセス。
- 式(II)の化合物はラセミ混合物(±)[R*,S*,S*,S*]の形態で存在する、請求項8に記載のプロセス。
- 純度が少なくとも99.9重量%であるネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスである、請求項8に記載のプロセス。
- 「de−F」ネビボロール含有量が0.1重量%未満であるネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスである、請求項8に記載のプロセス。
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