CN101248057A - (+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3',4'-四-o-苄基类似物的制备 - Google Patents
(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3',4'-四-o-苄基类似物的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101248057A CN101248057A CNA2006800311610A CN200680031161A CN101248057A CN 101248057 A CN101248057 A CN 101248057A CN A2006800311610 A CNA2006800311610 A CN A2006800311610A CN 200680031161 A CN200680031161 A CN 200680031161A CN 101248057 A CN101248057 A CN 101248057A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyloxy
- phenyl
- benzyl
- catechin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 title claims description 8
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 title claims description 8
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 title claims description 8
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 title claims description 8
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 title claims description 8
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 title abstract description 7
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 title abstract 2
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 title description 7
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 title 1
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 title 1
- -1 dibenzoyl-L-tartaric acid monomethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 28
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- NJEXVHRATNWUDW-UHFFFAOYSA-N 4-benzylperoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class C1=CC=C(C=C1)COOC(=O)CCC(=O)O NJEXVHRATNWUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XPTQOVVOAXTMTC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-phenylmethoxychromene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1(OC2=CC=CC=C2C=C1)C1=CC=CC=C1 XPTQOVVOAXTMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 claims description 3
- YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 4-[(r)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]-1-[(r)-[(2r,4r,5s)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@@H]([C@@H]4N5CC[C@@H]([C@@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSBVJILJXCVPQD-UHFFFAOYSA-N heptahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl SSBVJILJXCVPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKWAMYWEYQNNBH-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.[Ce] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ce] AKWAMYWEYQNNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRSDBRAGNWAUPL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylmethoxyethanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 MRSDBRAGNWAUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 abstract description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract 3
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 abstract 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 abstract 3
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- MCVHFAQCEVMALC-KPKJPENVSA-N (e)-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(/C=C/CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MCVHFAQCEVMALC-KPKJPENVSA-N 0.000 abstract 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 abstract 1
- FEQJBICMACXNHS-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)phenol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FEQJBICMACXNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 235000018192 pine bark supplement Nutrition 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N (-)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 4
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 2
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 2
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical class C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000019580 granularity Nutrition 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
制备5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和(±)-表儿茶素外消旋混合物的方法涉及(i)使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,使得到的化合物环合,将得到的化合物氧化;(ii)将(E)-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇二羟基化和将该1,2-二醇还原;或(iii)使3,5-双(苄氧基)苯酚与(£)-3,5-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚偶合,并使得到的查耳酮环合。制备儿茶素和表儿茶素的苄基化差向异构体的方法涉及7步。使3,4-双(苄氧基)苯甲醛与2-羟基-4,6-苄氧基-苯乙酮偶合,形成查耳酮。将查耳酮选择性还原为烯。将该烯的酚羟基保护。使保护的烯不对称二羟基化。将得到的化合物脱保护、环合、最后水解。将通过这些方法得到的差向异构体化学拆分或通过手性高效液相色谱分离。本发明还公开了用二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯,由外消旋混合物制备对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的方法。本发明还公开了制备二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯的改进方法。
Description
相关申请交叉参考
本申请为PCT申请,该申请要求2005年6月29日提交的标题为“5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的合成和纯化”的临时申请序列号60/695,031的优先权。
发明背景
发明领域
[001]本发明涉及制备和纯化5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素、-(-)-表儿茶素、-(-)-儿茶素和-(+)-表儿茶素的方法以及它们的脱苄基化成为(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素和(+)-表儿茶素的方法。
相关技术讨论
[002]新近研究报道了多元酚例如儿茶素和表儿茶素、它们的衍生物例如表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶精没食子酸酯以及它们称为原花青素低聚物的生物活性。
[003]儿茶素、表儿茶素和原花青素是广泛分布在植物系统中的自然产生的多元酚。它们存在于可可、茶、水果、蔬菜和松树皮中。例如,绿茶叶含有(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素、表没食子儿茶精、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶精没食子酸酯,它们占干叶重量高达30%。据报道,它们的生物活性包括抗肿瘤活性、抗诱变活性和抗氧化剂活性。(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素和(+)-表儿茶素是黄烷-3-醇,它们具有下示结构。
(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素是量最大的天然产生的差向异构体。儿茶素和/或表儿茶素的低聚物称为原花青素。线性原花青素中单体单元通常具有(4β,8)或(4β,6)-键。
[004]合成(4β,8)和(4β,6)原花青素的方法公开在2001年3月27日颁发给L J.Romanczyk,Jr等的美国专利6,207,842;和2002年7月16日颁布的相关美国专利6,420,572;2003年3月4日颁布的美国专利6,528,664以及2005年2月1日颁布的美国专利6,849,749。制备(4β,8)和(4β,6)原花青素的备选方法公开在2005年3月8日颁发给L.J.Romanczyk,Jr等的美国专利6,864,377和2006年3月21日颁布的相关美国专利7,015,338。
[005]改进的制备表儿茶素-(4β,8)-儿茶素或-表儿茶素低聚物的方法由Allan P.Kozikowski等在2004年6月17日公布的美国专利2004/0116718和2005年1月27日公布的美国专利2005/0020512中公开。
[006]制备新的具有(8,8)、(6,6)或(6,8)键的原花青素的方法公开在2000年12月5日颁发给Werner Tückmantel等的美国专利6,156,912。制备具有这些键的原花青素的备选合成方法公开在上述美国专利6,864,377。
[007]制备新的具有(4α,8)键的原花青素的方法公开在2002年11月5日颁发给Allan P.Kozikowski等的美国专利6,476,241和2004年4月13日颁布的相关美国专利6,720,432。
[008]为对原花青素及其衍生物进行详细的生物学研究,需要由用于规模化合成所需纯度水平的市售原料大规模制备儿茶素和表儿茶素单体及其苄基化前体的有效合成方法。
发明概述
[009]制备基本上由5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素组成的苄基-保护差向异构体外消旋混合物的方法包括以下步骤:
(a)在碱的存在下,使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,形成(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(b)在还原条件下,使在步骤(a)中形成的化合物环合,形成5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯;
(c)将步骤(b)中形成的化合物氧化,形成外消旋混合物;和
(d)任选将步骤(c)中得到的外消旋混合物化学拆分,或通过制备高效液相色谱将步骤(c)中得到的外消旋混合物手性分离,将苄基-保护的差向异构体回收。在氢气氛下,用过量氢氧化钯在乙酸乙酯中使差向异构体脱苄基化,优选用气球保持约2-约3小时。
[0010]改进的制备(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双-(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮的方法包括以下步骤:在氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺的溶液存在下,使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双-(苄氧基)苯甲醛缩合,然后在低温下,在乙醇和四氢呋喃溶液中,与硼氢化钠和铈七水合物反应。收率为约35-40%。
[0011]步骤(b)中形成的5,7-双(苄氧基)苯基-2H-色烯是新化合物。通过在还原条件下,使(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮环合,制备该化合物。
[0012]制备基本上由5,7,3′,4′-四-O-苄基-保护的-(±)-儿茶素主要非对映体和(±)-表儿茶素次要非对映体组成的外消旋混合物的备选方法包括以下步骤:
(a)使5,7-双(苄氧基)-2-双(苄氧基)苯基-2H-色烯二羟基化,形成外消旋5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇;
(b)将步骤(a)中的外消旋3,4-二醇还原,形成外消旋混合物;和
(c)任选将外消旋混合物中的苄基化(±)-表儿茶素和(±)-儿茶素化学拆分或手性分离。在室温下,在氢气氛下,优选用气球,通过与过量氢氧化钯在乙酸乙酯中反应,使分离的差向异构体脱苄基化。
[0013]制备含5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素的外消旋混合物的另一种方法包括以下步骤:
(a)在酸性条件下,使3,5-双(苄氧基)苯酚与(E)-3-(3,4-双(苄氧基)-苯基)丙-2-烯-1-醇偶合,形成基本上由(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3,4-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)-苯酚组成的混合物;
(b)通过硅胶柱层析将步骤(a)中形成的化合物分离;
(c)使步骤(b)中分离的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应,形成(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)-苯氧基(叔丁基)二甲基硅烷;
(d)通过与四氧化锇和N-甲基吗啉-N氧化物反应,使步骤(c)中得到的化合物二羟基化,形成外消旋3-(2,4-双(苄氧基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-丙-1,2-二醇,然后使其与氟化正四丁基铵反应,得到3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇;
(e)在酸催化条件下,用原甲酸三乙酯将步骤(d)中形成的1,2-二醇转化为3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚,或用原丙酸三乙酯将该1,2-二醇转化为3,5-双(苄氧基)-2-((5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基)苯酚;和
(f)先在室温下,然后在约40°-约60℃下,在甲醇和二氯甲烷或二氯乙烷的混合物中,将步骤(e)中形成的化合物用碳酸钾处理,形成5,7,3,4-四-O-苄基-(±)-儿茶素和(±)-表儿茶素。将溶剂真空除去。将残渣用乙酸乙酯和水萃取。将水除去,乙酸乙酯相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发,得到粗5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。将非对映体分离,并在室温下,在氢气氛下,优选用气球,通过与氢氧化钯在乙酸乙酯中反应,进行脱苄基化。
[0014]制备特殊差向异构体(-)-儿茶素和(+)-表儿茶素和它们的苄基化类似物的方法包括以下步骤:
(a)在碱优选氢化钠的存在下,在N,N-二甲基甲酰胺中,使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,形成(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(b)在四氢呋喃和乙醇的混合物中,将步骤(a)中形成的化合物用硼氢化钠和氯化铈七水合物选择性还原,形成(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)-苯酚;
(c)使步骤(b)中形成的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑和N,N-二甲基甲酰胺中反应,或在室温下与叔丁基二甲基氯硅烷在三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液中反应,形成(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷;
(d)在甲磺酰胺的存在下,在叔丁醇、水和四氢呋喃或二氯甲烷的混合物中,用AD-mix-α使步骤(c)中形成的化合物不对称二羟基化,形成(1S,2S)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙烷-1,2-二醇;或用AD-mix-β不对称二羟基化,形成(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙烷-1,2-二醇;
(e)通过与氟化正四丁基铵在乙酸和四氢呋喃或二氯甲烷中反应,使步骤(d)中形成的(1S,2S)-或(1R,2R)-1,2-二醇脱保护,当(1S,2S)-1,2-二醇反应时,形成(1S,2S)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙烷-1,2--二醇,或当(1R,2R)-1,2-二醇反应时,形成(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-丙烷-1,2-二醇;
(f)使步骤(e)中形成的脱保护的(1S,2S)-或(1R,2R)-1,2-二醇与原丙酸三乙酯或原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸吡啶反应,当(1S,2S)-1,2-二醇反应时,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素-3-O-丙酯或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素-3-O-甲酰基酯,或当(1R,2R)-1,2-二-醇反应时,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素-3-O-丙酯或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素-3-O-甲酰基酯;
(g)在甲醇和二氯甲烷或二氯乙烷的混合物中,使步骤(f)中形成的5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素-3-O-丙酯或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素-3-O-甲酰基酯与碳酸钾反应,形成5,7,3′,4′-四-O-(+)-儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-(-)-儿茶素;和
(h)任选在室温下,在用气球的氢气氛下,用过量氢氧化钯在乙酸乙酯中将步骤(g)中得到的化合物脱苄基化,形成(-)-儿茶素或(+)-儿茶素。
优选的实施方案描述
A部分-由2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮和3,4-双(苄氧基)苯甲醛制备5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和-(±)-表儿茶素的外消旋混合物
[0015]该方法的反应顺序如下所示:
所用的合适的碱包括哌啶、吡啶、叔丁醇钾和氢氧化钾的回流乙醇溶液;和约0℃的氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液。优选,在约65℃下,在四氢呋喃和乙醇的混合物中,用硼氢化钠进行环合步骤(b)。优选,用硼烷、四氢呋喃、过氧化氢和氢氧化钠进行氧化步骤。
[0016]在室温(RT)-约80℃下,在碳酸钾(K2CO3)的存在下,通过用苄基卤例如苄基溴(BnBr)或苄基氯(BnCl)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液将2,4,6-三羟基-苯乙酮苄基化,制备第一步骤中使用的2-羟基-4,6-双(苄氧基)-2-苯乙酮原料。经硅胶层析和在二氯甲烷和甲醇的混合物中重结晶后,分离得到需要的化合物。在室温(RT)下,在碳酸钾(K2CO3)的存在下,通过用苄基卤例如苄基溴(BnBr)或苄基氯(BnCl)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液,优选用略微过量的苄基溴和碳酸钾将3,4-二羟基苯甲醛苄基化,制备第一步骤中使用的3,4-双(苄氧基)苯甲醛原料。各自的优选量为约2.1当量。使需要的化合物在乙酸乙酯和庚烷的混合物中重结晶。
B部分-由2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮和5,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基-2H-色烯制备5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和-(±)-表儿茶素的外消旋混合物
[0017]该方法的反应顺序如下所示:
[0018]按照该方法,将5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基-2H-色烯二羟基化,形成又称为5,7,3,4-四-O-苄基-黄烷(flavan)-3-烯的外消旋(3S,4S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇。优选,在室温下,在叔丁醇、水(H2O)和四氢呋喃的混合物中,用四氧化锇(OsO4)和N-甲基吗啉氧化物进行二羟基化。通过用二氯甲烷和甲基叔丁基醚结晶,将需要的化合物纯化。将该化合物还原,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的外消旋混合物。优选,在55-60℃下,用氰基硼氢化钠(NaCNBH3)在乙酸(AcOH)中进行还原。将混合物化学拆分,回收5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素,或通过手性制备高效液相色谱分离差向异构体。第二种方法的反应顺序如下所示。
C部分-由3,5-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)-苯酚和(E)-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇制备5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和-(±)-表儿茶素的外消旋混合物
[0019]该方法的反应顺序如下所示:
[0020]该方法包括以下步骤:
(a)在酸性条件下,使3,5-双(苄氧基)苯酚与(E)-3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙-2-烯-1-醇偶合,形成(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚;
(b)使步骤(a)中形成的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应,形成(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)-二甲基硅烷;
(c)通过硅胶柱层析将步骤(b)中形成的化合物分离;
(d)在叔丁醇、水和四氢呋喃的混合物中,用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物将步骤(c)中分离的化合物二羟基化,形成外消旋3-(2,4-双(苄氧基)-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇;
(e)用氟化四丁基铵在四氢呋喃中将步骤(d)化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团除去,形成外消旋3-(2,4-双(苄氧基)-6-(羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙-1,2-二醇;
(f)将步骤(e)中形成的化合物转化为3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚;和
(g)在甲醇和二氯乙烷溶剂混合物中,通过用碳酸钾处理,将步骤(f)中形成的化合物转化为5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。通过真空除去溶剂,将残渣用乙酸乙酯和水萃取,除去水,乙酸乙酯相经硫酸钠干燥,将乙酸乙酯蒸发,对反应混合物进行后处理,回收粗5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。
[0021]在第3步中,在室温下,通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应引入叔丁基二甲基甲硅烷基,将(E)-3,4-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚的酚羟基保护。当在室温下,在催化量的N,N-二甲基氨基吡啶和3当量三乙胺的二氯甲烷溶液的存在下,将保护的-2H-色烯用1.5当量叔丁基二甲基氯硅烷和3当量咪唑处理48小时,经硅胶层析分离后,得到保护的化合物,收率65-72%。当在室温下,将该化合物用1.5当量咪唑的15体积N,N-二甲基甲酰胺溶液处理24小时,分离到保护的化合物,收率仅为51%。当二甲基甲酰胺的量减至8.5-10体积时,得到的保护的化合物的收率为76-99%。进一步将N,N-二甲基甲酰胺的量减至5体积,经硅胶短柱纯化后,分离到96%保护的化合物(化学纯度>99%)。在更大规模水平上,得到的保护的二醇的收率为81%,纯度98%和对映体过量81%。
[0022]在第5步中,将(1R,2R)-或(1S,2S)-3-(2,4-双(苄氧基)-苯基丙-1,2-二醇脱保护。在环境温度下,用氟化正四丁基铵和冰乙酸将叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团除去。然后在室温下,将经过萃取后处理得到的粗产物用25%甲基叔丁基醚的乙酸乙酯溶液处理,得到需要的三元醇,收率80-91%,经手性HPLC证实对映体过量88.2%,无未知杂质形成。
[0023]在第6步中,将(1R,2R)-或(1S,2S)-3-双(苄氧基)-6-羟基苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基(pehnyl)-丙-1,2-二醇用原甲酸三乙酯或优选原丙酸三乙酯和催化量的对甲苯磺酸吡啶处理,通过未分离的3,5-双(苄氧基)-2-((4R,5R)-5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-乙基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚中间体,环合为5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素-3-O-丙酯或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素-3-O-丙酯,收率良好。但是,该反应产生多种副产物。当将反应溶剂由1,2-二氯乙烷改为二氯甲烷时,经过萃取后处理后,定量收率得到需要的化合物。氯甲酸酯中间体3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚在正常贮存条件下不稳定,产生多种不期望的副产物。因此,粗产物在最后步骤中使用,无须任何进一步的纯化。TLC分析表明,该粗产物含少量杂质。经HPLC证实,纯度为98%(AUC)。由该中间体得到的进一步反应产物得到需要的化合物即苄基化儿茶素,但收率和纯度都低。观测到多种其它副产物。但是,丙酸酯中间体3,5-双(苄氧基)-2-((5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-2-乙基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基)苯酚稳定,按HPLC分析判断,由该中间体得到的产物的纯度较高。
[0024]在最后步骤中,优选在二氯甲烷和甲醇的混合物中,在碳酸钾的存在下,在室温下,将3-羟基位上的酯基水解24小时。使用甲醇和二氯甲烷的混合物致使反应加快。按HPLC判断,手性纯度为~67%对映体过量。化学纯度>95%。
D部分-特殊差向异构体5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素和-(+)-表儿茶素的制备
[0025]制备特殊差向异构体方法的反应顺序如下所示:
在该7步方法中,用市售2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮和3,4-双(苄氧基)苯甲醛作原料。
[0026]在第1步中,在碱例如氢氧化钠或氢化钠或氢化钾或氢氧化钾的存在下,通过使2,4-二-O-苄基-6-羟基-苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,形成(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮,并在还原条件下,使得到的化合物环合,制备第1步中使用的(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚。
[0027]在0℃-5℃下,在四氢呋喃和乙醇的混合物中,用硼氢化钠和氯化铈将(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮的共轭酮选择性还原,得到(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚,收率76%。该方法是合成该化合物的改进方法。
[0028]在第4步中,在~0.8°至~0.2℃下,在甲磺酰胺的叔丁醇/水溶液存在下,用四氢呋喃作共溶剂,用AD-Mix-α或AD-Mix-β将(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷不对称二羟基化。用四氢呋喃共溶剂代替二氯甲烷,增加反应速度(由96至24小时)。较低温度(~0.8°至~0.2℃相对于0-5℃)还提高二元醇的光学纯度。得到的需要的二元醇的收率良好,对映体过量87-89%(按手性HPLC判断)。萃取后处理后,定量收率将保护的二元醇(1S,2S)-1,2-二醇或(1R,2R)-1,2-二醇分离。当使用AD-mix-α时,应得到相似结果。
[0029]在第5步中,将保护的二元醇用2当量氟化正四丁基铵的四氢呋喃(THF)溶液处理,形成(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇,定量收率将其分离。但是,按照手性HPLC分析判断,该化合物的对映体过量仅为67%。收率和对映体过量不一致。重复进行脱甲硅烷基化,达到收率75%,对映体过量84%。通过用热甲基叔丁基醚或乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的各种混合物(80%/20%、10%/90%或75%/25%)研磨,增加化合物的对映体过量的企图导致甚至更低的对映体过量值,和形成未鉴别的杂质。当在低温(0-5℃)下,在等摩尔量的冰乙酸(AcOH)和氟化正四丁基铵的四氢呋喃溶液的存在下脱保护时,按手性HPLC判断,在转化期间,立体化学的完整性得到保留。据信,使用乙酸和氟化正四丁基铵导致原位形成氟化氢,因此避免产生可造成不期望的副反应的碱性。优选的条件是在0-5℃下,使用等摩尔量的冰乙酸和氟化正四丁基铵的四氢呋喃溶液。可用二氯甲烷代替四氢呋喃。
[0030]在第6步中,当用冰乙酸的二氯甲烷溶液代替对甲苯磺酸吡啶(PPTS)时,反应速度极慢,得到的需要的环状原甲酸酯的收率仅为26%。在室温下,在酸性条件下,形成环状原甲酸酯,而在60°-65℃下发生环合。
[0031]在最后一步中,不可用其它溶剂例如乙腈代替二氯甲烷溶剂。通过用原丙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯,改善3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚的稳定性。在催化量的对甲苯磺酸吡啶的1,2-二氯乙烷溶液的存在下,在60℃下保持约~6小时,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素的环状3-O丙酸酯。3-O-丙酸酯比3-O-甲酸酯更稳定,并通过萃取后处理,然后经硅胶层析纯化后,回收到单一产物(79%收率)。
E部分-5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素外消旋混合物的纯化
[0032]由外消旋混合物制备对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的方法包括以下步骤:
(a)将基本上由5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素组成的外消旋混合物的3-位用二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯酯化,形成(±)-(2R,3R)-1-((2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯外消旋混合物;
(b)将步骤(a)中得到的外消旋混合物分级结晶,回收对映体纯琥珀酸酯;和
(c)将步骤(b)中得到的对映体纯琥珀酸酯水解,形成对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。
[0033]通过改进方法制备以上方法中使用的二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯,该改进方法涉及在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下,使二苯甲酰基-L-酒石酸与甲醇在二氯甲烷中反应,并将反应混合物后处理。
[0034]纯化方法的第1步中使用的二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯通过以下方法制备:(a)在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下,使二苯甲酰基-L-酒石酸与甲醇在二氯甲烷中反应;和(b)将反应混合物后处理。
[0035]通过将N,N-二-环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液、5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素、二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯和4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中的混合物搅拌,然后过滤,进行酯化步骤。将混合物过滤,浓缩,通过硅胶柱层析纯化。将含(+)-(2R,3R)-((2R,2S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基))苯并二氢吡喃-3-基-4-甲基)-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯的组分洗脱,将溶剂除去。将合并的组分干燥。优选在氮气氛下,先在冰浴温度下,然后在室温下进行搅拌和过滤步骤。(+)-(2R,3R)-((2R,2S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基))苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯与二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯以约1∶1.3(当量∶当量)的比例存在。
[0036]优选用与约等体积二氯甲烷和庚烷混合的硅胶固定相进行纯化步骤。二氯甲烷∶庚烷流动相比例由约1∶1(v/v)增至约9∶1(v/v)。
[0037]在约80%二氯甲烷和约20%庚烷(v/v)溶液中进行分级结晶步骤。
[0038]通过将琥珀酸酯溶于氢氧化钾和甲醇,在40-45℃下加热,再用二氯甲烷和氢氧化钾的甲醇溶液稀释,进行水解(+)-(2R,3R)-((2R,2S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基))苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯的步骤。将溶液加热约4h。将溶剂真空除去。将回收的产物悬浮于水,加热,然后真空浓缩。将反应物用二氯甲烷稀释,洗涤,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,粗产物经硅胶层析纯化,用二氯甲烷/庚烷洗脱。将含5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的组分合并,将溶剂除去。得到的结晶产物为对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。
[0039]虽然通过以上氢氧化钾水解得到需要的产物即5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的收率良好,但也可使用其它碱例如氢氧化锂的四氢呋喃溶液或氢氧化钠或更弱的碱。如果使用低级醇作溶剂,有可能发生酯交换。
[0040]在以下实施例中,除另有说明外,所有份均为重量份,eq为当量,m为摩尔,v为体积,RT为室温,h为小时,min为分钟,HPLC为高效液相色谱,其中按在280nm波长处测得的AUC%(曲线下面积%)报道结果。
[0041]以下为开发的反相手性HPLC方法,以测定5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的手性纯度。所有试剂均为HPLC级。外消旋体参比物由内部来源获得。使用带PDA检测和数据系统的标准HPLC系统。固定相由150×4.6mm ID.和5μ粒度的Chiralpack AD-RH分析柱(Chiral Technologies,Inc.,WestChester,PA)组成。二元流动相由(A)水相和(B)乙腈相组成。通过将约2-3mg参比物加入HPLC瓶中,将其溶于1mL乙腈,将溶液振摇,使其完全溶解,制备用于HPLC分析中峰鉴别的参比物。通过将约2-3mg样品加入HPLC瓶,将其溶于1mL乙腈,将溶液振摇,使其完全溶解,制备用于HPLC分析的样品。在60℃柱温下,按1.0m1/min流速,用恒定A∶B比为35∶65的二元流动相进行HPLC。运行时间为40分钟,平衡1分钟。样品大小(注射体积)为5μL。检测波长为280nm,峰宽(响应时间)>0.1min。进样模式由至少一针空白,然后一针样品,如果需要再加一针用于峰鉴别的参比物样品组成。通过下列4种差向异构体的相对保留时间和拖尾因子表示测定4种5,7,3′,4′-四-O-苄基(±)-儿茶素和(±)-表儿茶素的手性纯度的以上系统的适应性:
化合物 | 保留时间(min) | 理论塔板数 | 拖尾因子 |
5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素Bn4-(+)-C | 13.15 | 4516 | 111 |
5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素Bn4-(-)-C | 14.98 | 4285 | 1.12 |
5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-表儿茶素Bn4-(-)-EC | 16.45 | 4307 | 1.17 |
5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素Bn4-(+)-EC | 24.58 | 3315 | 1.25 |
理论塔板数是指HPLC柱保持样品带窄的能力。具有大塔板数的柱给出窄带;填充小粒子的长柱给出最高塔板数。拖尾因子是指峰的不对称形状,技术上定义为具有>1的不对称因子。
样品中各差向异构体的手性纯度计算如下:
Bn4-(+)-C的手性纯度%=Bn4-(+)-C/Bn4-(+)-C和Bn4-(-)-C的总峰面积。
Bn4-(-)-C的手性纯度%=Bn4-(-)-C/Bn4-(+)-C和Bn4-(-)-C的总峰面积。
Bn4-(+)-EC的手性纯度%=Bn4-(+)-EC/Bn4-(+)EC和Bn4-(-)EC的总峰面积。
Bn4-(-)-EC的手性纯度%=Bn4-(-)-EC/Bn4-(+)-EC和Bn4-(-)-EC的总峰面积。
以下是使Bn4-(+)-C、Bn4-(-)-C、Bn4-(-)-EC和Bn4-(+)-EC的混合物分离的典型的手性HPLC色谱图:
用以上开发的手性HPLC方法,可将4种异构体即Bn4-(+)-C、Bn4-(-)-C、Bn4-(-)-EC和Bn4-(+)-EC分离。
使用以下分析方法:
化学纯度
用带PDA检测和数据系统的标准HPLC系统测定化学纯度。柱是Agilent,Zorbax,3.5μm,SB-C8,2.1×50mm柱(Cat#871700-906)。柱温为25℃。使用前,将柱平衡2分钟。流动相是A:0.01%三氟乙酸/水:将100μL三氟乙酸加入1L水中,充分混合;和B:0.01%三氟乙酸/乙腈:将100μL三氟乙酸加入1L乙腈,充分混合。流速为0.8ml/min。检测波长为280nm。注射体积为5μL。梯度程序为:
时间(Min) %B
0 5
4 100
6 100
光学纯度
通过带PDA检测和数据系统的标准HPLC系统,测定(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇和(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙-1,2-二醇的光学纯度。柱是ChiralcelOJ-RH,5μ,150×4.6mm分析柱(Cat.#17724(Chiral Technologies,Inc.))。柱温为40℃。流动相是恒定A(水)/B(ACN)乙腈(35/65v/v)。流速为1mL/min。运行时间30min。检测波长为210nm。注射体积为5μl。
实施例
实施例1-2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮的制备
[0042]该实施例阐述了标题化合物由市售2,4,6-三羟基苯乙酮制备和纯化。搅拌下,将2,4,6-三羟基苯乙酮(10g,0.054mol,1当量)和碳酸钾(16.3g,0.118mol,2.2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL,10体积,1g/10ml)悬浮液在80℃下加热。向该悬浮液中一次性加入苄基氯(13.6mL,0.118mol,2.2当量)。将悬浮液在80℃下保持约1h。将反应混合物冷却至室温,小心用1M盐酸(200mL)酸化。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用水(100mL)洗涤两次,用盐水(100mL)洗涤两次,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到红色粘性油状物。将油状物溶于二氯甲烷,使其通过200g硅胶短柱。将硅胶用1L二氯甲烷洗脱。将合并的溶剂减压蒸发,得到油状物,在室温下静置固化。产量为18.7g。HPLC纯度为69%纯度。产物含19.7%三苄基杂质。
[0043]将粗固体溶于热二氯甲烷(15mL),缓慢加入甲醇(20ml)。立即开始出现固体。搅拌下,将悬浮液冷却至室温。将固体抽滤,用甲醇(75mL)洗涤,在高真空下干燥,得到9.1g灰白色固体。收率为49%。HPLC纯度为96.9%。产物含约2.54%三苄基杂质。
[0044]筛选了多种反应条件和各种苄基化试剂(苄基溴(BnBr)和苄基氯(BnCl),以优化选择性苄基化。结果列于表1。
表1
原料量 | 碳酸钾 | 苄基卤 | 二甲基甲酰胺 | 条件 | 结果 | 收率 |
1g5.9mol1当量 | 1.73g12.5mol2.1当量 | BnBr2当量 | 8ml | 在室温下搅拌21h | 经硅胶层析后分离 | 38.5% |
0.3g1当量 | 2.1当量 | BnBr2当量 | 8ml | 在室温下搅拌24h | 经硅胶层析后分离 | 38.5% |
0.3g1当量 | 1.73g12.5mol2.1当量 | BnCl2.2当量 | 10ml | 在室温下搅拌,然后在40℃下搅拌 | 需要的产物 | 58.6% |
5g1当量 | 22当量 | BnCl2.2当量 | 10ml | 在40℃下搅拌6h,然后在80℃下搅拌1h | 需要的产物 | 46.6% |
0.3g1当量 | 2.2当量 | BnCl2.2当量 | 10ml | 在80℃下保持1h | 需要的产物 | 76.6% |
0.3g1当量 | 2.2当量 | BnCl2.2当量 | 10ml | 在60℃下保持1h | 需要的产物 | 68.5% |
0.3g1当量 | 2.2当量 | BnCl3当量 | 10ml | 在60℃下保持1h | 需要的产物 | 74.5% |
0.3g1当量 | 2.1当量 | BnCl2.1当量 | 10ml | 保持在60℃下 | 需要的产物 | 70.3% |
0.3g1当量 | 3当量 | BnCl3当量 | 10ml | 在40℃下保持1h | 需要的产物 | 70.8% |
14.7g1当量 | 2.2当量 | BnCl2.2当量 | 150ml | 在80℃下保持1h | 粗产物 |
实施例2-3,4-双(苄氧基)苯甲醛的制备
[0045]在氮气氛下,在室温下,搅拌下,向市售3,4-二羟基苯甲醛(68g,0.492mol,1当量)、碳酸钾(170g,1.23mol,2.5当量)的N,N-二甲基甲酰胺(400ml,~5.9体积,~5.9mL/g)悬浮液中缓慢加入苄基溴(185.14g,1.08mol,2.2当量)。在加入苄基溴期间,随着内温由18.8°升至35.4℃,观察到放热。经TLC监测,反应完全。将反应混合物用200mL水和125mL 50%盐酸水溶液稀释。将反应混合物依次用500mL乙酸乙酯、200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用500mL水和500mL盐水溶液洗涤,经200g硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到浅褐色半固体,将其溶于150mL热乙酸乙酯。然后在搅拌下,缓慢加入600mL庚烷。将混合物冷却至室温,搅拌过夜。将固体抽滤,然后用200mL 10%乙酸乙酯和90%庚烷的混合物(v/v)洗涤两次,在高真空下干燥。收率为138.2g(88.2%)。HPLC纯度为100%。
实施例3-(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
[0046]在氮气氛下,在5min内,向氢化钠(60%油分散体,1.2g,0.0286mol,1.3当量)和2,4-双(苄氧基)-6-羟基-苯乙酮(7.66g,0.022mol,1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(130mL)冰冷悬浮液中缓慢加入3,4-双(苄氧基)苯甲醛(7g,0.022mol,1当量)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液。在冰浴温度下,将得到的溶液搅拌5min,然后在室温下搅拌约1.5h。通过TLC监控原料消耗状况。将反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释,用0.3N盐酸(300mL)、水(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到半固体产物。将粗产物用热甲醇(250mL)处理约0.5h,然后冷却至室温。将得到的固体抽滤,用甲醇(15mL)洗涤两次,在室温下,在高真空下干燥约18h。收率为12.2g(85.5%)。
实施例4-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基-2H-色烯的制备
[0047]在室温下,搅拌下,向(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(20g,0.0308mol,1当量)的四氢呋喃(400mL)和乙醇(200mL)溶液加入硼氢化钠(1.4g,0.037mol)。将得到的反应混合物缓慢加热回流。回流4-5h后,经HPLC分析表明,反应混合物中的原料消耗完,出现新峰。将反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(300mL)稀释。将反应混合物用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠(50g)干燥,抽滤。含需要的化合物的滤液用于下一实施例,无须纯化。
[0048]如果需要分离(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基),可通过硅胶层析,用约20%至约40%二氯甲烷/庚烷(v/v)作洗脱液,实现分离。
实施例5-5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的制备
[0049]先在0度至-5℃下,通过用硼烷-四氢呋喃处理化合物4h,在室温下保持2h,然后减压除去溶剂,将残渣用1M氢氧化钠和30%过氧化氢溶液在室温下处理2h,在氧化性硼氢化条件下,将(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮的3,4-双键氧化。将反应混合物用二氯甲烷稀释,用碳酸钾水溶液、水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥,过滤,将溶剂减压除去。粗产物经硅胶层析纯化,得到5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素。将该外消旋混合物分离,为灰白色固体。1H NMR分析表明5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素是主要的产物。手性HPLC分析表明,产物是5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的混合物。存在少量5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-表儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素。
实施例6-外消旋(3S,4S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇的制备
[0050]搅拌下,向叔丁醇(20ml)溶液、四氢呋喃(25ml)、3%四氧化锇水溶液(0.52ml)和50%N-甲基吗啉N-氧化物水溶液(0.8ml)中加入5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯(得自(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌约1.5h。通过HPLC分析监控,反应完全。将反应混合物用二氯甲烷(80mL)稀释,用5%硫酸钠水溶液(30mL)、水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到灰白色固体。将固体溶于二氯甲烷(10mL),加入甲基叔丁基醚(20mL)。将混合物在50℃下搅拌约10min。将混合物冷却至室温,将固体抽滤,用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤三次,在50℃下,在高真空下干燥1h。收率1g(48%)。
实施例7-5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的外消旋混合物的制备
[0051]将实施例6中得到的(3S,4S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇外消旋混合物用氰基硼氢化钠的冰乙酸溶液还原。将混合物在约50°-55℃下加热1h。TLC分析表明二元醇原料消耗完。将反应混合物减压浓缩至干,用二氯甲烷稀释,用氢氧化钠水溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机层浓缩,用甲苯驱赶(chased),溶于二氯甲烷,通过硅胶层析纯化。得到的粗产物再通过硅胶层析纯化。收率为82%。HPLC分析表明,产物为5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素的比例为87.5∶11.5(%AUC)的混合物。
实施例8-对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的制备
A部分-二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯的制备
[0052]在室温下,搅拌下,将总量1.9g(10mol,1当量)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺加入二苯甲酰基-L-酒石酸(3.58g,10mol,1当量)和1-羟基苯并三唑水合物(1.35g,10mol,1当量)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌10min。在~2min内,缓慢加入甲醇(O.4mL,10mol,1当量)。将得到的悬浮液在室温下搅拌2h。通过TLC监控,原料消耗完。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释,用水(50mL)洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥,通过硅胶短柱过滤。将硅胶短柱用二氯甲烷(100mL)洗涤两次,然后用乙酸乙酯(50mL)洗涤三次。将含需要的产物的组分(按TLC判断)合并。将溶剂真空除去。产物为灰白色固体。收率为88%。
B部分-将外消旋5,7,3′,4′-四-O-苄基化(±)-儿茶素酯化
[0053]在氮气氛下,将总量30mL 1M N,N-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液缓慢加入5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素(1.9g,0.0029mol,1当量)、A部分中得到的二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯(1.45g,0.0038mol,1.3当量)、4-二甲基氨基吡啶(50mg)在二氯甲烷中的冰冷却混合物中。将混合物在冰浴温度下搅拌4min,然后在室温下搅拌约20min,通过TLC和HPLC监控反应进程。将反应混合物抽滤,除去NN′-二环己基脲。将滤液真空浓缩至约5mL体积,加载在硅胶/二氯甲烷湿柱(36g)上。产物经硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷∶庚烷(1∶1-9∶1,v/v)洗脱。将含需要的产物的组分合并。将溶剂真空除去。在室温下,将合并的组分在高真空下进一步干燥,得到需要的产物,为灰白色固体。收率为98%。1H NMR分析表明,混合物含所有4种酯化的苄基-保护的儿茶素和表儿茶素差向异构体。
C部分-将(+)-(2R,3R)-((2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯分级结晶
[0054]在50℃下,将B部分中得到的混合物在热二氯甲烷∶庚烷(8∶2,v/v,~1g/2mL)中再重结晶两次,然后在二氯甲烷∶庚烷(8∶2,v/v,1g/3mL)中结晶三次,得到对映体纯(+)-(2R,3R)-((2R,3S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯,为灰白色固体。每次结晶后,通过1H NMR监控结晶进程。收率为62%。
D部分-对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素的制备
[0055]将C部分中得到的对映体纯化合物(3.2g,1当量)的0.05M氢氧化钾甲醇溶液(200mL)的溶液在40°-45℃下加热。将得到的粘稠胶状物再用二氯甲烷(30mL)和0.05M氢氧化钾甲醇溶液(225mL)稀释,在40°-45℃下加热约4h。将溶剂真空除去。将固体悬浮于水(~200mL)中,在70°-74℃(浴温)下加热1h,真空浓缩约10min。将浓缩的反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释,用水(20mL)洗涤一次,用盐水(50mL)洗涤两次,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去。粗产物经硅胶层析纯化,用50-100%二氯甲烷/庚烷洗脱。将含需要的产物的组分合并,将溶剂真空除去。通过将其溶于二氯甲烷(10mL)和甲基叔丁基醚(75mL),加热至70°-75℃,使产物结晶。将己烷(75mL)缓慢加入该热溶液直至微混浊溶液出现。用Dean-Stark装置将约45mL馏分收集。搅拌下,使溶液冷却至室温。将固体抽滤,用甲基叔丁基醚洗涤,在高真空下干燥,得到需要的差向异构体,为灰白色固体。收率为73%。HPLC纯度为100%。手性HPLC分析表明,5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素为97.93%,5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素为2.07%。光学纯度为96%对映体过量。
实施例9-(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚的合成
[0056]在酸性条件下,通过用25%硫酸/硅胶,使3,5-双(苄氧基)苯酚与(E)-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-丙-2-烯-1-醇偶合,制备(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-烯丙基)苯酚。参见L Li等,Org.Letts.2001,3(5),739。硅胶柱层析后分离出需要的产物。收率为35-40%。
实施例10-改进的制备(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)苯酚的方法
[0057]在室温下,向乙醇(236ml)和四氢呋喃(800ml)的溶液中加入氯化铈七水合物(74g,198.0mmol,2.5当量)。将混合物在室温下搅拌直至得到澄清溶液。向该溶液中依次加入(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(51.4g,79.23mmol,1当量)和四氢呋喃(500mL)。将溶液在室温下搅拌~10min,然后在搅拌下,冷却至-1.5°至-0.2℃(内温)。分次加入固体硼氢化钠(7.5g,197.37mmol,2.5当量),同时通过搅拌,保持内温≤-0.3℃。对于该规模水平,需要~0.5h加入硼氢化钠。将混合物在该温度(-0.8°至-0.3℃)下搅拌~2.5h。通过HPLC监控,反应完全。将反应混合物依次用5%柠檬酸水溶液(167mL)和乙酸乙酯(1.5L)淬灭。随着内温升至~12℃,将混合物搅拌。将有机层分离,用水(2×1L,1×800mL)和盐水(1×500mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到半固体。HPLC分析表明需要的产物为86%,副产物为14%(AUC)。粗产物经硅胶层析纯化,用庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(25/25/0.5,v/v/v)洗脱,得到需要的化合物,为灰白色固体。收率为38g(75.5%)。HPLC纯度为99.5%(AUC)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=3.55(d,J=5.4Hz,2H),4.94-5.08(m,5H),5.12(d,J=4.4Hz,4H),6.04-6.2(m,2H),6.22-6.4(m,2H),6.82(s,2H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),7.18-7.5(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=26.41,70.19,70.43,71.46,93.63,95.26,107.03,112.78,115.3,119.91,126.7,127.29,127.33,127.41,127.53,127.76,127.79,127.85,128.02,128.45,128.46,128.53,128.62,130.18,136.45,137.13,137.24,146.46,148.19,155.18,157.93,158.86
实施例11-(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
在室温下,在N,N-二甲基甲酰胺中,在咪唑存在下,使(E)-3-(3,5-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)苯酚与叔丁基二甲基氯硅烷反应(Org.Letts.20013(5),739)。硅胶柱层析后分离出需要的产物。
实施例12-(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
[0058]在室温下,搅拌下,向(E)-3-(3,5-双(苄氧基-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)烯丙基)苯酚(95g,150mmol,1当量)的二甲基甲酰胺(450mL,4.7体积)溶液中加入咪唑(30.63g,450mol,3当量)。向该混合物中分次加入叔丁基二甲基氯硅烷(45.17g,300mmol,2当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16h。TLC表明反应完全。将反应混合物倾入冰-水混合物(500g)中,用乙酸乙酯(1×500mL,1×250mL)萃取。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到粗产物,为油状物。粗产物通过硅胶短柱(~33%载样量)纯化,用15%乙酸乙酯/庚烷(v/v)洗脱,得到需要的化合物,为油状物。产量为95g。HPLC纯度为100%(AUC)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=0.1(s,6H),0.92(s,9H),3;46(d,J=5.7Hz,2H),4.88(d,J=3.5Hz,4H),4.98(d,J=3.5Hz,4H),5.92-6.22(m,4H),6.58-6.74(m,2H),6.8(s,1H),7.1-7.4(m,20H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=-4.08,18.23,25.65,25.84,26.84,70.15,70.18,71.36,71.48,93.95,98.53,112.33,112.68,115.33,119.58,127.25,127.31,127.35,127.68,127.7,127.87,127.92,128.39,128.41,128.44,128.59,129.03,137.31,137.43,137.46,149.08,158.09,158.35.
MS=749.4[M++H]
实施例13-(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇的制备
[0059]向AD-mix-β(450g)的叔丁醇和水混合溶剂(1.2L)冷(0-2℃)溶液中依次加入(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(93g,124.3mmol,1当量)的四氢呋喃(1.2L)冷溶液和甲磺酰胺(15.18g,159.8mmol,1.26当量)。然后将得到的混合物搅拌28h,同时保持内温在0°-2℃。TLC表明反应完全。加入焦亚硫酸钠溶液(10%水溶液,w/v,2L),让混合物升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(1×4L)萃取。有机层经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去,得到粗产物。粗产物通过硅胶短柱(20%载样量)纯化,得到需要的化合物。收率为77.43g(80%)。HPLC纯度为96.3%(AUC)。手性HPLC为86%对映体过量。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=0.01(s,6H),0.74(s,9H),2.4(d,J=5.6Hz,1H),2.64(d,J=7.2Hz,2H),3.0(d,J=3.2Hz,1H),3.58-3.72(m,1H),4.22(q,J=3.3Hz,1H),4.8(d,J=4.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.94(s,1H),5.92(d,J=2.2Hz,1H),6.1(d,J=2.2Hz,1H),6.63(s,2H),6.83(s,1H),7.04-7.3(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=-4.2,-4.02,18.24,25.82,27.65,70.24,70.52,71.31,71.47,75.57,76.6,94.26,98.91,109.92,113.81,115.15,119.86,127.23,127.29,127.33,127.49,127.7,128.03,128.08,128.38,128.42,128.66,128.71,134.68,136.52,136.9,137.4,155.25,158.36,158.43.
[α]20 D=+0.28°(c=1,CH2Cl2)
实施例14-(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇的制备
[0060]在1h内,向(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇(54g,68.96mmol,1当量)和冰乙酸(7.82mL,137.93mmol,2当量)的四氢呋喃(600mL)冷(0°-5℃)溶液中缓慢加入氟化正四丁基铵溶液(1M的四氢呋喃溶液,137.93mL,137.93mmol,2当量)。在冰浴温度下,将反应混合物搅拌2-3h,直至TLC(乙酸乙酯/庚烷,1/1,v/v)表明反应完全。将四氢呋喃真空除去,将反应混合物用5%碳酸氢钠冷水溶液淬灭,用二氯甲烷(2×400mL)萃取。使合并的有机层通过硅胶短柱(260g),用二氯甲烷(500mL)洗脱。将滤液合并,将溶剂真空除去,得到需要的产物,为灰白色固体。收率为41.9g(91%)。HPLC纯度为98.1%(AUC)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.4-2.6(m,2H),2.68-2.8(m,1H),3.7-3.9(m,1H),4.3(t,J=4.8Hz,1H),4.8-5.22(m,11H),6.1(d,J=2Hz,1H),6.2(d,J=2Hz,1H),6.72-6.98(m,2H),7.16(s,2H),7.2-7.6(m,20H),9.3(s,1H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=26.92,66.94,69.06,69.23,70.17,70.26,74.91,75.63,92.3,95.27,107.05,113.6,113.9,119.7,126.79,127.32,127.45,127.51127.58,127.59,127.63,128.2,128.24,128.29,137.18,137.29,137.38,137.4,147.17,147.76,157.06,157.71,157.75.
MS=651.5[M++H]
[α]20 D=-1.437°(c=1,CH2Cl2/MeOH,3/1,v/v)
实施例15-5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素的制备
A部分-5,7,3′,4′-四-O-(-)-儿茶素-3-O-丙酯的制备
[0061]搅拌下,向实施例12的(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇(40.4g,60.47mmol,1当量)的1,2-二氯乙烷(750mL)悬浮液中依次加入原丙酸三乙酯(12.76g,108.8mmol,1.8当量)和对甲苯磺酸吡啶(8.2g,32.65mmol,0.54当量)。然后将混合物在60°-62℃(内温)加热,在该温度下保持3-4h直至TLC表明原料消耗完。然后将反应混合物冷却至室温,通过硅胶短柱(300g)。将硅胶短柱再用二氯甲烷(1.5L)洗涤。将滤液合并,将溶剂真空除去,得到化合物5,7,3′,4′-四-O-(-)-儿茶素-3-O-丙酯。收率为41.9g(91%)。HPLC纯度=98.1%(AUC)。手性HPLC=86%对映体过量。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=0.98(t,J=7.6Hz,3H),2.0-2.28(m,2H),2.69(dd,J=6.8,16.8Hz,1H),2.82(dd,J=5.4,16.8Hz,1H),4.98(s,4H),5.08(s,2H),5,1(s,2H),5.24-5.3(m,1H),6,25(d,J=1.9Hz,2H),6.88(s,2H),6.94(s,1H),7.17-7.46(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=8.97,24.15,30.34,43.44,68.86,69.98,70.15,71.29,71.33,78.36,93.79,94.48,101.47,113.59,114.98,120.0,127.14,127.25,127.45,127.54,127.76,127.91,127.99,128.16,128.44,128.45,128.53,128.59,129.79,131.17,136.88,136.9,137.12,148.92,148.95,154.93,157.68,158.63,173.49.
MS=707.3[M++H]
[α]20 D=-0.881°(c=1,CH2Cl2)
B部分:-将5,7,3′,4′-四-O-(-)-儿茶素-3-O-丙酯转化为5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素
[0062]将粗5,7,3′,4′-四-O-(-)-儿茶素-3-O-丙酯溶于二氯甲烷(500mL)和甲醇(250ml)的混合物,然后加入碳酸钾(12.5g,90.7mol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3-4h直至TLC表明反应完全。将反应混合物过滤。将溶剂除去。将粗产物溶于甲醇(500mL),在室温下搅拌~0.5h。将固体抽滤,用甲醇(1×200mL)洗涤,在室温下真空干燥,得到粗5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素。收率为38.4g(97.5%)。
[0063]在~40℃(浴温)下,将粗5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素(37.5g)溶于甲苯(2.7L)。将得到的溶液在室温下放置~40h。将固体抽滤。将滤液真空浓缩,得到需要的化合物(31.4g,84%),按手性HPLC判断,对映体过量91%。将固体再溶于甲苯(1.4L),升温至40-45℃(浴温),然后在室温下放置15h。将固体抽滤。将滤液真空浓缩,得到需要的化合物,为灰白色固体。收率为21.6g(61%)。HPLC纯度为100%(AUC)。手性HPLC为96%对映体过量。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.55(d,J=3.7Hz,1H),2.62(dd,J=8.9,16.9Hz,1H),3.08(dd,J=5.7,16.5Hz,1H),3.8-4.02(m,1H),4.6(d,J=8.2Hz,1H),4.9(s,2H),4.97(s,2H),5.04(s,4H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),6.22(d,J=2.3Hz,1H),6.85(s,2H),7.0(s,1H),7.15-7.4(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=31.88,68.19,69.95,70.15,71.32,71.37,81.59,93.89,94.48,102.34,114.03,115.12,120.61,127.13,127.23,127.6,127.8,127.91,127.97,128.48,128.128.62,128.78,130.01,136.93,136.96,137.04,137.28,149.15,149.41,155.32,159.81.
MS=651.5[M++H]
[α]20 D=-0.508°(c=1,CH2Cl2)
实施例16-5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素的制备
A部分-(2S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯并二氢吡喃-3-酮的制备
[0064]向实施例13的5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素(9.36g,14.4mmol,1当量)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane试剂(7.15g,16.87mol,1.17当量)。搅拌5min后,得到澄清溶液。向该溶液中滴加含水(wet)二氯甲烷(10ml)。将得到的反应混合物在室温下搅拌~2.5h,直至TLC表明反应完全。将反应混合物用10%碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭。将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1×500mL,1×200mL)萃取。将有机层合并,用水(1×300mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去。将粗产物溶于二氯甲烷(25mL),通过硅胶短柱(75g)。将硅胶短柱用二氯甲烷(300mL)洗脱。将合并的滤液真空浓缩,得到需要的化合物,为灰白色固体。收率为7.85g(85%)。HPLC纯度为88%(AUC)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ=3.31-3.64(m,2H),4.96(s,4H),5.07(s,2H),5.1(s,2H),5.2(s,1H),6.3(d,J=2Hz,2H),6.5(s,2H),6.94(s,1H),7.1-7.52(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=33.66,70.14,70.26,71.21,71.31,83.04,95.13,95.91,102.01,113.54,114.86,120.01,126.7,127.19,127.41,127.61,127.8,128.05,128.08,128.24,128.44,128.47,128.58,128.62,136.49,136.64,137.02,137.15,148.48,149.25,154.56,157.07,159.49,207.22.
MS=649.5[M++H]
B部分-将(2S)-5,7-双(苄氧基)苯并二氢吡喃-3-酮转化为5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素
[0065]搅拌下,将A部分中得到的化合物(6g,9.26mmol,1当量)的甲苯(90ml)和2-丙醇(33ml)悬浮液加热回流,同时与蒸馏装置连接,收集反应期间形成的丙酮。使反应继续进行直至TLC表明反应完全。将混合物冷却至室温,搅拌下,用5%硫酸水溶液(125ml)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将有机层合并,用水(3×100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤。将溶剂真空除去。将粗产物用苯/庚烷(4/1,v/v,250mL)重结晶,得到需要的产物,为灰白色固体。收率为5.38g(89%)。HPLC纯度为100%(AUC)。手性HPLC为96%对映体过量。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.65(br s,1H),2.8-3.04(m,2H),4.18(br s,1H),4.88(s,1H),5.0(s,4H),5.2(s,4H),6.2(s,2H),6.92(s,2H),7.13(s,1H),77.2-7.6(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=28.26,66.74,70.01,70.2,71.43,71.5,78.42,94.14,94.82,101.06,113.72,116.24,119.57,127.22,127.3,127.53,127.82,127.86,127.88,127.97,128.48,128.65,128.88,128.91,131.56,136.88,137.85,149.03,158.87,158.83
MS=651.5[M++H]
[α]20 D=+2.4°(c=1,丙酮)
实施例17-将(-)-儿茶素脱苄基化:
[0066]在室温下,在~15psi下,将5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素(2.13g,3.27mmol,1当量)和20%氢氧化钯/碳(50%湿重,0.53g,25%(重量))的乙酸乙酯(125mL)悬浮液氢化3h。HPLC表明原料消耗完。通过0.45微米柱,将催化剂过滤除去。将柱用乙酸乙酯(20ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残渣溶于水(100ml),冷冻并冻干,得到需要的化合物,为白色固体。收率0.8g(84%)。
HPLC纯度为99%(AUC)。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ=2.51(dd,1H,J=8.3,16Hz),2.9(dd,1H,J=5.4,16Hz),3.78-4.05(m,2H),4.58(d,1H,J=7.6Hz),5.88(d,1H,J=2.3Hz),6.02(d,1H,J=2.3Hz),6.6-6.8(m,2H),6.86(d,1H,J=1.7Hz),7.8(d,2H,J=16.6Hz),7.91(s,1H),8.1(s,1H).
13C NMR(75MHz,丙酮-d6)δ=28.76,68.37,82.68,95.5,96.18,100.67,115.25.115.75,120.08,132.22,145.69,156.91,157.19,157.71.
MS=291,1[M++H]
实施例18-将(+)-表儿茶素脱苄基化:
[0067]在室温下,在~15psi下,将5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素(0.4g,0.615mmol,1当量)和20%氢氧化钯/碳(50%湿重,0.008g,25%(重量))的乙酸乙酯(20mL)悬浮液氢化3h。HPLC表明原料消耗完。通过0.45微米柱,将催化剂过滤除去。将柱用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残渣溶于水(100ml),冷冻并冻干,得到需要的化合物,为白色固体。收率0.18g,84%。HPLC纯度为98.4%(AUC)。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ=2.44(dd,1H,J=3.3,16.5Hz),2.68(dd,1H,J=4.5,16.5Hz),3.3(s,1H),3.0-4.02(m,1H),4.6(d,1H,J=4.6Hz),4.7(s,1H),5.68(d,1H,J=2.2Hz),5.85(d,1H,J=2.2Hz),8.67(s,1H),8.75(s,1H),8.88(s,1H),9.1(s,1H).
13C NMR(75MHz,丙酮-d6)δ=28.07,64.82,77.96,94.0,95.0,98.4,114.66,114.8,117.85,130.51,144.34,144.4,155.66,156.13,156.41.
MS=291.1[M++H]
[0068]虽然结合某些具体实施方案描述了本发明,但应认识到,本领域技术人员可进行许多修改和变化,而不背离本发明。因此,权利要求将包括可落入本发明真实宗旨和范围内的所有此类修改和变化。
Claims (20)
1.一种制备基本上由5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素主要非对映体和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素次要非对映体组成的外消旋混合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在碱的存在下,使2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,形成(E)-1-(2′,4′-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(b)在还原条件下,使步骤(a)中形成的化合物环合,形成5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯;和
(c)将步骤(b)的化合物氧化,形成所述外消旋混合物。
2.权利要求1的方法,所述方法还包括在室温至约80℃下,在碳酸钾存在下,通过用苄基溴或苄基氯在N,N-二甲基甲酰胺中将2,4,6-三羟基-苯乙酮苄基化,制备2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮的步骤;还包括在碳酸钾存在下,通过用苄基溴或苄基氯在N,N-二甲基甲酰胺中将3,4-苯甲醛苄基化,制备3,4-双(苄氧基)苯甲醛的步骤;和还包括通过化学拆分或制备高效液相色谱分离所述外消旋混合物中的差向异构体的步骤。
3.权利要求2的方法,所述方法还包括在氢气氛下,在室温下,用过量氢氧化钯在乙酸乙酯中将所述差向异构体脱苄基化约2至约3小时的步骤。
4.权利要求2的方法,所述方法还包括以下步骤:(a)用DessMartin Periodinane将5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素氧化,形成(2S)-或(2R)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯并二氢吡喃-3-酮,和(b)在回流下,将步骤(a)中的(2S)-或(2R)-5,7-双(苄氧基)-2-3′,4′-双(苄氧基))-苯并二氢吡喃-3-酮用异丙醇铝和2-丙醇在甲苯中立体有择性还原,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-表儿茶素。
5.权利要求4的方法,所述方法还包括在室温下,在氢气氛下,在乙酸乙酯中用氢氧化钯使5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素、5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素、5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-表儿茶素、5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素脱苄基化的步骤。
7.5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯。
8.一种制备权利要求7的5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯的方法,所述方法包括在还原条件下,用硼氢化钠在回流乙醇中使(E)-1-(2′,4′-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙-2-烯-1-酮环合的步骤。
9.一种制备基本上由5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素主要非对映体和5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-表儿茶素次要非对映体组成的外消旋混合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2H-色烯二羟基化,形成外消旋(3S,4S)-5,7-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)苯并二氢吡喃-3,4-二醇;和
(b)将步骤(a)的所述3,4-二醇还原,形成所述外消旋混合物。
10.权利要求9的方法,其中二羟基化步骤(a)在室温下,在叔丁醇、水和四氢呋喃的混合物中,用四氧化锇和N-甲基-吗啉N-氧化物进行;和其中还原步骤(b)在乙酸中,用氰基硼氢化钠进行。
11.权利要求10的方法,所述方法还包括将所述非对映体分离,和通过在氢气氛下,在室温下,在乙酸乙酯中与过量氢氧化钯反应约1至约3小时,使所分离的差向异构体脱苄基化的步骤。
12.一种制备(±)5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素和5,7,3′,4′-四-O-(±)-表儿茶素的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在酸性条件下,使3,5-双(苄氧基)苯酚与(E)-3-(3′,4′-双(苄氧基)-苯基)丙-2-烯-1-醇偶合,形成(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚;
(b)使步骤(a)中形成的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应,形成(E)-(3,5-双(苄氧基)-2-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)-苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷;
(c)在室温下,在叔丁醇、水和四氢呋喃的混合物中,用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物将步骤(b)中形成的化合物二羟基化,形成3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双-(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚;
(d)将步骤(d)中得到的化合物的(叔丁基)二甲基硅烷保护基团除去,形成3-(2,4-双(苄氧基)-6-(羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-1,2-二醇;
(e)通过与原甲酸三乙酯或原丙酸三乙酯反应,将步骤(d)中得到的化合物活化,由所述原甲酸酯形成3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-2-乙氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)苯酚,或由所述原丙酸酯形成3,5-双(苄氧基)-2-(5-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-2-乙氧基-2-乙基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基)苯酚;和
(f)在室温或60℃下,在甲醇和二氯甲烷或二氯乙烷的混合物中,使步骤(e)中得到的二元醇与碳酸钾反应,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素。
13.权利要求12的方法,所述方法还包括以下步骤:将步骤(g)混合物中的溶剂真空除去;将残渣用乙酸乙酯和水萃取;将萃取液中的水除去;乙酸乙酯层经硫酸钠干燥;和将乙酸乙酯蒸发,回收粗5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素。
14.权利要求13的方法,其中所述脱苄基化步骤在室温下,在用气球的氢气氛下,用氢氧化钯在乙酸乙酯中进行。
15.权利要求12的方法,所述方法还包括以下步骤:将所述非对映体分离,和通过在室温下,在氢气氛下,与氢氧化钯在乙酸乙酯中反应,使所分离的差向异构体脱苄基化。
16.一种制备5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-表儿茶素的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在碱的存在下,在N,N-二甲基甲酰胺中,使2-羟基-4,6-双(苄氧基)苯乙酮与3,4-双(苄氧基)苯甲醛缩合,形成(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮;
(b)在四氢呋喃和乙醇的混合物中,用硼氢化钠和氯化铈七水合物将步骤(a)中形成的化合物选择性还原,形成(E)-3,5-双(苄氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)烯丙基)苯酚;
(c)使步骤(b)中形成的化合物与叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑和二甲基甲酰胺中反应,或在三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶的存在下,在室温下在二氯甲烷中反应,形成(E)-(3,5-双(苄氧基)-(3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)-烯丙基)-苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷;
(d)在叔丁醇水和四氢呋喃或二氯甲烷的混合物中,在甲磺酰胺的存在下,使步骤(c)中形成的化合物与AD-mix-β反应,形成(1R,2R)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙烯-1,2-二醇,或与AD-mix-α反应,形成(1S,2S)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙烯-(1,2-二醇);
(e)使步骤(d)中形成的(1R,2R)-或(1S,2S)-1,2-二醇与氟化正四丁基铵在乙酸和四氢呋喃或二氯甲烷中反应,形成(1R,2R)-或(1S,2S)-3-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-1-(3′,4′-双(苄氧基)苯基-丙-1,2-二醇;
(f)使步骤(e)中形成的(1S,2S)-或(1R,2R)-1,2-二醇与原丙酸三乙酯和对甲苯磺酸吡啶反应,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(9-儿茶素-3-O-丙酯;和
(g)在甲醇和二氯甲烷或二氯乙烷的混合物中,使步骤(f)中形成的化合物5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素-3-O-丙酯与碳酸钾反应,形成5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素;和
(h)任选将5,7,3′,4′-四-O-苄基-(-)-儿茶素或5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素分离,和通过在室温下,与氢氧化钯在乙酸乙酯中反应,使所分离的化合物脱苄基化。
17.权利要求16的方法,其中在室温下,在用气球的氢气氛下,用氢氧化钯在乙酸乙酯中进行所述脱苄基化,形成(-)-儿茶素或(+)-儿茶素。
18.一种化学拆分5,7,3′,4′-四-O-苄基-(±)-儿茶素和5,7,3′,4′-(±)-表儿茶素外消旋混合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)将外消旋混合物中化合物的3-位用二苯甲酰基-L-酒石酸单甲酯酯化,形成外消旋(±)-(2R,3R)-1-((2R,3S)-5,7-双(苯甲酰氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯;
(b)将步骤(a)的化合物分级结晶,回收对映体纯(+)-(2R,3R)-1-((2R,3S)-5,7-双(苯甲酰氧基)-2-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3-基)-4-甲基-2,3-双(苄氧基)琥珀酸酯;和
(c)在约40°-约45℃下,在约80%二氯甲烷和约20%庚烷(v/v)溶液中用0.05M氢氧化钾的甲醇和二氯甲烷溶液,将步骤(b)的化合物水解,形成对映体纯5,7,3′,4′-四-O-苄基-(+)-儿茶素。
19.权利要求19的方法,所述方法还包括以下步骤:在碳酸钾的存在下,在室温-约80℃下,通过用苄基溴或苄基氯在N,N-二甲基甲酰胺中将2,4,6-三羟基-苯乙酮苄基化,制备2-羟基-4,6-双(苄氧基)-苯乙酮,和在碳酸钾的存在下,通过用苄基溴或苄基氯在N,N-二甲基甲酰胺中将3,4-苯甲醛苄基化,制备3,4-双(苄氧基)苯甲醛。
20.一种将(E)-1-(2,4-双(苄氧基)-6-羟基苯基-3-(3′,4′-双(苄氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮选择性还原的方法,所述方法包括在约0℃至约5℃下,在四氢呋喃和乙醇的混合物中,用硼氢化钠和氯化铈进行还原的步骤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69503105P | 2005-06-29 | 2005-06-29 | |
US60/695,031 | 2005-06-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101248057A true CN101248057A (zh) | 2008-08-20 |
Family
ID=37595477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800311610A Pending CN101248057A (zh) | 2005-06-29 | 2006-06-28 | (+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3',4'-四-o-苄基类似物的制备 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100048920A1 (zh) |
EP (1) | EP1896443A1 (zh) |
JP (1) | JP2009501706A (zh) |
CN (1) | CN101248057A (zh) |
AU (1) | AU2006263557A1 (zh) |
CA (1) | CA2612438A1 (zh) |
WO (1) | WO2007002877A1 (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103582635A (zh) * | 2011-01-27 | 2014-02-12 | 斯法尔制药私人有限公司 | 用于合成多酚的新方法 |
CN103833720A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-06-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种儿茶素类化合物的制备方法 |
CN105232527A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-01-13 | 王孝仓 | 含儿茶素的药物用于制备预防和/或治疗癌症药物中的用途 |
CN105283179A (zh) * | 2013-04-04 | 2016-01-27 | 斯法尔制药私人有限公司 | 表儿茶素及相关多酚的新类似物 |
CN108344609A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-31 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种快速鉴别真假葡萄籽提取物的薄层检测方法 |
CN109415400A (zh) * | 2016-06-21 | 2019-03-01 | 斯法尔制药私人有限公司 | (+)表儿茶素及其类似物的用途 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2557079A1 (en) * | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Nestec S.A. | Synthesis of catechin and epicatechin conjugates |
WO2014115174A2 (en) * | 2013-01-26 | 2014-07-31 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Novel approach for synthesis of catechins |
WO2016013030A2 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof |
CN104311524B (zh) * | 2014-09-30 | 2016-12-07 | 浙江大学 | 3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的选择性制备方法及产品 |
WO2017100757A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | University Of South Florida | Methods for making catechin derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207842B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-03-27 | Mars Incorporated | Process for preparing procyanidin(4-6 or 4-8) oligomers and their derivatives |
US6156912A (en) * | 1999-04-09 | 2000-12-05 | Mars, Incorporated | 88, 66, and 68 catechin and epicatechin dimers and methods for their preparation |
US7015338B1 (en) * | 1999-04-15 | 2006-03-21 | Mars Incorporated | Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers |
US6476241B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-11-05 | Mars Incorporated | Synthesis of 4α-arylepicatechins |
US7067679B2 (en) * | 2002-10-02 | 2006-06-27 | Mars, Inc. | Synthesis of dimeric, trimeric, tetrameric pentameric, and higher oligomeric epicatechin-derived procyanidins having 4,8-interflavan linkages and their use to inhibit cancer cell growth through cell cycle arrest |
JP2006507357A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-03-02 | プロテオテック・インコーポレイテッド | プロシアニジンb2の単離、精製および合成ならびにその使用 |
AU2002348823A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | A process for the preparation of (-)-epicatechin from a new natural source namely dichrostachys cinerea |
-
2006
- 2006-06-28 CA CA002612438A patent/CA2612438A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-28 JP JP2008520295A patent/JP2009501706A/ja not_active Withdrawn
- 2006-06-28 US US11/993,141 patent/US20100048920A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-28 EP EP06785910A patent/EP1896443A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-28 AU AU2006263557A patent/AU2006263557A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-28 WO PCT/US2006/025482 patent/WO2007002877A1/en active Application Filing
- 2006-06-28 CN CNA2006800311610A patent/CN101248057A/zh active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103582635A (zh) * | 2011-01-27 | 2014-02-12 | 斯法尔制药私人有限公司 | 用于合成多酚的新方法 |
TWI697489B (zh) * | 2011-01-27 | 2020-07-01 | 印度商天球醫藥私人有限公司 | 多酚新合成方法 |
CN105283179A (zh) * | 2013-04-04 | 2016-01-27 | 斯法尔制药私人有限公司 | 表儿茶素及相关多酚的新类似物 |
CN112724114A (zh) * | 2013-04-04 | 2021-04-30 | 斯法尔制药私人有限公司 | 表儿茶素及相关多酚 |
CN103833720A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-06-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种儿茶素类化合物的制备方法 |
CN103833720B (zh) * | 2014-03-13 | 2016-05-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种儿茶素类化合物的制备方法 |
CN105232527A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-01-13 | 王孝仓 | 含儿茶素的药物用于制备预防和/或治疗癌症药物中的用途 |
CN109415400A (zh) * | 2016-06-21 | 2019-03-01 | 斯法尔制药私人有限公司 | (+)表儿茶素及其类似物的用途 |
CN108344609A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-31 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种快速鉴别真假葡萄籽提取物的薄层检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006263557A1 (en) | 2007-01-04 |
EP1896443A1 (en) | 2008-03-12 |
JP2009501706A (ja) | 2009-01-22 |
WO2007002877A1 (en) | 2007-01-04 |
US20100048920A1 (en) | 2010-02-25 |
CA2612438A1 (en) | 2007-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101248057A (zh) | (+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3',4'-四-o-苄基类似物的制备 | |
CN103641808B (zh) | 色烯的对映选择性氢化方法 | |
HUE025904T2 (en) | Procedures for Purification of Trans - (-) - Delta9-Tetrahydrocannabinol and Trans - (+) - Delta9-Tetrahydrocannabinol \ t | |
CN103857665A (zh) | 儿茶素和表儿茶素结合物的合成 | |
CA1132589A (en) | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones | |
EP0553358B1 (en) | Process for producing 3-dpa-lactone | |
EP2328883B1 (fr) | Procede de preparation de nebivolol | |
KR100565423B1 (ko) | 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법 | |
CN111848374A (zh) | 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 | |
CN101891595B (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
Yoshida et al. | Synthesis of diospyrin, a potential agent against leishmaniasis and related parasitic protozoan diseases | |
EP0891974B1 (en) | Process for producing chromans | |
CN101665418B (zh) | 一种e-3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法 | |
CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
JP4093647B2 (ja) | クロマン化合物の製造方法 | |
Asolkar et al. | Synthesis of maritimin, a chromone from Pancratium maritimum | |
JP2714401B2 (ja) | クロマン誘導体の製造方法 | |
JP2714400B2 (ja) | クロマン誘導体およびその製造方法 | |
KR100542724B1 (ko) | 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법 | |
CN116514759A (zh) | 一种二氢杨梅素的合成方法 | |
CN113105329A (zh) | 一种(e)-甲酯3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸的合成方法 | |
JP2727005B2 (ja) | 芳香族炭素−炭素結合化合物の製造方法 | |
CN114605424A (zh) | 一种环淫羊藿素的制备工艺 | |
CN116924889A (zh) | 一种大麻二酚中间体的制备方法 | |
JPS6224431B2 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080820 |