KR100542724B1 - 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대두(soybean) 또는 검은콩(black soybean) 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등의 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조공정에서 핵심 중간체인 2-페닐아세토페논 유도체를 프리스 전위 반응을 이용하여 기존의 합성법 보다 훨씬 짧은 반응 단계와 손쉬운 단위반응 조작 및 분리 정제 조작에 의해 높은 수율로 제조한 다음 이로부터 제니스테인 및 다이드제인 등을 포함하는 다양한 이소플라보노이드계열 화합물을 고효율로 대량 생산할 수 있는 새로운 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
프리스 전위반응(fries rearrangement), 2-페닐아세토페논 유도체(2-phenylacetophenone derivatives), 제니스테인(genistein), 다이드제인(daidzein), 이소플라보노이드 계열 화합물

Description

이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법{A preparation method of isoflavonoid derivatives}
본 발명은 대두(soybean) 또는 검은콩(black soybean) 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등의 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조공정에서 핵심 중간체인 2-페닐아세토페논 유도체를 프리스 전위 반응을 이용하여 기존의 합성법 보다 훨씬 짧은 반응 단계와 손쉬운 단위반응 조작 및 분리 정제 조작에 의해 높은 수율로 제조한 다음 이로부터 제니스테인 및 다이드제인 등을 포함하는 다양한 이소플라보노이드계열 화합물을 고효율로 대량 생산할 수 있는 새로운 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
갱년기 여성들을 위한 에스트로겐 요법에서 강력한 에스트로겐 효과를 갖고 있는 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol ; DES) 등의 저렴한 합성 에스트로겐 의 사용이 미국 FDA에 의해 전면 금지된 이후로 여성호르몬을 대체해 줄 수 있는 천연의 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)에 관심이 모아지고 있다. 그러나 이러한 물질들은 천연에 극미량으로 존재하기 때문에 대량 확보가 매우 어려운 실정이다.또한 과거 반세기에 걸쳐 이러한 물질들의 대량 합성 기술 개발에 미온적이었기 때문에 두드러진 성과는 없었으며 비록 간헐적으로 나마 합성법 개발에 대한 보고가 있기는 하지만 이 역시 실험실적 수준에 그치고 있기 때문에 현재까지 이렇다 할 만한 손쉬운 대량 제조방법이 전무한 상태이다.
제니스테인(genistein)과 다이드제인(daidzein)은 콩과 식물 중 대두(soybean)에 가장 많이 함유되어 있는 이소플라보노이드 계열 화합물로서 쿠메스트롤과 함께 우수한 에스트로겐 효과를 갖고 있는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나, 대두 등에는 미량 존재하기 때문에 상용되는 제품은 고가로 시판되고 있다. 이러한 이유로 생물공학 기술을 이용하거나 합성을 통하여 수득하려는 노력들이 있었으나 그 효율적인 합성 접근법은 아직까지 소개되지 못하고 있다.
종래 제니스테인 및 다이드제인 등의 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법은 먼저 생물공학을 응용한 제니스테인의 제조방법으로서 사카로폴리스포라 에리스라애(Saccharopolyspora erythraea)에 박테리아를 이용한 발효공정을 통해 제니스테인을 제조하는 방법이 보고되었다(US 5554519). 다음으로 유기합성을 통한 제조방법으로 오래전부터 보고된 바 있는 것으로 대부분이 2-페닐아세토페논 유도체를 그 핵심 중간체로 이용하는 것이나, 다양한 2-페닐아세토페논 유도체의 제조가 쉽지 않았기 때문에 실험실적 수준에서 그치는 정도 내지는 제한적인 범위 내의 화합물 합성에 머물고 있다(Mitter, P. C. et al, J. Ind. Chem. Soc., 13, 236, 1936; Baker et al, J. Chem. Soc., 274, 1933; Mahal et al, J. Chem. Soc., 1769, 1934; Baker et al, J. Chem. Soc., 1852, 1953; Baker et al, J. Chem. Soc., 3115, 1928; Narasimhachari, J. Sci. Ind. Res., 12, 287, 1953; Krishnamurty, H. G., Tetrahedron Lett., 3071, 1977). 그러므로 2-페닐아세토페논 유도체를 쉽게 제조할 수 있는 합성기술이 확보된다면 이소플라보노이드 계열의 화합물을 손쉽게 제조할 수 있게 된다.
2-페닐아세토페논 유도체의 합성법은 크게 Houben-Hoesch 축합반응과 Friedel-Crafts 아실화 반응이 알려져 있다. 그러나 이 합성법들은 아래에 설명하는 바와 같이 많은 문제점들을 가지고 있어 새로운 합성경로의 개발을 필요로 하고 있다.
먼저, Baker를 비롯한 여러 연구그룹에서 Houben-Hoesch 축합반응을 이용하여 2-페닐아세토페논 유도체를 합성한 다음 각각에 해당하는 이소플라보노이드 화합물을 합성하였다(Baker et al, J. Chem. Soc., 274, 1933; Mahal et al, J. Chem. Soc., 1769, 1934; Baker et al, J. Chem. Soc., 1852, 1953; Baker et al, J. Chem. Soc., 3115, 1928; Narasimhachari, J. Sci. Ind. Res., 12, 287, 1953; Krishnamurty, H. G., Tetrahedron Lett., 3071, 1977; Mitter, P. C. et al, J. Ind. Chem. Soc., 13, 236, 1936; Boyd, J., et al, J. Chem. Soc., 174, 1948; Bickoff, E. M., et al., J.A.C.S., 80, 4381, 1958). 이 합성법에 의하면 총 5단계의 다소 긴 합성 단계를 거쳐 2-페닐아세토페논을 합성하게 된다. 즉, Houben- Hoesch 축합반응을 수행하는데 필요한 출발물질인 페닐아세토니트릴 유도체(phenylacetonitrile derivatives)는 상용화되어 있는 물질군이 아니기 때문에 4단계에 걸쳐 합성해야 한다. 그러나 이렇게 반응단계가 길다는 단점 외에도 이 합성법의 핵심적인 문제점으로 지적되고 있는 것은 2-페닐아세토페논 유도체의 제조단계인 제 5단계 Houben-Hoesch 축합반응 자체로서, 이 반응법은 반응 및 정제에 있어서 그 조작의 어려움과 함께 매우 저조한 수율을 나타낸다. 보다 상세하게 설명하면, 이 단계의 반응은 무수 조건을 유지한 상태에서 에테르 용액에 염화수소 기체를 포화시킨 다음 5일 이상 0℃에서 냉장반응을 수행해야 하는 문제점과 함께 반응물질이 20g 이상일 경우 6시간 이상의 염화수소 기체의 포화과정을 필요로 하며 반응완료 후 생성물 회수를 위해 과량의 염화수소 기체를 다루어야 하는 위험성과 번거로움이 분리 및 정제 과정에 수반되므로 상당한 시간이 소요되며 반응 규모 확장이 매우 어렵기 때문에 원하는 양의 생성물을 얻기 위해서는 20g 수준에서 수 차례의 반응을 필요로 한다. 게다가 실질적 수율은 매우 저조한 것으로 보고되고 있다(Boyd, J., et al, J. Chem. Soc., 174, 1948).
다음으로 Friedel-Crafts 아실화 반응을 이용한 합성법은 알루미늄클로라이드 촉매 하에서 상응하는 페닐아세트산 유도체의 아실클로라이드(acyl chloride)와 벤젠 유도체를 반응시켜 2-페닐아세토페논 유도체를 얻을 수 있다(Christopher, P. M., et al., U.S. Pat. 6,589,980B2). 그러나 이 방법을 이용할 경우 Houben-Hoesch 축합반응보다 효율적이기는 하지만 사용되는 페닐아세트산 유도체와 벤젠 유도체에 수산기(hydroxy group)가 존재할 경우 염산 또는 알루미늄클로라이드와 같은 무기산 내지는 루이스산(Lewis acid) 등에 영향을 받지 않는 보호기(protecting group)를 반드시 붙여야 하며 티오닐클로라이드를 이용한 다소 불안정한 페닐아세트산 유도체의 아실클로라이드화 반응과 프리델-크래프트 아실화 반응 이후 탈보호 반응을 필수적으로 거쳐야 하므로 합성 단계가 길어지기 때문에 대량 합성에 있어서 다소간의 위험성과 수율이 급감하는 단점을 지니고 있다.
그러므로 이 두 방법에 의해 2-페닐아세토페논을 합성한 다음 이를 출발물질로 하여 이소플라보노이드 계열 화합물을 합성하기에는 많은 무리가 따르고 있기 때문에 천연으로부터 제니스테인 또는 다이드제인과 같은 이소플라보노이드 화합물을 추출, 정제하는 것이 보다 효율적인 것으로 알려져 있으며 이러한 여러 가지 이유로 하여 천연 유래 이소플라보노이드가 고가로 상용화되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 합성 에스트로겐의 하나인 이소플라보노이드 계열 화합물을 고효율로 대량 생산할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은 대두(soybean) 또는 검은콩(black soybean) 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등을 포함하는 이소플라보노이드 계열 화합물을 프리스 전위 반응을 통해 얻어지는 2-페닐아세토페논 유도체를 경유하는 고효율의 새로운 대량 합성 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들은 이소플라보노이드 계열 화합물을 높은 수율로 보다 쉽고 간단하게 합성하는 방법으로써 프리스 전위반응을 이용하는 2-페닐아세토페논 유도체의 고효율 2단계 합성법을 개발하여 이렇게 얻어진 2-페닐아세토페논 유도체를 출발물질로 하여 Krishnamurty(Krishnamurty, H. G., Tetrahedron Lett., 3071, 1977)가 보고한 바 있는 2단계의 합성 과정을 거쳐 총 4단계로 간단하면서도 효율적으로 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등을 포함하는 이소플라보노이드 계열 화합물을 제조하였다.
본 발명은
i) 페놀 유도체와 페닐아세트산 유도체를 에스테르 축합반응시켜 페닐 페닐아세테이트 유도체를 합성하는 단계; ii) 상기 페닐 페닐아세테이트 유도체와 알루미늄클로라이드를 프리스 전위반응(Fries rearrangement)시켜 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 단계; iii) 상기 단계에서 제조된 2-페닐아세토페논 유도체와 n-포르밀이미다졸을 반응시켜 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물을 제조하는 단계; iv) 상기 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물을 탈메틸화 하여 이소플라보노이드 화합물을 제조하는 단계;로 구성되는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이때 프리스 전위반응은 100℃에서 30분 내지 한 시간 유지시키고, 서서히 130℃로 승온하고, 130℃에서 30분 내지 한 시간 30분 유지하고, 서서히 150℃로 승온하고 150℃에서 30분 내지 한 시간 30분 유지하여 진행한다.
또한, 본 발명은 상기 페놀 유도체가 레졸시놀(resorcinol), 하이드로퀴논 (hydroquinone) 또는 플로로글루시놀(phloroglucinol)인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐아세트산 유도체가 4-메톡시페닐아세트산(4-methoxyphenylacetic acid) 또는 2,4-디메톡시페닐아세트산(2,4-dimethoxyphenylacetic acid)인 것을 특징으로 한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 2-페닐아세토페논 유도체가 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 또는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 이소플라보노이드 화합물이 4',6-디하이드록시이소플라본, 4',7-디하이드록시이소플라본, 4',5,7-트리하이드록시이소플라본, 2',4',6-트리하이드록시이소플라본, 2',4',7-트리하이드록시이소플라본 또는 2',4',5,7-테트라하이드록시이소플라본인 것을 특징으로 한다.
하기 화학식 1은 2-페닐아세토페논 유도체의 구조식을 나타낸 것이며, 표 1은 본 발명의 2-페닐아세토페논 유도체를 예시한 것이다.
Figure 112004002479606-pat00001
상기 식에서 R1, R2, R3, R4는 -H 또는 -OH이고, R5, R6, R7, R8, R9는 -H 또는 -OCH3이다.
No 화합물명 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
1 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논 -H -OH -H -H -H -H -OCH3 -H -H
2 α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 -H -H -OH -H -H -H -OCH3 -H -H
3 α-(4-메톡시페닐)-2,4,6 -트리하이드록시아세토페논 -H -OH -H -OH -H -H -OCH3 -H -H
4 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4- 디하이드록시아세토페논 -H -OH -H -H -OCH3 -H -OCH3 -H -H
5 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5- 디하이드록시아세토페논 -H -H -OH -H -OCH3 -H -OCH3 -H -H
6 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논 -H -OH -H -OH -OCH3 -H -OCH3 -H -H
화학식 2는 이소플라보노이드 화합물의 구조식이며, 표 2는 본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 이소플라보노이드 화합물을 예시한 것이다.
Figure 112004002479606-pat00002
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13 및 R14는 -H 또는 -OH이다.
No 화합물명 R1 R2 R3 R4 R10 R11 R12 R13 R14
1 4',6-디하이드록시이소플라본 -H -H -OH -H -H -H -OH -H -H
2 4',7-디하이드록시이소플라본(다이드제인) -H -OH -H -H -H -H -OH -H -H
3 4',5,7-트리하이드록시이소플라본(제니스테인) -H -OH -H -OH -H -H -OH -H -H
4 2',4',6-트리하이드록시이소플라본 -H -H -OH -H -OH -H -OH -H -H
5 2',4',7-트리하이드록시이소플라본 -H -OH -H -H -OH -H -OH -H -H
6 2',4',5,7-테트라하이드록시이소플라본 -H -OH -H -OH -OH -H -OH -H -H
이하, 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
<실시예 1: 2-페닐아세토페논 유도체의 합성>
Figure 112004002479606-pat00003
(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R'1, R'2 , R'3, R'4, 및 R'5는 -H, -OH 또는 -OCH3 이고, R5, R6, R7, R8 및 R9는 -H 또는 -OCH3이다.)
1) 페닐 페닐아세테이트 유도체(반응식 1의 화합물 I)의 합성
페놀 유도체(A, 0.75mol), 페닐아세트산 유도체(B, 0.25mol), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.28mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.05mol)에 1000㎖의 메틸렌클로라이드를 가한 다음 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후 백색 침전물은 여과하여 제거하고 여과액을 감압농축시켰다. 농축물에 1000㎖의 10% K2CO3 수용액을 가한 다음 1000㎖의 에틸아세테이트로 추출하고 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 다음 농축시켜 노란색의 점성이 있는 액 상 화합물을 얻었다. 얻은 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(2:1,v/v)에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 무색의 투명한 점성이 있는 액상 화합물(I, 페닐 페닐아세테이트 유도체)을 얻었다(수득율 95% 이상). 표 3은 상기 방법에 의해 제조된 페닐 페닐아세테이트 유도체(반응식 1의 화합물Ⅰ)들의 NMR 결과를 기재하였다.
No 화합물 Ⅰ 1H-NMR(ppm,multiplicity, integration) 13C-NMR(ppm) solvent
1 (4-메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르 7.13(t,1H),7.06(m,2H), 6.90~6.84(m,3H), 6.65(m,1H),6.55(m,1H), 3.68(s,5H) 171.38,157.04,156.71,151.60, 130.21,130.13,129.83,114.01, 113.31,113.21,109.13,55.32, 35.69 CDCl3
2 (4-메톡시페닐)아세트산 4-하이드록시페닐 에스테르 7.06(m,2H),6.98(m,2H), 6.87(m,2H),6.46(m,2H,), 3.70(s,3H),3.68(s,2H) 170.54,157.12,151.92,143.62, 130.34,130.21,123.04,115.43, 114.50,55.34,35.36 CDCl3
3 (4-메톡시페닐)아세트산 3,5-디하이드록시페닐 에스테르 7.03(m,2H),6.88(m,2H), 6.11(m,3H),3.70(s,5H) 171.31,157.11,156.35,154.11, 130.19,130.11,114.00,101.42, 99.97,55.42,35.44 CDCl3
4 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르 7.16~7.10(m,2H), 6.60~6.55(m,2H), 6.49~6.45(m,2H), 6.02(s,1H),3.80(s,3H), 3.79(s,3H),3.77(s,2H) 171.46,160.40,158.43,156.74, 151.61,131.21,129.89,114.85, 113.29,113.11,109.14,104.18, 98.62,55.45,55.39,35.75 CDCl3
5 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 4-하이드록시페닐 에스테르 6.99(m,3H),6.47(m,3H), 6.31(s,1H),3.80(s,6H), 3.76(s,2H) 171.40,160.38,158.44,152.01, 143.58,131.19,129.69,115.32, 114.80,104.16,98.70,55.40, 55.37,35.71 CDCl3
6 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3,5-디하이드록시페닐 에스테르 6.97(m,1H),6.48(m,1H), 6.05(s,1H),6.11(m,3H), 3.79(s,6H),3.77(s,2H) 171.43,160.44,158.50,156.31, 154.08,131.16,114.81,104.16, 101.29,99.96,98.59, 55.43, 55.40, 35.68 CDCl3
2) 프리스 전위반응에 의한 2-페닐아세토페논 유도체(반응식 1의 화합물 II)의 합성
염화칼슘 트랩이 장착된 콘덴서를 반응기에 장착한 후 페닐 페닐아세테이트 유도체(I, 0.20mol)와 알루미늄클로라이드(0.7mol)를 반응기에 넣고 오일 고온조에 서 100℃로 30분동안 유지시켰다. 그런 다음 30분에 걸쳐 온도를 130℃로 올리고 1시간동안 반응시켰다. 다시 30분에 걸쳐 150℃로 올린 다음 1시간 동안 유지시켰다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각시키고 얼음물 400㎖를 넣은 다음 35% 염산수용액 1000㎖를 천천히 가하였다. 이 수용액을 분별깔대기로 옮긴 다음 같은 양의 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 후 농축하였다. 농축시킨 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(1:1,v/v)에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 액상 화합물을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔에서 재결정을 수행하여 무색의 판상 결정(Ⅱ, 2-페닐아세토페논 유도체)을 얻었다(수득율 55~65% ). 표 4는 상기 방법에 의해 제조된 2-페닐아세토페논 유도체(반응식 1의 화합물 Ⅱ)들의 NMR 결과를 기재하였다.
No 화합물Ⅱ 1H-NMR(ppm, multiplicity, integration) 13C-NMR(ppm) solvent
1 α-(4-메톡시페닐)-2,4- 디하이드록시아세토페논 7.66(d,1H), 6.91(m,5H) 6.30(s,1H), 4.31(s,2H), 3.68(s,3H) 201.43, 164.39, 158.41, 157.24, 132.69, 130.13, 130.11, 115.73, 114.11, 108.11, 103.24, 55.28, 38.24 DMSO d-6
2 α-(4-메톡시페닐)-2,5- 디하이드록시아세토페논 7.08(s,1H), 6.95(d,2H), 6.85(d,2H), 6.48(m,1H,), 4.30(s,2H), 3.67(s,3H) 200.56, 157.23, 147.46, 147.42, 130.34, 130.30, 125.21, 120.23, 117.12, 117.06, 114.21, 55.29, 38.42 DMSO d-6
3 α-(4-메톡시페닐)-2,4,6 -트리하이드록시아세토페논 6.99(m,2H), 6.83(m,2H), 6.01(s,2H), 4.31(s,2H), 3.66(s,3H) 200.52, 161.15, 157.98, 157.27, 130.31, 130.13, 114.21, 103.67, 95.45, 55.41, 37.96 DMSO d-6
4 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 4-디하이드록시아세토페논 7.83(d,1H), 7.07(d,1H), 6.42(m,4H), 4.15(s,2H), 3.79(s,6H) 202.72, 165.51, 164.45, 160.31, 158.12, 132.75, 131.30, 115.70, 113.04, 108.09, 104.51, 103.18, 98.56, 55.40, 55.22, 38.39 DMSO d-6
5 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 5-디하이드록시아세토페논 7.04(s,1H), 6.85(d,1H), 6.45(m,4H), 4.16(s,2H), 3.80(s,6H) 201.54, 165.48, 160.31, 147.44, 147.40, 142.45, 131.30, 125.20, 120.25, 117.09, 113.01, 104.55, 98.49, 55.20, 55.41, 38.40 DMSO d-6
6 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 4,6-트리하이드록시아세토페논 6.40(m,3H), 5.99(s,2H), 4.15(s,2H,), 3.80(s,6H) 200.71, 165.41, 161.10, 160.26, 157.78, 131.21, 113.09, 104.50, 103.58, 98.42, 95.41, 55.35, 55.17, 38.01 DMSO d-6
<실시예 2 : 이소플라보노이드 계열 화합물의 합성>
본 실시예에서는 2-페닐아세토페논 유도체인 O-하이드록시데옥시벤조인과 N-포르밀이미다졸을 반응시켜 이소플라본의 합성 경로를 응용하였다(Krishnamurty, H. G., et al. Tetrahedron Lett., 3071, 1977). Krishnamurty 등에 의해 보고된 합성법에서 이용된 2-페닐아세토페논 유도체는 기존의 합성법에 의해 힘들게 제조되었던 한정된 범위내의 것들이었지만 여기서는 실시예 1을 통해 얻어진 다양한 2- 페닐아세토페논 유도체들을 이용하여 다이드제인과 제니스테인 등을 포함하는 중요한 이소플라보노이드를 손쉽게 제조할 수 있는 방법을 설명한다.
Figure 112004002479606-pat00004
(상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13 및 R14는 -H 또는 -OH이고, R5, R6, R7, R8 및 R9는 -H 또는 -OCH3 이다.)
1) 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물(반응식 2의 화합물 Ⅲ)의 합성
냉각콘덴서를 장착한 반응용기에 2-페닐아세토페논 유도체(II, 0.20mol)와 N-포르밀이미다졸(0.24mol)을 넣고 500mL의 테트라하이드로푸란을 가한 다음 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그런 다음 약 20분간 환류반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음 용매를 농축하였다. 다시 농축물에 증류수 400mL를 붓고 500mL의 에틸아세테이트로 추출한 후 3회에 걸쳐 에틸아세테이트층을 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수한 다음 농축하여 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 메톡실화된 이소플라보노이드 계열 화합물(반응식 2의 화합물Ⅲ)을 얻었다(수득율 65~85% ).
No 화합물 Ⅲ 1H-NMR(ppm,multiplicity, integration) 13C-NMR(ppm) solvent
1 6-하이드록시-4'-메톡시이소플라본 7.82(s,1H), 7.50(s,1H) 7.30(d,1H), 7.10(m,2H), 6.87(m,2H), 6.62(m,1H), 3.67(s,3H) 173.97, 158.94, 154.62, 154.01, 148.74, 130.11, 125.73, 124.43, 123.51, 123.14, 116.53, 113.65, 113.14, 55.27 DMSO d-6
2 7-하이드록시-4'-메톡시이소플라본 7.97(m,1H), 7.80(s,1H), 7.12(m,3H), 6.87(d,2H,), 6.83(s,1H), 3.69(s,3H) 174.81, 162.75, 159.15, 157.63, 153.10, 130.24, 127.47, 124.43, 123.35, 116.83, 115.35, 113.78, 102.25, 55.23 DMSO d-6
3 5,7-디하이드록시-4'-메톡시이소플라본 7.82(s,1H), 7.11(m,2H), 6.90(m,2H), 6.38(s,1H), 6.14(s,1H), 3.68(s,3H) 180.24, 164.36, 162.11, 159.11, 157.52, 153.80, 130.18, 123.32, 122.37, 113.65, 104.62, 98.59, 93.76, 55.21 DMSO d-6
4 6-하이드록시-2',4'-디메톡시이소플라본 7.86(s,1H), 7.71(d,1H), 7.47(s,1H), 7.30(d,1H), 6.64(m,2H), 6.21(s,1H), 3.80(s,6H) 174.11, 160.32, 156.72, 154.54, 153.32, 148.77, 132.27, 125.81, 123.56, 121.76, 116.41, 113.20, 111.43, 104.74, 99.79, 55.32, 55.23 DMSO d-6
5 7-하이드록시-2',4'-디메톡시이소플라본 7.85(m,3H), 7.15(m,1H), 6.83(s,1H), 6.69(m,1H), 6.21(s,1H), 3.80(s,6H) 175.43, 162.62, 159.98, 157.69, 157.42, 154.31, 132.31, 127.44, 121.74, 116.76, 115.27, 112.18, 104.74, 101.84, 99.98, 55.31, 55.21 DMSO d-6
6 5,7-디하이드록시-2',4'-디메톡시이소플라본 7.86(s,1H), 7.73(m,1H), 6.69(m,1H), 6.38(s,1H), 6.18(m,2H), 3.80(s,3H), 3.79(s,3H) 180.58, 164.36, 162.10, 159.88, 157.84, 157.44, 155.32, 132.34, 120.64, 107.99, 106.42, 104.61, 99.89, 99.04, 94.00, 55.43, 55.31 DMSO d-6
2) 탈메틸화된 이소플라보노이드 계열 화합물(반응식 2의 화합물 Ⅳ)의 합성
메톡실화된 이소플라보노이드 계열 화합물(화합물 Ⅲ, 0.05mol)을 150mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 후 -80℃로 냉각하였다. 이 용액에 보론 트리브로마이드(0.11mol)를 천천히 가한 다음 서서히 실온으로 반응온도를 올려 약 10시간동안 반응시켰다. 그런 후, 천천히 증류수를 가해 고체를 석출시킨 다음 여과하였다. 여과된 고체는 증류수 400mL를 붓고 200mL의 에틸아세테이트로 추출한 후 3회에 걸쳐 에틸아세테이트층을 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수한 다음 감압 농축하여 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 탈메틸화된 이소플라보노이드 계열 화합물(반응식 2의 화합물 Ⅳ)을 얻었다(수득률 90~95%).
다른 방법으로는 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물(Ⅲ, 0.05mol)을 50mL의 48% 브롬산 수용액과 아세트산의 혼합용액에 분산 후 약 4시간동안 환류반응시켰다. 그런 후, 과량의 증류수를 가해 고체를 석출시킨 다음 여과하였다. 여과된 고체는 증류수 400mL를 붓고 200mL의 에틸아세테이트로 추출한 후 3회에 걸쳐 에틸아세테이트층을 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수한 다음 농축하여 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 탈메틸화된 이소플라보노이드 계열 화합물(Ⅳ)을 얻었다(수득률 75~85%).
No 화합물명(IV) 1H-NMR(ppm,multiplicity, integration) 13C-NMR(ppm) Solvent
1 4',6-디하이드록시이소플라본 7.82(s,1H),7.48(s,1H) 7.28(d,1H),6.85(m,2H), 6.75(m,2H), 6.62(m,1H) 173.94, 157.54, 154.67, 153.52, 148.76, 130.07, 125.71, 123.42, 122.36, 121.52, 116.51, 115.23, 113.10 DMSO d-6
2 4',7-디하이드록시이소플라본 (다이드제인) 7.96(d,1H),7.82(s,1H), 7.15(d,1H),6.85(m,3H), 6.75(m,2H) 174.82, 162.76, 157.62, 157.48, 154.14, 130.03, 127.43, 124.39, 121.43, 116.85, 115.32, 115.29, 102.32 DMSO d-6
3 4',5,7-트리하이드록시이소플라본 (제니스테인) 7.81(s,1H),6.88(m,2H), 6.76(m,2H),6.37(s,1H), 6.15(s,1H) 180.21, 164.33, 162.13, 157.62, 157.53, 153.66, 130.01, 122.45, 121.43, 115.29, 104.63, 98.62, 93.72 DMSO d-6
4 2',4',6-트리하이드록시이소플라본 7.94(s,1H),7.68(m,1H), 7.52(s,1H),7.29(s,1H), 6.63(m,3H) 174.04, 158.74, 156.71, 154.56, 154.29, 148.71, 132.34, 125.79, 123.51, 122.31, 116.38, 113.19, 108.74, 106.32, 102.63 DMSO d-6
5 2',4',7-트리하이드록시이소플라본 7.98(m,2H),7.67(m,1H), 7.15(m,1H),6.73(m,3H) 175.37, 162.71, 158.73, 157.67, 156.32, 154.11, 132.28, 127.51, 122.53, 116.86, 115.28, 109.41, 106.19, 102.71, 102.09 DMSO d-6
6 2',4',5,7-테트라하이드록시이소플라본 7.94(s,1H),7.70(d,1H), 6.76(s,1H),6.63(m,1H), 6.38(s,1H),6.14(s,1H) 180.63, 164.32, 162.02, 158.73, 157.82, 156.53, 155.49, 132.34, 120.62, 108.84, 106.43, 104.68, 102.85, 99.01, 93.81 DMSO d-6
이상과 같이 본 발명은 대두 또는 검은콩 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐인 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등의 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로 천연물로부터의 추출 또는 미생물 발효에 의한 생산방법보다 공정이 단순하고 높은 수율로 이소플라보노이드 계열 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 2-페닐아세토페논 유도체를 짧은 반응시간과 분리 및 정제 가 용이한 공정을 통해 높은 합성 수율로 공급하기 때문에 상기한 천연 에스트로겐들의 전합성 수율을 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, 2-페닐아세토페논 유도체를 합성 중간체로 하는 다양한 합성분야로 활용범위를 확대 적용할 수 있다.

Claims (5)

  1. i) 아래 화학식 A로 표시되는 페놀 유도체와 아래 화학식 B로 표시되는 페닐아세트산 유도체를 에스테르 축합반응시켜 아래 화학식 C로 표시되는 페닐 페닐아세테이트 유도체를 합성하는 단계;
    화학식 A
    Figure 112005062757770-pat00005
    화학식 B
    Figure 112005062757770-pat00006
    화학식 C
    Figure 112005062757770-pat00007
    (단, 상기 화학식 A, B, C에서 R'1, R'2, R'3, R'4, 및 R'5는 -H, -OH 또는 -OCH3 이고, R5, R6, R7, R8 및 R9는 -H 또는 -OCH3이다.)
    ii) 상기 페닐 페닐아세테이트 유도체와 알루미늄클로라이드를 100℃에서 30분 내지 한 시간 유지시키고, 서서히 130℃로 승온하고, 130℃에서 30분 내지 한 시간 30분 유지하고, 서서히 150℃로 승온하고 150℃에서 30분 내지 한 시간 30분유지하여 프리스 전위반응(Fries rearrangement)시켜 아래 화학식 D로 표시되는 2-페닐아세토페논 유도체를 합성하는 단계;
    화학식 D
    Figure 112005062757770-pat00008
    (단, 상기 화학식 D에서 R1, R2, R3, R4는 -H, -OH 또는 -OCH3 이고, R5, R6, R7, R8 및 R9는 -H 또는 -OCH3이다.)
    iii) 상기 단계에서 제조된 상기 화학식 D의 2-페닐아세토페논 유도체와 n-포르밀이미다졸을 반응시켜 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물을 제조하는 단계;
    iv) 상기 메톡실화된 이소플라보노이드 화합물을 탈메틸화하여 이소플라보노이드 화합물을 제조하는 단계;로 구성되는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페놀 유도체는 레졸시놀(resorcinol), 하이드로퀴논 (hydroquinone) 또는 플로로글루시놀(phloroglucinol)인 것을 특징으로 하는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 페닐아세트산 유도체는 4-메톡시페닐아세트산(4-methoxyphenylacetic acid) 또는 2,4-디메톡시페닐아세트산(2,4-dimethoxyphenylacetic acid)인 것을 특징으로 하는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 2-페닐아세토페논 유도체는 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 또는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논인 것을 특징으로 하는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항의 어느 한 항에 있어서, 상기 이소플라보노이드 계열 화합물은 4',6-디하이드록시이소플라본, 4',7-디하이드록시이소플라본, 4',5,7-트리하이드록시이소플라본, 2',4',6-트리하이드록시이소플라본, 2',4',7-트리하이드록시이소플라본 또는 2',4',5,7-테트라하이드록시이소플라본인 것을 특징으로 하는 이소플라보노이드 계열 화합물의 제조방법.
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