KR100533235B1

KR100533235B1 - 쿠메스트롤의 제조방법

Info

Publication number: KR100533235B1
Application number: KR10-2004-0004205A
Authority: KR
Inventors: 이정재; 김철배; 박성민; 이범천; 표형배
Original assignee: 한불화장품주식회사
Priority date: 2004-01-20
Filing date: 2004-01-20
Publication date: 2005-12-02
Also published as: KR20050076283A

Abstract

본 발명은 대두(soybean) 또는 검은콩(black soybean) 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 쿠메스트롤(coumestrol)의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세히는 쿠메스트롤의 제조과정 중 핵심중간체로 사용되는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논(α-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,4 -dihydroxyacetophenone)을 프리스 재배치(Fries rearrangement) 반응을 이용하여 높은 효율로 합성한 다음 이 중간체로부터 2단계에 걸쳐 쿠메스트롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

쿠메스트롤의 제조방법{A preparation method of coumestrol}

본 발명은 대두 또는 검은콩 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 쿠메스트롤(coumestrol)의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세히는 쿠메스트롤의 제조과정 중 핵심중간체로 사용되는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 프리스 재배치 반응을 이용하여 높은 효율로 합성한 다음 이 중간체를 출발 물질로하여 2단계에 걸쳐 쿠메스트롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.

갱년기 여성들을 위한 에스트로겐 요법에서 강력한 에스트로겐 효과를 갖고 있는 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol ; DES) 등의 저렴한 합성 에스트로겐의 사용이 미국 FDA에 의해 전면 금지된 이후로 여성호르몬을 대체해 줄 수 있는 천연의 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)에 관심이 모아지고 있다. 그러나 이러한 물질들은 천연에 극미량으로 존재하기 때문에 대량 확보가 매우 어려운 실정이다. 또한 과거 반세기에 걸쳐 이러한 물질들의 대량 합성 기술 개발에 미온적이었기 때문에 두드러진 성과는 없었으며 비록 간헐적으로 나마 합성법 개발에 대한 보고가 있기는 하지만 이 역시 실험실적 수준에 그치고 있기 때문에 현재까지 이렇다 할 만한 손쉬운 대량 제조방법이 전무한 상태이다.

쿠메스트롤(coumestrol)은 식물성 에스트로겐 중에서 현재까지 가장 강력한 것으로 알려져 있는 물질로서 주로 콩과(leguminosae), 국화과(compositae) 식물의 씨앗, 뿌리 그리고 잎에서 발견되는 물질로써 이소플라보노이드(isoflavonoid)의 일종으로 일반적으로는 쿠메스탄(coumestan) 계열 화합물로 분류되고 있다. 쿠메스트롤은 식물이 외상을 입었을 때 상처 부위에 짙은 농도로 분비되어 항산화, 항염 및 항독소 작용을 통해 항균, 항진균 및 항바이러스 작용을 하여 감염을 방지하는 역할을 하는 것이 알려지면서 주목을 받았던 물질이다(Darbarwar, M., et al., J. Sci. Ind. Res., 35, 297, 1982; Jeffrey, B. H., et al., Phytochemical Dictionary, Taylor & Francis, London, pp 418, 1933). 이러한 현상은 다양한 박테리아 및 곰팡이류, 바이러스 등의 감염이 쿠메스트롤을 포함한 다양한 방향족 화물(aromatic compounds)의 합성을 유도하기 때문이다. 이러한 쿠메스트롤의 항생 작용의 근원은 항산화제로서의 화학적 기본 골격인 페놀성 구조를 보유하고 있어 프리 라디칼성(free radicals) 산화제의 유입을 억제하여 생체내 과산화 화합물 생성을 저지하기 때문으로 알려지고 있다. 또한 다양한 천연 쿠메스탄 계열의 유도체들 중에서 오직 쿠메스트롤만이 에스트로겐 효과를 갖고 있는 것으로 알려지고 있다. 에스트로겐 효과에 대한 실험은 미숙한 쥐에게 경구투여한 후 자궁의 무게 변화에 기초하여 평가되었다. 이러한 실험 결과에서 특기할 만한 사항으로 쿠메스트롤은 어린 암쥐에서는 효과적으로 에스트로겐 효과가 나타났지만 성숙한 숫컷 동물들에게는 활성을 나타내지 않았으며 독성이 전혀 없는 것으로 나타났다(Darbarwar, M., et al., J. Sci. Ind. Res., 35, 297, 1982).

그러나, 쿠메스트롤은 검은콩 등에 극미량으로 존재하므로 현재 상용되는 천연 쿠메스트롤은 고가로 시판되고 있다. 이러한 이유로 합성을 통해 쿠메스트롤을 얻으려는 연구가 간헐적으로 시도되어 왔으나 여러 개의 방향족 고리가 융합되어 있는 다소 복잡한 화학 구조 때문에 손쉬운 합성법 개발에 대한 접근법이 소개되지 않고 있으며, 비록 몇 가지의 합성법이 보고되고 있으나 각 합성법들은 아래에 설명하는 다양한 문제점을 내포하고 있어 상용화에 많은 어려움이 따르고 있다.

현재까지 보고된 쿠메스트롤의 제조방법들에 대해 살펴보면 다음과 같다. 먼저 Gadre 등에 의해 제시된 쿠메스트롤의 합성법은 7단계의 합성과정을 거쳐 약 20% 미만의 총수율로 합성할 수 있다고 보고한 바 있다(Gadre, S. Y., et al., Syn. Comm., 18(2), 157-166, 1988). 그러나 핵심 단계인 7단계 반응에서 쿠마린 중간체의 산화를 통해 쿠메스트롤의 에틸에테르의 제조방법은 반응시간이 길어 반응조절이 다소 까다로워서 수율 급감이 보고되고 있어 실질적 상용화는 다소 힘든 것으로 판단된다.

또한, Kappe 등은 4단계의 효율적인 합성법을 소개하였으며 총수율은 30% 정도로 매우 높은 것으로 보고하고 있다. 그러나, 실질적으로 상용화하기에는 다소 부적절한 부분들이 존재하고 있다(Kappe, T., et al, Synthesis, 387-388, 1990). 즉, 출발물질인 4-하이드록시-7-메톡시쿠마린(4-hydroxy-7-methoxycoumarin)과 디아세톡시아이오도벤젠(diacetoxyiodobenzene)을 직접 제조하여야 하기 때문에 실질적 수율은 20% 미만으로 나타날 것으로 기대된다. 또한 고가의 팔라듐(palladium) 촉매를 거의 당량 수준으로 사용하기 때문에 대량 생산에 적합하지 않은 제조법으로 판단된다.

최근 Kraus 등은 1,3-디메톡시벤젠(1,3-dimethoxybenzene)으로부터 출발하는 총 5단계의 합성법을 소개하였다(Kraus, G. A. et al, J. Org. Chem., 65, 5644-5646, 2000). 그러나 총 수율이 5% 미만으로 상용화 가치가 매우 떨어지고 있다.

마지막으로 Bickoff에 의해 제시된 합성법은 8단계의 합성과정을 거쳐 약 17%의 총 수율로 쿠메스트롤을 합성할 수 있다고 보고한 바 있다(Bickoff, E. M., et al., J.A.C.S., 80, 4381, 1958). 이 합성법은 합성단계는 길지만 각 단계가 용이하며 높은 수율을 나타내기 때문에 상용화에 유리한 점이 있다. 그러나 이 합성법의 가장 큰 문제점은 핵심 단계인 Houben-Hoesch 반응을 이용한 제 5단계 생성물인 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논의 제조단계로 이 단계는 약 50% 정도의 제조 수율을 나타낸다고 보고되고 있다. 그러나 이 단계의 반응은 무수 조건을 유지한 상태에서 에테르 용액에 염화수소 기체를 포화시킨 다음 5일 이상 0℃에서 냉장 반응을 수행해야 하는 문제점과 함께 반응물질이 20g 이상일 경우 6시간 이상의 염화수소 기체의 포화과정을 필요로 하며 반응완료 후 생성물 회수를 위해 과량의 염화수소 기체를 다루어야 하는 위험성과 번거로움이 분리 및 정제 과정에 수반되므로 상당한 시간이 소요되며 반응 규모 확장이 매우 어렵기 때문에 원하는 양의 생성물을 얻기 위해서는 20g 수준에서 수 차례의 반응을 필요로 한다. 게다가 실질적 수율은 저자가 보고한 것 보다 훨씬 저조한 것으로 나타났으며 이와 동일한 반응을 수행했던 문헌(Boyd, J., et al, J. Chem. Soc., 174, 1948)에도 상당히 저조한 수율을 보고한 바 있다. 그리고 5단계 반응을 수행하기 위해 필요한 반응물질인 2,4-디메톡시페닐아세토니트릴(2,4-dimethoxyphenylacetonitrile)은 상용화되어 있지 않기 때문에 4단계에 걸쳐 직접 제조하여야 한다. 이 물질의 총 제조 수율은 약 62% 정도로 보고되고 있으며, 본 발명자들의 실험에서도 동일한 결과가 얻어진 바 있다. 그러나 이 물질 100g 이상을 제조하기 위해서는 반응 및 정제에 상당한 시간이 소요되는 것으로 나타났다.

그럼에도 불구하고 본 발명자들이 다른 합성법보다도 Bickoff의 합성법에 관심을 갖는 이유는 핵심 중간체인 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논이 용이하게만 확보된다면 다른 합성법들에 비해 훨씬 손쉽게 쿠메스트롤을 대량 제조할 수 있기 때문이다. 그러나 현재까지 상기에서 소개했던 Houben-Hoesch 반응법과 프리델-크래프트 아실화 반응법(Friedel-Crafts acylation) 이외에 이 중간체를 얻을 수 있는 방법이 보고된 바가 없었다.

α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논과 같은 2-페닐아세토페논 유도체들은 알루미늄클로라이드 촉매 하에서 상응하는 페닐아세트산 유도체의 아실클로라이드(acyl chloride)와 벤젠 유도체간의 교과서적인 프리델-크래프트 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation)을 이용하여 얻을 수 있다(Christopher, P. M., et al., U.S. Pat. 6,589,980B2). 그러나 이 방법을 이용할 경우 Houben-Hoesch 축합반응보다 효율적이기는 하지만 사용되는 페닐아세트산 유도체와 벤젠 유도체에 수산기(hydroxy group)가 존재할 경우 염산 또는 알루미늄클로라이드와 같은 무기산 내지는 루이스산(Lewis acid) 등에 영향을 받지 않는 보호기(protecting group)를 반드시 붙여야 하며 티오닐클로라이드를 이용한 다소 불안정한 페닐아세트산 유도체의 아실 클로라이드화 반응과 프리델-크래프트 아실화 반응 이후 탈보호 반응을 필수적으로 거쳐야 하므로 합성 단계가 길어지기 때문에 대량 합성에 있어서 다소간의 조작 위험성과 수율이 급감하는 단점을 지니고 있다.

상기 문제점을 극복하기 위하여 본 발명은 쿠메스트롤의 핵심 중간체로 사용되는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 프리스 재배치 반응을 통하여 높은 수율로 제조한 다음 이 중간체로부터 2단계에 걸친 쿠메스트롤의 고효율 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 쿠메스트롤을 효율적으로 제조할 수 있는 방법으로써, Bickoff, Mitter 및 Boyd 등이 각각 Houben-Hoesch 축합반응을 포함하는 5단계 합성법에 의해 합성하였던 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 프리스 재배치 반응(Fries rearrangement)을 이용하여 2단계로 간단하면서도 고효율로 제조한 다음 쿠메스트롤 제조에 사용하여 쿠메스트롤의 제조수율을 획기적으로 높일 수 있도록 하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자는 천연 식물성 에스트로겐인 쿠메스트롤 제조의 핵심 중간체인 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 프리스 재배치 반응을 이용하여 상기 Houben-Hoesch 축합반응 또는 Fridel-Crafts 아실화 반응보다 용이하면서도 높은 수율로 제조한 다음 이 중간체로부터 2단계에 걸쳐 높은 효율로 쿠메스트롤을 제조하였다.

본 발명은

i) 레졸시놀(resorcinol)과 (2,4-디메톡시페닐)아세트산((2,4-dimethoxyphe-nyl)acetic acid)을 에스테르 축합반응시켜 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르((2,4-dimethoxyphenyl)acetic acid 3-hydroxyphenyl ester)를 합성하는 단계;

ii) 상기 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르와 알루미늄 클로라이드를 프리스 재배치반응(Fries rearrangement)시켜 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 합성하는 단계;

iii) 상기 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논과 메틸클로로포르메이트의 축합반응을 통해 얻어지는 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린을 경유하여 쿠메스트롤을 제조하는 단계;로 구성되는 쿠메스트롤의 제조방법에 관한 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 페놀 유도체와 페닐아세트산 유도체, 바람직하게는 레졸시놀과 2,4-메톡시페닐아세트산을 반응시키고, 프리스 재배치 반응을 실시하여 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 제조한 후 메틸클로로포르메이트와 반응시켜 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린을 제조한 후 염산 아닐린과 반응시켜 쿠메스트롤을 제조하였다.

하기 화학식 1은 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논의 구조식을 나타낸 것이다.

화학식 2는 본 발명에 의해 제조된 쿠메스트롤의 구조식을 나타낸 것이다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.

<실시예 1: α-2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논의 합성>

1) 2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르(반응식 1의 화합물 I)의 합성

레졸시놀(0.75mol), (2,4-디메톡시페닐)아세트산(0.25mol), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.28mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.05mol)에 1000㎖의 메틸렌클로라이드를 가한 다음 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후 백색 침전물은 여과하여 제거하고 여과액을 감압농축시켰다. 농축물에 1000㎖의 10% K₂CO₃ 수용액을 가한 다음 1000㎖의 에틸아세테이트로 추출하고 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 다음 농축시켜 노란색의 점성이 있는 액상 화합물을 얻었다. 얻은 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(2:1,v/v)에 녹인 후 SiO₂ 필터를 통과시켜 무색의 투명한 점성이 있는 액상 화합물인(반응식1의 화합물I) (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르를 얻었다(수득율 95% 이상). 표 1에 상기 방법에 의해 제조된 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르(반응식 1의 화합물Ⅰ)의 NMR 결과를 기재하였다.

화합물 Ⅰ	¹H-NMR(ppm,multiplicity,integration)	¹³C-NMR(ppm)	solvent
(2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르	7.13(t,1H),7.06(m,2H),6.90~6.84(m,3H),6.65(m,1H),6.55(m,1H),3.68(s,5H)	171.38,157.04,156.71,151.60,130.21,130.13,129.83,114.01, 113.31,113.21,109.13,55.32,35.69	CDCl₃

2) 프리스 재배치반응에 의한 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논(반응식 1의 화합물 II)의 합성

염화칼슘 트랩이 장착된 콘덴서를 반응기에 장착한 후 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르((2,4-dimethoxyphenyl)acetic acid 3-hydroxyphenyl ester)(I, 0.20mol)와 알루미늄클로라이드(0.7mol)를 반응기에 넣고 오일 고온조에서 100℃로 30분동안 유지시켰다. 그런 다음 30분에 걸쳐 온도를 130℃로 올리고 1시간동안 반응시켰다. 다시 30분에 걸쳐 150℃로 올린 다음 1시간 동안 유지시켰다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각시키고 얼음물 400㎖를 넣은 다음 35% 염산수용액 1000㎖를 천천히 가하였다. 이 수용액을 분별깔대기로 옮긴 다음 같은 양의 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 후 농축하였다. 농축시킨 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(1:1,v/v)에 녹인 후 SiO₂ 필터를 통과시켜 액상 화합물을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔에서 재결정을 수행하여 무색의 판상 결정(Ⅱ)을 얻었다(수득율 55~65% ). 표 2는 상기 방법에 의해 제조된 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논(반응식 1의 화합물 Ⅱ)의 NMR 결과를 기재하였다.

화합물 Ⅱ	¹H-NMR(ppm, multiplicity,integration)	¹³C-NMR(ppm)	solvent
α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 4-디하이드록시아세토페논	7.83(d,1H), 7.07(d,1H),6.42(m,4H), 4.15(s,2H),3.79(s,6H)	202.72, 165.51, 164.45, 160.31,158.12, 132.75, 131.30, 115.70,113.04, 108.09, 104.51, 103.18,98.56, 55.40, 55.22, 38.39	DMSO d-6

<실시예 2: 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린과 쿠메스트롤의 합성>

본 실시예에서는 상기 실시예 1에서 제조된 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 출발물질로 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린을 제조한 다음 이를 경유하여 쿠메스트롤을 제조하였다.

1) 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린(반응식 2의 화합물 III)의 제조

α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논(0.07mol), 메틸클로로포르메이트(0.16mol)과 K₂CO₃(5.00mol)를 무수 아세톤 500mL에 녹여 4시간 동안 교반 환류 반응시켰다. 반응이 종료된 후 상온으로 냉각시킨 다음 반응용액 중 K₂CO₃를 여과하고 아세톤 여액은 감압농축하였다. 여기에 증류수와 함께 35% 염산 수용액을 천천히 가하고, 이 수용액을 분별깔대기로 옮긴 다음 같은 양의 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수한 다음 감압 농축하여 백색의 고체를 얻었다. 더 이상의 정제과정 없이 소량의 아리자린 옐로우(alizarin yellow)와 함께 냉각콘덴서가 장착된 반응용기에 넣고 메탄올을 가해 가온하면서 완전히 녹인 다음 20% 수산화칼륨의 메탄올 용액을 반응용액의 색이 진갈색으로 변할 때까지 천천히 가하고 약 10분간 더 환류반응시킨 후 종료하였다. 반응물을 상온에서 냉각한 다음 메탄올을 농축 제거하고 반응 용기에 적당량의 증류수를 가한 후 35% HCl로 산성화시켜 백색 고체를 석출시킨다. 석출된 고체를 여과한 다음 에틸아세테이트로 용해시켜 분별깔때기로 옮기고 여기에 적당량의 증류수를 가해 진탕 후 수용액층은 버린다. 유기층을 다시 3회에 걸친 증류수 세척과 포화된 염화나트륨 수용액 세척 이후, 마그네슘설페이트로 탈수한 다음 감압 농축하여 백색의 고체인 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린(반응식 2의 화합물 III)을 얻었다. 이 고체를 블루 실리카가 담겨있는 진공데시케이터에 넣고 1일간 고진공 건조하였다(수득율 85% ).

화합물명	¹H-NMR(ppm,multiplicity, integration)	¹³C-NMR(ppm)	solvent
3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린	7.80(m,1H), 7.20(m,1H)6.65(m,4H), 3.81(s,3H),3.78(s,3H)	169.31, 161.54, 160.33, 157.50, 156.64, 152.13, 132.20, 129.31,121.63, 116.37, 112.24, 112.11, 108.36, 104.64, 99.80, 55.31,55.27	DMSO d-6

2) 쿠메스트롤(반응식 2의 화합물 IV)의 합성

상기 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린(0.0636 mol)과 염산아닐린 (0.6360 mol)을 넣고 온도조절이 가능한 오일 고온 반응조에서 210-220℃를 유지하며 질소 분위기 하에서 4시간동안 반응시켰다. 용융된 반응 내용물을 냉각시킨 후, 과량의 증류수를 반응용기에 가해 염산아닐린을 녹여낸 다음, 증류수로 세척해 내면서 반응용기로부터 불용성 고체들을 긁어내어 여과하였다. 이 고체를 비이커로 옮긴 다음 소량의 아세톤-에틸아세테이트 혼합용매로 검붉은 색의 불순물들을 녹여낸 후 유기용매용 0.45㎛ 막필터(membrane filter)를 장착한 유리여과기로 불용성 고체를 걸러냈다. 이 과정을 2~3회 반복하여 담황색 고체의 쿠메스트롤(반응식 2의 화합물 IV)을 얻었다. 이렇게 얻은 쿠메스트롤을 블루 실리카가 담겨있는 진공데시케이터에 넣고 1일간 고진공 건조하였다(수득율 70% ).

화합물명	¹H-NMR(ppm,multiplicity, integration)	¹³C-NMR(ppm)	solvent
쿠메스트롤	10.70(s,1H),10.04(s,1H),7.82(d,2H), 7.16(s,1H),6.94(m,3H)	161.17, 160.97, 159.43, 157.57, 157.01, 155.92, 154.61, 122.79, 120.82, 114.43, 113.26, 103.86, 102.23, 99.49, 97.99	DMSO d-6

이상과 같이 본 발명은 대두 또는 검은콩 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐인 쿠메스트롤(coumestrol)을 높은 효율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.

즉, 본 발명은 짧은 반응시간과 함께 분리 및 정제가 용이하며 높은 합성 수율로 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 제조하는 방법을 제공하기 때문에 쿠메스트롤의 전합성 수율을 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 합성 중간체로 하는 다양한 합성분야로 활용범위를 확대 적용할 수 있다.

Claims

i) 레졸시놀(resorcinol)과 (2,4-디메톡시페닐)아세트산((2,4-dimethoxyphe-nyl)acetic acid)을 에스테르 축합반응시켜 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르((2,4-dimethoxyphenyl)acetic acid 3-hydroxyphenyl ester)를 합성하는 단계;

ii) 상기 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르와 알루미늄 클로라이드를 프리스 재배치반응(Fries rearrangement)시켜 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 합성하는 단계;

iii) 상기 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논과 메틸클로로포르메이트의 축합반응을 통해 얻어지는 3-(2,4-디메톡시페닐)-4,7-디하이드록시쿠마린을 경유하여 쿠메스트롤을 제조하는 단계;로 구성되는 쿠메스트롤의 제조방법.