KR20050055574A - 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대두(soybean) 또는 검은콩(black soybean) 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 쿠메스트롤(coumestrol), 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein)을 포함하는 다양한 쿠메스탄 계열 및 이소플라보노이드 계열 화합물의 전합성 과정에서 핵심 중간체로 이용되는 2-페닐아세토페논 유도체(2-phenylacetophenone derivatives)의 제조방법에 관한 것으로서, 프리스 재배치반응(fries rearrangement)을 이용하여 2-페닐아세토페논 유도체를 합성함으로써 기존의 제조법에 비해 합성단계의 단축과 용이한 조작법 및 높은 수율로 제조된다. 또한, 각 합성단계의 반응시간이 짧고 분리정제가 용이하기 때문에 제조시간이 매우 단축되었으며 이로 인해 지금까지 대량 합성이 어려웠던 쿠메스탄 및 이소플라보노이드계열 화합물을 고효율로 제조할 수 있도록 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법{A preparation method of 2-phenylacetophenone derivatives}
본 발명은 2-페닐아세토페논 유도체(2-phenylacetophenone derivatives)의 제조방법에 관한 것으로 좀더 상세히는 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)인 쿠메스트롤(coumestrol), 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등의 쿠메스탄계열 및 이소플라보노이드계열 화합물의 전합성 과정에서 핵심 중간체로 이용되는 2-페닐아세토페논 유도체를 프리스 재배치반응(fries rearrangement)을 이용하여 제조하므로써 기존의 방법에 비하여 합성단계 단축, 조작법의 용이성 및 높은 수율로 제조할 수 있다.
갱년기 여성들을 위한 에스트로겐 요법에서 강력한 에스트로겐 효과를 갖고 있는 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol ; DES) 등의 저렴한 합성 에스트로겐의 사용이 미국 FDA에 의해 전면 금지된 이후로 여성호르몬을 대체해 줄 수 있는 천연의 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)에 관심이 모아지고 있다. 그러나 이러한 물질들은 천연에 극미량으로 존재하기 때문에 대량 확보가 매우 어려운 실정이다. 또한 과거 반세기에 걸쳐 이러한 물질들의 대량 합성 기술 개발에 미온적이었기 때문에 두드러진 성과는 없었으며 비록 간헐적으로 나마 합성법 개발에 대한 보고가 있기는 하지만 이 역시 실험실적 수준에 그치고 있기 때문에 현재까지 이렇다 할 만한 손쉬운 대량 제조방법이 전무한 상태이다.
쿠메스트롤(coumestrol)은 식물성 에스트로겐 중에서 현재까지 가장 강력한 것으로 알려져 있는 물질로서 주로 콩과(leguminosae), 국화과(compositae) 식물의 씨앗, 뿌리 그리고 잎에서 발견되는 물질로써 이소플라보노이드(isoflavonoid)의 일종으로 일반적으로는 쿠메스탄(coumestan) 계열 화합물로 분류되고 있다. 쿠메스트롤은 식물이 외상을 입었을 때 상처 부위에 짙은 농도로 분비되어 항산화, 항염 및 항독소 작용을 통해 항균, 항진균 및 항바이러스 작용을 하여 감염을 방지하는 역할을 하는 것이 알려지면서 주목을 받았던 물질이다.(Darbarwar, M., et al., J. Sci. Ind. Res., 35, 297, 1982; Jeffrey, B. H., et al., Phytochemical Dictionary, Taylor & Francis, London, pp 418, 1933). 이러한 현상은 다양한 박테리아 및 곰팡이류, 바이러스 등의 감염이 쿠메스트롤을 포함한 다양한 아로마틱 화합물(aromatic compounds)의 합성을 유도하기 때문이다. 이러한 쿠메스트롤의 항생 작용의 근원은 항산화제로서의 화학적 기본 골격인 페놀성 구조를 보유하고 있어 프리 라디칼성(free radicals) 산화제의 유입을 억제하여 생체내 과산화 화합물 생성을 저지하기 때문으로 알려지고 있다. 다양한 쿠메스탄 계열의 유도체들 중에서 오직 쿠메스트롤만이 에스트로겐 효과를 갖고 있으며, 이 물질은 제니스테인(genistein)보다 30배나 강한 효과를 나타내며, 강력한 비스테로이드 에스트로겐인 디메틸스틸베스트롤(dimethylstilbestrol)보다는 다소 약한 효과를 보인다. 에스트로겐 효과에 대한 실험은 미숙한 쥐에게 경구투여한 후 자궁의 무게 변화에 기초하여 평가되었다. 이러한 실험 결과에서 특기할 만한 사항으로 쿠메스트롤은 어린 암쥐에서는 효과적으로 에스트로겐 효과가 나타났지만 성숙한 숫컷 동물들에게는 활성을 나타내지 않았으며 독성이 전혀 없는 것으로 나타났다(Darbarwar, M., et al., J. Sci. Ind. Res., 35, 297, 1982).
그러나, 쿠메스트롤은 검은콩 등에 극미량으로 존재하므로 현재 상용되는 천연 쿠메스트롤은 고가로 시판되고 있다. 이러한 이유로 합성을 통해 쿠메스트롤을 얻으려는 연구가 간헐적으로 시도되어 왔으나 합성방법의 어려움과 여러 문제점을 내포하고 있어 상용화에 많은 어려움이 따르고 있다.
제니스테인(genistein)과 다이드제인(daidzein)은 콩과 식물 중 대두(soybean)에 가장 많이 함유되어 있는 이소플라보노이드 계열 화합물로서 쿠메스트롤과 함께 우수한 에스트로겐 효과를 갖고 있는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나 이 또한 상용화 측면에서 쿠메스트롤과 비슷한 실정에 있다.
현재까지 보고된 바 있는 쿠메스트롤의 합성법들에 대해 살펴보면 다음과 같다. 먼저 Gadre 등에 의해 제시된 쿠메스트롤의 합성법은 7단계의 합성과정을 거쳐 약 20% 미만의 총수율로 합성할 수 있다고 보고한 바 있다(Gadre, S. Y., et al., Syn. Comm., 18(2), 157-166, 1988). 그러나 핵심 단계인 7단계 반응에서 쿠마린 중간체의 산화를 통해 쿠메스트롤의 에틸에테르의 제조방법은 반응시간이 길어 반응조절이 다소 까다로워서 수율 급감이 보고되고 있어 실질적 상용화는 다소 힘든 것으로 판단된다.
또한, Kappe 등은 4단계의 효율적인 합성법을 소개하였으며 총수율은 30% 정도로 매우 높은 것으로 보고하고 있지만 실질적으로 상용화하기에는 다소 부적절한 부분들이 존재하고 있다(Kappe, T., et al, Synthesis, 387-388, 1990). 즉, 출발물질인 4-하이드록시-7-메톡시쿠마린(4-hydroxy-7-methoxycoumarin)과 디아세톡시아이오도벤젠(diacetoxyiodobenzene)을 직접 제조하여야 하기 때문에 실질적 수율은 20% 미만으로 나타날 것으로 기대된다. 또한 고가의 팔라듐(palladium) 촉매를 거의 당량 수준으로 사용하기 때문에 대량 생산에 적합하지 않은 제조법으로 판단된다.
최근 Kraus 등은 1,3-디메톡시벤젠(1,3-dimethoxybenzene)으로부터 출발하는 총 5단계의 합성법을 소개하였다(Kraus, G. A. et al, J. Org. Chem., 65, 5644-5646, 2000). 그러나 총 수율이 5% 미만으로 상용화 가치가 매우 떨어지고 있다.
마지막으로 Bickoff에 의해 제시된 합성법은 8단계의 합성과정을 거쳐 약 17%의 총 수율로 쿠메스트롤을 합성할 수 있다고 보고한 바 있다(Bickoff, E. M., et al., J.A.C.S., 80, 4381, 1958). 이 합성법은 합성 단계는 길지만 매 단계가 용이하며 높은 수율을 나타내기 때문에 상용화에 유리한 점이 있다. 그러나 이 합성법의 가장 큰 문제점은 핵심 단계인 Houben-Hoesch 반응을 이용한 제 5단계 생성물인 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논(α-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,4-dihydroxyacetophenone)의 제조단계로 약 50% 정도의 제조 수율을 나타낸다고 보고되고 있다. 그러나 이 단계의 반응은 무수 조건을 유지한 상태에서 에테르 용액에 염화수소 기체를 포화시킨 다음 5일 이상 0℃에서 냉장 반응을 수행해야 하는 문제점과 함께 반응물질이 20g 이상일 경우 6시간 이상의 염화수소 기체의 포화과정을 필요로 하며 반응완료 후 생성물 회수를 위해 과량의 염화수소 기체를 다루어야 하는 위험성과 번거로움이 분리 및 정제 과정에 수반되므로 상당한 시간이 소요되며 반응 규모 확장이 매우 어렵기 때문에 원하는 양의 생성물을 얻기 위해서는 20g 수준에서 수 차례의 반응을 필요로 한다. 게다가 실질적 수율은 저자가 보고한 것 보다 훨씬 저조한 것으로 나타났으며 이와 동일한 반응을 수행했던 문헌(Boyd, J., et al, J. Chem. Soc., 174, 1948)에도 상당히 저조한 수율을 보고한 바 있다. 그리고 5단계 반응을 수행하기 위해 필요한 반응물질인 2,4-디메톡시페닐아세토니트릴(2,4-dimethoxyphenylacetonitrile)은 상용화되어 있지 않기 때문에 4단계에 걸쳐 직접 제조하여야 한다. 이 물질의 총 제조 수율은 약 62% 정도로 보고되고 있으며, 본 발명자들의 실험에서도 동일한 결과가 얻어진 바 있다. 그러나 이 물질 100g 이상을 제조하기 위해서는 반응 및 정제에 상당한 시간이 소요되는 것으로 나타났다.
그럼에도 불구하고 본 발명자들이 상기한 다른 합성법보다도 Bickoff 및 Boyd 등의 합성법에 특히 주목하는 것은 이들의 합성법에서 공통적으로 도입되고 있는 핵심 중간체인 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 포함하는 2-페닐아세토페논 유도체가 합성 중간체로서의 상용적 가치가 매우 큰 다목적 핵심 중간체이기 때문이다. 그 이유는 상기 유도체들이 용이하게만 확보된다면 다른 합성법들에 비해 훨씬 손쉽게 쿠메스트롤을 비롯한 쿠메스탄 계열 화합물을 제조할 수 있을 뿐 아니라 각 유도체에 상응하는 이소플라보노이드(isoflavonoid) 계열 화합물을 간단히 합성할 수 있게 되기 때문이다. 다시 말하면, 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등을 포함하는 이소플라보노이드(isoflavonoid) 계열 화합물의 합성법은 많은 연구자들에 의해서 개발되어 보고되고 있으나, 공교롭게도 대부분이 2-페닐아세토페논 유도체를 핵심 중간체로 하여 합성되었다는 사실이다. 그러나 다양한 2-페닐아세토페논 유도체의 제조가 쉽지 않았기 때문에 실험실적 수준에서 그치는 정도 내지는 제한적인 범위 내의 화합물 합성에 머물고 있다(Mitter, P. C. et al, J. Ind. Chem. Soc., 13, 236, 1936; Baker et al, J. Chem. Soc., 274, 1933; Mahal et al, J. Chem. Soc ., 1769, 1934; Baker et al, J. Chem. Soc., 1852, 1953; Baker et al, J. Chem. Soc., 3115, 1928; Narasimhachari, J. Sci. Ind. Res., 12, 287, 1953; Krishnamurty, H. G., Tetrahedron Lett., 3071, 1977). 그러므로 2-페닐아세토페논 유도체를 쉽게 제조할 수 있는 합성 기술이 확보된다면 상기한 쿠메스탄 및 이소플라보노이드 계열의 화합물뿐만 아니라 이 유도체를 합성 중간체로 이용하는 다양한 합성 분야에서도 넓은 응용 가능성을 갖고 있다.
α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논과 같은 2-페닐아세토페논 유도체들은 알루미늄클로라이드 촉매 하에서 상응하는 페닐아세트산 유도체의 아실클로라이드(acyl chloride)와 벤젠 유도체간의 교과서적인 프리델-크래프트 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation)을 이용하여 얻을 수 있다(Christopher, P. M., et al., U.S. Pat. 6,589,980B2). 그러나 이 방법을 이용할 경우 Houben-Hoesch 축합반응보다 효율적이기는 하지만 사용되는 페닐아세트산 유도체와 벤젠 유도체에 수산기(hydroxy group)가 존재할 경우 염산 또는 알루미늄클로라이드와 같은 무기산 내지는 루이스산(Lewis acid) 등에 영향을 받지 않는 보호기(protecting group)를 반드시 붙여야 하며 티오닐클로라이드를 이용한 다소 불안정한 페닐아세트산 유도체의 아실 클로라이드화 반응과 프리델-크래프트 아실화 반응 이후 탈보호 반응을 필수적으로 거쳐야 하므로 합성 단계가 길어지기 때문에 대량 합성에 있어서 다소간의 위험성과 수율이 급감하는 단점을 지니고 있다.
그리하여 본 발명자들은 상기의 Houben-Hoesch 축합반응 또는 Fridel-Craft 아실화 반응보다 용이한 합성 경로를 통해 손쉽게 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 포함하는 2-페닐아세토페논 유도체를 제조할 수 있는 프리스 재배치 반응(Fries rearrangement)을 이용한 합성 방법을 개발하게 되었다.
본 발명은 쿠메스트롤, 제니스테인 및 다이드제인을 포함하는 쿠메스탄 및 이소플라보노이드 계열 화합물을 쉽고 효율적으로 제조할 수 있는 상용화 가치가 매우 높은 합성방법으로써, 상기한 계열 화합물의 합성을 위해 Bickoff, Mitter, Boyd 및 Krishnamurty 등이 각각 채용했던 합성법 중 5단계에 걸쳐 합성되었던 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논을 포함하는 2-페닐아세토페논 유도체(Bickoff, E. M., et al., J.A.C.S., 80, 4381, 1958; Mitter P. C., et al, J. Indian Chem. Soc., 13, 236, 1936; Boyd, J., et al, J. Chem. Soc., 174, 1948; Krishnamurty, H. G., Tetrahedron Lett., 3071, 1977)를 프리스 재배치 반응(Fries rearrangement)을 이용한 2단계의 매우 간단하면서도 고효율로 제조할 수 있는 획기적인 합성법을 제공하고자 하는 데 그 목적이 있다.
상기 제조방법은 총 2단계 구성되며 각 합성단계는 짧은 반응시간과 분리 및 정제가 용이하며 높은 합성 수율을 확보할 수 있는 합성법이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자는 새로운 합성방법을 이용하여 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하였다.
본 발명은
i) 페놀 유도체와 페닐아세트산 유도체를 에스테르 축합반응시켜 페닐 페닐아세테이트 유도체를 합성하는 단계; ii) 상기 페닐 페닐아세테이트 유도체와 알루미늄클로라이드를 프리스 재배치반응(Fries rearrangement)시켜 2-페닐아세토페논 유도체를 합성하는 단계;로 구성되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 페놀 유도체가 레졸시놀(resorcinol), 하이드로퀴논 (hydroquinone) 또는 플로로글루시놀(phloroglucinol)인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐아세트산 유도체가 4-메톡시페닐아세트산(4-methoxyphenylacetic acid) 또는 2,4-디메톡시페닐아세트산(2,4-dimethoxyphenylacetic acid)인 것을 특징으로 한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 2-페닐아세토페논 유도체가 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 또는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논인 것을 특징으로 한다.
하기 화학식 1은 2-페닐아세토페논 유도체의 구조식을 나타낸 것이며, 표 1에 2-페닐아세토페논 유도체를 예시하였다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4는 -H 또는 -OH 또는 -OCH3 이고 R5, R6, R7, R8, R9는 -H 또는 -OCH3이다.
화합물명 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9
α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논 -H -OH -H -H -H -H -OCH3 -H -H
α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 -H -H -OH -H -H -H -OCH3 -H -H
α-(4-메톡시페닐)-2,4,6 -트리하이드록시아세토페논 -H -OH -H -OH -H -H -OCH3 -H -H
α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논 -H -OH -H -H -OCH3 -H -OCH3 -H -H
α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 -H -H -OH -H -OCH3 -H -OCH3 -H -H
α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4, 6-트리하이드록시아세토페논 -H -OH -H -OH -OCH3 -H -OCH3 -H -H
이하, 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
<실시예 : 2-페닐아세토페논 유도체의 합성>
1) 페닐 페닐아세테이트 유도체(반응식 1의 화합물 I)의 제조
페놀 유도체(A, 0.75mol), 페닐아세트산 유도체(B, 0.25mol), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.28mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.05mol)에 1000㎖의 메틸렌클로라이드를 가한 다음 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후 백색 침전물은 여과하여 제거하고 여과액을 감압농축시켰다. 농축물에 1000㎖의 10% K2CO3 수용액을 가한 다음 1000㎖의 에틸아세테이트로 추출하고 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 다음 농축시켜 노란색의 점성이 있는 액상 화합물을 얻었다. 얻은 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(2:1,v/v)에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 무색의 투명한 점성이 있는 액상 화합물(I, 페닐 페닐아세테이트 유도체)을 얻었다(수득율 95% 이상). 표 2는 상기 방법에 의해 제조된 페닐 페닐아세테이트 유도체(반응식 1의 화합물 Ⅰ)들의 NMR 결과를 기재하였다.
No 화합물 Ⅰ 1H-NMR(ppm,multiplicity, integration) 13C-NMR(ppm) solvent
1 (4-메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르 7.13(t,1H),7.06(m,2H),6.90~6.84(m,3H),6.65(m,1H),6.55(m,1H),3.68(s,5H) 171.38,157.04,156.71,151.60,130.21,130.13,129.83,114.01, 113.31,113.21,109.13,55.32,35.69 CDCl3
2 (4-메톡시페닐)아세트산 4-하이드록시페닐 에스테르 7.06(m,2H),6.98(m,2H),6.87(m,2H),6.46(m,2H,),3.70(s,3H),3.68(s,2H) 170.54,157.12,151.92,143.62,130.34,130.21,123.04,115.43, 114.50,55.34,35.36 CDCl3
3 (4-메톡시페닐)아세트산 3,5-디하이드록시페닐 에스테르 7.03(m,2H),6.88(m,2H),6.11(m,3H),3.70(s,5H) 171.31,157.11,156.35,154.11, 130.19,130.11,114.00,101.42, 99.97,55.42,35.44 CDCl3
4 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3-하이드록시페닐 에스테르 7.16~7.10(m,2H),6.60~6.55(m,2H),6.49~6.45(m,2H),6.02(s,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,2H) 171.46,160.40,158.43,156.74, 151.61,131.21,129.89,114.85, 113.29,113.11,109.14,104.18, 98.62,55.45,55.39,35.75 CDCl3
5 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 4-하이드록시페닐 에스테르 6.99(m,3H),6.47(m,3H),6.31(s,1H),3.80(s,6H),3.76(s,2H) 171.40,160.38,158.44,152.01, 143.58,131.19,129.69,115.32, 114.80,104.16,98.70,55.40,55.37,35.71 CDCl3
6 (2,4-디메톡시페닐)아세트산 3,5-디하이드록시페닐 에스테르 6.97(m,1H),6.48(m,1H),6.05(s,1H),6.11(m,3H),3.79(s,6H),3.77(s,2H) 171.43,160.44,158.50,156.31, 154.08,131.16,114.81,104.16, 101.29,99.96,98.59,55.43, 55.40, 35.68 CDCl3
2) 프리스 재배치반응에 의한 2-페닐아세토페논 유도체(반응식 1의 화합물 II)의 제조
염화칼슘 트랩이 장착된 콘덴서를 반응기에 장착한 후 페닐 페닐아세테이트 유도체(I, 0.20mol)와 알루미늄클로라이드(0.7mol)를 반응기에 넣고 오일 고온조에서 100℃로 30분동안 유지시켰다. 그런 다음 30분에 걸쳐 온도를 130℃로 올리고 1시간동안 반응시켰다. 다시 30분에 걸쳐 150℃로 올린 다음 1시간 동안 유지시켰다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각시키고 얼음물 400㎖를 넣은 다음 35% 염산수용액 1000㎖를 천천히 가하였다. 이 수용액을 분별깔대기로 옮긴 다음 같은 양의 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 3회에 걸쳐 증류수로 세척하였다. 에틸아세테이트층은 다시 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 마그네슘설페이트로 탈수시킨 후 농축하였다. 농축시킨 화합물은 헥산-에틸아세테이트 혼합액(1:1,v/v)에 녹인 후 SiO2 필터를 통과시켜 액상 화합물을 얻었다. 이 화합물을 톨루엔에서 재결정을 수행하여 무색의 판상 결정(Ⅱ, 2-페닐아세토페논 유도체)을 얻었다(수득율 55~65% ). 표 3은 상기 방법에 의해 제조된 2-페닐아세토페논 유도체(반응식 1의 화합물 Ⅱ)들의 NMR 결과를 기재하였다.
No 화합물Ⅱ 1H-NMR(ppm, multiplicity,integration) 13C-NMR(ppm) solvent
1 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논 7.66(d,1H), 6.91(m,5H)6.30(s,1H), 4.31(s,2H),3.68(s,3H) 201.43, 164.39, 158.41, 157.24,132.69, 130.13, 130.11, 115.73,114.11, 108.11, 103.24, 55.28,38.24 DMSO d-6
2 α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 7.08(s,1H), 6.95(d,2H),6.85(d,2H), 6.48(m,1H,),4.30(s,2H), 3.67(s,3H) 200.56, 157.23, 147.46, 147.42,130.34, 130.30, 125.21, 120.23,117.12, 117.06, 114.21, 55.29,38.42 DMSO d-6
3 α-(4-메톡시페닐)-2,4,6 -트리하이드록시아세토페논 6.99(m,2H), 6.83(m,2H),6.01(s,2H), 4.31(s,2H),3.66(s,3H) 200.52, 161.15, 157.98, 157.27,130.31, 130.13, 114.21, 103.67,95.45, 55.41, 37.96 DMSO d-6
4 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 4-디하이드록시아세토페논 7.83(d,1H), 7.07(d,1H),6.42(m,4H), 4.15(s,2H),3.79(s,6H) 202.72, 165.51, 164.45, 160.31,158.12, 132.75, 131.30, 115.70,113.04, 108.09, 104.51, 103.18,98.56, 55.40, 55.22, 38.39 DMSO d-6
5 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 5-디하이드록시아세토페논 7.04(s,1H), 6.85(d,1H),6.45(m,4H), 4.16(s,2H),3.80(s,6H) 201.54, 165.48, 160.31, 147.44,147.40, 142.45, 131.30, 125.20,120.25, 117.09, 113.01, 104.55,98.49, 55.20, 55.41, 38.40 DMSO d-6
6 α-(2,4-디메톡시페닐)-2, 4,6-트리하이드록시아세토페논 6.40(m,3H), 5.99(s,2H),4.15(s,2H,), 3.80(s,6H) 200.71, 165.41, 161.10, 160.26,157.78, 131.21, 113.09, 104.50,103.58, 98.42, 95.41, 55.35,55.17, 38.01 DMSO d-6
이상과 같이 본 발명은 대두 또는 검은콩 등의 콩과 식물에서 발견되는 식물성 에스트로겐인 쿠메스트롤(coumestrol), 제니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein) 등의 쿠메스탄 계열 및 이소플라보노이드 계열 화합물의 전합성에 사용되는 핵심 중간체를 훨씬 효율적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 총 2단계의 합성과정으로 구성되며 각 합성단계는 짧은 반응시간과 함께 분리 및 정제가 용이하며 높은 합성 수율로 2-페닐아세토페논 유도체를 제조하는 방법을 제공하기 때문에 상기한 천연 에스트로겐들의 전합성 수율을 극대화할 수 있을 뿐만 아니라 2-페닐아세토페논 유도체를 합성 중간체로 하는 다양한 합성분야로 활용범위를 확대 적용할 수 있다.

Claims (4)

  1. i) 페놀 유도체와 페닐아세트산 유도체를 에스테르 축합반응시켜 페닐 페닐아세테이트 유도체를 합성하는 단계;
    ii) 상기 페닐 페닐아세테이트 유도체와 알루미늄클로라이드를 프리스 재배치반응(Fries rearrangement)시켜 2-페닐아세토페논 유도체를 합성하는 단계;로 구성되는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페놀 유도체는 레졸시놀(resorcinol), 하이드로퀴논 (hydroquinone) 또는 플로로글루시놀(phloroglucinol)인 것을 특징으로 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 페닐아세트산 유도체는 4-메톡시페닐아세트산(4-methoxyphenylacetic acid) 또는 2,4-디메톡시페닐아세트산(2,4-dimethoxyphenylacetic acid)인 것을 특징으로 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, 2-페닐아세토페논 유도체는 α-(4-메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논, α-(4-메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4-디하이드록시아세토페논, α-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디하이드록시아세토페논 또는 α-(2,4-디메톡시페닐)-2,4,6-트리하이드록시아세토페논인 것을 특징으로 하는 2-페닐아세토페논 유도체의 제조방법.
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