JP4917435B2 - アルケニル化ヒドロキシル化芳香族化合物、クロマン化合物、およびそれらのアシル化誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とするアルケニル化芳香族化合物の新規な製造方法と、該化合物をクロマン誘導体に変換する閉環反応と、さらには該化合物およびそれ自体少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物のアシル化と、に関する。本発明は、とくに、トコール、トコフェロール、およびそれらのアルカノエート、たとえば、α−トコフェロール（ＴＣＰ）およびそのアルカノエート（ＴＣＰＡ）、好ましくはα−トコフェリルアセテート（ＴＣＰＡｃ）の製造方法に関する。本発明に係る方法は、該方法の少なくとも１つの工程が触媒としてのインジウム塩の存在下で行われることを特徴とする。

ＴＣＰおよびＴＣＰＡを製造するための出発物質として、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）もしくは２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエートと、フィトール（ＰＨ）、イソフィトール（ＩＰ）、および（イソ）フィトール誘導体からなる群から選択される化合物と、の混合物が使用されるか、または「開環」化合物である２−フィチル−３，５，６−トリメチル−ヒドロキノン（ＰＴＭＨＱ）、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（ＰＴＭＨＱＡ）、もしくはそれらの異性体が使用されるか、のいずれかである。

したがって、本発明の目的は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物のフリーデル・クラフツアルキル化反応および得られた「開環」生成物から有機溶媒中でクロマン環化合物を生成させる閉環反応における触媒としてのインジウム塩の使用である。本発明の他の態様によれば、トコール、トコフェロール、および少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物を、それぞれ、アシル化剤と反応させることにより、トシルアルカノエート、トコフェリルアルカノエート、および少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物のアルカノエートを製造する方法において、インジウム塩を触媒として使用することが可能である。

公知のごとく、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール（または先行技術でほとんどの場合に表記されてきたように「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」）は、２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−トコフェロール）のエナンチオマーの４種のジアステレオマー対の混合物であり、ビタミンＥ群の中で生物学的に最も活性が高くかつ工業的に最も重要なメンバーである。

触媒または触媒系の存在下かつ溶媒中または溶媒系中でＴＭＨＱ／２，３，６−トリメチル−ヒドロキノン−１−アセテート（ＴＭＨＱＡｃ）をＩＰまたはＰＨと反応させることにより「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」（これ以降でレビューされている文献ではそのように記されている）およびそのアセテートを製造する多くの方法が、先行技術に記載されている。

その一例は、欧州特許出願公開第０６９４５４１号明細書であり、そこには、触媒としての鉱酸、ルイス酸、酸性イオン交換樹脂、またはＳｃ、Ｙ、もしくはランタニド元素のトリフル酸塩、硝酸塩、もしくは硫酸塩の存在下におけるＴＭＨＱとＩＰ、ＰＨ、またはＰＨ誘導体との反応が記載されている。

他の例は、欧州特許出願公開第１０００９４０号明細書であり、そこでは、ビス−（トリフルオロメチルスルホニル）イミド［ＨＮ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２］または式Ｍ（Ｎ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２）_ｎで示されるその金属塩が触媒として使用され（式中、Ｍは、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ロジウム、パラジウム、銀、スズ、ランタン、セリウム、ネオジム、プラセオジム、ユウロピウム、ジスプロシウム、イッテルビウム、ハフニウム、白金、金などのような金属原子であり、そしてｎは、金属原子Ｍの対応する価数（１、２、３、または４）である）、かつ超臨界ＣＯ_２またはＮ_２Ｏが溶媒として使用されている。低級脂肪族のアルカノール、ケトン、または炭化水素である共溶媒を使用することも可能である。

ＴＣＰは、標準的な方法により、たとえば、ウルマン工業化学百科事典（Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第Ａ２７巻、第５版、４８４−４８５頁、ファウツェーハー・フェアラークスゲゼルシャフト・エムベーハー（ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ）、Ｄ−６９４５１ヴァインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９９６年に記載されている方法により、そのアセテート、スクシネート、およびさらなる公知の適用形態に変換することが可能である。酸化性条件に対して不安定なＴＣＰとは対照的に、エステル（ＴＣＰＡ）は、より安定でありかつより取扱いに便利である。

先行技術におけるインジウム塩の公知の使用に関して、次の選択された文献について考察する、すなわち、米国特許第６，１８０，５５７号明細書によれば、芳香族化合物のアルキル化、アラルキル化、アシル化、またはアロイル化のようなフリーデル・クラフツ反応の触媒として、一般式Ａ_ａＭＺ_ｂ（ｃ）／Ｓで示される担持触媒が使用される。式中、Ａは、化学元素Ｇａ、Ａｌ、Ｂ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｔｈ、Ｚｒ、またはそれらのうちの２種以上からなる混合物から選択され；Ｍは、化学元素Ｉｎ、Ｔｌ、またはそれらの混合物から選択され；Ｚは、化学元素Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択され；Ｓは、ポーラスな触媒担体またはキャリヤーであり；ａは、約０．００１〜約１００の範囲内のＡ／Ｍのモル比であり；ｂは、担持触媒中に存在する金属元素Ａ_ａＭの価数要件を満たすのに必要とされるＺの原子数であり；そしてｃは、該触媒担体またはキャリヤー（Ｓ）上に堆積された約０．５重量％〜約５０重量％の範囲内のＡ_ａＭＺ_ｂの担持率重量パーセントである。たとえば、実施例１３では、Ｇａ_１２．６ＩｎＣｌ_４０．８（１１．０重量％）／モンモリロナイトＫ１０が、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドによるベンゼン、アニソール、フェノール、ｐ−キシレン、メシチレン、およびトルエンのアラルキル化を触媒する。

国際公開第０３／０２８８８３号パンフレットによれば、イオン性液体成分とハロゲン化インジウム（ＩＩＩ）成分とからなる「イオン性液体触媒系」は、フリーデル・クラフツのアルキル化反応およびアシル化反応の触媒である。

欧州有機化学誌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年、２３４７−２３５６頁には、とくに、エステル交換法の触媒としてヨウ化インジウム（ＩＩＩ）の使用が記載されている。

本発明の目的は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とするアルケニル化芳香族化合物ならびにその閉環生成物（たとえば、α−トコフェロールおよびそのアルカノエート）を触媒の存在下かつ溶媒中で製造する方法を提供することである。ただし、可能なかぎり選択的にかつ高収率で所望の反応を触媒する触媒を使用するものとする。さらに、触媒は、少量（実際上触媒量）でその活性を呈することが望ましく、しかも容易に分離可能かつ数回再使用可能であることが望ましい。

本発明によれば、この目的は、触媒としてインジウム塩を使用することにより達成される。驚くべきことに、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（たとえば、ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ）と、二重結合を含有する化合物（たとえば、ＩＰ、ＰＨ、またはそれらの誘導体）と、の縮合反応、ならびにアルケニル化フェノール（たとえば、ＰＴＭＨＱもしくはＰＴＭＨＱＡおよび／またはそれらの異性体）からクロマン誘導体（たとえばα−トコフェロール）を生成させる閉環反応、さらには少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物、トコール、およびトコフェロールのアシル化に対して、インジウム塩が最も好適な触媒であることを見いだした。

少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物のアルケニル化（ＡｒＯＨのフリーデル・クラフツアルキル化）の方法
一態様において、本発明は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）を式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物により有機溶媒中でアルケニル化する方法に関する。
ただし、ＡｒＯＨは、少なくとも１つの無置換位置ならびに０〜４個の線状Ｃ_１〜６−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基を含み、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、ｎは、０〜３の整数であり、そして反応は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる。これ以降では、この方法を方法１と記す。

化合物ＩＩＩおよび／またはＩＶのＲ^２部分に関して、好ましくは、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素、または臭素であり、より好ましくは、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、または塩素であり、最も好ましくは、Ｒ^２はヒドロキシである。

整数ｎに関して、好ましくは、ｎは３である。

「少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）」という用語は、０〜４個の線状Ｃ_１〜６−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有するフェノール；０〜４個の線状Ｃ_１〜６−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有する１−ナフトール（ただし、無置換位置は、ヒドロキシ基のオルト位にある）；さらには０〜４個の線状Ｃ_１〜６−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有する２−ナフトール（ただし、無置換位置は、ヒドロキシ基のオルト位にある）を包含する。

好ましくは、フェノール、１−ナフトール、および２−ナフトールは、それぞれ、１〜３個の線状Ｃ_１〜６−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有する（ただし、該無置換位置またはある１つの無置換位置は、ヒドロキシ基のオルト位にある）。より好ましくは、フェノール、１−ナフトール、および２−ナフトールは、それぞれ、１〜３個のＣ_１〜２−アルキル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有する（ただし、該無置換位置またはある１つの無置換位置は、ヒドロキシ基のオルト位にある）。最も好ましくは、フェノール、１−ナフトール、および２−ナフトールは、それぞれ、１〜３個のメチル基および合計で１〜３個のヒドロキシ基ならびに少なくとも１つの無置換位置を有する（ただし、該無置換位置またはある１つの無置換位置は、ヒドロキシ基のオルト位にある）。

以上に列挙した好ましいフェノール、１−ナフトール、および２−ナフトールのうち、とくに好ましいのは、次式ＩＩで示されるフェノールである。
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、または線状Ｃ_１〜６−アルキルである。

記号Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４に関して、好ましくは、これらは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１〜２−アルキルを意味し、より好ましくは、それらは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、またはメチルを意味する。

より好ましいフェノールは、２，３，５−トリメチルヒドロキノン、２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエート、２，３−ジメチルヒドロキノン、２，５−ジメチルヒドロキノン、２，６−ジメチルヒドロキノン、２−メチルヒドロキノン、およびヒドロキノンである。さらにより好ましいフェノールは、２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエートである。最も好ましいフェノールは、２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アセテートである。

式ＩＩで示されるフェノールを式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物と反応させる場合、触媒の活性、その量、およびさらなる反応条件に依存して、式Ｉで示される「開環」化合物および／または式ＶＩＩで示される化合物が得られる。

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびｎは、先に記載したのと同一の意味および優先度を有する。

したがって、好ましい一態様において、本発明は、式Ｉ
で示されるアルケニル化フェノール化合物の製造方法に関し、この方法は、式ＩＩ
で示されるフェノールを式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
で示される化合物と有機溶媒中で反応させることにより行われ、
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、線状Ｃ_１〜６−アルキル、水素、またはヒドロキシであり、
Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、
ｎは、０〜３の整数であり、そして
この反応は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる（方法１−１）。

先に述べたように、式Ｉで示される「開環」化合物を閉環させることにより、式ＶＩＩで示される化合物を得ることが可能である。したがって、触媒の活性、その量、またはさらなる反応条件に起因して、式Ｉで示される中間体を単離しえない場合、式ＶＩＩで示される最終生成物が得られる。したがって、本発明のさらなる好ましい態様は、式ＶＩＩ
で示される化合物の製造方法であり、この方法は、式ＩＩ
で示されるフェノールを式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
で示される化合物と有機溶媒中で反応させることにより行われ、
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、線状Ｃ_１〜６−アルキル、水素、またはヒドロキシであり、
Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、
ｎは、０〜３の整数であり、そして
この反応は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる（方法１−２）。

当然のことながら、方法１は、方法１−１および方法１〜２を包含する。

本発明のさらなる目的は、式ＶＩＩ
で示される化合物の製造方法であり、この方法は、
ａ）（工程ａ）式ＩＩ
で示されるフェノールを式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
で示される化合物により有機溶媒中で場合によりアルケニル化することと、
ｂ）（工程ｂ）式Ｉ
で示される化合物および場合によりその１種以上の二重結合異性体（いずれも、工程ａにより取得可能である）を有機溶媒中で閉環処理に付して式ＶＩＩで示される化合物を生成させることと、
により行われ、
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、または線状Ｃ_１〜６−アルキルであり、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、ｎは、０〜３の整数であり、そして工程ａおよびｂの少なくとも一方は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる。以下では、この方法を方法２と称する。

さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）および式ＶＩＩ
で示される化合物からなる群から選択される化合物のエステルの製造方法に関し、
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、または線状Ｃ_１〜６−アルキルであり（ただし、置換基Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも１つは、ヒドロキシである）、アシル化剤が使用され、反応が、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われることを特徴とする（以下では方法３と記す）。

「少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）」に対して、方法１で与えたのと同一の定義が適用される。
好適なアシル化剤については、以下でさらに考察する。

工程１、２、および３で触媒として使用されるインジウム塩に関して：
工程１、２、および／または３で触媒として使用されるインジウム塩は、好適にはインジウム（ＩＩＩ）塩である。好ましくは、それは、ハロゲン化インジウム（ＩＩＩ）（たとえば、三塩化インジウム［ＩｎＣｌ_３］、三臭化インジウム［ＩｎＢｒ_３］、または三ヨウ化インジウム［ＩｎＩ_３］）、インジウムトリス（トリフルオロメタンスルホネート）（＝トリフル酸インジウム（ＩＩＩ））［Ｉｎ（ＳＯ_３ＣＦ_３）_３；Ｉｎ（ＯＴｆ）_３］、インジウムトリス［ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）］［Ｉｎ（ＮＴｆ_２）_３］、および三酢酸インジウム［Ｉｎ（ＯＡｃ）_３］からなる群から選択される。より好ましいのは、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３またはＩｎＣｌ_３である。

インジウム塩は、市販されている公知の化合物である。それらは、固形、無水形、または水和形（ＩｎＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏは、その例である）の状態で、さらには溶解状態または懸濁状態で、使用することが可能である。好ましくは、触媒は、有機溶媒中または水中に溶解または懸濁され；方法１および２の場合、触媒は、最も好ましくは水中に溶解される。そのような溶液の濃度は、それほど重要ではない。さらに、触媒は、無水酢酸および他のアシル化剤ならびにプロトン性溶媒（たとえば、酢酸、メタノール、エタノール、および水）に耐える。反応終了後、触媒を再生することが可能である。

工程１、２、および３の出発物質の製造
出発物質ＴＭＨＱＡｃは、たとえば、欧州特許出願公開第１２３９０４５明細書に記載されているように２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセテートの選択的加水分解により、取得可能である。２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセテートは、たとえば、欧州特許出願公開第０８５０９１０号明細書、欧州特許出願公開第０９１６６４２号明細書、欧州特許出願公開第０９５２１３７号明細書、または欧州特許出願公開第１０２８１０３号明細書に記載されているように無水酢酸または他のアセチル化剤の存在下におけるケトイソホロンの酸触媒転位により、調製可能である。

（イソ）フィチル化合物は、当業者に公知の従来法により製造可能である。フィトールおよびｎ＝３のときの式ＩＶで表されるその誘導体は、Ｅ／Ｚ混合物としてならびに純粋Ｅ形または純粋Ｚ形で使用可能である。好ましいのは、Ｅ／Ｚ混合物としてのフィトールおよび式ＩＶで表されるその誘導体の使用である。（イソ）フィチル化合物から選択される最も好ましい出発物質は、ＩＰである。

当然ながら、任意の他の適切な異性体形の（イソ）フィトール誘導体も使用可能である。たとえば、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、もしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、または適切な（イソ）フィトール誘導体を使用し、ＴＭＨＱ／ＴＭＨＱＡを他の成分として使用すれば、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱ／（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡまたは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰ／（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰＡを得ることが可能である。

他の（ジ）（メチル）ヒドロキノンならびにｎが０、１、または２であるときの式ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物は、当業者に公知の方法に従って調製可能である。

方法１、方法２の工程ａ
方法１および方法２の工程ａにより取得可能な化合物は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とするアルケニル化芳香族化合物である。この生成物が式Ｉで示される構造を有する場合、それを閉環反応によりさらに反応させて式ＶＩＩで示される化合物に変換することが可能である。これは、触媒の活性、その量、およびさらなる反応条件に依存する。すなわち、大量の触媒、高活性の触媒、および／または高い反応温度を利用すれば、反応を最終生成物（式ＶＩＩで示される化合物）まで進行させることが可能であり（方法１、方法２の工程ａおよびｂ）、その逆であれば、反応は、式Ｉで示される中間体を単離しうる程度に十分に緩速である（方法１、方法２の工程ａだけが行われる）。

便宜上、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物と式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物との反応は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは気体の窒素下またはアルゴン下で行われる。それは、大気圧または加圧下で行うことが可能である。

反応は、バッチ方式または連続方式で、かつ一般的には操作の非常に簡単な方法で、行うことが可能である。たとえば、（ｉ）以下に述べるように、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物をそのままの状態でまたは非極性溶媒に溶解させた状態で（反応を非極性溶媒中または二相溶媒系中で行う場合）、好ましくはそのままの状態で少しずつまたは連続的に、触媒と、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）と、溶媒／二相溶媒系と、の混合物に添加することにより、行うことが可能である。

同様に、（ｉｉ）以下に述べるように、触媒を好ましくはそのままの状態でまたは水溶液としておよび式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物をそのままの状態でまたは非極性溶媒に溶解させた状態で（反応を非極性溶媒中または二相溶媒系中で行う場合）、好ましくはそのままの状態でＡｒＯＨおよび溶媒／二相溶媒系に後続添加することも可能である。

便宜上、反応を単一溶媒中とくに非プロトン性非極性溶媒中で行う場合、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物は、約１５〜約１８０分間以内に、好ましくは約３０〜約１５０分間以内に、より好ましくは約４５〜約１３０分間以内に、ＡｒＯＨに連続的に添加される。反応を二相溶媒系中で行う場合、供給速度はそれほど重要ではない。触媒は、好ましくは、ＡｒＯＨと溶媒／二相溶媒系との混合物に一度に添加される。

式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物の添加（非極性溶媒中）の終了後、好適には、反応混合物は、反応温度で約１０分間〜約３６０分間、好ましくは約３０分間〜約２４０分間さらに加熱される。後処理は、有機化学で慣用される手順により行うことが可能である。

方法１および方法２の工程ａに好適な有機溶媒は、非プロトン性非極性有機溶媒、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、およびそれらの混合物、好ましくは、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、さらには、非プロトン性極性溶媒、たとえば、脂肪族カーボネートおよび環状カーボネート、脂肪族エステルおよび環状エステル（ラクトン）、脂肪族ケトンおよび環状ケトン、ならびにそれらの混合物である。

ハロゲン化脂肪族炭化水素の好ましい例は、モノハロゲン化もしくはポリハロゲン化された線状、分枝状、もしくは環状のＣ_１〜Ｃ_１５−アルカンである。とくに好ましい例は、モノ塩素化もしくはポリ塩素化またはモノ臭素化もしくはポリ臭素化された線状、分枝状、もしくは環状のＣ_１〜Ｃ_１５−アルカンである。より好ましいのは、モノ塩素化もしくはポリ塩素化された線状、分枝状、もしくは環状のＣ_１〜Ｃ_１５−アルカンである。最も好ましいのは、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、メチレンクロリド、およびメチレンブロミドである。

脂肪族炭化水素の好ましい例は、線状、分枝状、もしくは環状のＣ_５〜Ｃ_１５−アルカンである。とくに好ましいのは、線状、分枝状、もしくは環状のＣ_６〜Ｃ_１０−アルカンであり、なかでもとくに好ましいのは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサン、または、それらの混合物である。

芳香族炭化水素の好ましい例は、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−、およびｐ−キシレン、１，２，３−トリメチルベンゼン、プソイドクメン、メシチレン、ナフタレン、ならびにそれらの混合物である。

ハロゲン化芳香族炭化水素の好ましい例は、モノハロゲン化もしくはポリハロゲン化されたベンゼンである。とくに好ましいのは、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、および１，４−ジクロロベンゼンである。

脂肪族カーボネートおよび環状カーボネートの好ましい例は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、および１，２−ブチレンカーボネートである。脂肪族エステルおよび環状エステル（ラクトン）の好ましい例は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、およびｎ−ブチルアセテート；ならびにγ−ブチロラクトンである。脂肪族ケトンおよび環状ケトンの好ましい例は、アセトン、ジエチルケトン、およびイソブチルメチルケトン；ならびにシクロペンタノンおよびイソホロンである。なかでもとくに好ましいのは、環状カーボネートおよび環状ラクトン、特定的には、エチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネート；ならびにγ−ブチロラクトンである。最も好ましいのは、環状カーボネート、特定的には、エチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートならびにそれらの混合物である。

極性溶媒と非極性溶媒とを含む二相溶媒系を使用することも可能である。そのような二相溶媒系の非極性溶媒の例は、先に指定した非極性溶媒である。そのような二相溶媒系の極性溶媒の例は、先に指定した極性溶媒である。

最も好ましい二相溶媒系は、エチレンカーボネートおよび／またはプロピレンカーボネートと、ヘキサン、ヘプタン、またはオクタンと、の混合物、特定的には、エチレンカーボネートとヘプタンとの混合物、プロピレンカーボネートとオクタンとの混合物、およびエチレンカーボネートとプロピレンカーボネートとヘプタンとの混合物である。

大気圧で、すなわち、約０．９６ｂａｒ〜約１．０３ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、先に指定したような二相溶媒系を使用することが好ましい（同一の優先度で）。加圧下で、すなわち、少なくとも１．０３ｂａｒの絶対圧力、好ましくは少なくとも１．１ｂａｒ、より好ましくは約１．１〜約２０．０ｂａｒ、さらにより好ましくは約１．１〜約６．０ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、先に指定したような非プロトン性非極性溶媒を使用することが好ましい（同一の優先度で）。なかでもとくに好ましい非プロトン性非極性溶媒は、はトルエンおよびヘプタンである。

大気圧で、すなわち、約０．９６ｂａｒ〜約１．０３ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、便宜上、反応混合物中のＡｒＯＨと式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物とのモル比は、約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、より好ましくは約１．７５：１〜約１：１のさまざまな値をとる。

加圧下で、すなわち、少なくとも１．０３ｂａｒの絶対圧力、好ましくは少なくとも１．１ｂａｒ、より好ましくは約１．１ｂａｒ〜約６．０ｂａｒ、さらにより好ましくは約１．１ｂａｒ〜約５．１ｂａｒ、なかでもさらにより好ましくは約１．７ｂａｒ〜約５．１ｂａｒ、最も好ましくは約２．０〜約３．６ｂａｒ絶対圧力で反応を行う場合、便宜上、反応混合物中のＡｒＯＨと式ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物（いずれを利用する場合にも）とのモル比は、約１：１〜約１：１．０５、好ましくは約１：１．０１〜約１：１．０３のさまざまな値をとる。

便宜上、使用される有機溶媒の量は、式ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物（いずれを利用する場合にも）１ｍｍｏｌを基準にして、約０．１０ｍｌ〜約６ｍｌ、好ましくは約０．１５ｍｌ〜約３ｍｌであり、これらの量は、溶媒の全量を表す（すなわち、反応を単一相（単一溶媒もしくは均一溶媒混合物）中で行うかまたは二相溶媒系中で行うかを問わない）。

本方法を二相溶媒系中で行う場合、便宜上、非極性溶媒と極性溶媒との体積比は、約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、最も好ましくは約１：１〜約１５：１の範囲内である。

有利なことに、二相溶媒系で使用される環状カーボネートを数回再生しうることを見いだした。

触媒として使用されるインジウム塩は、化合物ＩＩＩまたはＩＶ（いずれを利用する場合にも）を基準にして、約０．１〜約５ｍｏｌ％の相対量、好ましくは約０．１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％の相対量、より好ましくは約０．１〜約１ｍｏｌ％の相対量、最も好ましくは約０．１〜約０．５ｍｏｌ％の相対量で存在可能である。これに関連して、「インジウム塩の量」という表現は、たとえ触媒が不純および／または水和形であっても、存在する純粋インジウム塩の重量を表すものとする。

好適には、反応を大気圧で行う場合、アルキル化の反応温度は、約１０℃〜約１６０℃、好ましくは約１５℃〜約１５０℃、より好ましくは約２０〜約１５０℃である。

少なくとも１．０３ｂａｒ、好ましくは少なくとも１．１ｂａｒの絶対圧力下、より好ましくは約１．１ｂａｒ〜約２０．０ｂａｒの絶対圧力、さらにより好ましくは約１．１〜約６．０ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、反応温度は、加えられる圧力に依存するが、便宜上、反応温度は、約１０６〜約１７０℃、好ましくは約１１２〜約１６０℃、より好ましくは約１２５〜約１５０℃である。

方法２の工程ｂ
この閉環反応は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）（とくに、式ＩＩで示されるフェノール）と式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物との反応に対して先に記載したのと実質的に同一の反応条件下で同一の触媒を用いて行うことが可能である。したがって、式Ｉで示される化合物および場合によりその１種以上の二重結合異性体が工程ａにより生成される場合、工程ｂを実現するには、工程ａの反応時間を単に延長するだけで十分である（すなわち、反応時間を約３０分間〜約２４０分間延長する）。他の選択肢としてまたはそれと同時に、触媒の量および／または反応温度を増加させることが可能である。

方法３
本発明のさらに他の態様によれば、式ＶＩＩで示される化合物（すなわち、トコフェロール、たとえば、α−トコフェロールもしくはγ−トコフェロール、またはＤＥ−ＯＳ２１６０１０３の５頁の第３および第４パラグラフに記載されている任意の他のトコール誘導体）ならびに先に定義したように少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）は、インジウム塩の存在下においてアシル化剤で処理することにより、そのエステル（たとえばそのアセテート）に変換することが可能である。

本発明のその態様に係るアシル化は、トコフェロールのアシル化で慣用されるアシル化剤（たとえば、無水物またはハロゲン化物）を用いて行うことが可能である。

これらの例は、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、パルミチン酸、ニコチン酸、およびコハク酸のようなアルカン酸の無水物またはハロゲン化物である。典型的には無水酢酸または酢酸クロリド、特定的には無水酢酸が使用される。

便宜上、反応混合物中の少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物（ＡｒＯＨ）または式ＶＩＩで示される化合物とアシル化剤とのモル比は、約１：０．８〜約１：５、好ましくは約１：１〜約１：３、より好ましくは約１：１．１〜約１：２のさまざまな値をとる。

使用される触媒の量は、より少ないモル量の反応物（すなわち、ＡｒＯＨ／式ＶＩＩで示される化合物またはアシル化剤）を基準にし、バッチ方式で操作する場合、約０．００６ｍｏｌ％〜約２．０ｍｏｌ％、好ましくは約０．００７５ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％、より好ましくは約０．０１ｍｏｌ％〜約１．０ｍｏｌ％の範囲内でありうる。連続式操作の場合、触媒の量は、反応器のサイズおよび反応物の流量に合わせて調整されるであろう。バッチ式操作に適した数値に基づいて適切な数値を決定することは、通常技術の範囲内にあることは理解されよう。

アシル化反応は、好ましくは約１２０℃未満の温度、より好ましくは約１５℃〜約１２０℃の温度、最も好ましくは約１５℃〜約４０℃の温度で、行うことが可能である。

反応は、本質的に追加の有機溶媒の不在下で行うことが可能であり、そうすることが好ましい。

本発明に関連して「本質的に追加の有機溶媒の不在下で」とは、反応時に本質的に有機溶媒が存在せずかつ有機溶媒が意図的に添加されることはないことを意味する。しかしながら、痕跡量の有機溶媒が出発物質または触媒中に不純物として存在する可能性はありうる。言い換えれば、反応は、実質的に行われる。すなわち、ＡｒＯＨ／式ＶＩＩで示される化合物、無水酢酸、および触媒を除く他の化合物は、反応に意図的に使用されることはないので、反応の開始時、出発物質であるＡｒＯＨ／式ＶＩＩで示される化合物および無水酢酸を除くかつ反応混合物中の触媒を除くいかなる物質の量も、≦５重量％、好ましくは≦３重量％、より好ましくは≦０．５重量％であり、しかも反応時、さらなる化合物が添加されることはない。

便宜上、反応は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは気体窒素下またはアルゴン下で、行われる。

便宜上、反応は、少なくとも０．０２ｂａｒの絶対圧力、好ましくは約０．０２〜約１０．０ｂａｒの絶対圧力、より好ましくは約０．０２ｂａｒ〜約６．０ｂａｒの絶対圧力、さらにより好ましくは約０．１ｂａｒ〜約５ｂａｒの絶対圧力、最も好ましくは約０．２ｂａｒ〜約３ｂａｒの絶対圧力で、行われる。

少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とするキラルな芳香族化合物またはトコールおよびトコフェロール、たとえば、（エナンチオマー的に純粋な）（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−γ−トコフェロール（Ｘ^１＝Ｈ、Ｘ^２＝ＯＨ、Ｘ^３＝Ｘ^４＝メチル、かつｎ＝３であるときの式ＶＩＩ）を使用した場合、本質的にエピマー化を伴うことなくアシル化が進行することは、本発明に係るアシル化に特有な特徴である。

方法１の好ましい実施形態
好ましいのは、２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンまたは３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエート（いずれも、ｎ＝３のときの式Ｉａで表される）
の製造方法であり、この方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンまたは２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエート（いずれも、式ＩＩａで表される）
を式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで示される化合物（いずれも、ｎ＝３）
と有機溶媒中で反応させることにより行われ、
式中、Ｒ^１は、水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ、ニコチノイル、またはパルミチルであり、
Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、そしてｎは３であり、
さらに反応は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる。以下では、この方法を方法１Ａと称する。

式ＩＩａおよびＩａで示される化合物の記号Ｒ^１に関して、好ましくは、それは水素またはアセチルを意味し、より好ましくは、それは水素である。

式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで示される化合物のＲ^２部分に関して、好ましくは、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素、または臭素であり、より好ましくは、Ｒ^２は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、または塩素であり、最も好ましくは、Ｒ^２はヒドロキシである。

本発明に係る方法１Ａでは、（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱまたは（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡ、特定には（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＰＴＭＨＱＡｃの製造が好ましいが、本発明は、その特定の異性体形の製造に限定されるものではなく、フィトール、イソフィトール、またはそれらの誘導体を適切な異性体形で出発物質として使用することにより、他の異性体形を得ることが可能である。したがって、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、もしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、または適切な（イソ）フィトール誘導体を使用した場合、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱまたは（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡが得られるであろう。

触媒の活性、その量、およびさらなる反応条件に依存して、式Ｉａで示される中間体は、単離されずにさらに反応して、式ＶＩＩａで示される最終生成物α−トコフェロールまたはそのアルカノエートに変換される可能性がある。したがって、方法１Ａはまた、α−トコフェロールまたはそのアルカノエート（いずれも、式ＶＩＩａで表される）
の製造方法（方法１Ａ−２と記す）を包含し、この方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンまたは２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエート（いずれも、式ＩＩａで表される）
を式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで示される化合物（いずれもｎ＝３）
と有機溶媒中で反応させることにより行われ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｎは、方法１Ａに対して記載したのと同一の意味および優先度を有し、そして
反応は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる。

方法２の好ましい実施形態
この態様において、本発明は、α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの製造方法に関し、この方法は、
ａ）（工程ａ）２，３，５−トリメチルヒドロキノンまたは２，３，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエート（いずれも、式ＩＩａで表される）
を式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで示される化合物（いずれも、ｎ＝３）
と有機溶媒中で場合により反応させることと、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｎは、方法１Ａに対して記載したのと同一の意味および優先度を有し、
ｂ）（工程ｂ）２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンまたは３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン１−アルカノエートおよび場合によりそれらの１種以上の異性体（いずれも、工程ａにより取得可能である）を有機溶媒中で閉環処理に付してα−トコフェロールまたはそのアルカノエートを生成させることと、
により行われ、
ただし、工程ａおよびｂの少なくとも一方は、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われる。以下では、この方法を方法２Ａと称する。

本発明に係る方法２Ａでは、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール（Ｒ^１＝水素のときの式ＶＩＩａ）または（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルアルカノエート（Ｒ^１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ、ニコチノイル、またはパルミチルのときの式ＶＩＩａ）、特定的には（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルアセテート（Ｒ^１＝アセチルのときの式ＶＩＩａ）の製造が好ましいが、本発明は、その特定の異性体形の製造に限定されるものではなく、フィトール、イソフィトール、またはその誘導体を適切な異性体形で出発物質として使用することにより、他の異性体形を得ることが可能である。したがって、たとえば、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱもしくは（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡｃ、あるいは（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、もしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、または適切な（イソ）フィトール誘導体を使用した場合、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロール／（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェリルアセテートが得られるであろう。

本発明のとくに好ましい実施形態では、２，３，５−トリメチルヒドロキノンを、フィトール（Ｒ^２＝ＯＨかつｎ＝３のときの式ＩＶａ）および／またはイソフィトール（Ｒ^２＝ＯＨかつｎ＝３のときの式ＩＩＩａ）、好ましくはイソフィトールと、反応させて、α−トコフェロールに変換する。その際、中間体として、２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（式Ｉａ；主成分として）、３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−３−エニル）−２，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ^１＝Ｈのときの式Ｖａ）、および３−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブト−３−エニル］−２，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ^１＝Ｈのときの式ＶＩａ）が生成される。

方法３の好ましい実施形態
この態様において、本発明は、α−トコフェリルアルカノエート（式ＶＩＩＩで表される）
の製造方法に関し、この方法は、α−トコフェロール（式ＶＩＩｂで表される）
をアシル化剤と反応させることにより行われ、この反応が、触媒としてのインジウム塩の存在下で行われることを特徴とする（以下では、方法３Ａと記す）。

置換基Ｒに関して、好ましくは、Ｒは、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、パルミチル、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ、またはニコチノイルであり、より好ましくは、Ｒは、ＨＯ_２Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯまたはアセチルであり、最も好ましくは、Ｒはアセチルである。

本発明に係る方法３Ａのとくに好ましい実施形態では、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルアルカノエート（式ＶＩＩＩ；上記参照）、特定的には（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルアセテート（Ｒ＝アセチルのときの式ＶＩＩＩ）が生成されるが、本発明は、その特定の異性体形の製造に限定されるものではなく、フィトール、イソフィトール、またはそれらの誘導体を適切な異性体形で出発物質として使用することにより、他の異性体形を得ることが可能である。したがって、出発物質として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールを使用した場合、反応条件下でエピマー化が起こることはないので、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェリルアルカノエート／アセテートが得られるであろう。

好ましい実施形態では、方法２Ａにより得られる（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールは、溶媒を除去した後、さらなる精製を行うことなく無水酢酸により室温で短い反応時間（１０分間まで）で完全転化でアセチル化される。インジウム塩は継続的に存在するので、追加の触媒を使用する必要はない。アセチル化の後、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルアセテートは、優れた収率［（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールに基づいて＞９９．５％］で単離された。

好ましい実施形態の方法１Ａ、２Ａ、および３Ａで触媒として使用されるインジウム塩に関して：
二相溶媒系中で行う場合、α−トコフェロールのアシル化（方法３Ａ）およびＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡと式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで表される化合物との反応（方法１Ａまたは方法２Ａの工程ａ）に対して、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３がなかでもとくに好ましい。ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡと式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで表される化合物との反応（方法１Ａまたは方法２Ａの工程ａ）を単一相溶媒系中で行う場合、ＩｎＣｌ_３が最も好ましい触媒である。

方法１Ａおよび２Ａでは、触媒は、最も好ましくし水に溶解される。そのような溶液の濃度は、それほど重要ではない。

方法１Ａ、方法２Ａの工程ａ
自明なことであろうが、本発明に係るこの方法で反応物としてＴＭＨＱを使用すると、ＰＴＭＨＱが得られ、一方、ＴＭＨＱＡ、特定的にはＴＭＨＱＡｃを使用すると、対応するＰＴＭＨＱＡ／ＰＴＭＨＱＡｃが得られるであろう。

副生成物として、ＰＴＭＨＱ（Ａ）の異性体である（Ｚ）−または（Ｅ）−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−３−エニル）ヒドロキノン（１−アルカノエート）（式Ｖａで表される；上記参照）および／または２，３，６−トリメチル−５−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブト−３−エニル］ヒドロキノン（１−アルカノエート）（式ＶＩａで表される；上記参照）が、副次量で、方法１Ａおよび方法２Ａの工程ａで生成される可能性がある。

ＰＴＭＨＱ（Ａ）ならびに式ＶａおよびＶＩａで表されるその異性体は、α−トコフェロールまたはそのアルカノエート（最終生成物）を製造するための中間体である。

触媒の活性、その量、およびさらなる反応条件に依存して、反応は、最終生成物であるα−トコフェロール（アルカノエート）まで進行するか（方法２Ａの工程ａおよびｂ）、または式Ｉａで示されるこれらの中間体を単離しうる程度に十分に緩速である（方法２Ａの工程ａだけが行われる）。

好ましくは、ＴＭＨＱを、ＰＨおよび／またはＩＰ、より好ましくはＩＰと、反応させる。

便宜上、ＴＭＨＱ（−１−アルカノエート）と式ＩＩＩａで示される化合物および／または式ＩＶａで示される化合物との反応は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは気体窒素下またはアルゴン下で行われる。それは、大気圧または加圧下で行うことが可能である。

反応は、バッチ方式または連続方式で、かつ一般的には操作の非常に簡単な方法で、行うことが可能である。たとえば、（ｉ）以下に述べるように、式ＩＩＩａまたはＩＶａで表される化合物をそのままの状態でまたは非極性溶媒に溶解させた状態で（反応を非極性溶媒中または二相溶媒系中で行う場合）、好ましくはそのままの状態で少しずつまたは連続的に、触媒と、ＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートと、溶媒／二相溶媒系と、の混合物に添加することにより、行うことが可能である。

同様に、（ｉｉ）以下に述べるように、触媒を好ましくはそのままの状態でまたは水溶液としておよび式ＩＩＩａまたはＩＶａで表される化合物をそのままの状態でまたは非極性溶媒に溶解させた状態で（反応を非極性溶媒中または二相溶媒系中で行う場合）、好ましくはそのままの状態でＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートおよび溶媒／二相溶媒系に後続添加することも可能である。

便宜上、反応を単一溶媒中とくに非プロトン性非極性溶媒中で行う場合、式ＩＩＩａまたはＩＶａで示される化合物は、約１５〜約１８０分間以内に、好ましくは約３０〜約１５０分間以内に、より好ましくは約４５〜約１３０分間以内に、ＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートに連続的に添加される。反応を二相溶媒系中で行う場合、供給速度はそれほど重要ではない。触媒は、好ましくは、ＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートと溶媒／二相溶媒系との混合物（すでに反応温度に達している）に一度に添加される。

式ＩＩＩａまたはＩＶａで表される化合物の添加（非極性溶媒中）の終了後、好適には、反応混合物は、反応温度で約１０分間〜約３６０分間、好ましくは約３０分間〜約２４０分間さらに加熱される。後処理は、有機化学で慣用される手順により行うことが可能である。

好適には、反応を大気圧で行う場合、アルキル化の反応温度は、約１０℃〜約１６０℃、好ましくは約１５℃〜約１５０℃、より好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。

加圧下で、すなわち、少なくとも１．０３ｂａｒの絶対圧力、好ましくは少なくとも１．１ｂａｒの絶対圧力、より好ましくは約１．１〜約２０．０ｂａｒの絶対圧力、さらにより好ましくは約１．１〜約６．０ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、反応温度は、加えられる圧力に依存するが、便宜上、反応温度は、約１０６〜約１７０℃、好ましくは約１１２〜約１６０℃、より好ましくは約１２５〜約１５０℃である。

加圧下で、すなわち、少なくとも１．０３ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、好ましくは、非プロトン性非極性有機溶媒、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、およびそれらの混合物が使用される。例およびその優先度は、方法１および方法２の工程ａに対して先に記載したものと同一である。

大気圧で、すなわち、約０．９６ｂａｒ〜約１．０３ｂａｒの圧力で反応を行う場合、反応は、好ましくは、極性溶媒と非極性溶媒とを含む二相溶媒系中で行われる。そのような二相溶媒系の非極性溶媒および極性溶媒の例ならびにそれらの優先度は、方法１または方法２の工程ａに対して先に指定したのと同一である。

大気圧で、すなわち、約０．９６ｂａｒ〜約１．０３ｂａｒの絶対圧力で反応を行う場合、便宜上、反応混合物中のＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートと式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで表される化合物とのモル比は、約３：１〜約０．８：１、好ましくは約２：１〜約１：１、より好ましくは約１．７５：１〜約１：１のさまざまな値をとる。

加圧下で、すなわち、少なくとも１．０３ｂａｒ、好ましくは少なくとも１．１ｂａｒの絶対圧力、より好ましくは約１．１ｂａｒ〜約６．０ｂａｒ、さらにより好ましくは約１．１ｂａｒ〜約５．１ｂａｒ、なかでもさらにより好ましくは約１．７ｂａｒ〜約５．１ｂａｒ、最も好ましくは約２．０〜約３．６ｂａｒ絶対圧力で反応を行う場合、便宜上、反応混合物中のＴＭＨＱまたはその１−アルカノエートと式ＩＩＩａまたはＩＶａで表される化合物（いずれを利用する場合にも）とのモル比は、約１：１〜約１：１．０５、好ましくは約１：１．０１〜約１：１．０３のさまざまな値をとる。

便宜上、使用される有機溶媒の量は、式ＩＩＩａまたはＩＶａで表される化合物（いずれを利用する場合にも）１ｍｍｏｌを基準にして、約０．１０ｍｌ〜約６ｍｌ、好ましくは約０．１５ｍｌ〜約３ｍｌであり、これらの量は、溶媒の全量を表す（すなわち、反応を単一相（単一溶媒もしくは溶媒混合物）中で行うかまたは二相溶媒系中で行うかを問わない）。

本方法を大気圧でかつ二相溶媒系中で行う場合、便宜上、非極性溶媒と極性溶媒との体積比は、約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、最も好ましくは約１：１〜約１５：１の範囲内である。

有利なことに、二相溶媒系で使用される環状カーボネートを数回再生しうることを見いだした。

触媒として使用されるインジウム塩は、化合物ＩＩＩａまたはＩＶａ（いずれを利用する場合にも）を基準にして、約０．１〜約５ｍｏｌ％の相対量、好ましくは約０．１ｍｏｌ％〜約２ｍｏｌ％の相対量、より好ましくは約０．１〜約１ｍｏｌ％の相対量、最も好ましくは約０．１〜約０．５ｍｏｌ％の相対量で存在可能である。これに関連して、「インジウム塩の量」という表現は、たとえ触媒が不純および／または水和形であっても、存在する純粋インジウム塩の重量を表すものとする。

方法２Ａの工程ｂ
自明なことであろうが、本発明に係る方法で反応物としてＰＴＭＨＱまたはその異性体を使用すると、α−トコフェロールが調製され、一方、ＰＴＭＨＱＡまたはその異性体を使用すると、対応するα−トコフェリルアルカノエートが得られるであろう。

出発物質として、当業者に公知の任意の方法で調製されるＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡおよび場合によりそれらの１種以上の異性体（それらは、ＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡの製造時に副次量の副生成物として得られる）を使用することが可能である。

この閉環は、式ＩＩａで表されるＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡと式ＩＩＩａおよび／またはＩＶａで示される化合物との反応に対して先に記載したのと実質的に同一の反応条件下で同一の触媒を用いて行うことが可能である。したがって、ＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡおよび場合によりそれらの１種以上の異性体が工程ａにより生成される場合、工程ｂを実現するには、工程ａの反応時間を単に延長するだけで十分である（すなわち、反応時間を約３０分間〜約２４０分間延長する）。他の選択肢としてまたはそれと同時に、触媒の量および／または反応温度を増加させることが可能である。

方法３Ａ
本発明のさらに他の態様によれば、インジウム塩の存在下においてアシル化剤で処理することにより、α−トコフェロールをそのアルカノエート（たとえば、そのアセテート）に変換することが可能である。

本発明のその態様に係るアシル化は、方法３に対してすでに記載したのと同一の反応条件下で行うことが可能である。

（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールを使用した場合、本質的にエピマー化を伴うことなくアシル化が進行することは、本発明に係るアシル化に特有の特徴である。したがって、たとえば、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールを方法３Ａの出発物質として使用した場合、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェリルアルカノエートが得られる。

方法４
本発明のさらに他の態様によれば、ＤＥ−ＯＳ２１６０１０３（５頁の第３パラグラフ）に規定されているおよび本発明に係る方法により得られるα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およびδ−トコフェロールは、アシル化剤で処理することにより、それらのアルカノエート（たとえば、それらのアセテート）に変換する可能性がある。

本発明のその態様に係るアシル化は、当業者にすでに公知の方法により行うことが可能である。

α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの製剤の製造方法
方法１、２、３、３Ａ、または４のうちの１つにより得られるα−トコフェロールまたはそのアルカノエートは、当業者に公知の任意の方法により、たとえば、米国特許第６，１６２，４７４号明細書、米国特許公開第２００１／０００９６７９号明細書、米国特許第６，１８０，１３０号明細書、米国特許第６，４２６，０７８号明細書、米国特許第６，０３０，６４５号明細書、米国特許第６，１５０，０８６号明細書、米国特許第６，１４６，８２５号明細書、米国特許第６，００１，５５４号明細書、米国特許第５，９３８，９９０号明細書、米国特許第６，５３０，６８４号明細書、米国特許第６，５３６，９４０号明細書、米国特許公開第２００４／００５３３７２号明細書、米国特許第５，６６８，１８３号明細書、米国特許第５，８９１，９０７号明細書、米国特許第５，３５０，７７３号明細書、米国特許第６，０２０，００３号明細書、米国特許第６，３２９，４２３号明細書、国際公開第９６／３２９４９号パンフレット、米国特許第５，２３４，６９５号明細書、国際公開第００／２７３６２号パンフレット、ＥＰ０６６４１１６、米国特許公開第２００２／０１２７３０３号明細書、米国特許第５，４７８，５６９号明細書、米国特許第５，９２５，３８１号明細書、米国特許第６，６５１，８９８号明細書、米国特許第６，３５８，３０１号明細書、米国特許第６，４４４，２２７号明細書、国際公開第９６／０１１０３号パンフレット、および国際公開第９８／１５１９５号パンフレットの各明細書に開示されている方法により、さらに製剤化することが可能である。

先に指定したインジウム塩の使用
本発明はまた、本発明に係る方法である方法１、１−１、１−２、１Ａ、１Ａ−１、２、２Ａ、３、および３Ａにおける先に指定したインジウム塩の使用に関する。特定的には、本発明は、有機溶媒中での少なくとも１個のヒドロキシ基を有することを特徴とする芳香族化合物のフリーデル・クラフツアルキル化反応における触媒としてのインジウム塩の使用と、さらには有機溶媒中でクロマン環化合物を生成させる閉環反応における触媒としてのインジウム塩の使用と、に関する。

以下の実施例により本発明についてさらに具体的に説明する。

以下の実施例では、副次量の次の副生成物が得られた：
ＰＴＭＱ：フィチルトリメチルキノン：
ＰＴＤ：フィタジエン＝ＩＰの脱水副生成物（容易に分離可能）；
ＤＨＴＣ：３，４−デヒドロ−α−トコフェロール
ＢＺＦ：ベンゾフラン：
フィチル−トルエン化合物およびその二重結合異性体（容易に分離可能）：

生成物の分析は、内部標準を用いてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行った。

ジェフソルＥＣ５０（Ｊｅｆｆｓｏｌ ＥＣ５０）（登録商標）は、米国テキサス州オースティン私書箱１５７３０／ベルギー国アントワープのハンツマン・コーポレーション（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏｒｐ．，ＰＯ Ｂｏｘ １５７３０ Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ／Ａｎｔｗｅｒｐ ２０３０，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手可能な溶媒混合物であり、体積比１：１のエチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートからなる。

「大気圧」で実施例を行った場合、これは、約０．９６ｂａｒ〜約１．０３ｂａｒの圧力で反応を行ったことを示唆する。

実施例１〜１４：ＰＴＭＨＱの調製
実施例１〜３：ＩｎＣｌ_３触媒
ＩｎＣｌ_３触媒の存在下（触媒の量は、表１に与えられている）かつ大気圧において、表１に与えられている溶媒中または溶媒系中で、１２．８８ｍｍｏｌのＴＭＨＱと８．５８ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。反応時間は、２時間であった。さらに詳しい明細および結果についは、表１を参照されたい。

実施例４および５：Ｉｎ（ＯＴｆ）_３触媒
漸増量（表１参照）のＩｎ（ＯＴｆ）_３触媒の存在下かつ大気圧において、２０ｍｌのヘプタンと２０ｇのジェフソルＥＣ５０（Ｊｅｆｆｓｏｌ ＥＣ５０）（登録商標）との混合物中で、１２．８８ｍｍｏｌのＴＭＨＱと８．５８ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。反応条件および結果に関するさらに詳しい内容については、表１を参照されたい。

実施例６および７：ＩｎＣｌ_３触媒
４５ｍｌのトルエン中、１１０℃、１．０ｍｏｌ％（ＩＰ基準）のＩｎＣｌ_３触媒の存在下、かつ大気圧において、さまざまな量のＴＭＨＱを１７．１７ｍｍｏｌのＩＰと反応させた。さらに詳しい明細および結果を表２に示す。

実施例８：Ｉｎ（ＯＴｆ）_３触媒
１．０ｍｏｌ％（ＩＰ基準の量）のＩｎ（ＯＴｆ）_３触媒の存在下、２２℃、かつ大気圧において、ＴＭＨＱ（３８．６３ｍｍｏｌ）とＩＰ（２５．７５ｍｍｏｌ、９７％、１時間添加）とを、１．５：１のモル比で反応させた。さらに詳しい明細および結果についは、表２を参照されたい。ヘプタン相を分離してヘプタン相をジェフソルＥＣ５０（Ｊｅｆｆｓｏｌ ＥＣ５０）（登録商標）（６０ｍｌ）で洗浄した後、得られた混合物（ヘプタン中の懸濁液）を真空下で濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体をＧＣにより分析した。

実施例９：Ｉｎ（ＯＴｆ）_３触媒
１．０ｍｏｌ％（ＩＰ基準の量）のＩｎ（ＯＴｆ）_３触媒の存在下、２２℃、かつ大気圧において、ＴＭＨＱ（２４．６９１ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ）とＩＰ（３８．８３３ｍｌ、１０７．４ｍｍｏｌ、９７％、１時間添加）とを、１．５：１のモル比で反応させた。さらに詳しい明細および結果については、表２を参照されたい。ヘプタン相を分離してヘプタン相をジェフソルＥＣ５０（Ｊｅｆｆｓｏｌ ＥＣ５０）（登録商標）（２５０ｍｌ）で洗浄した後、得られたヘプタン中の懸濁液を真空下で濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体を定量ＧＣにより分析した。

実施例１０〜１４
漸増量のＩｎ（ＯＴｆ）_３触媒（実施例１０）またはＩｎＣｌ_３触媒（実施例１１〜１４）の存在下、１００ｍｌの有機溶媒中において、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱを、それぞれ、２００ｍｍｏｌのＩＰ（実施例１０および１３）ならびに２０３ｍｍｏｌのＩＰ（実施例１１、１２、および１４）と、反応させた。実施例１０および１４を加圧下で行い、実施例１１〜１３を大気圧で行った。反応温度、圧力、反応時間、および溶媒のタイプについては、表３を参照されたい。

実施例１５〜１８：ＩｎＣｌ_３触媒を用いる二相溶媒系中における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
機械的攪拌機、温度計、ディーン・スターク分離器、および還流冷却器を備えた１００ｍｌ四口フラスコ中で、２．００ｇ（１２．８７８ｍｍｏｌ）のＴＭＨＱ（純度９８％）、２．０ｍｏｌ％（ＩＰ基準）のＩｎＣｌ_３、および特定量の二相溶媒系（表４参照）を、アルゴン雰囲気下で加熱して、還流させた（１４０〜１４５℃の油浴）。３．１０６ｍｌ（８．５８５ｍｍｏｌ）のＩＰ（純度９７％）を毎分０．０５２ｍｌの速度で１時間以内で添加した。ＩＰを完全に添加した後、約０．１５ｍｌの水を捕集した。２０分間攪拌した後、ヘプタンを約１０分以内で留去した。その後、反応混合物を１２５〜１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、４０ｍｌのヘプタンをカーボネート相に添加した。反応混合物を６０℃でさらに２０分間攪拌した。ヘプタン層を分離し、カーボネート相をヘプタン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘプタン相を減圧下でエバポレートした。粘性油としてＴＣＰを得た。収率（ＩＰ基準）については、表４を参照されたい。

実施例１９〜２０：ＩｎＣｌ_３触媒を用いる単一相溶媒中における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
機械的攪拌機、温度計、ディーン・スターク分離器、および還流冷却器を備えた１００ｍｌ四口フラスコ中で、２．００ｇ（１２．８７８ｍｍｏｌ）のＴＭＨＱ、２．０ｍｏｌ％（ＩＰ基準）のＩｎＣｌ_３、２０ｍｌの溶媒（ジエチルケトンまたはブチルアセテート）を、アルゴン雰囲気下で昇温し、還流させた（１４０〜１４５℃の油浴）。３．１０６ｍｌ（８．５８５ｍｍｏｌ）のＩＰを毎分０．０５２ｍｌの速度で１時間以内で添加した。ＩＰを完全に添加した後、反応混合物を１０３℃で４時間加熱した（１４０〜１４５℃の油浴）。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを得た。収率（ＩＰ基準）を表４に示す。

実施例２１〜２２：
Ｉｎ（ＯＴｆ）_３触媒を用いる単一相溶媒中における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
実施例１５を反復したが、ＩｎＣｌ_３の代わりにＩｎ（ＯＴｆ）_３を触媒として使用し、単一溶媒中で反応を行った。

実施例２３〜２５：ＩｎＣｌ_３触媒の量の作用
実施例１６を反復したが、ＩｎＣｌ_３の量および反応時間を変化させた。結果を表５に示す。

実施例２６〜３１：異なるインジウム塩の使用
実施例１６を反復したが、触媒の量およびタイプを変化させた。実施例２６〜２９および３１では、１２．８７８ｍｍｏｌのＴＭＨＱと８．８５８ｍｍｏｌのＩＰとを互いに反応させ、実施例３０では、８．８５８ｍｍｏｌのＴＭＨＱと８．８５８ｍｍｏｌのＩＰとを使用した。結果を表６にまとめる。

実施例３２〜３４：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの調製
機械的攪拌機、温度計、ディーン・スターク分離器、および還流冷却器を備えた１００ｍｌ四口フラスコ中で、２．５０ｇ（１２．８７８ｍｍｏｌ）のＴＭＨＱＡ、触媒（表７参照）、２０ｍｌのエチレンカーボネート、および２０ｍｌのヘプタンを、アルゴン雰囲気下で昇温し、還流させた（１４０〜１４５℃の油浴）。３．１０６ｍｌ（８．５８５ｍｍｏｌ）のＩＰを毎分０．０５２ｍｌの速度で添加した。ＩＰを完全に添加した後、約０．１５ｍｌの水を捕集した。２０分間攪拌した後、ヘプタンを約１０分以内で留去した。その後、反応混合物を１２５〜１３０℃で６０分間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、４０ｍｌのヘプタンをカーボネート相に添加した。反応混合物を６０℃でさらに２０分間攪拌した。ヘプタン層を分離し、エチレンカーボネート相をヘプタン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘプタン相を減圧下でエバポレートした。（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰＡを含む粘性油を得た。収率（ＩＰ基準）については、表７を参照されたい。

実施例３５〜４１：ＴＣＰからの（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの調製
温度計、アルゴンパージ用ガラス管、還流冷却器、および機械的攪拌機を備えた加熱／冷却ジャケット付き２３０ｍｌ四口平底フラスコに、特定量の触媒（表８参照）および５８．２２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰ（９８．４％）を充填した。攪拌下、３分間以内で、４０．６４ｇ（４００ｍｍｏｌ、３７．６０ｍｌ）の無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）を添加した。サンプルを定性ＧＣ分析にかけた。結果を表８にまとめる。

実施例４２〜４６：さまざまな量の触媒およびＡｃ_２Ｏを用いるＴＣＰからの（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰＡの調製
実施例３９を反復したが、さまざまな量の触媒およびＡｃ_２Ｏを用いた。実施例４２〜４６では、反応時間もまた異なっていた。より良好な比較を行うために、実施例３９および４０の結果もまた、実施例４２〜４６の結果を示す以下の表９に組み入れた。

実施例４７：（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−ＴＣＰＡの調製
温度計、Ａｒパージ用ガラス管、還流冷却器、および機械的攪拌機を備えた加熱／冷却ジャケット付き２３０ｍｌ四口平底フラスコに、２．６ｍｇのＩｎ（ＯＴｆ）_３（（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−ＴＣＰ基準で０．０１ｍｏｌ％）および２１．０８ｇ（４７．０６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−ＴＣＰを充填し、褐色の油を得た。毎分４００回転の攪拌下、１０分間以内で、１４．５６ｇ（１４１．２ｍｍｏｌ、１３．４７ｍｌ）のＡｃ_２Ｏを添加した。添加中、反応混合物は、暗褐色に変化し、最終的に黒色になった。反応混合物の温度は、添加の４分後に３２℃に達し、その後、反応の残りの全時間をかけて２５℃に冷却された。反応混合物のサンプルを採取し、定性ＧＣ分析により分析した。４．５時間後、０．２ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを添加することにより反応をクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮し、橙色の粘性油として粗生成物を得た。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置を用いてバルブツーバルブ蒸留（０．００９ｍｂａｒ、２００℃）により、この油を精製し、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−ＴＣＰＡ（２１．５８２ｇ、収率９７．０％、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−ＴＣＰ基準）を得た。キラルＨＰＬＣ分析では、その（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）エピマーの痕跡は、なんら見られなかった。

実施例４８：γ−トコフェロール（γ−ＴＣＰ）からの（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルアセテートの調製
温度計、Ａｒパージ用ガラス管、還流冷却器、および機械的攪拌機を備えた加熱／冷却ジャケット付き２３０ｍｌ四口平底フラスコに、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３（γ−ＴＣＰ基準で０．０１ｍｏｌ％；２．７ｍｇ）および２０．８２ｇ（４７．３３ｍｍｏｌ）の（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロールを充填し、褐色の溶液を得た。毎分４００回転の攪拌下、１０分間以内で、１４．６１５ｇ（１４２ｍｍｏｌ、１３．５３０ｍｌ）のＡｃ_２Ｏを添加した。添加中、反応混合物は、暗褐色に変化し、最終的に黒色になった。反応混合物の温度は、添加の１分後に２８℃に達し、その後、反応の残りの全時間をかけて２５℃に冷却された。反応混合物のサンプルを採取し、１ｍｌのエチルアセテートで希釈し、その後、定性ＧＣにより分析した。２１．６６時間後、重炭酸ナトリウム（１．８９ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮し、暗橙色の粘性油の形態で粗生成物を得た。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置を用いてバルブツーバルブ蒸留により、この油を精製し、黄色の油（２０．７６１ｇ、収率９５．６％）として（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルアセテートを得た。

実施例４９：ＰＴＭＨＱを介する（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールの調製
機械的攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた５０ｍｌ四口フラスコ中で、実施例５により調製された０．７３４ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のＰＴＭＨＱ（表１も参照されたい）、０．５ｍｏｌ％のＩｎ（ＯＴｆ）_３、および２０ｍｌのジェフソルＥＣ−５０（Ｊｅｆｆｓｏｌ ＥＣ−５０）（登録商標）を、アルゴン雰囲気下、１３５℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、カーボネート相をヘプタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘプタン相を減圧下で濃縮し、黄色の油として０．７４ｇの（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを得た。全収率（ＩＰ基準）は、９２．２％である。

実施例５０〜５１：
大気圧における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
スターラー、温度計、圧力指示計、ディーン・スターク分離器、および還流冷却器を備えた２５０ｍｌビューヒ（Ｂｕｅｃｈｉ）反応器中またはオートクレーブ中で、３０．４４７ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＴＭＨＱ（９９．９７％）、特定量のＩｎＣｌ_３（表１０参照、ＩＰ基準の量）、および１００ｍｌのトルエンを、１１４℃、連続窒素流動下、かつ１．０ｂａｒの絶対圧力下で、加熱した。７４．０３５ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のＩＰ（９４．６％）を毎分１．２３４ｍｌの供給速度で添加した。反応が終了するまで、約３．６ｍｌの水を捕集した。添加の終了後、反応混合物を１１４℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した（４５℃、９５〜１５ｍｂａｒ）。粘性油として（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを得た。結果については、表１０を参照されたい。

実施例５２^＊＊
実施例５１を反復したが、トルエンの代わりにヘプタンを溶媒として使用した。

実施例５３〜５４：加圧下における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
実施例５０および５１を反復したが、２ｂａｒの絶対圧力下、１３７℃で反応を行った。１３７℃で１時間経過した後、反応混合物を室温に冷却し、室温に達した時点で圧力を開放した。

実施例５５^＊＊：加圧下における（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
スターラー、温度計、圧力指示計、ディーン・スターク分離器、および還流冷却器を備えた２５０ｍｌビューヒ（Ｂｕｅｃｈｉ）反応器中またはオートクレーブ中で、３０．４４７ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＴＭＨＱ（９９．９７％）、５ｍｌのＩｎＣｌ_３（０．２Ｍ水溶液、０．５ｍｏｌ％、１ｍｍｏｌ）、および１００ｍｌのヘプタンを、１４７℃、連続窒素流動下、かつ３．４ｂａｒの絶対圧力下で、加熱した。７５．３０４ｍｌ（２０３ｍｍｏｌ）のＩＰ（９４．６％）を毎分０．６０５ｍｌの供給速度で添加した。反応が終了するまで、約３．６ｍｌの水を捕集した。ＩＰの添加の終了後、反応混合物を１４７℃で１時間攪拌し、そして室温に冷却した。その後、圧力を開放した。反応混合物を減圧下で濃縮した（４５℃、１１０〜１５ｍｂａｒ）。粘性油（９１．５１ｇ）として（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを得た。収率は、ＩＰ基準で９２．０％であった。

実施例５６および５８（^＊＊＊）：過剰のＩＰを用いる（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのトルエン中、１３７℃で、または１００ｍｌのヘプタン中、１４７℃で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰ（１．３８％モル過剰に相当する）とを反応させた。ＩＰを１２０分間かけて添加した。その後、混合物をさらに６０分間反応させた。収率および選択率（表１１に与えられている）はすべて、ＩＰ基準である。

実施例５７、５９、および６０：異なるインジウム塩触媒を用いる（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのトルエン中、１３７℃で、または１００ｍｌのヘプタン中、１４７℃で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２００ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。ＩＰを６０分間かけて添加した。その後、混合物をさらに６０分間反応させた。収率および選択率（表１１に与えられている）はすべて、ＩＰ基準である。

ＩｎＣｌ_３を用いた場合、ヘプタンおよびトルエンのいずれの溶媒中においても、優れた収率が得られた。この触媒を用いたときの所望の６員環生成物（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの生成の選択率は、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３を用いたときの結果と比較して、非常に高く、２８〜３０％の選択率差が観測された。

また、少し過剰のＩＰ（＋１．３８％）を用いると、かなり良好な収率が得られることが判明した（表１１、実施例５８を参照されたい）。実際に、後処理の後、収率９３．９％で（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを単離することができた。強調すべき点として、大気圧では、１．５／１のＴＭＨＱ／ＩＰ比を使用したが、加圧下では、優れた収率で所望のクロマン環化合物（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを生成させるのに等モル比で十分であった。

加圧下でこれらの反応に使用したＴＭＨＱの割合が大気圧での割合の２０倍であったこと（０．２モル／ｌに対して４モル／ｌ）かつ反応の収率に影響を及ぼさなかったことは注目に値する。

実施例６１：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのトルエン中、１３７℃で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。ＩＰを１２０分間かけて添加した。その後、反応混合物をさらに６０分間反応させた。収率（ＩＰ基準）を表１２に示す。

実施例６２：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのトルエン中、１３７℃で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。ＩＰを１２０分間かけて添加した。その後、反応混合物をさらに５６６分間反応させた。収率（ＩＰ基準）を表１２に示す。

実施例６３：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのヘプタン中、１４７℃で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。ＩＰを１２０分間かけて添加した。その後、反応混合物をさらに１２０分間反応させた。収率（ＩＰ基準）を表１２に示す。

ＩｎＣｌ_３の量を０．２５ｍｏｌ％に減少させたとき、（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰは、良好な収率で得られた（表１２参照、実施例６２および６３）。しかしながら、ほぼ完全な閉環が行われるようにするには、より長い反応時間（たとえば、トルエン中で５６６分まで）が必要とされた。

（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの選択率、収率、および触媒量の良好なバランスは、とくにヘプタン中では、２ｍｏｌ％のＩｎＣｌ_３を使用したときに得られるように思われた。トルエン中およびヘプタン中で、所望のクロマン生成物（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰを９５．５％までの収率で単離することができた。

実施例６４：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのシクロヘキサン中、１３５℃、４．０ｂａｒの絶対圧力下、かつ０．５ｍｏｌ％（ＩＰ基準）のＩｎＣｌ_３の存在下において、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。ＩＰを１２０分間かけて添加した。その後、混合物をさらに３８０分間反応させた。表１３に与えられている（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの収率は、ＩＰ基準である。

実施例６５：（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの調製
１００ｍｌのヘキサン中、０．５ｍｏｌ％（ＩＰ基準）のＩｎＣｌ_３の存在下で、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱと２０３ｍｍｏｌのＩＰとを反応させた。１２５℃かつ４．０ｂａｒの絶対圧力下で１２０分間かけてＩＰを添加した。その後、混合物を、１２５℃かつ４．０ｂａｒの絶対圧力下でさらに１８０分間、１３５℃かつ５．１ｂａｒの絶対圧力下でさらに２０６分間、反応させた。表１３に与えられている（ａｌｌ−ｒａｃ）−ＴＣＰの収率は、ＩＰ基準である。

トルエンと比較したときのヘプタンの利点の１つは、溶媒に起因するフィチル-トルエン化合物のような副生成物が不在であることであった。

実施例５５−ａ〜５５−ｅ：再現性
反応はすべて、１００ｍｌのヘプタン中、２００ｍｍｏｌのＴＭＨＱ、２０３ｍｍｏｌのＩＰ、０．５ｍｏｌ％のＩｎＣｌ_３を用いて、３．４ｂａｒの絶対圧力下、かつ１４７℃で、行った。１２０分間以内でＩＰを添加する。反応時間は、６０分間であった。収率はすべて、ＩＰ基準である。結果を表１４にまとめる。

５回の実験で観測された収率の最大変動は、わずか１．０４％であり、平均収率は、９１．６％であったことから、優れた再現性であることが判明した。

実施例５３、５５−ｄ、および５９：副生成物の量
これらの３つの実験における副生成物に関する正確な分析データを表１５に示す。

すでに述べたように、ＩｎＣｌ_３は、ＴＣＰの生成に関してＩｎ（ＯＴｆ）_３よりも高い選択率を示す。

Claims (11)

1. 式ＩＩ
   〔式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、または
   線状Ｃ_１〜６−アルキルである〕で示されるフェノール化合物を式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物により有機溶媒中でアルケニル化する方法であって、
   Ｒ^２が、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、かつ
   ｎが、０〜３の整数であり、
   この反応が、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を基準にして０．１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の量のインジウム塩の存在下で行われる、方法。
2. 式ＩＩ
   〔式中、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｘ ^３ 、およびＸ ^４ は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、または
   線状Ｃ _１〜６ −アルキルである〕で示されるフェノール化合物を式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
   〔Ｒ ^２ がヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、かつ、ｎが０〜３の整数である〕で示される化合物により、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を基準にして０．１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の量のインジウム塩の存在下、有機溶媒中でアルケニル化する工程と、
   得られた式Ｉ
   で示される化合物をインジウム塩の存在下で開環処理に付して式ＶＩＩ
   で示される化合物を生成させる工程と、を備える、式ＶＩＩで示される化合物を生成する方法。
3. 式ＩＩａ
   〔式中、Ｒ ^１ が、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ _２ Ｃ−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＯ、ニコチノイル、またはパルミチルである〕で示されるフェノール化合物を式ＩＩＩおよび／またはＩＶで示される化合物により有機溶媒中でアルケニル化する方法であって、
   Ｒ ^２ が、ヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、かつ
   ｎが、０〜３の整数であり、
   この反応が、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を基準にして０．１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の量のインジウム塩の存在下で行われる、方法。
4. 式ＩＩａ
   〔式中、Ｒ ^１ が、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ _２ Ｃ−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＯ、ニコチノイル、またはパルミチルである〕で示されるフェノール化合物を式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
   〔Ｒ ^２ がヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはハロゲンであり、かつ、ｎが０〜３の整数である〕で示される化合物により、式ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物を基準にして０．１ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の量のインジウム塩の存在下、有機溶媒中でアルケニル化する工程と、
   得られた式Ｉａ
   で示される化合物をインジウム塩の存在下で開環処理に付して閉環生成物を生成させる工程と、を備える、閉環生成物を生成する方法。
5. 前記インジウム塩が三塩化インジウムまたはインジウムトリス（トリフルオロメタンスルホネート）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 少なくとも１つの工程が少なくとも０．９６ｂａｒの絶対圧力で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. すべての工程が少なくとも０．９６ｂａｒの絶対圧力で行われることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記反応が（ハロゲン化）脂肪族炭化水素中または（ハロゲン化）芳香族炭化水素中で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記反応が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、メチレンクロリド、メチレンブロミド、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、および１，４−ジクロロベンゼンからなる群から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 前記溶媒が二相溶媒系であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記二相溶媒系の一方の相が、エチレンカーボネートもしくはプロピレンカーボネートまたはそれらの混合物であり、かつ他方の相が、ヘキサン、ヘプタン、またはオクタンである、請求項１０に記載の方法。