KR20060117335A - 알켄일화 하이드록실화 방향족 화합물, 크로만 화합물 및이들의 아실화된 유도체의 제조 방법 - Google Patents

알켄일화 하이드록실화 방향족 화합물, 크로만 화합물 및이들의 아실화된 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 알켄일화된 방향족 화합물의 제조, 크로만 유도체를 생성시키는 이들의 폐환 반응, 및 크로만 유도체 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물 자체의 아실화를 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 α-토코페롤(TCP) 및 그의 알칸오에이트(TCPA), 바람직하게는 α-토코페릴 아세테이트(TCPAc) 같은 토콜, 토코페롤 및 이들의 알칸오에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 방법의 하나 이상의 단계를 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행함을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 목적은 유기 용매 중에서의 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 프리델-크라프츠 알킬화 반응 및 크로만-고리 화합물을 생성시키기 위한 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 폐환 반응에서 촉매로서 인듐 염의 용도이다. 본 발명의 다른 요지에 따라, 각각 토콜, 토코페롤 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물을 아실화제와 반응시킴으로써 토실 알칸오에이트, 토코페릴 알칸오에이트 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 알칸오에이트를 제조하는 방법에서 촉매로서 인듐 염을 사용할 수 있다. 적합한 인듐 염은 인듐(III) 염, 특히 삼염화인듐, 삼브롬화인듐 또는 삼요오드화인듐, 인듐(III) 트라이플레이트, 인듐(III) 비스(트라이플루오로메테인설폰아마이드) 및 아세트산인듐(III)이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 0.96바 이상의 압력에서 방법을 수행함으로써 0.02바 이상의 절대 압력에서 아실화를 수행할 수 있다.

Description

알켄일화 하이드록실화 방향족 화합물, 크로만 화합물 및 이들의 아실화된 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ALKENYLATED HYDROXYLATED AROMATIC COMPOUNDS, OF CHROMAN COMPOUNDS AND OF THEIR ACYLATED DERIVATIVES}
본 발명은 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 알켄일화 방향족 화합물의 신규 제조 방법, 이들의 크로만 유도체로의 폐환 반응, 및 크로만 유도체와 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 방향족 화합물 자체의 아실화에 관한 것이다. 본 발명은 특히 α-토코페롤(TCP) 및 그의 알칸오에이트, 바람직하게는 α-토코페릴 아세테이트(TCPAc) 같은 토콜, 토코페롤 및 이들의 알칸오에이트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 방법의 하나 이상의 단계를 촉매로서 인듐 염의 존재하에 수행함을 그 특징으로 한다.
TCP 및 TCPA의 제조를 위한 출발 물질로서, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(TMHQ) 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알칸오에이트와 파이톨(PH), 아이소파이톨(IP) 및 (아이소)파이톨 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 혼합물, 또는 "개환" 화합물 2-피이틸-3,5,6-트라이메틸-하이드로퀴논(PTMHQ), 3- 파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-알칸오에이트(PTMHQA) 또는 이들의 이성질체를 사용한다.
따라서, 본 발명의 목적은 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알킬화 반응 및 크로만 화합물을 제조하기 위한 생성되는 "개환" 생성물의 폐환 반응에 인듐 염을 촉매로서 사용하는 것이다. 본 발명의 다른 요지에 따라, 인듐 염은 각각 토콜, 토코페롤 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물을 아실화제와 반응시킴으로써, 토실 알칸오에이트, 토코페릴 알칸오에이트 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 알칸오에이트를 제조하는 방법에 촉매로서 사용될 수 있다.
알려져 있는 바와 같이, (모든-라세미)-α-토코페롤(또는 종래 기술에서 대개는 "d,l-α-토코페롤"로 지칭되던 것)은 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트라이메틸-트라이데실)-6-크로만올(α-토코페롤)(이는 비타민 E군중 생물학적으로 가장 활성이고 산업적으로 가장 중요한 일원임)의 거울상 이성질체의 4가지 부분입체 이성질체 쌍의 혼합물이다.
촉매 또는 촉매 시스템의 존재하에 용매 또는 용매 시스템 중에서 TMHQ/2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(TMHQAc)를 IP 또는 PH와 반응시킴으로써 "d,l-α-토코페롤"(이후 검토되는 문헌에서 이렇게 지칭됨) 및 그의 아세테이트를 제조하는 다수의 방법이 종래 기술에 기재되어 있다.
이의 한 예는 촉매로서 무기산, 루이스산, 산성 이온 교환 수지 또는 Sc, Y 또는 란탄족 원소의 트라이플레이트, 나이트레이트 또는 설페이트의 존재하에 TMHQ 와 IP, PH 또는 PH 유도체를 반응시킴을 기재하고 있는 EP-A 0 694 541 호이다.
다른 예는 EP-A 1 000 940호이며, 여기에서는 화학식 M(N(SO2CF3)2)n의 비스-(트라이플루오로메틸설폰일)이미드[HN(SO2CF3)2] 또는 이들의 금속 염을 촉매로서 사용하며, 초임계 CO2 또는 N2O를 용매로서 사용하는데, 상기 식에서 M은 예컨대 붕소, 마그네슘, 알루미늄, 규소, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 이트륨, 지르코늄, 로듐, 팔라듐, 은, 주석, 란탄, 세륨, 네오디뮴, 프라세오디뮴, 유로퓸, 디스프로슘, 이테르븀, 하프늄, 백금 및 금 같은 금속 원자이고, n은 금속 원자 M의 상응하는 원자가(1, 2, 3 또는 4)이다. 저급 지방족 알칸올, 케톤 또는 탄화수소인 보조용매도 사용할 수 있다.
TCP는 표준 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A27, 제5판, 페이지 484 내지 485, 바인하임 데-69451 VCH 벌락스게젤사프트 mbH, 1996]에 기재되어 있는 바와 같이 그의 아세테이트, 석신에이트 또는 다른 공지의 적용 형태로 전환될 수 있다. 산화 조건에 대해 불안정한 TCP와는 대조적으로, 에스터(TCPA)는 더욱 안정하고 취급하기가 더욱 편리하다.
종래 기술에서의 인듐 염의 공지 용도와 관련하여, 하기 선택된 문헌이 논의된다: US 6,180,557 B1 호에 따라, 화학식 AaMZb(c)/S의 지지된 촉매를 방향족 화합물의 알킬화, 아르알킬화, 아실화 또는 아로일화 같은 프리델-크라프츠 반응용 촉매로서 사용하는데, 상기 식에서 A는 원소 Ga, Al, B, Zn, Fe, Sn, Ti, Th, Zr 또 는 이들중 둘 이상의 혼합물로부터 선택되고, M은 원소 In, Tl 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, Z는 원소 O, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, S는 다공성 촉매 지지체 또는 담체이며, a는 약 0.001 내지 약 100의 A/M 몰비이며, b는 지지된 촉매에 존재하는 금속 원소 AaM의 원자가 조건을 충족시키는데 필요한 Z 원자의 수이며, c는 상기 촉매 지지체 또는 담체(S)상에 침착된 AaMZb의 중량% 부가량(약 0.5 내지 약 50중량%임)이다. 실시예 13에서는, 예컨대 Ga12 .6InCl40 .8(11.0중량%)/몬모릴로나이트 K10이 벤질 클로라이드 또는 브로마이드를 사용한 벤젠, 아니솔, 페놀, p-자일렌, 메시틸렌 및 톨루엔의 아르알킬화를 촉진시킨다.
WO 03/028883 호에 따르면, 이온성 액체 및 할로겐화인듐(III) 성분으로 이루어진 "이온성 액체 촉매 시스템"은 프리델-크라프츠 알킬화 및 아실화 반응에서 촉매이다.
문헌[European Journal of Organic Chemistry 2000, 3457-2356]에는 에스터 교환 공정용 촉매로서 요오드화인듐(III)의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 가능한 한 선택적으로 또한 높은 수율로 목적하는 반응을 촉진시키는 촉매가 사용되는, 용매 중에서 촉매의 존재하에 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 알켄일화 방향족 화합물, 및 α-토코페롤 및 그의 알칸오에이트 같은 그의 폐환 생성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 촉매는 소량, 실제로는 촉매량으로 그의 활성을 나타내어야 하고 용이하게 분리될 수 있어야 하며 수회 재사용될 수 있어야 한다.
본 발명에 따라, 촉매로서 인듐 염을 사용함으로써 이 목적을 달성한다. 놀랍게도, 인듐 염이 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(예: TMHQ 또는 TMHQA)과 이중 결합을 함유하는 화합물(예: IP, PH 또는 이들의 유도체)의 축합 반응, 및 α-토코페롤 같은 크로만 유도체를 생성시키기 위한 알켄일화 페놀(예: PTMHQ 또는 PTMHQA) 및/또는 이들의 이성질체의 폐환 반응, 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 토콜 및 토코페롤로의 아실화에 가장 적합한 촉매인 것으로 밝혀졌다.
하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 알켄일화 방법( ArOH 의 프리델 - 크라프츠 알킬화)
한 요지에서, 본 발명은 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH)을 하기 화학식 III의 화합물 및/또는 하기 화학식 IV의 화합물로 알켄일화시키는 방법에 관한 것이며, 이때 ArOH는 하나 이상의 치환되지 않은 위치 뿐만 아니라 0 내지 4개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기를 포함하고, 반응은 촉매로서 인듐 염의 존재하에 수행된다:
Figure 112006039183576-PCT00001
Figure 112006039183576-PCT00002
상기 식에서, R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
이 방법은 이후 방법 1로 불린다.
화학식 III 및/또는 IV 의 화합물의 잔기 R 2 에 대하여: 바람직하게는 R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 염소 또는 브롬이고, 더욱 바람직하게는 R2는 하이드록시, 아세틸옥시 또는 염소이고, 가장 바람직하게는 R2는 하이드록시이다.
정수 n에 대하여: 바람직하게는 n은 3이다.
용어 "하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH)"은 0 내지 4개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 갖는 페놀; 0 내지 4개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 가지나 단 치환되지 않은 위치가 하이드록시기에 대해 오르토인 1-나프톨; 및 0 내지 4개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 가지나 단 치환되지 않은 위치가 하이드록시기에 대해 오르토인 2-나프톨을 포함한다.
바람직하게는, 페놀, 1-파놀 및 2-나프톨은 각각 1 내지 3개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 가지나, 단 치환되지 않은 위치는 하이드록시기에 대해 오르토이다. 더욱 바람직하게는, 페놀, 1-나프톨 및 2-나프톨은 각각 1 내지 3개의 C1 -2-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 가지나, 단 치환되지 않은 위치는 하이드록시기에 대해 오르토이다. 가장 바람직하게는, 페놀, 1-나프톨 및 2-나프톨은 각각 1 내지 3개의 메틸기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기와 하나 이상의 치환되지 않은 위치를 가지나, 단 치환되지 않은 위치는 하이드록시기에 대해 오르토이다.
상기 인용된 바람직한 페놀, 1-나프톨 및 2-나프톨로부터 특히 바람직한 것은 하기 화학식 II의 페놀이다:
Figure 112006039183576-PCT00003
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이다.
부호 X 1 , X 2 , X 3 및 X 4 에 대하여: 바람직하게는 이들은 서로 독립적으로 수소 하이드록시 또는 C1 -2-알킬이고, 더욱 바람직하게는 이들은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메틸이다.
더욱 바람직한 페놀은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트, 2,3-다이메틸하이드로퀴논, 2,5-다이메틸하이드로퀴논, 2,6-다이메틸하이드로퀴논, 2-메틸하이드로퀴논 및 하이드로퀴논이다. 더더욱 바람직한 페놀은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트이다. 가장 바람직한 페놀은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-아세테이트이다.
화학식 II의 페놀을 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 반응시키면, 촉매의 활성, 그의 양 및 추가적인 반응 조건에 따라 하기 화학식 I의 "개환" 화합물 및/또는 하기 화학식 VII의 화합물이 수득된다:
Figure 112006039183576-PCT00004
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4 및 n은 상기와 동일한 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.
따라서, 한 바람직한 요지에서, 본 발명은 유기 용매 중에서 하기 화학식 II의 페놀을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 I의 알켄일화 페놀의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 때 상기 반응은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행된다(방법 1-1):
Figure 112006039183576-PCT00005
화학식 II
Figure 112006039183576-PCT00006
화학식 III
Figure 112006039183576-PCT00007
화학식 IV
Figure 112006039183576-PCT00008
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 선형 C1 -6-알킬, 수소 또는 하이드록시이고,
R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 3의 정수이다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 "개환" 화합물은 폐환되어 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 촉매의 활성, 그의 양 또는 추가적인 반응 조건으로 인해 화학식 I의 중간체를 단리시키지 못하는 경우, 화학식 VII의 최종 생성물이 수득된다. 그러므로, 본 발명의 다른 바람직한 요지는 유기 용매 중에서 하기 화학식 II의 페놀을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며, 이 때 반응은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행된다(방법 1-2):
Figure 112006039183576-PCT00009
화학식 II
Figure 112006039183576-PCT00010
화학식 III
Figure 112006039183576-PCT00011
화학식 IV
Figure 112006039183576-PCT00012
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 선형 C1 -6-알킬, 수소 또는 하이드록시이고,
R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 3의 정수이다.
방법 1이 방법 1-1 및 방법 1-2를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 요지는 a) (단계 a) 임의적으로는 유기 용매 중에서 하기 화학식 II의 페놀을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물로 알켄일화시키고, b) (단계 b) 유기 용매 중에서 단계 a)에서 수득될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 임의적으로는 그의 하나 이상의 이중결합 이성질체를 폐환시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 생성시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며, 이때 단계 a 및 b중 하나 이상은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행된다:
화학식 VII
Figure 112006039183576-PCT00013
화학식 II
Figure 112006039183576-PCT00014
화학식 III
Figure 112006039183576-PCT00015
화학식 IV
Figure 112006039183576-PCT00016
화학식 I
Figure 112006039183576-PCT00017
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이고,
R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
n은 0 내지 3의 정수이다.
아래에서는, 이 방법을 방법 2라고 한다.
또 다른 요지에서, 본 발명은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 반응을 수행함 을 특징으로 하는, 아실화제를 사용하여 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH) 및 하기 화학식 VII의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 에스터를 제조하는 방법(이후, 방법 3이라고 함)에 관한 것이다:
화학식 VII
Figure 112006039183576-PCT00018
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이나, 단 치환기 X1, X2, X3 및 X4중 하나 이상은 하이드록시이다.
"하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH)"의 경우, 방법 1에 주어진 것과 동일한 정의가 적용된다.
적절한 아실화제는 아래에서 추가로 논의될 것이다.
방법 1, 2 및 3에서 촉매로서 사용되는 인듐 염에 대하여:
방법 1, 2 및/또는 3에서 촉매로서 사용되는 인듐 염은 적합하게는 인듐(III) 염이다. 바람직하게는, 이는 삼염화인듐[InCl3], 삼브롬화인듐[InBr3], 또는 삼요오드화인듐[InI3] 같은 할로겐화인듐(III), 인듐 트리스(트라이플루오로메테인설폰에이트)(=인듐(III) 트라이플레이트)[In(SO3CF3)3; In(OTf)3], 인듐 트리스[비스(트라이플루오로메테인설폰아마이드)][In(NTf2)3] 및 인듐 트라이아세테이 트[In(OAc)3]로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 것은 In(OTf)3 또는 InCl3이다.
인듐 염은 시판되고 있는 공지의 화합물이다. 이들은 무수 또는 수화된(이의 예는 InCl3·4H2O임) 고체 형태로, 또한 용액 또는 현탁액으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매를 유기 용매 또는 물에 용해 또는 현탁시키고; 방법 1 및 2의 경우에는 촉매를 가장 바람직하게는 물에 용해시킨다. 이러한 용액의 농도는 결정적이지 않다. 뿐만 아니라, 촉매는 아세트산 무수물 및 다른 아실화제와 양성자성 용매(예: 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 물)에 내성이 있다. 반응이 종결된 후, 촉매를 재순환시킬 수 있다.
방법 1, 2 및 3의 출발 물질의 제조
예를 들어 EP-A 1 239 045 호에 기재된 바와 같이 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트를 선택적으로 가수분해시킴으로써 출발 물질인 TMHQAc를 수득할 수 있다. 예를 들어 EP-A 0 850 910 호, EP-A 0 916 642 호, EP-A 0 952 137 호 또는 EP-A 1 028 103 호에 기재된 바와 같이 아세트산 무수물 또는 다른 아세틸화제의 존재하에서 케토아이소포론을 산 촉매에 의해 재배열시킴으로써 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트를 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 종래의 방법에 의해 (아이소)파이틸 화합물을 제조할 수 있다. n이 3인 화학식 IV의 파이톨 및 그의 유도체를 E/Z-혼합물로서 또한 순수한 E- 또는 순수한 Z-형태로 사용할 수 있다. 화학식 IV의 파 이톨 및 그의 유도체를 E/Z-혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. (아이소)파이틸 화합물로부터 선택되는 가장 바람직한 출발 물질은 IP이다.
물론, (아이소)파이톨 유도체의 임의의 다른 적절한 이성질체 형태도 사용할 수 있다. TMHQ/TMHQA를 다른 성분으로서 사용하는 경우, 예컨대 (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용하여, (R,R)-PTMHQ/(R,R)-PTMHQA 또는 (RS,R,R)-TCP/(RS,R,R)-TCPA를 수득할 수 있다.
다른 (다이)(메틸)하이드로퀴논 및 n이 0, 1 또는 2인 화학식 III 및 IV의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
방법 1, 방법 2의 단계 a
방법 1 및 방법 2의 단계 a에 의해 수득될 수 있는 화합물은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 알켄일화된 방향족 화합물이다. 이들 생성물이 화학식 I의 구조를 갖는 경우, 이들은 폐환 반응에 의해 추가로 반응되어 화학식 VII의 화합물이 될 수 있다. 이는 촉매의 활성, 그의 양 및 추가적인 반응 조건에 따라 달라진다. 즉, 다량의 촉매, 고도로 활성인 촉매 및/또는 높은 반응 온도가 이용되거나(방법 1, 방법 2의 단계 a 및 b) 또는 반응이 화학식 I의 중간체를 단리시킬 수 있도록 충분히 서서히 진행되면(방법 1, 방법 2의 단계 a만 수행됨), 반응은 최종 생성물(화학식 VII의 화합물)까지 진행될 수 있다.
편리하게는, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물과 화학식 III 및/또는 IV의 화합물의 반응은 불활성 기체 대기, 바람직하게는 기상 질소 또는 아 르곤 하에서 수행된다. 이는 대기압 또는 가압하에 수행될 수 있다.
반응은 회분식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있으며, 일반적으로는 예컨대 (i) 화학식 III 또는 IV의 화합물[그 자체로서, 또는 아래 언급된 바와 같은 비-극성 용매(반응이 비-극성 용매 중에서 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우)에 용해되어, 바람직하게는 그 자체로서]을 소량씩 또는 연속적으로 촉매, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH) 및 용매/2상 용매 시스템의 혼합물에 첨가함으로써 매우 간단한 방식으로 수행될 수 있다.
또한, (ii) 바람직하게는 그 자체로 또는 수용액으로서의 촉매 및 화학식 III 또는 IV의 화합물[그 자체로, 또는 아래 언급된 것과 같은 비-극성 용매(반응이 비-극성 용매 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우)에 용해되어, 바람직하게는 그 자체로]을 ArOH 및 용매/2상 용매 시스템에 후속 첨가할 수도 있다.
편리하게는, 반응이 단일 용매, 특히 비양성자성 비-극성 용매 중에서 수행되는 경우에는, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 약 15 내지 약 180분, 바람직하게는 약 30 내지 약 150분, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 130분 내에 ArOH에 연속적으로 첨가한다. 반응이 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우에는, 공급 속도는 중요하지 않다. 촉매를 바람직하게는 ArOH와 용매/2상 용매 시스템의 혼합물에 한꺼번에 첨가한다.
화학식 III 또는 IV의 화합물(비-극성 용매중)을 다 첨가한 후에는, 반응 혼합물을 반응 온도에서 약 10분 내지 약 360분, 바람직하게는 약 30분 내지 약 240분동안 추가로 적합하게 가열한다. 유기 화학에서 통상적으로 이용되는 절차에 의 해 후처리를 수행할 수 있다.
방법 1 및 방법 2의 단계 a에 적합한 유기 용매는 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 지방족 및 방향족 탄화수소 같은 비양성자성 비-극성 유기 용매, 및 지방족 및 환상 카본에이트, 지방족 에스터 및 환상 에스터(락톤), 지방족 및 환상 케톤 및 이들의 혼합물 같은 비양성자성 극성 용매이다.
할로겐화 지방족 탄화수소의 바람직한 예는 일할로겐화- 또는 다중 할로겐화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15-알케인이다. 특히 바람직한 예는 일염소화- 또는 다중 염소화 또는 -브롬화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15-알케인이다. 더욱 바람직한 것은 일염소화- 또는 다중 염소화 선형, 분지된 또는 환상 C1- 내지 C15-알케인이다. 가장 바람직한 것은 1,1,1-트라이클로로에테인, 1,2-다이클로로에테인, 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 브로마이드이다.
지방족 탄화수소의 바람직한 예는 선형, 분지된 또는 환상 C5- 내지 C15-알케인이다. 특히 바람직한 것은 선형, 분지된 또는 환상 C6- 내지 C10-알케인이고, 특별히 바람직한 것은 헥세인, 헵테인, 옥테인, 사이클로헥세인 및 메틸사이클로헥세인 또는 이들의 혼합물이다.
방향족 탄화수소의 바람직한 예는 벤젠, 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 1,2,3-트라이메틸벤젠, 슈도큐멘, 메시틸렌, 나프탈렌 및 이들의 혼합물이다.
할로겐화 방향족 탄화수소의 바람직한 예는 일할로겐화- 또는 다중 할로겐화 벤젠이다. 특히 바람직한 것은 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 1,3-다이클로로벤젠 및 1,4-다이클로로벤젠이다.
지방족 및 환상 카본에이트의 바람직한 예는 에틸렌 카본에이트, 프로필렌 카본에이트 및 1,2-뷰틸렌 카본에이트이다. 지방족 에스터 및 환상 에스터(락톤)의 바람직한 예는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 및 n-뷰틸 아세테이트 및 γ-뷰티로락톤이다. 지방족 및 환상 케톤의 바람직한 예는 아세톤, 다이에틸 케톤 및 아이소뷰틸 메틸 케톤 및 사이클로펜탄온 및 아이소포론이다. 특히 바람직한 것은 환상 카본에이트 및 락톤, 특히 에틸렌 카본에이트 및 프로필렌 카본에이트 및 γ-뷰티로락톤이다. 가장 바람직한 것은 환상 카본에이트, 특히 에틸렌 카본에이트, 프로필렌 카본에이트 및 이들의 혼합물이다.
극성 용매와 비-극성 용매를 포함하는 2상 용매 시스템을 또한 사용할 수 있다. 이러한 2상 용매 시스템중 비-극성 용매의 예는 상기 명명된 비-극성 용매이다. 이러한 2상 용매 시스템중 극성 용매의 예는 상기 나열된 극성 용매이다.
가장 바람직한 2상 용매 시스템은 에틸렌 카본에이트 및/또는 프로필렌 카본에이트와 헥세인, 헵테인 또는 옥테인의 혼합물, 특히 에틸렌 카본에이트와 헵테인의 혼합물, 프로필렌 카본에이트와 옥테인의 혼합물 및 에틸렌 카본에이트, 프로필렌 카본에이트와 헵테인의 혼합물이다.
반응이 대기압, 즉 약 0.96바 내지 약 1.03바의 절대 압력에서 수행되는 경우에는, 상기 나열된 것(바람직한 의미도 동일함)과 같은 2상 용매 시스템을 사용 하는 것이 바람직하다. 가압하에, 즉 1.03바 이상, 바람직하게는 1.1바 이상의 절대 압력, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 20.0바, 더더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력에서 반응을 수행하는 경우에는, 상기 명명된 것(바람직한 의미도 동일함)과 같은 비양성자성 비-극성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 비양성자성 비-극성 용매는 톨루엔 및 헵테인이다.
반응이 대기압에서, 즉 약 0.96바 내지 약 1.03바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응 혼합물중 ArOH 대 화학식 III 및/또는 IV의 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 0.8:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:1, 더욱 바람직하게는 약 1.75:1 내지 약 1:1이다.
반응이 가압하에, 즉 1.03바 이상, 바람직하게는 1.1바 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바, 더더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 5.1바, 더욱 특별히 바람직하게는 약 1.7바 내지 약 5.1바, 가장 바람직하게는 약 2.0바 내지 약 3.6바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응 혼합물중 ArOH 대 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에)의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.05, 바람직하게는 약 1:1.01 내지 약 1:1.03이다.
사용되는 유기 용매의 양은 편리하게는 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에) 1밀리몰에 기초하여 약 0.10ml 내지 약 6ml, 바람직하게는 약 0.15ml 내지 약 3ml이며, 이 양은 반응이 단일 상(단일 용매 또는 균질 용매 혼합물) 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는지의 여부와 무관하게 용매의 총량을 말한다.
공정을 2상 용매 시스템 중에서 수행하는 경우, 비-극성 용매 대 극성 용매의 부피비는 편리하게는 약 1:5 내지 약 30:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 약 20:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 15:1이다.
2상 용매 시스템에 사용되는 환상 카본에이트는 유리하게는 수회 재순환될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
촉매로서 사용되는 인듐 염은 화학식 III 또는 IV의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에)에 기초하여 약 0.1 내지 약 5몰%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1몰%, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5몰%의 상대적인 양으로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, "인듐 염의 양"이란 표현은 촉매가 불순하고/하거나 수화된 형태일 수 있음에도 불구하고 존재하는 순수한 인듐 염의 중량을 일컫는 것으로 이해되어야 한다.
적합하게는, 알킬화 반응 온도는 반응이 대기압에서 수행되는 경우 약 10 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 15 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 150℃이다.
반응이 1.03바 이상, 바람직하게는 1.1바 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 20.0바, 더더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바의 절대 압력하에 수행되는 경우, 반응 온도는 가해진 압력에 따라 달라지지만, 편리하게는 약 106 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 112 내지 약 160℃, 더욱 바람직하게는 약 125 내지 약 150℃이다.
방법 2의 단계 b
하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH), 특히 화학식 II의 페놀과 화학식 III 및/또는 IV의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 것과 실질적으로 동일한 반응 조건하에서 동일한 촉매를 사용하여 이 폐환 반응을 수행할 수 있다. 따라서, 단계 a에 따라 화학식 I의 화합물 및 임의적으로는 그의 하나 이상의 이중 결합 이성질체가 생성되는 경우, 단계 b를 달성시키기 위해서는 단계 a의 반응 시간을 간단히 연장하는 것(즉, 반응 시간을 약 30분 내지 약 240분 연장함)으로 충분하다. 다르게는 또는 동시에 촉매의 양 및/또는 반응 온도를 증가시킬 수 있다.
방법 3
본 발명의 또 다른 요지에 따라, 인듐 염의 존재하에 아실화제로 처리함으로써, 화학식 VII의 화합물, 즉 토코페롤, 예컨대 α-토코페롤 또는 γ-토코페롤, 또는 DE-OS 21 60 103 호(5쪽 제 3 및 제 4 단락)에 기재되어 있는 임의의 다른 토콜 유도체, 및 상기 정의된 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH)을 그의 에스터, 예컨대 그의 아세테이트로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 이 요지에 따른 아실화는 무수물 또는 할라이드 같은 토코페롤의 아실화에 통상적으로 사용되는 아실화제를 사용하여 수행될 수 있다.
이들의 예는 아세트산, 프로피온산, 피발산, 팔미트산, 니코틴산 및 석신산 같은 알칸산의 무수물 또는 할라이드이다. 전형적으로는, 아세트산 무수물 또는 산 클로라이드, 특히 아세트산 무수물을 사용한다.
반응 혼합물중 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물(ArOH) 또는 화학식 VII의 화합물 대 아실화제의 몰비는 편리하게는 약 1:0.8 내지 약 1:5, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:3, 더욱 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:2이다.
사용되는 촉매의 양은 반응물, 즉 ArOH/화학식 VII의 화합물 또는 아실화제의 더욱 적은 몰량을 기준으로 하고, 회분식 작동 방식에서 약 0.006 내지 약 2.0몰%, 바람직하게는 약 0.0075 내지 약 1.5몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1.0몰%일 수 있다. 연속식 공정의 경우, 촉매의 양은 반응기의 크기 및 반응물의 유동에 따라 조정된다. 회분식 공정의 수치에 기초하여 적절한 수치를 결정하는 것은 통상적인 기술 범위에 속하는 일이다.
아실화 반응은 바람직하게는 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 120℃, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다.
반응은 본질적으로 추가적인 유기 용매의 부재하에서 수행될 수 있으며, 이것이 바람직하다.
본 발명과 관련하여 "본질적으로 추가적인 유기 용매의 부재하에서"는 반응 동안에 본질적으로 유기 용매가 존재하지 않으며 유기 용매가 의도적으로 첨가되지 않음을 의미한다. 그러나, 미량의 유기 용매가 출발 물질 또는 촉매에 불순물로서 존재할 수는 있다. 달리 말해, 반응은 실질적으로 수행된다. 즉, ArOH/화학식 VII의 화합물, 아세트산 무수물 및 촉매를 제외한 다른 화합물을 의도적으로 반응에 사용하지 않아, 반응 개시시에 반응 혼합물중 출발 물질인 ArOH/화학식 VII의 화합물 및 아세트산 무수물, 및 촉매를 제외한 임의의 물질의 양이 5중량% 이하, 바람직하게는 3중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이하이도록 하며, 반응 동 안 다른 화합물을 첨가하지 않는다.
불활성 기체 대기, 바람직하게는 기상 질소 또는 아르곤 하에서 반응을 편리하게 수행한다.
반응은 평리하게는 0.02바 이상, 바람직하게는 약 0.02바 내지 약 10.0바, 더욱 바람직하게는 약 0.02바 내지 약 6.0바, 더더욱 바람직하게는 약 0.1바 내지 약 5바, 가장 바람직하게는 약 0.2바 내지 약 3바의 절대 압력에서 수행된다.
하나 이상의 하이드록시기를 갖는 키랄 방향족 화합물 또는 토콜 및 토코페롤, 예컨대 (거울이성질체 면에서 순수한) (R,R,R)-γ-토코페롤(X1이 H이고, X2가 OH이며, X3 및 X4가 메틸이고, n인 3인 화학식 VII)을 사용하는 경우, 아실화가 실질적으로 에피머화 없이 진행되는 것이, 본 발명에 따른 아실화의 특징이다.
본 발명의 바람직한 실시태양
방법 1의 바람직한 실시태양
유기 용매 중에서 하기 화학식 IIa의 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트를 하기 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 Ia의 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 또는 3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트(n이 3인 화학식 Ia)를 제조하는 방법이 바람직하며, 이때 반응은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행된다:
Figure 112006039183576-PCT00019
Figure 112006039183576-PCT00020
Figure 112006039183576-PCT00021
Figure 112006039183576-PCT00022
상기 식에서,
R1은 수소, 아세틸, 프로피온일, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 팔미틸이고,
R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
n은 3이다.
이후, 이 방법은 방법 1A라고 한다.
화학식 IIa 및 Ia 의 화합물의 부호 R 1 에 대하여: 바람직하게는, 이는 수소 또는 아세틸이고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
화학식 IIIa 및/또는 IVa 의 화합물의 잔기 R 2 에 대하여: 바람직하게는 R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 염소 또는 브롬이고, 더욱 바람직하게는 하이드록시, 아세틸옥시 또는 염소이며, 가장 바람직하게는 하이드록시이다.
본 발명의 방법 1A에서는 (모든-라세미)-PTMHQ 또는 (모든-라세미)-PTMHQA, 특히 (모든-라세미)-PTMHQAc의 생성이 바람직하지만, 본 발명은 이 특정 이성질체 형태의 제조로 한정되지는 않으며, 출발 물질로서 파이톨, 아이소파이톨 또는 이들의 유도체를 적절한 이성질체 형태로 사용함으로써 다른 이성질체 형태를 수득할 수 있다. 따라서, (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용할 때 (R,R)-PTMHQ 또는 (R,R)-PTMHQA가 수득된다.
촉매의 활성, 그의 양 및 추가적인 반응 조건에 따라, 화학식 Ia의 중간체는 단리되지 않고 추가로 반응하여 화학식 VIIa의 최종 생성물, 즉 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트로 될 수 있다. 따라서, 방법 1A는 또한 유기 용매중에서 하기 화학식 IIa의 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트를 하기 화학식 IIIa 및/또는 IVa(여기에서, n은 3임)의 화합물과 반응시킴으로써, 하기 화학식 VIIa의 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트를 제조하는 방법(방법 1A-2라고 함)도 포함하며, 이때 반응은 촉매로서 인듐 염의 존재하 에 수행된다:
Figure 112006039183576-PCT00023
화학식 IIa
Figure 112006039183576-PCT00024
화학식 IIIa
Figure 112006039183576-PCT00025
화학식 IVa
Figure 112006039183576-PCT00026
상기 식에서, R1, R2 및 n은 방법 1A에 대해 상기 기재된 것과 동일한 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.
방법 2의 바람직한 실시태양
이 요지에서, 본 발명은 a) (단계 a) 임의적으로는 유기 용매 중에서 하기 화학식 IIa의 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트를 n이 3인 하기 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 화합물과 반응시키고, b) (단계 b) 유기 용매 중에서, 모두 단계 a에 의해 수득될 수 있는 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 또는 3-파이틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논 1-알칸오에이트 및 임의적으로는 이들의 하나 이상의 이성질체를 폐환 반응시켜 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트를 생성시킴으로써, α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 단계 a 및 b중 하나 이상은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행된다:
화학식 IIa
Figure 112006039183576-PCT00027
화학식 IIIa
Figure 112006039183576-PCT00028
화학식 IVa
Figure 112006039183576-PCT00029
상기 식에서, R1, R2 및 n은 방법 1A에 대해 상기 기재된 것과 동일한 의미 및 바람직한 의미를 갖는다.
이 방법은 아래에서 방법 2A라고 불린다.
본 발명의 방법 2A에서는 (모든-라세미)-α토코페롤(R1이 수소인 화학식 VIIa) 또는 (모든-라세미)-α-토코페릴 알칸오에이트(R1이 아세틸, 프로피온일, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 팔미틸인 화학식 VIIa), 특히 (모든-라세미)-α-토코페릴 아세테이트(R1이 아세틸인 화학식 VIIa)의 제조가 바람직하지만, 본 발명은 이 특정한 이성질체 형태의 제조로만 한정되지 않으며, 출발 물질로서 파이톨, 아이소파이톨 또는 이들의 유도체를 적절한 이성질체 형태로 사용함으로써 다른 이성질체 형태를 수득할 수 있다. 따라서, 예컨대 (R,R)-PTMHQ 또는 (R,R)-PTMHQAc 또는 (R,R)-파이톨, (R,R,R)-아이소파이톨, (S,R,R)-아이소파이톨 또는 (RS,R,R)-아이소파이톨 또는 적절한 (아이소)파이톨 유도체를 사용할 때 (RS,R,R)-α-토코페롤/(RS,R,R)-α-토코페릴 아세테이트가 수득된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서는, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논을 파이톨(R2가 OH이고 n이 3인 화학식 IVa) 및/또는 아이소파이톨(R2가 OH이고 n이 3인 화학식 IIIa), 바람직하게는 아이소파이톨과 반응시켜 α-토코페롤을 수득하는데, 이때 중간체로서 2-파이틸-3,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(화학식 Ia; 주성분으로서), 3-(3,7,11,15-테트라메틸-헥사데크-3-엔일)-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(R1이 H인 하기 화학식 Va) 및 3-[3-(4,8,12-트라이메틸-트라이데실)-뷰트-3-엔일]-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논(R1이 H인 하기 화학식 VIa)이 생성된다:
Figure 112006039183576-PCT00030
Figure 112006039183576-PCT00031
방법 3의 바람직한 실시태양
이 요지에서, 본 발명은 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 반응을 수행함을 특징으로 하는, 하기 화학식 VIIb의 α-토코페롤을 아실화제와 반응시킴으로써 하기 화학식 VIII의 α-토코페릴 알칸오에이트를 제조하는 방법(이하에서는 방법 3A라고 함)에 관한 것이다:
Figure 112006039183576-PCT00032
Figure 112006039183576-PCT00033
치환기 R에 대하여: 바람직하게는 R은 아세틸, 프로피온일, 피발로일, 팔미 틸, HO2C-CH2-CH2-CO 또는 니코틴오일이고, 더욱 바람직하게는 R은 HO2C-CH2-CH2-CO 또는 아세틸이며, 가장 바람직하게는 R은 아세틸이다.
본 발명의 방법 3A의 특히 바람직한 실시태양에서는 (모든-라세미)-α-토코페릴 알칸오에이트(화학식 VIII; 상기 참조), 특히 (모든-라세미)-α-토코페릴 아세테이트(R이 아세틸인 화학식 VIII)를 생성시키지만, 본 발명은 이 특정 이성질체 형태의 제조로 한정되지는 않으며, 출발 물질로서 파이톨, 아이소파이톨 또는 이들의 유도체를 적절한 이성질체 형태로 사용함으로써 다른 이성질체 형태를 수득할 수 있다. 그러므로, 반응 조건하에서 에피머화가 진행되지 않기 때문에, (R,R,R)-α-토코페롤을 출발 물질로서 사용할 때 (R,R,R)-α-토코페릴 알칸오에이트/아세테이트가 수득된다.
바람직한 실시태양에서는, 아세트산 무수물로 추가로 정제하지 않으면서 용매 제거 후에 실온에서 짧은 반응 시간동안(10분내) 완전 전환률로, 방법 2A에 의해 수득된 (모든-라세미)-α-토코페롤을 아세틸화시킨다. 인듐 염이 여전지 존재하므로 추가적인 촉매를 사용할 필요는 없다. 아세틸화 후, (모든-라세미)-α-토코페릴 아세테이트를 탁월한 수율로 수득하였다[(모든-라세미)-α-토코페롤에 기초하여 >99.5%].
바람직한 실시태양, 즉 방법 1A, 2A 및 3A에 촉매로서 사용되는 인듐 염에 대하여:
2상 용매 시스템에서 수행되는 경우, α-토코페롤의 아실화(방법 3A) 및 TMHQ 또는 TMHQA와 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 반응(방법 1A 또는 방법 2A의 단계 a)에는 In(OTf)3이 특히 바람직하다. TMHQ 또는 TMHQA와 화학식 IIIa 및/또는 화학식 IVa의 화합물의 반응(방법 1A 또는 방법 2A의 단계 a)이 단일상 용매 시스템에서 수행되는 경우에는 InCl3이 가장 바람직한 촉매이다.
방법 1A 및 2A의 경우, 촉매는 가장 바람직하게는 물에 용해된다. 이러한 용액의 농도는 중요하지 않다.
방법 1A, 방법 2A의 단계 a
용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이 방법에서 반응물로서 TMHQ를 사용하면 PTMHQ가 생성되는 반면, TMHQA, 특히 TMHQAc를 사용하면 개별적인 PTMHQA/PTMHQAc가 수득된다.
부산물로서 PTMHQ(A)의 이성질체인 (Z)- 또는 (E)-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸-헥사데크-3-엔일)하이드로퀴논(1-알칸노에이트)(화학식 Va; 상기 참조) 및/또는 2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸-트라이데실)-뷰트-3-엔일]하이드로퀴논(1-알칸오에이트)(화학식 VIa; 상기 참조) 미량이 방법 1A 및 방법 2A의 단계 a에서 생성될 수 있다.
화학식 Va 및 VIa의 PTMHQ(A) 및 그의 이성질체는 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트(최종 생성물)를 제조하기 위한 중간체이다.
촉매의 활성, 그의 양 및 추가적인 반응 조건에 따라, 반응은 최종 생성물인 α-토코페롤 (알칸오에이트)까지 진행되거나(방법 2A의 단계 a 및 b), 또는 화학식 Ia의 이들 중간체가 단리될(방법 2A의 단계 a만 수행됨) 수 있을 정도로 충분히 서서히 진행된다.
바람직하게는, TMHQ를 PH 및/또는 IP, 더욱 바람직하게는 IP와 반응시킨다.
편리하게는, TMHQ(-1-알칸오에이트) 및 화학식 IIIa의 화합물 및/또는 화학식 IVa의 화합물의 반응은 불활성 기체 대기, 바람직하게는 기상 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다. 이는 대기압에서 또는 가압하에 수행될 수 있다.
반응은 회분식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있으며, 일반적으로는 예컨대 (i) 화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물[그 자체로서, 또는 아래 언급된 바와 같은 비-극성 용매(반응이 비-극성 용매 중에서 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우)에 용해되어, 바람직하게는 그 자체로서]을 소량씩 또는 연속적으로 촉매, TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트 및 용매/2상 용매 시스템의 혼합물에 첨가함으로써 매우 간단한 방식으로 수행될 수 있다.
또한, (ii) 바람직하게는 그 자체로 또는 수용액으로서의 촉매 및 화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물[그 자체로, 또는 아래 언급된 것과 같은 비-극성 용매(반응이 비-극성 용매 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우)에 용해되어, 바람직하게는 그 자체로]을 TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트 및 용매/2상 용매 시스템에 후속 첨가할 수도 있다.
편리하게는, 반응이 단일 용매, 특히 비양성자성 비-극성 용매 중에서 수행되는 경우에는, 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 화합물을 약 15 내지 약 180분, 바람직하게는 약 30 내지 약 150분, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 130분 내에 TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트에 연속적으로 첨가한다. 반응이 2상 용매 시스템 중에서 수행되는 경우에는, 공급 속도는 중요하지 않다. 촉매를 바람직하게는 이미 반응 온도에 도달한 TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트와 용매/2상 용매 시스템의 혼합물에 한꺼번에 첨가한다.
화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물(비-극성 용매중)을 다 첨가한 후에는, 반응 혼합물을 반응 온도에서 약 10분 내지 약 360분, 바람직하게는 약 30분 내지 약 240분동안 추가로 적합하게 가열한다. 유기 화학에서 통상적으로 이용되는 절차에 의해 후처리를 수행할 수 있다.
적합하게는, 알킬화의 반응 온도는 반응이 대기압에서 수행될 때 약 10 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 15 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 150℃이다.
반응이 가압하에, 즉 1.03바 이상, 바람직하게는 1.1바 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 20.0바, 더더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 6.0바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응 온도는 적용되는 압력에 따라 달라지지만, 편리하게는 약 106 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 112 내지 약 160℃, 더욱 바람직하게는 약 125 내지 약 150℃이다.
가압하에, 즉 1.03바 이상의 절대 압력에서 반응을 수행하는 경우에는, 바람직하게는 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물 같은 비양성자성 비-극성 유기 용매를 사용한다. 이들의 예 및 바람직한 예는 방법 1 및 방법 2의 단계 a에 대해 상기 기재된 것과 동일하다.
반응이 대기압에서, 즉 약 0.96바 내지 약 1.03바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응은 바람직하게는 극성 용매와 비-극성 용매를 포함하는 2상 용매 시스템에서 수행된다. 이러한 2상 용매 시스템중 비-극성 용매 및 극성 용매의 예 및 바람직한 예는 방법 1 및 방법 2의 단계 a에 대해 상기 명명된 것과 동일하다.
반응이 대기압, 즉 약 0.96 내지 약 1.03바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응 혼합물중 TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트 대 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 화합물의 몰비는 편리하게는 약 3:1 내지 약 0.8:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:1, 더욱 바람직하게는 약 1.75:1 내지 약 1:1이다.
반응이 가압하에, 즉 1.03바 이상, 바람직하게는 1.1바 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 6.0바, 더더욱 바람직하게는 약 1.1바 내지 약 5.1바, 더욱 특별히 바람직하게는 약 1.7바 내지 약 5.1바, 가장 바람직하게는 약 2.0바 내지 약 3.6바의 절대 압력에서 수행되는 경우, 반응 혼합물중 TMHQ 또는 그의 1-알칸오에이트 대 화학식 IIIa 및/또는 IVa의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에)의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.05, 바람직하게는 약 1:1.01 내지 약 1:1.03이다.
사용되는 유기 용매의 양은 편리하게는 화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에) 1밀리몰에 기초하여 약 0.10ml 내지 약 6ml, 바람직하게는 약 0.15ml 내지 약 3ml이며, 이 양은 반응이 단일 상(단일 용매 또는 용매 혼합물) 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행되는지의 여부와 무관하게 용매의 총량을 말한다.
공정을 대기압 및 2상 용매 시스템에서 수행하는 경우, 비-극성 용매 대 극성 용매의 부피비는 편리하게는 약 1:5 내지 약 30:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 약 20:1, 가장 바람직하게는 약 1:1 내지 약 15:1이다.
2상 용매 시스템에 사용되는 환상 카본에이트는 유리하게는 수회 재순환될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
촉매로서 사용되는 인듐 염은 화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물(어느 것이 사용되든지 간에)에 기초하여 약 0.1 내지 약 5몰%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1몰%, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5몰%의 상대적인 양으로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, "인듐 염의 양"이란 표현은 촉매가 불순하고/하거나 수화된 형태일 수 있음에도 불구하고 존재하는 순수한 인듐 염의 중량을 일컫는 것으로 이해되어야 한다.
방법 2A의 단계 b
용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 반응물로서 PTMHQ 또는 그의 이성질체를 사용하면 α-토코페롤이 제조되는 반면, PTMHQA 또는 그의 이성질체를 사용하면 개별적인 α-토코페릴 알칸오에이트가 수득된다.
출발 물질로서, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조되는 PTMHQ 또는 PTMHQA 및 임의적으로는 이들의 하나 이상의 이성질체(이들은 PTMHQ 또는 PTMHQA의 제조시 미량의 부산물로서 수득됨)를 사용할 수 있다.
화학식 IIa의 TMHQ 또는 TMHQA와 화학식 IIIa 및/또는 화학식 IVa의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 반응 조건하에서 동일한 촉매 를 사용하여 이 폐환을 수행할 수 있다. 따라서, 단계 a에 따라 PTMHQ 또는 PTMHQA 및 임의적으로는 이들의 하나 이상의 이성질체를 제조하는 경우, 단계 b를 달성하기 위하여 단계 a의 반응 시간을 간단히 연장시키는(즉, 반응 시간을 약 30분 내지 약 240분동안 연장시킴) 것으로 충분하다. 다르게는 또는 동시에 촉매의 양 및/또는 반응 온도를 증가시킬 수 있다.
방법 3A
본 발명의 또 다른 요지에 따라, 인듐 염의 존재하에서 아실화제로 처리함으로써 α-토코페롤을 그의 알칸오에이트, 예컨대 아세테이트로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 요지에 따른 아실화는 방법 3에 대해 이미 기재된 것과 동일한 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
(R,R,R)-α-토코페롤을 사용할 때 아실화가 실질적으로 에피머화 없이 진행된다는 것이 본 발명에 따른 아실화의 특징이다. 따라서, 예컨대 방법 3A의 출발 물질로서 (R,R,R)-α-토코페롤을 사용하면, (R,R,R)-α-토코페릴 알칸오에이트가 수득된다.
방법 4
본 발명의 또 다른 요지에 따라, 아실화제로 처리함으로써, DE-OS 21 60 103 호(5쪽, 제 3 단락)에 정의되고 본 발명의 방법에 따라 수득되는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤을 그의 알칸오에이트, 예컨대 아세테이트로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 이 요지에 따른 아실화는 당해 분야의 숙련자에게 이미 공지되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있다.
α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트의 배합물의 제조 방법
방법 1, 2, 3, 3A 또는 4중 하나에 따라 수득되는 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 임의의 방법에 의해, 예를 들어 US 6,162,474 호, US 2001/0009679 호, US 6,180,130 호, US 6,426,078 호, US 6,030,645 호, US 6,150,086 호, US 6,146,825 호, US 6,001,554 호, US 5,938,990 호, US 6,530,684 호, US 6,536,940 호, US 2004/0053372 호, US 5,668,183 호, US 5,891,907 호, US 5,350,773 호, US 6,020,003 호, US 6,329,423 호, WO 96/32949 호, US 5,234,695 호, WO 00/27362 호, EP 0 664 116 호, US 2002/0127303 호, US 5,478,569 호, US 5,925,381 호, US 6,651,898 호, US 6,358,301 호, US 6,444,227 호, WO 96/01103 호 및 WO 98/15195 호에 개시되어 있는 방법에 의해 추가로 배합될 수 있다.
상기 명명된 인듐 염의 용도
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법, 즉 방법 1, 1-1, 1-2, 1A, 1A-1, 2, 2A, 3 및 3A에서 상기 명명된 인듐 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 프리델-크라프츠 알킬화 반응에서 촉매로서의 인듐 염의 용도, 및 유기 용매 중에서 크로만-고리 화합물을 생성시키기 위한 폐환 반응에서 촉매로서의 인듐 염의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
하기 실시예에서는, 하기 부산물이 미량으로 수득되었다:
PTMQ: 파이틸트라이메틸퀴논:
Figure 112006039183576-PCT00034
PTD: 파이타다이엔=IP의 탈수된 부산물(용이하게 분리될 수 있음);
DHTC: 3,4-데하이드로-α-토코페롤:
Figure 112006039183576-PCT00035
BZF: 벤조퓨레인:
Figure 112006039183576-PCT00036
파이틸-톨루엔 화합물 및 이들의 이중-결합 이성질체(용이하게 분리될 수 있음):
Figure 112006039183576-PCT00037
내부 기준물을 사용하여 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 생성물을 분석하였다.
제프솔(Jeffsol) EC50(등록상표)은 부피비 1:1의 에틸렌 카본에이트 및 프로필렌 카본에이트로 구성된, 헌츠맨 코포레이션(Huntsman Corp.)(벨기에 유에스에이/앤트웝 2030 텍사스 오스틴 피오 박스 15730)에서 구입가능한 용매 혼합물이다.
실시예를 "대기압"에서 수행한 경우, 이는 반응을 약 0.96바 내지 약 1.03바의 압력에서 수행하였음을 나타낸다.
실시예 1 내지 14: PTMHQ 의 제조
실시예 1 내지 3: 촉매로서의 InCl 3
촉매(촉매의 양은 표 1에 기재되어 있음)로서의 InCl3의 존재하에 대기압에서 표 1에 기재된 용매 또는 용매 시스템 중에서 TMHQ 12.88밀리몰과 IP 8.58밀리몰을 반응시켰다. 반응 시간은 2시간이었다. 추가적인 세부사항 및 결과는 표 1을 참조한다.
실시예 4 및 5: 촉매로서의 In ( OTf ) 3
촉매로서의 In(OTf)3의 양을 증가시키면서(표 1 참조) 대기압에서 헵테인 20ml와 제프솔 EC 50(등록상표) 20g의 혼합물 중에서 TMHQ 12.88밀리몰과 IP 8.58밀리몰을 반응시켰다. 반응 조건 및 결과에 대한 추가적인 세부사항은 표 1을 참조한다.
Figure 112006039183576-PCT00038
실시예 6 및 7: 촉매로서의 InCl 3
촉매로서 InCl3 1.0몰%(IP에 기초함)의 존재하에 대기압에서 110℃에서 톨루엔 45ml중에서 다양한 양의 TMHQ를 IP 17.17몰과 반응시켰다. 추가적인 세부사항 및 결과는 표 2에 기재되어 있다.
실시예 8: 촉매로서의 In ( OTf ) 3
22℃ 및 대기압에서 촉매로서 In(OTf)3 1.0몰%(IP에 기초한 양)의 존재하에 TMHQ(38.63밀리몰)와 IP(25.75밀리몰, 97%, 1시간동안 첨가됨)를 1.5:1의 몰비로 반응시켰다. 추가적인 세부사항 및 결과는 표 2를 참조한다. 헵테인 상을 분리하고 헵테인 상을 제프솔 EC50(등록상표)(60ml)으로 세척한 후, 생성된 혼합물(헵테인중 현탁액)을 진공하에 여과하였다. 거의 무색의 페이스트상 고체를 GC에 의해 분석하였다.
실시예 9: 촉매로서의 In ( OTf ) 3
22℃ 및 대기압에서 촉매로서 In(OTf)3 1.0몰%(IP에 기초한 양)의 존재하에 TMHQ(24.691g, 161.1밀리몰)와 IP(38.833ml, 107.4밀리몰, 97%, 1시간동안 첨가됨)를 1.5:1의 몰비로 반응시켰다. 추가적인 세부사항 및 결과는 표 2를 참조한다. 헵테인 상을 분리하고 헵테인 상을 제프솔 EC50(등록상표)(250ml)으로 세척한 후, 생성된 헵테인중 현탁액을 진공하에 여과하였다. 거의 무색의 페이스트상 고체를 정량적인 GC에 의해 분석하였다.
Figure 112006039183576-PCT00039
실시예 10 내지 14
유기 용매 100ml중에서 촉매로서 증가하는 양의 In(OTf)3(실시예 10) 또는 InCl3(실시예 11 내지 14)의 존재하에 TMHQ 200밀리몰을 각각 IP 200밀리몰(실시예 10 및 13) 및 IP 203밀리몰(실시예 11, 12 및 14)과 반응시켰다. 실시예 10 및 14는 가압하에 수행하였고, 실시예 11 내지 13은 대기압에서 수행하였다. 반응 온도, 압력, 반응 시간 및 용매의 유형에 대해서는 표 3을 참조한다.
Figure 112006039183576-PCT00040
실시예 15 내지 18: 촉매로서 InCl 3 를 사용하는 2상 용매 시스템에서의 (모든- 라세미 )-TCP의 제조
기계적 교반기, 온도계, 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기 및 환류 응축기가 장치된 100ml들이 4구 플라스크에서 TMHQ(순도 98%) 2.00g(12.878밀리몰), InCl3 2.0몰%(IP에 기초함) 및 특정량의 2상 용매 시스템(표 4 참조)을 아르곤 대기하에서 환류할 때까지 가열하였다(오일 욕 140 내지 145℃). IP(순도 97%) 3.106ml(8.585밀리몰)를 1시간 내에 0.052ml/분의 속도로 첨가하였다. IP를 다 첨가한 후 약 0.15ml의 물을 수거하였다. 20분동안 교반한 후 헵테인을 약 10분 내에 증류해내었다. 그 후, 반응 혼합물을 125 내지 130℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고 헵테인 40ml를 카본에이트 상에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 20분동안 교반하였다. 헵테인 층을 분리하고 카본에이트 상을 헵테인(40ml)으로 추출하였다. 합쳐진 헵테인 상을 감압하에 증발시켰다. TCP를 점성 오일로서 수득하였다. IP에 기초한 수율에 대해서는 표 4를 참조한다.
실시예 19 및 20: 촉매로서 InCl 3 를 사용하는 단일상 용매중에서의 (모든- 라세미 )-TCP의 제조
기계적 교반기, 온도계, 딘-스타크 분리기 및 환류 응축기가 장치된 100ml들이 4구 플라스크에서, TMHQ 2.00g(12.878밀리몰), InCl3 2.0몰%(IP에 기초함) 및 용매(다이에틸 케톤 또는 뷰틸 아세테이트) 20ml를 아르곤 대기하에서 환류할 때까지 가열하였다(오일 욕 140 내지 145℃). IP 3.106ml(8.585밀리몰)를 1시간 내에 0.052ml/분의 속도로 첨가하였다. IP를 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 103℃에서 4시간동안 가열하였다(오일 욕 140 내지 145℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜, (모든-라세미)-TCP를 제공하였다. IP에 기초한 수율은 표 4를 참조한다.
실시예 21 및 22: 촉매로서 In ( OTf ) 3 를 사용하는 단일상 용매 중에서의 (모든- 라세 미)- TCP 의 제조
InCl3 대신 In(OTf)3를 촉매로서 사용하고 반응을 단일 용매 중에서 수행하여 실시예 15를 반복하였다.
Figure 112006039183576-PCT00041
실시예 23 내지 25: 촉매로서의 InCl 3 의 양의 영향
InCl3의 양 및 반응 시간을 변화시키면서 실시예 16을 반복하였다. 결과는 표 5에 기재되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00042
실시예 26 내지 31: 상이한 인듐 염의 용도
촉매의 양 및 유형을 변화시키면서 실시예 16을 반복하였다. 실시예 26 내지 29 및 31에서는 TMHQ 12.878밀리몰과 IP 8.858밀리몰을 서로 반응시킨 반면, 실시예 30에서는 TMHQ 8.858밀리몰과 IP 8.858밀리몰을 사용하였다. 결과는 표 6에 요약되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00043
실시예 32 내지 34: (모든- 라세미 )- TCPA 의 제조
기계적 교반기, 온도계, 딘-스타크 분리기 및 환류 응축기가 장치된 100ml들이 4구 플라스크에서 TMHQA 2.50g(12.878밀리몰), 촉매(표 7 참조), 에틸렌 카본에이트 20ml 및 헵테인 20ml를 아르곤 대기하에서 환류할 때까지 가열하였다(오일 욕 140 내지 145℃). IP 3.106ml(8.585밀리몰)를 0.052ml/분의 속도로 첨가하였다. IP를 다 첨가한 후 약 0.15ml의 물을 수거하였다. 20분동안 교반한 후 헵테인을 약 10분 내에 증류해내었다. 그 후, 반응 혼합물을 125 내지 130℃에서 60분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고 헵테인 40ml를 카본에이트 상에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 20분동안 교반하였다. 헵테인 층을 분리하고 에틸렌 카본에이트 상을 헵테인(40ml)으로 추출하였다. 합쳐진 헵테인 상을 감압하에 증발시켰다. (모든-라세미)-TCPA를 포함하는 점성 오일을 수득하였다. IP에 기초한 수율에 대해서는 표 7을 참조한다.
Figure 112006039183576-PCT00044
실시예 35 내지 41: TCP로부터의 (모든- 라세미 )- TCPA 의 제조
온도계가 장치된 가열/냉각 재킷, 아르곤 퍼지용 유리-관, 환류 응축기 및 기계적 교반기를 갖는 편평한 바닥의 230ml들이 4구 플라스크를 특정량의 촉매(표 8 참조) 및 (모든-라세미)-TCP(98.4%) 58.22g(133밀리몰)으로 채웠다. 3분 내에 교반하면서 아세트산 무수물(Ac2O) 40.64g(400밀리몰, 37.60ml)을 첨가하였다. 정량적인 GC-분석에 의해 샘플을 분석하였다. 결과는 표 8에 요약되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00045
실시예 42 내지 46: 다양한 양의 촉매 및 Ac 2 O 를 사용하는 TCP로부터의 모든- 라세미 )- TCPA 의 제조
다양한 양의 촉매 및 Ac2O를 사용하여 실시예 39를 반복하였다. 실시예 42 내지 46에서는 반응 시간도 변화시켰다. 보다 우수하게 비교하기 위하여, 실시예 39 및 40의 결과도 실시예 42 내지 46의 결과를 제공하는 표 9에 넣었다.
Figure 112006039183576-PCT00046
실시예 47: (2R,4'R,8'R)-α- TCPA 의 제조
온도계가 장치된 가열/냉각 재킷, Ar-퍼지용 유리-관, 환류 응축기 및 기계적 교반기를 갖는 편평한 바닥의 230ml들이 4구 플라스크를 In(OTf)3(0.01몰%-(2R,4'R,8'R)-α-TCP에 기초함) 2.6mg 및 (2R,4'R,8'R)-α-TCP 21.08g(47.06밀리몰)으로 채우고, 갈색 오일을 수득하였다. 10분 내에 Ac2O 14.56g(141.2밀리몰, 13.47ml)을 분당 400바퀴로 교반하면서 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물은 암갈색으로 변하였다가 최종적으로는 검정색으로 변하였다. 반응 혼합물의 온도는 첨가한지 4분 후에 32℃에 도달하였고, 그 후 나머지 반응 시간동안 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 샘플을 취하고 정량적인 GC 분석에 의해 분석하였다. 4.5시간 후, 중탄산나트륨 0.2g(1.89밀리몰)을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고 생성된 용액을 감압하에 농축시켜, 조질 생성물을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치를 사용하여 이 오일을 벌브-대-벌브(bulb-to-bulb) 증류(0.009밀리바, 200℃)에 의해 정제시킴으로써, (2R,4'R,8'R)-α-TCPA(21.582g, 97.0% 수율-(2R,4'R,8'R)-α-TCP에 기초함)를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 결과, 그의 (2S,4'R,8'R) 에피머의 흔적은 나타나지 않았다.
실시예 48: γ-토코페롤(γ- TCP )로부터의 (모든- 라세미 )-γ- 토코페릴 아세테이트의 제조
온도계가 장치된 가열/냉각 재킷, Ar-퍼지용 유리-관, 환류 응축기 및 기계적 교반기를 갖는 편평한 바닥의 230ml들이 4구 플라스크를 In(OTf)3(0.01몰%-γ-TCP에 기초함; 2.7mg) 및 (모든-라세미)-토코페롤 20.82g(47.33밀리몰)으로 채우고, 갈색 용액을 수득하였다. 10분 내에 Ac2O 14.615g(142밀리몰, 13.530ml)을 분당 400바퀴로 교반하면서 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물은 암갈색으로 변하였다가 최종적으로는 검정색으로 변하였다. 반응 혼합물의 온도는 첨가한지 1분 후에 28℃에 도달하였고, 그 후 나머지 반응 시간동안 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 샘플을 취하고 에틸 아세테이트 1ml로 희석시킨 다음 정량적인 GC에 의해 분석하였다. 21.66시간 후, 중탄산나트륨(1.89밀리몰, 0.2g)을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고 생성된 용액을 감압하에 농축시켜, 조질 생성물을 어두운 오렌지색 점성 오일 형태로 수득하였다. 쿠겔로어 장치를 사용하여 이 오일을 벌브-대-벌브 증류에 의해 정제시킴으로써, (모든-라세미)-γ-토코페릴 아세테이트를 황색 오일(20.761g, 95.6% 수율)로서 수득하였다.
실시예 49: PTMHQ 를 거치는 (모든- 라세미 )-α-토코페롤의 제조
기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장치된 50ml들이 4구 플라스크에서, 실시예 5에 따라 제조된 PTMHQ(또한 표 1 참조) 0.734g(1.70밀리몰), In(OTf)3 0.5몰% 및 제프솔 EC-50(등록상표) 20ml를 아르곤 대기하에 135℃에서 1시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 카본에이트 상을 헵테인으로 추출하였다(2×30ml). 모아진 헵테인 상을 감압하에 농축시켜, (모든-라세미)-TCP 0.74g을 황색 오일로서 수득하였다. IP에 기초한 총 수율은 92.2%이다.
실시예 50 및 51: 대기압에서의 (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
교반기, 온도계, 압력 표시기, 딘-스타크 분리기 및 환류 응축기가 설치된 250ml들이 뷔히(Buchi) 반응기 또는 오토클레이브에서, TMHQ(99.97%) 30.447g(200밀리몰), 특정량의 InCl3(표 10 참조; 양은 IP에 기초함) 및 톨루엔 100ml를 연속적인 질소 유동 및 1.0바의 압력하에 114℃에서 가열하였다. IP(94.6%) 74.035ml(200밀리몰)를 1.234ml/분의 공급 속도로 첨가하였다. 반응이 종결될 때까지 물 약 3.6ml를 수거하였다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 114℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에(95 내지 15바에서 45℃) 농축시켰다. (모든-라세미)-TCP를 점성 오일로서 수득하였다. 결과는 표 10을 참조한다.
실시예 52 **
톨루엔 대신 헵테인을 용매로서 사용하여 실시예 51을 반복하였다.
실시예 53 및 54: 가압하에서의 (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
2바의 절대 압력하에 137℃에서 반응을 수행하여 실시예 50 및 51을 반복하였다. 137℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 한꺼번에 압력을 해제하였다.
실시예 55 ** : 가압하에서의 (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
교반기, 온도계, 압력 표시기, 딘-스타크 분리기 및 환류 응축기가 장치된 250ml들이 뷔히 반응기 또는 오토클레이브에서, TMHQ(99.97%) 30.447g(200밀리몰), InCl3(0.2M 수용액, 0.5몰%, 1밀리몰) 5ml 및 헵테인 100ml를 연속적인 질소 유동 및 3.4바의 절대 압력하에 147℃에서 가열하였다. IP(94.6%) 75.304ml(203밀리몰)를 0.605ml/분의 공급 속도로 첨가하였다. 반응이 종결될 때까지 물 약 3.6ml를 수거하였다. IP를 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 147℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어, 압력을 해제하였다. 반응 혼합물을 감압하에(110 내지 15밀리바에서 45℃) 농축시켰다. (모든-라세미)-TCP를 점성 오일(91.51g)로서 수득하였다. 수율은 IP에 기초하여 92.0%였다.
Figure 112006039183576-PCT00047
실시예 56 및 58( *** ): 과량의 IP를 사용한 (모든- 라세미 )-TCP의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰(1.38%의 몰 과량에 상응함)을 137℃에서 톨루엔 100ml 중에서, 또는 147℃에서 헵테인 100ml 중에서 반응시켰다. 120분동안 IP를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 60분간 반응시켰다. 모든 수율 및 선택성(표 11에 제공됨)은 IP에 기초한 것이다.
실시예 57, 59 및 60: 촉매로서 상이한 인듐 염을 사용한 (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 200밀리몰을 137℃에서 톨루엔 100ml 중에서 또는 147℃에서 헵테인 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 60분동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 60분동안 반응시켰다. 모든 수율 및 선택성(표 11에 제공됨)은 IP에 기초한 것이다.
Figure 112006039183576-PCT00048
InCl3를 사용하여 두 용매(헵테인 및 톨루엔) 모두에서 탁월한 수율을 수득하였다. 이 촉매를 사용한 경우 목적하는 6-원 고리 생성물인 (모든-라세미)-TCP의 제조에 대한 선택성은, In(OTf)3를 사용한 결과에 비해 28 내지 30%의 선택성 차이를 나타낸 바, 매우 높았다.
또한, IP를 조금만 과량으로(+1.38%) 사용하여도 훨씬 더 우수한 수율이 달성된 것으로 관찰되었다(표 11 참조, 실시예 58). 실제로, (모든-라세미)-TCP는 후처리 후에 93.9%의 수율로 단리될 수 있었다. 대기압에서는 1.5/1의 TMHQ/IP 비가 사용된 반면 가압하에서는 목적하는 크로만 고리 생성물인 (모든-라세미)-TCP를 탁월한 수율로 제조하는데 동몰량이면 충분하였음이 강조되어야 한다.
가압하에서의 이들 반응에 사용되는 TMHQ의 양이 대기압에서의 경우보다 20배 더 높았고(0.2몰/l 대신 4몰/l) 이것이 반응의 수율에 영향을 끼치지 않았음은 주목할 만하다.
실시예 61: (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰을 137℃에서 톨루엔 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 120분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가적인 60분간 추가로 반응시켰다. IP에 기초한 수율은 표 12에 제공되어 있다.
실시예 62: (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰을 137℃에서 톨루엔 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 120분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 566분간 반응시켰다. IP에 기초한 수율은 표 12에 기재되어 있다.
실시예 63: (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰을 147℃에서 헵테인 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 120분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 120분간 반응시켰다. IP에 기초한 수율은 표 12에 기재되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00049
InCl3의 양을 0.25몰%로 감소시켰을 때 (모든-라세미)-TCP는 우수한 수율로 수득되었다(표 12 참조, 실시예 62 및 63). 그러나, 거의 모든 폐환을 수득하는 데에는 보다 더 긴 반응 시간(예컨대, 톨루엔 중에서 566분)이 필요하였다.
2몰%의 InCl3를 특히 헵테인 중에서 사용할 때 (모든-라세미)-TCP에 대한 선택성, 수율 및 촉매량이 우수하게 균형을 이룬 것으로 나타났다. 톨루엔 및 헵테인 중에서, 목적하는 크로만 생성물인 (모든-라세미)-TCP는 95.5%의 수율로 단리될 수 있었다.
실시예 64: (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰을 135℃에서 4.0바의 절대 압력하에 InCl3 0.5몰%(IP에 기초하여)의 존재하에서 사이클로헥세인 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 120분동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 380분동안 반응시켰다. 표 13에 기재된 (모든-라세미)-TCP의 수율은 IP에 기초한 것이다.
실시예 65: (모든- 라세미 )- TCP 의 제조
TMHQ 200밀리몰과 IP 203밀리몰을 InCl3 0.5몰%(IP에 기초하여)의 존재하에 헥세인 100ml 중에서 반응시켰다. IP를 125℃에서 4.0바의 절대 압력하에 120분동안 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 125℃에서 4.0바의 절대 압력하에 추가로 180분동안, 또한 135℃에서 5.1바의 절대 압력하에 추가로 206분동안 반응시켰다. 표 13에 기재된 (모든-라세미)-TCP의 수율은 IP에 기초한 것이다.
Figure 112006039183576-PCT00050
톨루엔에 비해 헵테인의 이점중 하나는 용매로 인한 파이틸-톨루엔 화합물 같은 부산물이 존재하지 않는다는 것이었다.
실시예 55-a 내지 55-e: 재현성
TMHQ 200밀리몰, IP 203밀리몰, InCl3 0.5몰%를 사용하여 3.4바의 절대압력 및 147℃에서 헵테인 100ml 중에서 모든 반응을 수행하였다. IP를 120분내에 첨가하였다. 반응 시간은 60분이었다. 모든 수율은 IP에 기초한 것이다. 결과는 표 14에 요약되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00051
5개 실험에서의 평균 91.6%의 수율에 대하여 1.04%의 최대 수율 변화만이 관찰된 바, 탁월한 재현성이 발견되었다.
실시예 53, 55-d 및 59: 부산물의 양
이들 세 실험의 경우, 부산물에 대한 정밀한 분석 데이터가 표 15에 기재되어 있다.
Figure 112006039183576-PCT00052
이미 언급한 바와 같이, InCl3는 In(OTf)3보다 TCP의 제조에 대해 더 높은 선택성을 나타낸다.

Claims (23)

  1. 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물로 알켄일화시키는 방법으로서, 이때
    하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물이 하나 이상의 치환되지 않은 위치 뿐만 아니라 0 내지 4개의 선형 C1 -6-알킬기 및 총 1 내지 3개의 하이드록시기를 갖고,
    촉매로서 인듐 염의 존재하에 반응을 수행하는 방법:
    화학식 III
    Figure 112006039183576-PCT00053
    화학식 IV
    Figure 112006039183576-PCT00054
    상기 식에서,
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 방법:
    화학식 II
    Figure 112006039183576-PCT00055
    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물인 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112006039183576-PCT00056
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아세틸, 프로피온일, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 팔미틸이다.
  4. a) 임의적으로는 유기 용매 중에서 하기 화학식 II의 페놀을 하기 화학식 III 및/또는 IV의 화합물로 알켄일화시키고,
    b) 유기 용매 중에서 모두 단계 a)에서 수득될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 임의적으로는 그의 하나 이상의 이중결합 이성질체를 폐환시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 생성시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법으로서, 이때
    단계 a 및 b중 하나 이상을 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 수행하는 방법:
    화학식 VII
    Figure 112006039183576-PCT00057
    화학식 II
    Figure 112006039183576-PCT00058
    화학식 III
    Figure 112006039183576-PCT00059
    화학식 IV
    Figure 112006039183576-PCT00060
    화학식 I
    Figure 112006039183576-PCT00061
    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이고,
    R2는 하이드록시, 아세틸옥시, 벤조일옥시 또는 할로겐이며,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 a의 페놀이 하기 화학식 IIa의 화합물이고/이거나 단계 b의 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 방법:
    화학식 IIa
    Figure 112006039183576-PCT00062
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1은 수소, 아세틸, 프로피온일, 피발로일, HO2C-CH2-CH2-CO, 니코틴오일 또는 팔미틸이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  6. 촉매로서 인듐 염의 존재하에서 반응을 수행함을 특징으로 하는, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물 또는 하기 화학식 VII의 화합물을 아실화제와 반응시킴으로써, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물 및 하기 화학식 VII의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 에스터를 제조하는 방법:
    화학식 VII
    Figure 112006039183576-PCT00064
    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 선형 C1 -6-알킬이나, 단 치환기 X1, X2, X3 및 X4중 하나 이상은 하이드록시이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 VII의 화합물이, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 석신산, 니코틴산, 팔미트산 또는 벤조산, 이들의 무수물 또는 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실화제와 반응하여 상응하는 α-토코페릴 에스터를 수득하는 α-토코페롤인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    사용되는 α-토코페롤이 제 5 항에 따른 방법의 단계 b에 의해 수득되는 생성물임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    0.02바 이상의 절대 압력에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    인듐 염이 삼염화인듐 또는 인듐 트리스(트라이플루오로메테인설폰에이트)임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 단계를 0.96바 이상의 절대 압력에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    모든 단계를 0.96바 이상의 절대 압력에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III 또는 IV의 화합물에 기초하여 약 0.1 내지 약 2몰%의 양으로 촉매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    (할로겐화) 지방족 또는 (할로겐화) 방향족 탄화수소 중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    사이클로헥세인, 헥세인, 헵테인, 옥테인, 1,1,1-트라이클로로에테인, 1,2-다이클로로에테인, 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 브로마이드, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 1,3-다이클로로벤젠 및 1,4-다이클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 10 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    용매가 2상 용매 시스템임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    2상 용매 시스템중 하나의 상이 에틸렌 카본에이트 또는 프로필렌 카본에이트 또는 이들의 혼합물이고, 다른 상이 헥세인, 헵테인 또는 옥테인인 방법.
  18. 제 6 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    α-토코페롤에 기초하여 약 0.0075 내지 약 2몰%의 양으로 촉매를 사용하는 방법.
  19. 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 방법에 의해 수득되는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤을 각각 아실화제와 반응시키는,
    α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤의 알칸오에이트, 바람직하게는 α-토코페롤의 알칸오에이트, 더욱 바람직하게는 α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 또는 이들의 알칸오에이트, 바람직하게는 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트를 각각 사용하는,
    α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 또는 이들의 알칸오에이트, 바람직하게는 α-토코페롤 또는 그의 알칸오에이트의 배합물을 제조하는 방법.
  21. 유기 용매 중에서 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 방향족 화합물의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알킬화 반응에 있어서 촉매로서의 인듐 염의 용도.
  22. 유기 용매 중에서 크로만 고리 화합물을 생성시키기 위한 폐환 반응에 있어서 촉매로서의 인듐 염의 용도.
  23. 제 1 항, 제 4 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서 촉매로서의 인듐 염의 용도.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049762A1 (en) * 2003-12-15 2007-03-01 Werner Bonrath Process for the manufacture of trimethylydroquine dialkanoates
WO2005121115A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Dsm Ip Assets B.V. PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CHROMAN DERIVATIVES, ESPECIALLY α-TOCOPHEROL AND ALKANOATES THEREOF
EP2522647B1 (en) * 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors
WO2014023848A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Dsm Ip Assets B.V. Protected tocopherol with reduced content of free tocopherol
EP2882730B1 (en) 2012-08-10 2016-09-21 DSM IP Assets B.V. Tocopherols with increased color stability
US20200131145A1 (en) 2017-07-12 2020-04-30 Dsm Ip Assets B.V. Novel synthesis of intermediates for the preparation of alpha-tocopherol
WO2019185900A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacture of chroman-6-ols with short side chains
CN112888678A (zh) * 2018-08-17 2021-06-01 巴斯夫欧洲公司 色原烷醇和2-甲基-1,4-萘醌衍生物的合成
EP3837249A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Basf Se Synthesis of chromanol derivatives
CN112839932A (zh) 2018-08-17 2021-05-25 巴斯夫欧洲公司 色原烷醇衍生物的合成
CN117597335A (zh) * 2021-04-28 2024-02-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 使用碱性催化剂对含有不饱和侧链的苯醌进行闭环
EP4330242A1 (en) * 2021-04-28 2024-03-06 DSM IP Assets B.V. Ring closure of benzoquinones containing an unsaturated side chain using a base in two-phase system

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5089372A (ko) * 1973-12-18 1975-07-17
DE2428691A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-08 Merck Patent Gmbh Hexahydro-diazepino-indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE4243464A1 (de) * 1992-12-22 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol und alpha-Tocopherylacetat in flüssigem oder überkritischem Kohlendioxid
US5663376A (en) * 1994-07-27 1997-09-02 Eisai Co., Ltd. Process for the preparation of α-tocopherol
JP2644460B2 (ja) * 1994-07-27 1997-08-25 エーザイ株式会社 α−トコフェロールの製造方法
JPH09241184A (ja) * 1996-03-08 1997-09-16 Central Glass Co Ltd フリーデル−クラフト−アルキル化反応生成物の製造方法
JPH09262479A (ja) * 1996-03-29 1997-10-07 Kuraray Co Ltd ルイス酸触媒
DE19826403A1 (de) * 1998-06-15 1999-12-16 Basf Ag Übergangsmetallkomplexe
US6180557B1 (en) 1998-08-13 2001-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research Supported catalyst useful for Friedel-Crafts reactions and process for the preparation of aralkylated aromatic compounds using the catalyst
FR2784104B1 (fr) * 1998-09-18 2002-12-27 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procede de preparation de la vitamine e
CA2288851A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing d,i-alpha-tocopherol
EP1000940A1 (en) 1998-11-11 2000-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing d,l-alpha-tocopherol
KR100288503B1 (ko) * 1999-04-02 2001-04-16 박호군 인듐을 이용한 알킬 방향족 화합물의 제조방법
KR100452291B1 (ko) * 1999-12-14 2004-10-08 에스케이 주식회사 고수율 및 고순도로 ＤＬ-α-토코페롤를 제조하는 방법
DE10011402A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherolestern
ES2241718T3 (es) * 2000-07-10 2005-11-01 Dsm Ip Assets B.V. Procedimiento de acilacion.
US6706931B2 (en) * 2000-12-21 2004-03-16 Shell Oil Company Branched primary alcohol compositions and derivatives thereof
US6459000B1 (en) * 2001-03-26 2002-10-01 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the liquid phase acylation of aromatic compounds
GB0123597D0 (en) 2001-10-02 2001-11-21 Univ Belfast Friedal-crafts reactions
WO2005121115A1 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Dsm Ip Assets B.V. PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CHROMAN DERIVATIVES, ESPECIALLY α-TOCOPHEROL AND ALKANOATES THEREOF

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