CN117597335A - 使用碱性催化剂对含有不饱和侧链的苯醌进行闭环 - Google Patents

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CN117597335A CN202280030782.6A CN202280030782A CN117597335A CN 117597335 A CN117597335 A CN 117597335A CN 202280030782 A CN202280030782 A CN 202280030782A CN 117597335 A CN117597335 A CN 117597335A
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Abstract

本发明涉及在催化量的碱的存在下，通过式(II)化合物的闭环反应形成式(I)化合物。已发现，该反应非常有效，例如为分别合成3,4‑脱氢‑α‑生育三烯酚、α‑生育三烯酚和α‑生育酚提供了有效途径。

Description

使用碱性催化剂对含有不饱和侧链的苯醌进行闭环
技术领域
本发明涉及色烷和色烯的合成领域，特别是3,4-脱氢生育酚、3,4-脱氢生育三烯酚、生育酚和生育三烯酚的合成。
背景技术
维生素E及其酯是一类重要的色烷化合物。色烷的合成途径是通过相应的色烯。
色烯的形成有不同的途径。
Schudel,Mayer,Isler,Helv.Chim.Acta 46,2517-2526(1963)公开了在以吡啶为反应介质通过闭环的色烯形成过程中，通过香叶基-香叶基三甲基苯醌的闭环反应形成3,4-脱氢生育三烯酚，即吡啶以大量存在(相应于相对于苯醌的用量而言巨量过量)。由于吡啶是一种对动物来说致癌的化合物，也是一种高度易燃的化合物，因此使用它是非常不利的，尤其是在大量使用的情况下。此外，得到的反应混合物是一种复杂的混合物，要分离出所需的产物需要经过复杂的衍生化过程，形成脱氢生育三烯酚对苯偶氮苯甲酸酯用于分离，并且通过结晶进行纯化。在这一过程中，使用非常昂贵且剧毒的化学品4-(苯基偶氮)苯甲酰氯，因此这个过程总体是非常不利的。
还有 K.H.等人，Chem.Ber.115,1278-1285(1982)和Terashima K.等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry 10,1619-1625(2002)公开了将相应的苯醌在大量摩尔过量的吡啶中回流的环化反应。
WO 2015/028643 A1公开了通过Au(I)或Ag(I)催化手性芳基炔的分子内加氢形成色烯。金和银催化剂非常昂贵。
发明内容
因此，本发明要解决的问题是提供一种提供色烯和色烷的方法，这种方法避免可使用大量吡啶或一般性碱。
根据权利要求1的方法解决了这一问题。已特别发现，在式(II)苯醌的闭环反应中，可使用催化量的碱，以产生式(I)色烯。特别地发现，强碱性催化剂特别适合作为上述闭环反应的催化碱。研究发现，式(I)化合物可以以非常高的转化率和产率获得。
该方法为权利要求8或9所述的式(III)或(IV)的色烷提供了非常有利的合成途径。
本发明的其它方面属于其它独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括在碱性催化剂存在下式(II)化合物的闭环步骤，产生式(I)
化合物，
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基；
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中，
其特征在于，碱性催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1:1'000至1:5，特别地1:100至1:10。
为清楚起见，本文中使用的一些术语定义如下：
在本文中，"Cx-y-烷基"是指包含x至y个碳原子的烷基，例如，C1-3-烷基是指包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被视为C4-烷基。
在本文中，如果多个式子中存在相同的符号或基团标记，则在一个特定式子中对所述基团或符号所下的定义也适用于包含相同标记的其他式子。
本文中，术语"彼此独立地"是指，在取代基、分子或基团的上下文中，相同指定的取代基、分子或基团可以以不同的含义同时出现在同一分子中。
在本文中，式子中的任何虚线表示取代基与分子其余部分结合的键。
在本文中，化学式中任何带有虚线的键彼此独立地表示碳碳单键或碳碳双键。
在本文中任何化学式中，波浪线都代表碳碳键，当连接至碳碳双键时处于Z构型或E构型中。在所有分子中，碳碳双键优选处于E构型中。
“pKa”通常被称为酸解离常数的以10为底的负对数(pKa＝-log10Ka)。当有机酸有多个质子时，本文中使用的pKa与最后一个质子的解离常数有关。例如，对于具有两个碱性位点的碱，"pka"与pKa2有关。pKa是在标准温度和压力下测量的。
式(II)化合物
式(II)化合物是本领域技术人员已知的物质，并且其合成方法也是已知的。
在一个优选的实施方式中，取代基R3和R4表示甲氧基。在本实施方式中，任何带有虚线的键优选地表示碳碳双键，最优选地为E构型。
泛醌是本实施方式的重要代表。根据侧链中类异戊二烯基团的数目泛醌表示为泛醌-2(n＝0)、泛醌-3(n＝1)、泛醌-4(n＝2)、泛醌-5(n＝3)、泛醌-6(n＝4)、泛醌-7(n＝5)、泛醌-8(n＝8)、泛醌-9(n＝9)、泛醌-4(n＝2)、泛醌-5(n＝3)、泛醌-6(n＝4)、泛醌-7(n＝5)、泛醌-8(n＝6)、泛醌-9(n＝7)和泛醌-10(n＝8)。泛醌也以旧称辅酶Q而闻名。泛醌-10(n＝8)(＝辅酶Q10)是本实施方式中特别优选的物种。
在另一个优选的实施方式中，取代基R3和R4表示H或甲基。R3＝R4＝CH3是优选的。
特别优选R1＝R3＝R4＝CH3。
优选地n＝2。进一步优选的是，式(II)中所有带有虚线的键都是碳碳双键，优选地均为E构型。
在本实施方式中，优选地式(II)化合物为式(II-BB)化合物
＝香叶基香叶基三甲基苯醌
在另一个优选的实施方式中，取代基R3和R4共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团。本实施方式的化合物表示为
在本实施方式中，R1优选地表示甲基。
维生素K1(叶绿醌)是本实施方式的一个例子。
甲基萘醌(MK)，又称维生素K2，是本实施方式的另一个重要代表。
任何带有虚线的键优选地代表碳碳双键，优选地为E构型。
根据侧链中类异戊二烯基团的数目，甲基萘醌表示为MK-2(n＝0)、MK-3(n＝1)、MK4(n＝2)、MK-5(n＝3)、MK-6(n＝4)、MK-7(n＝5)、MK-8(n＝6)、MK-9(n＝7)、MK-10(n＝8)、MK-11(n＝9)、MK-12(n＝10)和MK-13(n＝11)。
MK-4(n＝2)是本实施方式中特别优选的物种。
如果任何带有虚线的键代表碳碳双键，则本领域技术人员预计存在形成二级环(通过已有的碳碳双键)的风险。由于没有观察到这种情况，因此特别优选至少有一个带有虚线的键是碳碳双键。因此，这种方法尤其可以得到侧链中含有三个双键的α-生育三烯酚。α-生育三烯酚是天然维生素E中的一种重要化合物。
碱性催化剂
所述方法包括式(I)化合物在碱性催化剂("cat")存在下的闭环步骤，以产生式(I)化合物，如图1反应方案中步骤a)所示。
碱性催化剂优选地是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，尤其是碱金属氢氧化物。
此外，优选地碱性催化剂为有机胺，特别是有机叔胺。
碱性催化剂是碱。并非所有的碱对本发明都同样有效。优选地所述碱性催化剂不是吡啶。事实证明，所述碱性催化剂的共轭酸在水中测定的pKa值介于8.6和15.7之间，特别地介于9和15.7之间，是特别合适的。这意味着所述碱性催化剂的pKb值优选地介于5.4和0之间，特别地介于5和0之间。
相应酸的pka的几个例子：
碱 pka1
1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN) 13.423
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU) 122,13.283
1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝奎宁环) 112,10.953
4-(二甲基氨基)吡啶(＝DMAP) 9.22,9.73
金雀花碱(sparteine) 9.452
1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝DABCO) 8.82,8.823
NaOH 15.72
Na2CO3 10.43
吗啉4 8.362,8.493
三乙醇胺4 7.763
吡啶4 5.232,5.233
1相应共轭酸的pka
2H.Ripin；D.A.Evans(2002)."pKa's of Nitrogen Acids"
https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/pka_data/ evans_pKa_table.pdf
3 https://www.aatbio.com/data-sets/pka-and-pkb-reference-table
4不太优选的碱性催化剂(pka<8.6)
在一个实施方式中，所述碱性催化剂是有机胺，特别是选自由以下组成的组：4-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝奎宁环)和金雀花碱(sparteine)，优选地选自由4-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)和1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝奎宁环)组成的组。
在另一个实施方式中，碱性催化剂优选地是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，优选地是碱金属或碱土金属的氢氧化物，特别是碱金属氢氧化物。在本实施方式中，最优选的碱性催化剂是NaOH或KOH。
碱尤其不能是氢化物，如氢化钠，因为氢化物与式(II)化合物接触时会形成分子氢。氢的形成会在闭环步骤和一般处理过程中造成重大的安全隐患。
当碱以固体形式使用时，优选地使用相转移剂，特别是季铵盐，尤其是式[NR4]X的季铵盐，其中R为C2-18-烷基，尤其是C3-8-烷基，X是卤化物。优选地相转移剂为四丁基卤化铵，特别是四丁基溴化铵。相对于式(II)化合物，所述相转移剂的用量优选地为0.1至10mol％，特别是0.5至2mol％。
如果碱性催化剂是碱金属氢氧化物，在另一个实施方式中，水也可以存在。
闭环步骤优选地在烃溶剂，特别是甲苯中进行。
在使用烃溶剂的情况下，所述溶剂优选地以某一量使用，使得相对于式(II)化合物，具有式(II)化合物的溶液在0.05摩尔与5摩尔之间，更优选地在0.1摩尔与1摩尔之间。
在存在水的情况下，优选的是闭环反应在两相体系，即水相和有机相中，特别是用水相和有机溶剂相执行。
重点强调的是：碱性物质以催化量存在，即碱性催化剂相对于式(II)化合物不是以化学计量的量存在，而是以显著更低的量存在，即碱性催化剂与式(I)化合物的摩尔比优选地为1:1'000至1:5，特别是1:100至1:10。
闭环步骤通常在搅拌下，优选地在40至200℃之间，优选地在90至150℃之间的温度下，更优选地如果使用有机溶剂在有机溶剂的回流温度下，并且/或者在1bara至10bara之间的压力下进行。此外，该反应优选地在惰性气氛下进行，优选地在氮气下。
已表明，上述方法可以顺利地产生了式(I)化合物。
特别地，上述方法可以简单地分离出所需的式(I)化合物，即无需进行任何复杂的衍生化，以及随后的通过结晶的纯化和最后的化学转化衍生物至所需的化合物，如无需像Schudel,Mayer,Isler,Helv.Chim.Acta 46,2517-2526(1963)中所公开的方法那样。
式(I)化合物特别优选的实施方式是式(I-A)、(I-B)和(I-C)化合物，优选地式(I-AA)、(I-BB)、(I-CC1)和(I-CC2)化合物：
n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-9,特别地n＝2
n＝0-12
n＝0-12,特别地n＝2
非常优选的化合物是式(I-As)化合物。
n＝3-9,特别地n＝8。
非常优选的化合物是式(I-Cis)化合物，
n＝1-12,特别地n＝2-5。
如上所述得到的式(I)化合物可以借助氢化剂进行氢化。
在一个实施方式中，氢化时仅环中的碳碳双键被氢化了，而烯烃碳碳双键未被氢化("部分氢化")，这样氢化得到式(III)化合物，如图1所示。
式(III)化合物的特别优选实施方式是式(III-A)、(III-B)和(III-C)化合物，优选地式(III-AA)、(III-BB)、(III-CC1)和(III-CC2)化合物：
n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-9,特别地n＝2
n＝0-12
n＝0-12,特别地n＝2
非常优选的化合物是式(III-Cis)化合物，
n＝3-6,特别地n＝5。
在另一个实施方式中，在这种氢化反应中，所有的烯烃碳碳双键都被氢化("完全氢化")，从而氢化得到式(IV)化合物，如图1所示。
式(IV)化合物的特别优选实施方式是式(IV-A)、(IV-B)和(IV-C)化合物，优选地式(IV-A)、(IV-BB)和(IV-CC)化合物：
n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-9,特别地n＝2
n＝0-12
非常优选的化合物是式(IV-Cs)化合物，
n＝3-12,特别地n＝3-5。
因此，在另一方面，本发明还涉及一种方法，制备式(III)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)通过如上详述的方法制备式(I)化合物；
其中任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接到碳-碳双键时处于Z构型或E构型中；
b)借助适用于部分氢化的氢化剂对式(I)化合物进行部分氢化，产生式(III)化合物。
步骤b)中使用的氢化剂是仅氢化式(I)中环的碳碳双键的氢化剂。特别适合用作氢化剂的是钠/乙醇，如Schudel,Mayer,Isler,Helv.Chim.Acta 46，2517-2526(1963)，特别是第2524页最后一段中所述。
因此，在另一方面中，本发明还涉及一种制备式(IV)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)通过如上详述的方法制备式(I)化合物；
其中任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中；
b')借助氢化剂对式(I)化合物进行氢化，产生式(IV)化合物。
在步骤b')中使用的氢化剂是这样的氢化剂，它能氢化式(I)的环中所有的烯烃碳碳双键。特别适合作为氢化剂的是在7、8、9或10族过渡金属存在下的氢气，特别地选自Pd、Pt、Rh、Ru、Mn、Fe、Co和Ni组成的组，更优选地Pd。
非均相过渡金属催化剂优选地是非均相担载型过渡金属催化剂。
在本实施方式中，过渡金属担载在载体上，即，钯附着在/或沉积在载体上。载体是一种固体材料。
所述载体优选地是碳或无机载体。优选的无机载体是氧化物或碳酸盐。优选的氧化物是Si、Al、Ce、Ti或Zr的氧化物，特别地是Al或Si的氧化物。特别优选的是二氧化硅、氧化铝、二氧化钛和氧化铈。
如果支撑物是Ce，则优选的氧化物是CeO2。优选地，Al的氧化物是Al2O3和AlO(OH)。特别优选的是Al2O3。
优选地氢化在压力下进行，特别是在2-20巴的氢气压力下。进一步优选地，氢化在0℃至100℃的温度下进行。
包含式(II)化合物和碱性催化剂本身的组合物也是本发明的目的。
因此，在另一方面中，本发明涉及一种组合物，其包含：
i)式(II)化合物
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基；
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；
以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接到碳-碳双键时
处于Z构型或E构型中；
和
ii)碱性催化剂；
其特征在于，所述碱性催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1:1'000至1:5，特别地1:100至1:10。
式(II)化合物和碱性催化剂及其优选实施方式已在上文针对方法详细讨论过。
在本发明中，发现催化量的碱可用于上述闭环步骤中的有效闭环。
因此，在另一方面，本发明涉及碱用于式(II)化合物的闭环反应以产生式(I)化合物的催化用途，
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接到碳-碳双键时处于Z构型或E构型中。
上文针对方法已详细讨论了式(II)化合物、碱催化剂和闭环步骤及其优选实施方式。
进一步发现，式(I-A)或(I-C)或(III-A)或(III-C)或(IV-A)或(IV-C)的化合物具有抗氧化性。
因此，在另一方面，本发明涉及式(I-A)或(I-C)或(III-A)或(III-C)或(IV-A)或(IV-C)的化合物作为抗氧化剂的用途，
其中n＝0-9,特别地n＝8
其中n＝0-12
其中n＝0-9,特别地n＝8
其中n＝0-12
其中n＝0-9,特别地n＝8
n＝0-12
其中
R1表示氢或甲基。
式(I-A)或(I-C)或(III-A)或(III-C)或(IV-A)或(IV-C)的化合物以及它们的优选实施方式已在上文针对方法详细讨论过。
本文中公开的几种化合物是新的。由于这些化合物适用于所公开的方法和用途，因此它们不仅是新颖的，而且具有创造性。
因此，在另一方面中，本发明尤其涉及式(I-As)或(I-Cis)或(III-Cis)或(IV-Cs)的化合物，
其中n＝3-9,特别地n＝8
其中n＝1-12,特别地n＝2-5；
其中n＝3-6,特别地n＝5；
其中n＝3-12,特别地n＝3-5。
并且其中
R1表示氢或甲基；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中。
实施例
下面的实验进一步说明了本发明。
(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基-2H-色烯-6-醇的形成
将4-羟基-2,3,6-三甲基-5-((6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)苯基乙酸酯(2.0g，4.74mmol)与50mL二乙醚混合并冷却至5℃。然后加入氢化铝锂(2M，在THF中)(2.96ml，5.92mmol)，在0-24℃下反应3.5小时后，加入40mL 4N HCl停止反应。有机相用40mL盐水和0.2g连二亚硫酸钠洗涤一次，然后用MgSO4干燥。过滤和蒸发后，分离出2,3,5-三甲基-6-((6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)苯-1,4-二醇，产率为85％。
将2,3,5-三甲基-6-((6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)苯-1,4-二醇溶解在二乙醚(7.5mL)中，加入1.5当量的氧化银和46μL乙酸，混合物在室温下搅拌2小时。经过过滤和层析(中性硅胶)纯化后，分离出2,3,5-三甲基-6-((6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮，产率为88％。
加入2,3,5-三甲基-6-((6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(1.27g(3.29mmol))和18ml甲苯以及0.15ml(0.988mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)，并在回流(110℃)条件下搅拌20小时，生成(E)-2-(4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-2,5,7,8-四甲基-2H-色烯-6-醇，产率为86.5％。
实验系列1
加入香叶基香叶基三甲苯醌(纯度97％)(0.5g(1.183mmol))和6ml甲苯以及表1中给出的相应量的碱性催化剂，在回流(110℃)条件下搅拌，反应时间如表1所示，得到2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)-2H-色烯-6-醇(3,4-脱氢-α-生育三烯酚)，转化率和产率如表1所示。
表1.不同的碱性催化剂
1DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；TEA＝三乙醇胺
2H.Ripin；D.A.Evans(2002)."pka’s of Nitrogen Acids".
https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/pka_data/ evans_pKa_table.pdf
3 https://www.aatbio.com/data-sets/pka-and-pkb-reference-table
4n.a.＝不适用
表1的结果表明，所有以催化量使用的碱都能形成所需的产物，即3,4-脱氢-α-生育三烯酚。大多数实施例表明，可以获得非常高的转化率和超过94％的产率。此外，表1中的实施例7、8和9表明，其共轭酸的pKa低于8.6的特定碱性催化剂会导致较低的转化率和产率。实验还表明，吡啶在催化浓度下的转化率特别低。实施例2和实施例3的比较表明，尽管催化剂的浓度降低了十倍，但仍然可以获得极高的转化率和产率。
部分氢化
根据Schudel,Mayer,Isler,Helv.Chim.Acta 46,2517-2526(1963)在2524页最后一段公开的过程，将上述制备的3,4-脱氢-α-生育三烯酚(＝2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)-2H-色烯-6-醇)定量氢化为α-生育三烯酚(＝2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)色烷-6-醇)，其特征可通过核磁共振进行验证。
完全氢化
根据Kabbe and Heitzer,Synthesis 1978；12,888-889的888页的最后一段，将上述制备的3,4-脱氢-α-生育三烯酚(＝2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)-2H-色烯-6-醇)定量氢化为α-生育酚(＝2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-色满-6-醇)，其特征可通过核磁共振验证。
实验系列2
在另一个系列中，加入0.46g(1.098mmol)香叶基香叶基三甲苯醌(纯度97％)和表2所示量的甲苯以及5.49μmol DBU(1/200)，在回流(110℃)下搅拌24小时，得到2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)-2H-色烯-6-醇(3,4-脱氢-α-生育三烯酚)，转化率和产率如表2所示。
表2.使用DBU作为碱，在甲苯中不同浓度的醌(香叶基香叶基三甲苯醌)用于闭环反应。
实验系列3
在另一个系列中，在3.5mg四丁基溴化铵(1mol％(相对于香叶基香叶基三甲基苯醌))的存在下，加入0.46g(1.098mmol)香叶基香叶基三甲基苯醌(纯度97％)和6ml甲苯以及4.7mg研磨的固体NaOH(0.1098mmol，10mol％(相对于香叶基香叶基三甲基苯醌))，在回流(110℃)下搅拌，反应时间如表2所示，产生2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-基)-2H-色烯-6-醇(3,4-脱氢-α-生育三烯酚)，转化率和产率如表3所示。
表3.固体NaOH作为碱性催化剂。

Claims (15)

1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括在碱性催化剂存在下式(II)化合物的闭环步骤，产生式(I)化合物，
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基；
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中，
其特征在于，所述碱性催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1:1'000至1:5，特别地1:100至1:10。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1＝R3＝R4＝CH3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂要么为有机胺，优选有机叔胺，要么为金属氢氧化物或碳酸盐，特别是有机叔胺或碱金属氢氧化物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂的共轭酸在水中测量的pKa值介于8.6和15.7之间，特别地介于9和15.7之间。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自4-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝奎宁环)和金雀花碱，特别地选自4-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(＝DBU)和1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(＝奎宁环)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，式(I)化合物是式(I-BB)的化合物，式(II)的化合物是式(II-BB)的化合物
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，闭环步骤是在烃类溶剂，特别是甲苯中进行的。
8.制备式(III)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤
a)根据前述权利要求1-8中任一项所述的方法制备式(I)化合物，
其中任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中；
b)借助于适用于部分氢化的氢化剂对式(I)化合物进行部分氢化，产生式(III)化合物。
9.制备式(IV)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤
a)根据前述权利要求1-8中任一项所述的方法制备式(I)化合物，
其中任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中；
b')借助氢化剂对式(I)化合物进行氢化，产生式(IV)化合物。
10.一种组合物，所述组合物包括：
i)式(II)化合物
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基；
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中；
和
ii)碱性催化剂；
其特征在于，所述碱性催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1:1'000至1:5，特别地1:100至1:10。
11.根据前述权利要求10中任一项所述的组合物，其特征在于，所述碱性催化剂的共轭酸在水中测量的pKa值介于8.5和15.7之间，特别地介于9和15.7之间。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的组合物，其特征在于，式(II)化合物是式(II-BB)的化合物
13.碱用于式(II)化合物的闭环反应以产生式(I)化合物的催化用途，
其中
n＝0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12；
R1表示氢或甲基；
R3和R4
要么彼此独立地表示氢或甲基或甲氧基
要么共同表示-CH-CH-CH-并形成芳香基团；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中。
14.式(I-A)或(I-C)或(III-A)或(III-C)或(IV-A)或(IV-C)的化合物作为抗氧化剂的用途，
其中n＝0-9,特别地n＝8
其中n＝0-12
其中n＝0-9,特别地n＝8
其中n＝0-12
其中n＝0-9,特别地n＝8
其中
R1表示氢或甲基；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中。
15.式(I-As)或(I-Cis)或(III-Cis)或(IV-Cs)的化合物
其中n＝3-9,特别地n＝8
其中n＝1-12,特别地n＝2-5；
其中n＝3-6,特别地n＝5；
其中n＝3-12,特别地n＝3-5；(IV-Cs)其中
R1表示氢或甲基；
任何带有虚线的键彼此独立地表示碳-
碳单键或碳-碳双键；以及
任何波浪线彼此独立地表示碳-碳键，并且当
连接至碳-碳双键时处于Z构型或E构型中。
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