KR101078957B1 - 토코페릴 아세테이트의 제조방법 - Google Patents

토코페릴 아세테이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비양성자성 유기 용매중에서 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 아이소피톨 또는 피톨로 C-알킬화하거나, 또는 극성 비양성자성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피틸 할라이드로 O-알킬화하고, 이렇게 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 재배열 반응시키고, 각각의 경우에 있어서, 선택적으로, 이렇게 수득된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트를 제조함을 포함하는, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및 선택적으로 그로부터 토코페릴 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 화합물 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및 그의 특정 입체이성질체, 및 추가로 신규한 화합물 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 아세테이트를 포함하며, 이는 상기한 제조방법에 따라 예컨대 단리 및 정제 과정의 부분으로서 증류동안 가열에 의해 이성질체화함으로써 형성된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 여러 이성질체중 하나이다. 그의 아세테이트로부터 유도될 수 있는 (총-라세미)-α-토코페롤은 가장 활성인 산업적으로 중요한 비타민 E군으로 알려져 있다:
화학식 I
R1SO2OH
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬 또는 아릴이다.

Description

토코페릴 아세테이트의 제조방법{MANUFACTURE OF TOCOPHERYL ACETATE}
본 발명은 토코페릴 아세테이트의 신규한 제조방법 및 그에 사용된 신규한 중간체에 관한 것이다. (총-라세미)(all-rac)-α-토코페롤 그 자체는 가장 활성인 산업적으로 중요한 비타민 E군인 것으로 공지되어 있다.
비타민 E(α-토코페롤)의 산업적 합성은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논과 아이소피톨, 피톨 또는 피틸 할라이드의 반응에 기초를 두고 있다: 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH(1996년), pp.478-488]을 참조. 미국 특허 제 3,708,505 호는 용매중에서 산 축합 촉매로서 루이스 산(예: 아연 클로라이드) 및 강한 무기산 또는 유기산(예: p-톨루엔설폰산)의 혼합물을 사용하여 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논을 아이소피톨 또는 그의 유도체와 축합시키고; 축합 반응 후, 토코페롤을 아세트산 무수물과 반응시켜 d,l-α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 d,l-α-토코페롤의 제조방법을 기술하고 있다. 유럽 특허 공개 제 0 949 255 A1 호는 아이소피톨의 중량을 기준으로 황산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 플루오로설폰산인 황 함유 산 촉매 0.4중량% 이하의 존재하에 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논을 아이소피톨과 축합시킴으로써 루이스 산의 사용이 불필요한 d,l-α-토코페롤의 제조방법을 기술하고 있다. 또한, 이러한 축합은 필요에 따라 용매로서 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 이들 두 카보네이트의 혼합물, 또는 카보네이트 및 비극성 용매의 하나 또는 둘의 혼합물, 또는 2상 용매계중에서 수행된다. 이 경우에, 이렇게 제조된 토코페롤의 그의 아세테이트로의 전환은 기술되지 않았다.
α-토코페롤은 산화조건 하에서 불안정하므로, 더 안정하고 더 다루기 편리한 그의 아세테이트로 전환되는 것이 통상적이다. 그러므로, 비타민 E, 즉 토코페릴 아세테이트의 통상적인 상업적 형태의 제조방법은 α-토코페롤(2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논을 아이소피톨, 피톨 또는 피틸 화합물(예: 할라이드)과 산-촉매 반응시켜 수득된)을 에스터화시키는 추가적인 단계를 포함한다. 통상적으로, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논은 케토아이소포론으로부터 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트 및 후자의 비누화를 통해 수득된다.
본 발명은 토코페릴 아세테이트 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다. 이러한 신규한 방법에 따르면, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 아이소피톨 또는 피톨 중 하나와 반응시켜 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 제조하거나, 또는 피틸 할라이드와 반응시켜 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 제조한 후 재배열 반응시켜 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 제조하며, 최종적으로, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트를 수득한다. 상기 신규한 방법은 하기 반응식 I로 표시된다:
Figure 112005026275786-pct00001
상기 식에서,
R은 아이소피톨 또는 피틸 할라이드 분자(각각 2 또는 3), 즉 3,7,11-트라이메틸도데실(R15H31)의 나머지 부분을 나타내고;
피틸 할라이드(3)에서 할로겐(Hal)의 대표적인 것은 Br이고;
아이소피톨(2)는 아이소피톨 및 피톨을 나타낸다.
상기 반응식 I은 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 제조방법을 나타내지만, 본 발명이 특정한 입체화학 배열로 제한되는 것은 아니다. 적절한 입체화학 배열을 갖는 출발물질인 피톨, 아이소피톨 또는 피틸 할라이드를 이용함으로써 다른 입체화학 배열이 수득될 수 있다. 그러므로, (RS,R,R)-α-토코페릴 아세테이트는 (R,R)-피톨, (R,R,R)-아이소피톨, 또는 (S,R,R)-아이소피톨 또는 (RS,R,R)-아이소피톨 또는 (R,R)-피틸 할라이드를 사용할 때 수득된다.
본 발명은,
(a) 비양성자성 유기 용매중에서 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)를 아이소피톨(2) 또는 피톨로 C-알킬화하거나, 또는
(b) 극성 비양성자성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)를 피틸 할라이드(3)으로 O-알킬화하고, 이렇게 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)를 재배열 반응시키고,
각각의 경우에 있어서, 선택적으로, 이렇게 수득된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)을 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트를 제조함을 포함하는,
3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6) 및 선택적으로 그로부터 토코페릴 아세테이트(1)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
R1SO2OH
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, 지방족 하이드로카빌(저급 알킬), 지방족 할로카빌(할로겐화된 저급 알킬) 또는 방향족 하이드로카빌(아릴)이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)을 그 제조수단에 상관없이 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트(크로만 고리계를 특징으로 함)를 제조함을 포함하는 토코페릴 아세테이트(1)의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)의 신규한 화합물, 및 그의 입체이성질체 (E,총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트, (Z,총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트, (E,R,R)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및 (Z,R,R)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물(4)의 C-알킬화(공정 (a))에서, 아이소피톨 또는 피톨 출발물질은 자연 상태의 피톨 (R,R)에서 유래된 입체화학 배열을 갖거나, 또는 임의의 다른 입체화학 배열(예: 총-라세미 배열)을 가질 수 있다.
C-알킬화는 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매의 존재하에 수행된다:
화학식 I
R1SO2OH
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화된 저급 알킬 또는 아릴이다.
"저급 알킬" 또는 "할로겐화된 저급 알킬"이란 특히 "저급 알킬"의 경우 탄소원자수 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2, 또는 "할로겐화된 저급 알킬"의 경우 바람직하게는 탄소원자수 1의 (할로겐화된) 알킬기를 나타낸다. 탄소원자수가 3 이상인 경우, (할로겐화된) 저급 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 분지쇄의 알킬기의 예로는 아이소프로필 및 3차-부틸이 있다. "할로겐화된 저급 알킬"에서는 하나 이상의 동일한 또는 혼합된 할로겐 원자가 할로겐 치환체로 존재할 수 있다. 임의의 할로겐 치환체는 특히 불소 또는 염소이고, 바람직한 할로겐 치환체는 불소이며, 가장 바람직한 할로겐화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸이다. R이 아릴인 경우에 바람직한 것은 페닐 또는 치환된 페닐이고, 페닐의 임의의 치환체는 특히 하나 이상의 저급 알킬, 바람직하게는 메틸기이다. 그러나, 가장 바람직하게는 아릴은 페닐 또는 p-톨릴이다. 따라서, 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매는 특히 황산, 플루오로설폰산, 메테인- 또는 에테인-설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산이다. 이들 중 가장 바람직한 것은 특히 2상 용매계에서 효과적인 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매(예: 트라이플루오로메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)이다.
C-알킬화 반응이 수행되는 비양성자성 유기 용매는 극성 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 비양성자성 유기 용매이다. 극성 비양성자성 유기 용매의 적절한 부류는 지방족 및 환형 케톤(예: 다이에틸 케톤 및 아이소부틸 메틸 케톤, 및 사이클로펜타논 및 아이소포론), 지방족 및 환형 에스터(예: 에틸 아세테이트 및 아이소프로필 아세테이트, 및 γ-부티로락톤), 및 다이알킬 및 알킬렌 (환형) 카보네이트(예: 다이메틸 카보네이트 및 다이에틸 카보네이트, 및 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트)이다. 또한 C-알킬화가 수행되는 비극성 비양성자성 유기 용매의 적절한 부류는 지방족 탄화수소(예: 헥세인, 헵테인 및 옥테인), 및 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 자일렌)이다. 반응은 단일 용매상, 특히 용매로서 극성 비양성자성 유기 용매(예: 톨루엔) 단독, 또는 2상 용매계, 특히 비양성자성 유기 용매의 두가지 종류를 모두 포함하는 것(예: 극성 비양성자성으로서 에틸렌 및/또는 프로필렌 카보네이트, 및 비극성 비양성자성 유기 용매로서 헥세인, 헵테인 또는 옥테인)중에서 수행될 수 있다.
촉매는 사용된 피톨 또는 아이소피톨의 몰량을 기준으로 약 0.01 내지 약 1몰%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.1몰%의 양으로 존재할 수 있다.
또한, C-알킬화의 반응 혼합물중 존재하는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(일반적으로 과량으로 사용되는 반응물) 대 아이소피톨/피톨의 몰비는 통상적으로 약 2.2:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:1, 가장 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 1:1의 범위이다.
적절하게, C-알킬화는 약 20℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 150℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 127℃에서 수행된다.
알맞게, 사용된 아이소피톨 또는 피톨 1mmol 당 유기 용매 약 0.25 내지 6ml, 바람직하게는 약 0.5 내지 3ml이 사용되며, 이러한 양은 C-알킬화 반응이 단 일상 또는 2상 용매계에서 수행되는 것에 상관없이 총 용매 기준이다.
공정이 2상 용매계, 특히 극성 비양성자성 유기 용매(예: 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트와 같은 환형 카보네이트) 및 비극성 비양성자성 유기 용매(예: 헵테인과 같은 지방족 탄화수소)로 구성된 2상 용매계에서 수행되는 경우, 극성 용매에 대한 비극성 용매의 부피비는 알맞게 약 1:5 내지 약 30:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 약 20:1, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 15:1이다. 바람직한 용매는 에틸렌 카보네이트 및 헵테인의 2상 용매계이다.
추가로, 일반적으로 반응과정에 음성 효과를 발휘하는 주변 습도와 반응 혼합물의 접촉을 가능한 한 많이 감소시키기 위해서, 공정을 비활성 기체 대기, 바람직하게는 기체 질소 또는 아르곤하에서 수행할 수 있다.
C-알킬화 반응은 회분식으로 또는 연속식으로, 바람직하게는 연속식으로, 일반적으로 매우 간단한 방식으로, 예를 들어 아이소피톨 또는 피톨을 그대로 또는 용액 형태로 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및 촉매의 현탁액 또는 용액에 소량씩 첨가함으로써 수행될 수 있다. 아이소피톨 또는 피톨은 약 0.2 내지 약 1ml/분, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.8 ml/분의 속도로 연속식으로 첨가되는 것이 편리하다. 아이소피톨/피톨의 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물은 반응 온도에서 추가로 약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 20 내지 약 30분동안 가열되는 것이 적당하다. 후처리는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 과정에 의해 수행될 수 있다.
2단계 반응으로 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)을 제 조하기 위한 본 발명의 공정 (b), 즉 O-알킬화 후 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)의 재배열은, 출발 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)의 O-알킬화에 피틸 할라이드(3), 적절하게 브로마이드 또는 클로라이드, 바람직하게는 피틸 브로마이드를 포함한다. 상기한 C-알킬화의 아이소피톨 또는 피톨의 경우와 같이, O-알킬화의 피틸 할라이드 반응물은 자연 피톨 (R,R)의 입체화학 배열 또는 임의의 다른 입체화학 배열(예: 총-라세미 형태)을 가질 수 있다.
원칙적으로, O-알킬화는 예컨대 문헌[Chem. Lett. 1982, 1131-1134]에 기술된 바와 같이 페놀계의 알킬화를 위한 전통적인 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 본 경우에 있어서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 상기에서 언급된 C-알킬화에 사용된 바와 같은 종류의 극성 비양성자성 유기 용매 또는 다이알킬포름아마이드중에서 적절하게 수행된다. 바람직한 용매는 다이메틸포름아마이드 및 다이부틸포름아마이드이다.
염기는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 양과 비교할 때 일반적으로 과량으로, 특히 약 5 내지 약 30%, 바람직하게는 약 10 내지 약 20%의 몰 과량으로 사용된다.
적절하게, O-알킬화는 약 -20℃ 내지 약 +30℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +15℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 127℃의 온도에서 수행된다.
O-알킬화 반응은 회분식으로 또는 연속식으로, 바람직하게는 연속식으로, 일반적으로 매우 간단한 방법으로, 예를 들어 피틸 할라이드를 그대로 또는 용액 형 태로 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및 염기의 현탁액 또는 용액에 적절하게 약 20 내지 약 80분, 바람직하게는 약 30 내지 60분간에 걸쳐 소량씩 첨가하고 그 후 추가의 반응시간을 허용함으로써 수행될 수 있다.
또한, 일반적으로 반응과정에 음성 효과를 발휘하는 대기의 산소와 반응 혼합물의 접촉을 가능한 한 많이 줄이기 위해서, 공정을 비활성 기체 대기, 바람직하게는 기체 질소 또는 아르곤 하에서 수행하는 것이 적절하다.
반응의 완료 후의 혼합물의 후처리는, 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)를 공정 (b)의 제 2 단계에서 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)으로 재배열하기 전에 단리하는 것이 요구되는 경우, 유기 화학에 통상적으로 사용되는 과정에 의해 수행될 수 있다.
공정 (b)의 제 2 단계인 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)의 후속 재배열 반응은 산 촉매, 특히 프리델-크래프트 촉매(예: 보론 트라이플루오라이드 에테레이트)의 존재하에 비양성자성 유기 용매중에서 실온 미만 (약 20℃ 미만)의 온도에서 적절하게 수행된다.
비양성자성 유기 용매의 예로는 알케인(예: 헥세인), 할로겐화된 알케인(예: 카본 테트라클로라이드), 및 이들 두 비양성자성 유기 용매의 혼합물이 있다. 바람직한 용매는 헥세인 및 카본 테트라클로라이드의 혼합물이다.
재배열 반응은 약 -28℃ 내지 약 -23℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
재배열 반응이 수행되는 압력은 중요하지 않으나, 대기압에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 비활성 기체 대기, 바람직하게는 기체 질소 또는 아르곤하에 공정을 수행하는 것이 편리하다.
재배열 반응은 회분식으로 또는 연속식으로, 일반적으로는 매우 간단한 방법으로, 예컨대 촉매를 그대로 또는 비양성자성 유기 용매에 현탁된 형태로 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5) 및 (추가로) 비양성자성 유기 용매의 혼합물에 소량씩 또는 연속식으로 첨가함으로써 수행될 수 있다. 첨가 및 적절한 후속 반응 기간의 완료 후에, 일반적으로 필요하지 않은 생성물의 단리 및 정제는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 과정으로 수행될 수 있다.
공정 (a)에 따른 C-알킬화 후 또는 공정 (b)에 따른 O-알킬화 및 후속 재배열 반응 후, 또는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 제조방법에 무관하게, 본 발명에 따르는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)의 폐환 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 상기 아세테이트를 산 촉매로 처리함으로써 수행될 수 있다.
사용된 경우 바람직한 용매는 공정 (a)의 C-알킬화와 관련하여 상기 명시한 극성 비양성자성 유기 용매, 즉 지방족 및 환형 케톤(예: 다이에틸 케톤 및 아이소부틸 메틸 케톤, 및 사이클로펜타논 및 아이소포론), 지방족 및 환형 에스터(예: 에틸 아세테이트 및 아이소프로필 아세테이트, 및 γ-부티로락톤) 및 다이알킬 또는 알킬렌 (환형) 카보네이트(예: 다이메틸 카보네이트 및 다이에틸 카보네이트, 및 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트)이다.
바람직한 산 촉매는 C-알킬화에 대해 상기 명시한 촉매(화학식 I, R1SO2OH) 이다. 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)의 제조에 C-알킬화(공정 (a))가 사용되는 폐환 반응의 바람직한 양태에서, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)의 C-알킬화 및 그렇게 수득된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)의 후속 폐환 반응 모두에서 같은 촉매 및 같은 용매가 사용된다.
폐환 반응에서 촉매는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)의 몰량을 기준으로 적절하게 약 0.01몰% 내지 약 10몰%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5몰%로 존재한다.
추가로, 폐환 반응은 약 20℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다.
3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)은 열 영향 하에서, 예컨대 C-알킬화 반응(공정 (a)) 또는 O-알킬화 반응 및 후속 재배열 반응(공정 (b))후 단리 및 정제 과정의 부분으로서 증류 동안에 이성질체화되어 하기 이성질체를 형성할 수 있다:
(Z)-아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 에스터 [화합물 7; 즉, (Z)-4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 아세테이트],
(E)-아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 에스터 [화합물 8; 즉, (E)-4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 아세테이트], 및
아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터 [화합물 9; 즉, 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 아세테이트].
상기 화합물 7, 8 및 9는 다음과 같다:
Figure 112005026275786-pct00002
상기 식에서,
R은 상기 정의된 바와 같다.
상기 이성질체는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)의 폐환 반응에 대해 상기한 바와 같은 방식으로, 즉 같은 조건하에 환화 또는 폐환되어 α-토코페릴 아세테이트를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이성질체 (7), (8) 또는 (9), 또는 언급된 이성질체의 둘 또는 셋을 포함하는 혼합물을 그대로 또는 (6)과 함께 환화하여 α-토코페릴 아세테이트를 생성함을 포함한다. 또한, 이들 세 화합물중 화합물 9는 신규한 화합물이고 또한 그 자체로 본 발명의 목적이다.
본 발명의 공정의 출발 화합물인 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4)는 예를 들어 EP 1 239 045에서 기술된 바와 같이 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논-다이아세테이트의 선택적 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에서, 트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 19.7g(100mmol) 및 용매(톨루엔, n-부틸 아세테이트 또는 다이에틸 케톤) 25ml을 교반하에 아르곤 대기하에서 환류 온도(140 내지 145℃의 오일욕 온도)로 가열하였다. 아세테이트의 양(후에 첨가되는 아이소피톨과 같은 양의 mmol)을 기준으로 0.1몰%의 촉매(p-톨루엔설폰산 또는 트라이플루오로메테인설폰산)를 첨가한 후에, 아이소피톨 36.4ml(100mmol)을 0.8ml/분의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이소피톨의 첨가 완료 후 30분동안 환류 가열한 후, 냉각하고 최종적으로 감압하에 증발시켰다. 점성 오일을 수득하여 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트 함량에 대해 분석하고 그의 수율을 결정하였다. 다양한 반응조건(사용된 촉매 및 용매)하의 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 2
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에서, 트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 19.7g(100mmol) 및 γ-부티로락톤 25ml을 교반하에 아르곤 대기하에서 약 110℃의 온도(115℃의 오일욕 온도)로 가열하였다. 촉매(p-톨루엔설폰산, 황산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 플루오로설폰산)를 첨가한 후에, 아이소피톨 36.4ml(100mmol)을 0.8ml/분의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이소피톨의 첨가 완료 후 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각하고 헵테인 50ml로 3회 추출하였다. 결합된 헵테인 상을 감압하에 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 이 점성 오일을 각각의 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트 함량에 대해 분석하고 그의 수율을 결정하였다. 다양한 반응조건(사용된 촉매 및 용매)하의 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 3
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에서, 트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 29.5g(150mmol), 에틸렌 카보네이트 120g 및 헵테인 150ml을 교반하에 아르곤 대기하에서 환류(140℃의 오일욕 온도) 가열하였다. 촉매(p-톨루엔설폰산, 황산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 플루오로설폰산)를 첨가한 후에, 아이소피톨 36.4ml(100mmol)을 0.8ml/분의 속도로 첨가하였다. 아이소피톨의 첨가 완료 후 약 1.8ml의 물을 수집하였다. 약 20 분 내로 헵테인을 증류 제거하였다. 그 후에 반응 혼합물을 30분동안 125 내지 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각하고 헵테인 150ml을 카보네이트 상에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적인 10분동안 80 내지 90℃에서 교반하였다. 교반을 중단하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 헵테인 층을 분리시키고 감압하에 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 이 점성 오일을 각각의 경우에서 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트 함량에 대해 분석하고 그의 수율을 결정하였다. 다양한 반응조건(사용된 촉매)하의 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005026275786-pct00003
상기 표에서, 촉매의 양은 아이소피톨의 양을 기준으로 한 것이다. TMHQ-1-A/IP의 몰비는 PC 및 EC(1.5:1 비율로 사용)를 제외하고 1:1이었다. p-톨루엔설폰산(p-TsOH)은 그의 일수화물로서 사용되었고, 비타민 E는 에스터화되지 않은 것이었다. 사용된 약어는 다음과 같다: EC = 에틸렌 카보네이트, DEK = 다이에틸 케톤, BuAc = n-부틸 아세테이트, Bulac = γ-부티로락톤. 각각의 경우에서의 수율은 아이소피톨에 기초를 두고 있다.
실시예 4
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에서, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 29.5g(150mmol), 에틸렌 카보네이트 120g 및 헵테인 150ml을 아르곤 대기하에서 환류(140℃의 오일욕 온도) 가열하였다. 촉매(p-톨루엔설폰산, 황산, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 플루오로설폰산)를 첨가한 후에, 아이소피톨 36.4ml(100mmol)을 0.8ml/분의 속도로 첨가하였다. 아이소피톨의 첨가 완료 후 약 1.8ml의 물을 분리하였다. 그 후에 반응 혼합물을 15분동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 교반을 중단하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 헵테인 층을 분리시키고 감압하에 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 이 점성 오일을 각각의 경우에서 (E,Z)-(총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6) 함량 및 E:Z 비에 대해 분석하고 화합물 6의 수율 및 E:Z 비를 결정하였다. 다양한 촉매를 다양한 양으로 사용하여 각각의 경우에서 아이소피톨을 기준으로 한 (E,Z)-(총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(E:Z = 2.2 내지 2.4:1)의 수율을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005026275786-pct00004
상기 표 2에서, 촉매의 양은 아이소피톨의 양을 기준으로 한 것이고, p-TsOH는 그의 일수화물로서 사용되었다. 표 2에 사용된 약어는 표 1에 사용된 약어와 같은 의미를 갖는다. 화합물 1은 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트이다.
실시예 5
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에서, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(4) 29.43g(150mmol), 에틸렌 카보네이트 120g, p-톨루엔설폰산 일수화물 21.14mg(0.1몰%) 및 헵테인 150ml을 100℃(130℃의 오일욕 온도)로 가열하였다. 아이소피톨(36.18ml, 100mmol)을 0.8ml/분의 속도로 환류하에 첨가하였다. 추가로 5분간 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 헵테인 층을 분리시키고 용매를 감압하에(40℃, 10mbar) 증발시켰다. 기체 크로마토그래피(GC)에 따라 (E,Z)-(총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6) 68%, E:Z 비 2.2:1(화합물 4를 기준으로 한 화합물 6의 수율 71%) 및 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트 2%를 함유하는 황색을 띤 오일 49.43g을 수득하였다.
상기한 바와 같이 수득한 오일을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[메르크(Merck), 109385.1000, 키에셀겔(Kieselgel) 60(0.040 내지 0.063mm); 용리액: 100% n-헥세인 1ℓ--> n-헥세인/다이에틸 에테르(10:1) 1ℓ--> n-헥세인/Et2O(10:2) 1.7ℓ]를 통해 정제하여 화합물 6을 순도 89.4%, E:Z 비 약 3:1의 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 이 오일은 여전히 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트를 0.70% 함유하였다.
E- 및 Z-이성질체는 스페리솔브(Spherisorb, 등록상표) Si 5㎛ 컬럼 및 이동 상으로서 아이소프로필 아세테이트/n-헥세인(4:100)을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리시킬 수 있었다.
E -이성질체:
Figure 112005026275786-pct00005
Z -이성질체:
Figure 112008068205115-pct00010
실시예 6
실시예 5에서 수득된 (E,Z)-(총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트로부터, 특히 이성질체 (총-라세미)-아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터(9)를 다음과 같이 동정하고 크로마토그래피로 단리하였다:
제 1 단계에서, 흔적량의 에틸렌 카보네이트, 피타다이엔 및 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 90℃ 및 2.5×10-2mbar에서 증류시켰다. 증류된 물질을 스페리솔브 Si 5㎛ 컬럼 및 이동상으로서 아이소프로필 아세테이트/n-헥세인(4:100)을 사용하는 HPLC에 적용시켰다. 이성질체 (Z,RS,RS)-아세트산 4-하이드록시-2,5,6-트라이메틸-3-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 에스터(7) 및 (E,RS,RS)-아세트산 4-하이드록시-2,5,6-트라이메틸-3-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)페닐 에스터(8) 외에도, 이성질체 (총-라세미)-아세트산 4-하이드록시-2,5,6-트라이메틸-3-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터(9)를 동정하였다 [분리 주입기를 가진 HP 기체 크로마토그래프 (6890) 및 HP 오토샘플러 (7673), HP 질량 선택 검출기 (5973); 컬럼: 5% 페닐-메틸 실록세인 융합 실리카(Restek), 30m×0.28mm, 0.5㎛ 필름; 운반 기체: He; 유량 1.5ml/분(일정 유량); 분리 비 약 1:25].
분리된 (총-라세미)-아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터(9)의 분석 데이터는 다음과 같다:
Figure 112005026275786-pct00007
실시예 7
사용된 용매(헵테인, 톨루엔, 다이에틸 케톤, n-부틸 아세테이트 또는 γ-부티로락톤)중의 (E/Z)-(총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6) 0.34 내지 0.52M의 저장 용액을 제조하였다.
이러한 용액 2.5ml(또는 헵테인의 경우 그의 1.5ml 및 추가로 에틸렌 카보네이트 1.2g)을 아르곤 하에서 스크렌관(Schlenk tube)에 옮기고, 촉매(메테인설폰산 또는 트라이플루오로메테인설폰산)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 1시간동안 100℃(오일욕 온도)로 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각하였고, 톨루엔, 다이에틸 케톤 및 n-부틸 아세테이트의 경우, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. γ-부티로락톤의 경우, 반응 혼합물을 헵테인 약 1.5ml로 3회 추출하였다. 에틸렌 카보네이트 및 헵테인의 2상 용매계의 경우, 헵테인 층을 분리하여 헵테인 상을 진공농축시켰다. 각각의 경우에 남은 오일 또는 용액을 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트(1) 함량에 대해 분석하고 그의 수율을 결정하였다. 다양한 반응조건(사용된 촉매, 출발물질 6을 기준으로 한 촉매량, 및 용매)하의 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 수율을 표 3에 나타내었다.
Figure 112005026275786-pct00008
표 3에서 사용된 약어는 표 1에서 사용된 약어와 같은 의미를 갖는다.
실시예 8
반응 시간 및 촉매(메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 일수화물 또는 황산)의 양을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 과정으로 하기의 표 4에 나타낸 결과를 얻었다.
Figure 112005026275786-pct00009
촉매의 양은 출발물질 6을 기준으로 한 것이고, 표 4에서 사용된 약어는 표 1에서 사용된 약어와 같은 의미를 갖는다. 화합물 1은 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트이다.
실시예 9
(총-라세미)-아세트산 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터(9) 1.4mg(3.15×10-3mmol)을 프로필렌 카보네이트 0.1ml 및 헵테인 0.2ml에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물 0.5mg(2.63×10-3mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 90분간 120℃(오일욕 온도)로 가열하였다. 헵테인 상의 기체 크로마토그래피로 98.5% 순도(GC-면적%)의 환화 생성물 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트를 동정하였다.
실시예 10
헥세인으로 세척되어 광유로부터 유리되었던 수소화 나트륨 분산액2.1g(43.7mmol)(광유중 50%)에, 아르곤 대기 하에 다이메틸포름아마이드 90ml를 첨가하고, 약 5℃로 냉각한 후, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 7.38g(38mmol)을 첨가하였다. 약 30분 후에, 다이메틸포름아마이드 30ml중의 피틸 브로마이드(자연 피톨로부터 신선하게 준비된) 16.4g(45.6mmol)을 0℃에서 15분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키면서 1시간동안 교반시킨 후, 탈이온수 300ml 및 다이에틸 에테르 200ml로 식혔다. 유기층을 분리시켰고 다이에틸 에테르로 수층을 추출하였다. 결합된 유기층을 차가운 2N 수성 수산화 나트륨, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 호박색 액체 20.0g을 수득하였다. 헥세인/에틸 아세테이트 1% → 3%를 사용하는 실리카겔 상에서 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피하여 (E,R,R)-4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 15.6g을 연한 황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = -0.44°(헥세인중 1.13%).
실시예 11
실시예 10과 유사하게, 소량의 (Z,R,R)-피톨을 함유하는 자연 피톨의 상이한 배치를 사용하였다. 피톨을 피틸 브로마이드로 전환시킨 후, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트로 후속 O-알킬화 반응시켜 크로마토그래피로 정제 후 E:Z 비가 98.7:1.3 (HPLC 분석법)인 황색 오일로서 (E/Z,R,R)-4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)를 수득하였다.
실시예 12
실시예 10과 유사하게, (E,Z,총-라세미)-피톨의 배치를 피틸 브로마이드로의 전환을 위해 사용하였고, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트로 후속 O-알킬화 반응시켜, (E/Z,총-E)-4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5)를 수득하였다. 수득된 황색 오일을 크로마토그래피로 정제한 후에 HPLC 분석법으로 E:Z 비가 78.3:21.7인 생성물을 나타내었다.
실시예 13
카본 테트라클로라이드 100ml중의 (E,R,R)-4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(5) 6.76g(14.3mmol)을 약 -30℃로 냉각시켜, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트 0.44ml(3.58mmol)을 적가하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응과정을 모니터링하면서, 용액을 -28 내지 -22℃에서 교반시켰다. 18분의 반응시간 후, 출발물질이 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(6)으로 전환 완료되었음을 TLC가 나타낼 때, 중탄산 나트륨 포화 수용액 10ml을 첨가하여 반응을 중단하였다. 혼합물을 탈이온수 200ml 및 다이에틸 에테르 200ml에 부었다. 층을 분리시키고, 수성 상을 다이에틸 에테르로 추출하였고, 결합된 유기 상을 탈이온수 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨을 통해 건조시켰다. 용액을 여과하고 증발시켜 황색 오일 7.1g을 수득하고, 이것을 헥세인, 에틸 아세테이트 2%를 함유한 헥세인 및 에틸 아세테이트 5%를 함유한 헥세인을 사용한 실리카 겔 60(70 내지 230메쉬)상의 크로마토그래피에 적용시켰다. (RS,R,R)-α-토코페롤 아세테이트 1.36g 및 (E,R,R)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸-하이드로퀴논-1-아세테이트 4.00g을 수득하였으며, [α]D 25 = 0.10°(헥세인중 1.98%)이었다.

Claims (34)

  1. 삭제
  2. 비양성자성 유기 용매중에서 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 아이소피톨 또는 피톨로 C-알킬화함을 포함하며,
    상기 비양성자성 유기 용매가, 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 및 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매; 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택된 비극성 비양성자성 유기 용매; 또는 극성 비양성자성 유기 용매 및 비극성 비양성자성 유기 용매 모두를 함유하는 2상 용매계인, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 제조방법:
    화학식 I
    R1SO2OH
    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, 할로겐화된 C1-4 알킬 또는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  3. 극성 비양성자성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피틸 할라이드로 O-알킬화하고, 이렇게 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 재배열 반응시킴을 포함하며,
    상기 극성 비양성자성 유기 용매가, 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트 및 다이알킬포름아마이드로부터 선택되는, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 제조방법.
  4. 용매의 존재하에 또는 부재하에, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 또는 그의 이성질체인 (Z)-4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)-페닐 아세테이트, (E)-4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데스-3-에닐)-페닐 아세테이트 또는 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]-페닐 아세테이트를 산 촉매로 처리함으로써 폐환 반응시킴을 포함하며,
    상기 용매가 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 및 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매인, 토코페릴 아세테이트의 제조방법.
  5. 비양성자성 유기 용매중에서 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 아이소피톨 또는 피톨로 C-알킬화하는 단계로서, 상기 비양성자성 유기 용매가, 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 및 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매; 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택된 비극성 비양성자성 유기 용매; 또는 극성 비양성자성 유기 용매 및 비극성 비양성자성 유기 용매 모두를 함유하는 2상 용매계인, 단계; 및
    이렇게 수득된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 용매의 존재하에 또는 부재하에 산 촉매로 처리함으로써 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트를 제조하는 단계로서, 상기 용매가 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 및 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매인, 단계
    를 포함하는, 토코페릴 아세테이트의 제조방법:
    화학식 I
    R1SO2OH
    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, 할로겐화된 C1-4 알킬 또는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  6. 극성 비양성자성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피틸 할라이드로 O-알킬화하는 단계로서, 상기 극성 비양성자성 유기 용매가 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트, 및 다이알킬포름아마이드로부터 선택되는, 단계;
    이렇게 수득된 4-O-피틸-2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 재배열 반응시키는 단계; 및
    이렇게 수득된 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 용매의 존재하에 또는 부재하에 산 촉매로 처리함으로써 폐환 반응시켜 토코페릴 아세테이트를 제조하는 단계로서, 상기 용매가 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스터, 및 다이알킬 또는 알킬렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매인, 단계
    를 포함하는, 토코페릴 아세테이트의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매가 황산, 플루오로설폰산, 메테인- 또는 에테인-설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산인, 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 비양성자성 유기 용매가, 다이에틸 케톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 사이클로펜타논, 아이소포론, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, γ-부티로락톤, 다이메틸 카보네이트, 다이에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트로부터 선택된 극성 비양성자성 유기 용매; 헥세인, 헵테인, 옥테인, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택된 비극성 비양성자성 유기 용매; 또는 극성 비양성자성 유기 용매로서 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트 및 비극성 비양성자성 유기 용매로서 헥세인, 헵테인 또는 옥테인을 함유하는 2상 용매계인, 제조방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매가 피톨 또는 아이소피톨의 몰량을 기준으로 0.01몰% 내지 1몰%의 양으로 존재하는, 제조방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 C-알킬화가 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  11. 제 3 항에 있어서,
    상기 피틸 할라이드가 피틸 브로마이드 또는 피틸 클로라이드인, 제조방법.
  12. 제 3 항에 있어서,
    상기 염기가 수소화 나트륨인, 제조방법.
  13. 제 3 항에 있어서,
    상기 극성 비양성자성 유기 용매가 다이에틸 케톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 사이클로펜타논, 아이소포론, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, γ-부티로락톤, 다이메틸 카보네이트, 다이에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 다이메틸포름아마이드 또는 다이부틸포름아마이드인, 제조방법.
  14. 제 3 항에 있어서,
    상기 염기가 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 양에 비해 과량으로 사용되는, 제조방법.
  15. 제 3 항에 있어서,
    상기 O-알킬화가 -20℃ 내지 +30℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  16. 제 3 항에 있어서,
    상기 O-알킬화 후의 재배열 반응이 산 촉매의 존재하에 비양성자성 유기 용매중에서 -28℃ 내지 20℃의 온도에서 수행되며,
    이때 상기 비양성자성 유기 용매는 알케인, 할로겐화된 알케인 또는 이 두가지 형태의 비양성자성 유기 용매의 혼합물인, 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 비양성자성 유기 용매가 헥세인, 카본 테트라클로라이드, 또는 헥세인과 카본 테트라클로라이드의 혼합물인, 제조방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 재배열 반응이 -28℃ 내지 -23℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  19. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐환 반응이 상기 아세테이트를 하기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매인 산 촉매로 처리함으로써 수행되는, 제조방법:
    화학식 I
    R1SO2OH
    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, 할로겐화된 C1-4 알킬 또는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  20. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극성 비양성자성 유기 용매가 다이에틸 케톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 사이클로펜타논, 아이소포론, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, γ-부티로락톤, 다이메틸 카보네이트, 다이에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 제조방법.
  21. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐환 반응에 사용되는 촉매가 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 몰량을 기준으로 0.01 내지 10몰%의 양으로 존재하는, 제조방법.
  22. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐환 반응이 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  23. 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트, 또는 그의 입체이성질체인 (E,총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트, (Z,총-라세미)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트, (E,R,R)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 또는 (Z,R,R)-3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트인 화합물.
  24. 4-하이드록시-2,3,6-트라이메틸-5-[3-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 아세테이트인 화합물.
  25. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매가 트라이플루오로메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산인, 제조방법.
  26. 제 9 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 황(Ⅵ) 함유 촉매가 피톨 또는 아이소피톨의 몰량을 기준으로 0.05몰% 내지 0.1몰%의 양으로 존재하는, 제조방법.
  27. 제 10 항에 있어서,
    상기 C-알킬화가 80℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  28. 제 14 항에 있어서,
    상기 염기가 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 양에 비해 5 내지 30%의 몰 과량으로 사용되는, 제조방법.
  29. 제 15 항에 있어서,
    상기 O-알킬화가 -10℃ 내지 +15℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
  30. 제 16 항에 있어서,
    상기 산 촉매가 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 촉매인, 제조방법.
  31. 제 19 항에 있어서,
    상기 산 촉매가 황산, 플루오로설폰산, 메테인- 또는 에테인-설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산인, 제조방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 산 촉매가 트라이플루오로메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산인, 제조방법.
  33. 제 21 항에 있어서,
    상기 폐환 반응에 사용되는 촉매가 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트의 몰량을 기준으로 0.1 내지 5몰%의 양으로 존재하는, 제조방법.
  34. 제 22 항에 있어서,
    상기 폐환 반응이 80℃ 내지 140℃의 온도에서 수행되는, 제조방법.
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