JP2024517559A - ２，３，５－トリメチルヒドロキノン及び不飽和アルコールのカップリング - Google Patents

２，３，５－トリメチルヒドロキノン及び不飽和アルコールのカップリング Download PDF

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Abstract

本発明は、酸性触媒としてＧｄ（ＯＴｆ）３、又はＴｍ（ＯＴｆ）３、又はＡｌ（ＯＴｆ）３、又はＹ（ＯＴｆ）３、又はＦｅ（ＯＴｆ）２、又はカンファースルホン酸又はＢｉＣｌ３の存在下で、２，３，６－トリメチルヒドロキノン又はその保護誘導体を式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の不飽和アルコールと反応させることによる式（Ｉ）の化合物の形成に関する。TIFF2024517559000061.tif103147【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、クロマン及びクロメン、特に３，４－デヒドロトコトリエノール、トコトリエノール及びトコフェロールの合成の分野に関する。
［発明の背景］
オレフィン性炭素－炭素二重結合を含むクロマン化合物は、重要な化学物質のクラスである。特に、α－トコトリエノールはこのクラスの非常に重要なメンバーである。
飽和側鎖を有する対応する化合物、すなわち、α－トコフェロールは、ルイス酸及び／又はブレンステッド酸の存在下、２，３，６－トリメチルヒドロキノン及びイソフィトールから調製されることが知られている。
例えば、国際公開第２００４／０６３１８２Ａ１号パンフレットには、多種多様な金属トリフレートの存在下での２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－アセテート及びイソフィトールからのα－トコフェリルアセテートの形成が開示されている。イソフィトールは、カップリング反応に使用される炭素－炭素二重結合を１個のみ有するが、二次的な環形成、すなわち側鎖での環形成をもたらし得る二重結合をさらに有さない。
国際公開第２００４／０４６１２６Ａ１号パンフレットは、多種多様なスルホン酸、特にトリフリル酸又はｐ－トルエンスルホン酸の存在下での２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－アセテート及びイソフィトールからのα－トコフェリルアセテートの形成が開示されている。イソフィトールを使用するため、二次的な環形成は不可能である。
欧州特許出願公開第９４９２５５Ａ１号明細書は、硫酸又は数種のスルホン酸、特にトリフル酸又はｐ－トルエンスルホン酸を用いてのＴＭＨＱとイソフィトールとのカップリングを開示している。
しかしながら、これらの酸性触媒の使用は、２，３，６－トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）又はその保護体と、ゲラニルゲラニオール又はファルネソールなどのそれぞれの不飽和アルコールとの反応には、望ましくない環状化合物が形成されるため、一般に適さないことが示されている。
この発見は、ＴＭＨＱ及びイソフィトールからのビタミンＥ（すなわち、α－トコフェロール）の既知の合成経路を使用することは、イソプレノイド側鎖が酸触媒による二次的な閉環反応を引き起こすため、トコトリエノールの（すなわち、ＴＭＨＱ及びゲラニリナロールからの）合成には適さないことが報告されている、Ｋａｂｂｅ及びＨｅｉｔｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８，１２，８８８－８８９に完全に一致する。
しかしながら、トコトリエノール及びその前駆体の合成は、依然として非常に重要である。
［発明の概要］
したがって、本発明が解決しようとする課題は、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の不飽和アルコールとＴＭＨＱ又はその保護体から式（Ｉ）の化合物を製造するための適切なプロセスを見出すことである。
従来技術の教示にもかかわらず、数種類の金属トリフレート及びスルホン酸がこの反応に適した触媒であり、高収率且つ高選択率で、特にイソプレノイド側鎖による環状化合物を副生成物として形成する傾向が低く、式（Ｉ）の化合物が得られることは非常に驚くべきことであった。
本発明のさらなる態様は、さらなる独立請求項の対象となる。特に好ましい実施形態は、従属請求項の対象である。
［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2024517559000002
の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物
Figure 2024517559000003
と
次のいずれか
Ｇｄ（ＯＴｆ）３若しくはＴｍ（ＯＴｆ）３若しくはＡｌ（ＯＴｆ）３若しくはＹ（ＯＴｆ）３若しくはＦｅ（ＯＴｆ）２
又は
カンファースルホン酸；
又は
ＢｉＣｌ３
である酸性触媒の存在下で反応させるステップを含み；
式中、
ｎ＝０又は１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２であり；
Ｒは、水素、又はフェノール保護基であるＲ’を表し；
ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；
且つ
点線を有する任意の結合
Figure 2024517559000004
は、点線を有する結合の少なくとも１つが炭素－炭素二重結合を表すことを条件として、互いに独立して炭素－炭素単結合又は炭素－炭素二重結合のいずれかを表し；
任意の波線は、互いに独立して、炭素－炭素結合を表し、且つこれが炭素－炭素二重結合に結合した場合、Ｚ－又はＥ－配座のいずれかである、方法に関する。
炭素－炭素二重結合に結合した任意の波線がＥ－配座であることが好ましい。
明確にするため、本明細書で使用されるいくつかの用語を以下のように定義する。
本明細書中、「Ｃｘ～ｙ－アルキル」基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むアルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ１～３－アルキル基は、１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基は直鎖状であっても又は分枝状であってもよい。例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ３は、Ｃ４－アルキル基とみなされる。
「アラルキル」基は、アリール基によって置換されたアルキル基である。
したがって、本明細書中、「Ｃｘ～ｙ－アラルキル」基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むアラルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ７～１６－アラルキル基は、７～１６個の炭素原子を含むアラルキル基である。アラルキル基は直鎖状であっても又は分枝状であってもよい。例えば、ベンジル基（－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５）は、Ｃ７－アラルキル基とみなされる。
記号又は基に関する同一標識がいくつかの式中に存在する場合、本明細書中、特定の式に関して作成された前記基又は記号の定義は、同一の前記標識を含む他の式にも適用される。
本明細書中の「互いに独立して」という用語は、置換基、部分又は基に関して、同一に指定された置換基、部分又は基が同一分子中で異なる意味をもって同時に存在することが可能であることを意味する。
本明細書中、式中の点線は、それによって置換基が分子の残りの部分に結合している結合を表す。
本明細書中、化学式中の点線を有する任意の結合
Figure 2024517559000005
は、互いに独立して炭素－炭素単結合又は炭素－炭素二重結合のいずれかを表す。
本明細書の式中の任意の波線は、炭素－炭素結合を表し、且つこれが炭素－炭素二重結合に結合した場合、Ｚ又はＥ－配座のいずれかである。全ての分子において、炭素－炭素二重結合がＥ－配座であることが好ましい。
本明細書で使用する「ＯＴｆ」という用語は、トリフルオロメタンスルホネートを意味する。
「ｐＫａ」は、一般的に酸解離定数の負の十進対数として知られている（ｐＫａ＝－ｌｏｇ１０Ｋａ）。有機酸が複数のプロトンを有する場合、本明細書で使用するｐＫａは最後のプロトンの解離定数に関連する。例えば、塩基性部位を２つ有する塩基の場合、「ｐｋａ」はｐＫａ２に関係する。ｐＫａは標準的な温度及び圧力で測定される。
［式（ＩＩ）の化合物］
式（ＩＩ）の化合物は、２，３，５－トリメチルヒドロキノン（＝２，３，５－トリメチルベンゼン－１，４－ジオール、ＴＭＨＱ）（Ｒ＝Ｈ）又はそのモノ保護誘導体（Ｒ≠Ｈ；Ｒ＝Ｒ’）である。
Figure 2024517559000006
フェノール保護基は、Ｒ＝Ｈを有する本明細書中のいずれかの式中のフェノール基（ＯＨ）を保護する基であり、保護基は容易に、すなわち最先端の方法によって除去することができ、その結果、遊離フェノール基を有するそれぞれの化合物を再び得ることができる。
フェノール保護基Ｒ’は、ＲとしてＨを有するそれぞれの式の化合物と保護剤との化学反応によって導入される。
対応するフェノール保護基を導く保護剤は、この反応のための化学的プロセス及び条件と同様に、当業者に知られている。例えば、フェノール保護基が分子の残りの部分とエステルを形成する場合、適切な保護剤は、例えば、酸、無水物又はハロゲン化アシルである。
フェノール保護基Ｒ’は、特に以下からなる群から選択される：
Figure 2024517559000007
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、Ｃ１～１５－アルキル基又はフッ素化Ｃ１～１５－アルキル基又はＣ１～１５－シクロアルキル基又はＣ７～１５－アラルキル基を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１～１５－アルキレン又はＣ６～１５－アルキレン基を表し；
且つ、次のいずれか
Ｒ１３は、Ｃ１～１５－アルキル基又はアルキレンオキシアルキル基又はポリオキシアルキレン基を表し；
Ｒ１４は水素又はＣ１～１５－アルキル基を表すか；
或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって５～７員環を形成するＣ３～７－アルキレン基を表し；
且つ単一の点線は、前記置換基が分子の残りの部分に結合している結合を表す）。
Ｒ’がＲ１０と等しい場合、それぞれの化合物はエーテルであり、これはそれぞれの保護剤とフェノール基（ＯＨ）との反応により形成することができる。この場合、保護剤は、例えば、それぞれのＣ１～１５－アルキル又はフッ素化Ｃ１～１５－アルキル又はＣ１～１５－シクロアルキル又はＣ７～１５－アラルキルハロゲン化物、特にヨウ化物などのアルキル化剤であってもよい。
好ましい実施形態の１つにおいて、Ｒ１０はメチル基である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ７～１５－アラルキル基、好ましくはベンジル基又は置換ベンジル基、特に好ましくはベンジル基である。
Ｒ’が、
Figure 2024517559000008
によって表される場合、それぞれの化合物はカルボン酸又はジカルボン酸のエステルであり、これはそれぞれの保護剤とフェノール基（ＯＨ）との反応により形成することができる。この場合、保護剤は、例えば、それぞれのカルボン酸（１）又はジカルボン酸（２）の無水物又はハロゲン化物であってもよい。
Figure 2024517559000009
それぞれの式の化合物がカルボン酸又はジカルボン酸のエステルである場合、Ｒ’は、Ｃ１～７－アシル、好ましくはアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル又はベンゾイル基、又は置換ベンゾイル基であることが好ましい。
Ｒ’が、
Figure 2024517559000010
である場合、それぞれの化合物はアセタールであり、これはそれぞれの保護剤とフェノール基（ＯＨ）との反応によって形成することができる。この場合、保護剤は、例えば、それぞれのアルデヒド、ハロゲン化アルキル、例えば、ＭｅＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃｌ、又はエノールエーテル、例えば３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランである。
この場合、置換基Ｒ’は、好ましくは、
Figure 2024517559000011
（式中、ｎ＝０又は１である）である。
場合によっては、アセタールは「エーテル」とも呼ばれ、特に上述の場合には、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ－エーテル）、β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ－エーテル）、又はテトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ－エーテル）と呼ばれる。
別の好ましい実施形態において、それぞれの化合物は、リン酸、ピロリン酸、亜リン酸、硫酸又は亜硫酸のエステルである。
反応条件によって、エステル化は完全又は部分的に行われ、それぞれの酸の残りの酸基はエステル化されずに残る。
保護基Ｒ’がベンゾイル基又はＣ１～４－アシル基、特にアセチル基又はトリフルオロアセチル基、より特にアセチル基であることが最も好ましい。Ｒ’がアシル基、特にアセチル基を表す分子は、エステル化によって対応する保護されていない分子から容易に調製することができ、保護されていないフェノール化合物は、エステル加水分解によって対応するエステルから得ることができる。
フェノール保護基は、後述するように、脱保護反応ステップｂ）によって切断することができる。
Ｒ’が、式
Figure 2024517559000012
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１５－アルキル又はフッ素化Ｃ１～１５－アルキル又はＣ１～１５－シクロアルキル又はＣ７～１５－アラルキル基、好ましくはメチル基又はベンジル基である）のフェノール保護基であることが好ましい。
［式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物］
Figure 2024517559000013
（式中、ｎ＝０又は１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２である）。
ｎ＝０又は１又は２であることが好ましく、好ましくは１又は２、最も好ましくはｎ＝２である。
式（ＩＩＩａ）の好ましい化合物の例は、
Figure 2024517559000014
からなる群から選択される化合物であり、特に
Figure 2024517559000015
からなる群から選択される化合物である。
全ての二重結合がＥ－配座であることがより好ましい。
式（ＩＩＩａ）の最も好ましい化合物は、３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－オール、好ましくは（６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－オール（ファルネソールとしても知られている）；及び３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－オール、好ましくは（６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－オール（ゲラニルゲラニオールとしても知られている）である。特に好ましいのは、（２Ｅ，６Ｅ）－ファルネソール及び（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－ゲラニルゲラニオールである。
式（ＩＩＩｂ）の好ましい化合物の例は、
Figure 2024517559000016
からなる群から選択される化合物であり、特に
Figure 2024517559000017
からなる群から選択される化合物である。
式（ＩＩＩｂ）の最も好ましい化合物は、３，７，１１－トリメチルドデカ－１，６，１０－トリエン－３－オール、好ましくは（Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－１，６，１０－トリエン－３－オール（ネロリドールとしても知られている）；及び３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－１，６，１０，１４－テトラエン－３－オール、好ましくは（６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－１，６，１０，１４－テトラエン－３－オール（ゲラニリナロールとしても知られている）である。
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物、特にゲラニリナロール及びゲラニルゲラニオールは、工業的な量で既知の方法により調製することができるか、或いは、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であるか、又はＪｏｈｎ Ａ．Ｈｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００２，６，７８２－７８７に開示されているような天然源／バイオベース源から商業的に入手可能である。
［酸性触媒］
式（ＩＩ）の化合物を、カンファースルホン酸又はＢｉＣｌ３又はＧｄ（ＯＴｆ）３又はＴｍ（ＯＴｆ）３又はＡｌ（ＯＴｆ）３又はＹ（ＯＴｆ）３又はＦｅ（ＯＴｆ）２のいずれかである酸性触媒の存在下で式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩＩｂ）の化合物と反応させる。
本発明の反応の酸性触媒として適しているのは、ごく少数のブレンステッド酸又はルイス酸だけであることが判明している。
一実施形態において、酸性触媒はカンファースルホン酸である。本明細書で使用されるカンファースルホン酸は、カンファー－１０－スルホン酸である。
Figure 2024517559000018
好ましくは、カンファースルホン酸はその（＋）型である。
別の実施形態において、酸触媒はＢｉＣｌ３である。
別の実施形態において、酸性触媒は、ガドリニウム又はツリウム又はアルミニウム又はイットリウム又は鉄のトリフレートである。好ましいトリフレートは、Ｇｄ（ＯＴｆ）３及びＡｌ（ＯＴｆ）３及びＦｅ（ＯＴｆ）２である。
上記の反応において、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、３～１の範囲、好ましくは２．５～１．１の範囲、より好ましくは２．０～１．２の範囲であることが好ましい。
さらに、酸性触媒に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、０．００１モル％～１モル％、好ましくは０．００５モル％～１モル％、より好ましくは０．０２モル％～１モル％であることが好ましい。
前記反応は、２０℃～１６０℃、好ましくは８０℃～１２０℃の温度で行われる。
さらに、反応は通常、常圧で行われる。
前記反応は、一実施形態において、炭化水素、好ましくはトルエン、又はＣ５～１０アルカン、最も好ましくはヘキサン又はヘプタンである溶媒の存在下で行われることが好ましい。
前記反応は、別の実施形態において、有機カーボネート、好ましくは式（Ｘ）のカーボネートである溶媒の存在下で行われることが好ましい：
Figure 2024517559000019
（式中、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、Ｈ、又はメチル基若しくはエチル基のいずれかを表す）。
好ましくは、有機カーボネートはエチレンカーボネート又はプロピレンカーボネートである。式（Ｘ）の異なるカーボネートの混合物を使用することも可能であり、特にエチレンカーボネート及び／又はプロピレンカーボネート及び／又はブチレンカーボネートの２元又は３元混合物として、最も好ましくはエチレンカーボネート及びプロピレンカーボネートの２元混合物として使用される。エチレンカーボネートとプロピレンカーボネートとの比は、２０：８０～８０：２０、特に２５：７５～７５：２５であることが好ましい。
好ましくは、式の溶媒は、Ｊｅｆｆｓｏｌ（登録商標）の商標でＨｕｎｔｓｍａｎによって市販されているカーボネート溶媒、特にエチレンカーボネートとプロピレンカーボネートとのブレンドであるＪｅｆｆｓｏｌ（登録商標）ＥＣ－７５、Ｊｅｆｆｓｏｌ（登録商標）ＥＣ－５０及びＪｅｆｆｓｏｌ（登録商標）ＥＣ－２５である。
なおさらに好ましい実施形態において、前記反応は、少なくとも１種の炭化水素と少なくとも１種の有機カーボネートとを含む二相溶媒混合物の存在下で行われる。前記炭化水素は、好ましくはトルエン又はＣ５～１０アルカン、最も好ましくはヘキサン又はヘプタンである。前記有機カーボネートは、好ましくは式（Ｘ）のカーボネートである。また、この実施形態において、使用される有機カーボネートは、特にエチレンカーボネート及び／又はプロピレンカーボネート及び／又はブチレンカーボネートの二元又は三元混合物として、最も好ましくはエチレンカーボネート及びプロピレンカーボネートの二元混合物としての式（Ｘ）の異なるカーボネートの混合物であることが可能である。エチレンカーボネートとプロピレンカーボネートとの混合物を炭化水素と共に使用する場合、エチレンカーボネートとプロピレンカーボネートとの比率は２０：８０～８０：２０、特に２５：７５～７５：２５であることが好ましい。
最も好ましくは、反応はヘキサン及び／又はヘプタンとエチレンカーボネート及び／又はプロピレンカーボネートとの二相混合溶媒中で行われる。
式（Ｉ）及び（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）中の点線を有する結合が全て炭素－炭素二重結合を表すことが好ましい。
式（Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｖ）の化合物とし、環化して式（ＶＩ）の化合物とすることができる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩ）
Figure 2024517559000020
の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）上記に詳細に記載されたプロセスによって式（Ｉ）
Figure 2024517559000021
の化合物を製造するステップと、
ｂ）式（Ｉ）中のＲがフェノール保護基である場合、式（Ｉ）～（Ｉ’）
Figure 2024517559000022
の化合物を脱保護するステップと、
ｃ）次式
Figure 2024517559000023
の化合物を酸化して、式（Ｖ）
Figure 2024517559000024
の化合物とするステップと、
ｄ）塩基性触媒の存在下、式（Ｖ）の化合物を環化して式（ＶＩ）
Figure 2024517559000025
の化合物とするステップとを含むプロセスに関する。
式（Ｉ）の化合物が保護された形態のフェノール基を有する場合、すなわちＲ＝Ｒ’である場合、式（Ｉ’）
Figure 2024517559000026
のそれぞれの脱保護化合物を得るために、ステップｂ）においてそれぞれの保護基を脱保護反応により除去する必要がある。
ステップｂ）における前記脱保護反応の条件は、フェノール保護基の種類に依存し、当業者に公知である。例えば、エステルは酸又は塩基の影響下で容易に脱保護することができ、或いはアセタールは酸の影響下で容易に脱保護することができる。
酢酸エステルなどのエステルは、特に水素化リチウムアルミニウムによって切断され、それぞれの保護されていないフェノールが得られる。
ステップｃ）の酸化は、適切な酸化剤、好ましくは酸、特に酢酸の存在下での酸化銀、又はメタノール中での酸素又は空気の使用によって実行することができる。
ステップｄ）において、塩基性触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物へと環化する。
前記塩基性触媒は、好ましくは有機アミン、好ましくは有機第３級アミン、又は金属水酸化物若しくはカーボネート、特に有機第３級アミン又はアルカリ金属水酸化物のいずれかである。
水中で測定した場合に８．６～１５．７、特に９～１５．７のｐＫａを有する前記塩基性触媒の共役酸が特に適切であることが示されている。これは、塩基性触媒は、好ましくは５．４～０、特に５～０のｐＫｂを有することを意味する。
対応する酸のいくつかの非限定的なｐｋａの例として以下が挙げられる。
Figure 2024517559000027
一実施形態において、塩基性触媒は、特に、４－ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（＝ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（＝ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（＝ＤＡＢＣＯ）、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（＝キヌクリジン）及びスパルテインからなる群から、好ましくは、４－ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（＝ＤＢＵ）及び１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（＝キヌクリジン）からなる群から選択される有機アミンである。
別の実施形態において、塩基性触媒は、好ましくはアルカリ金属又は土類アルカリ金属の水酸化物又はカーボネート、好ましくは水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物である。この実施形態において、最も好ましくは、塩基性触媒はＮａＯＨ又はＫＯＨである。
閉環ステップは、炭化水素溶媒、特にトルエン中で実行することが好ましい。
炭化水素溶媒を使用する場合、溶媒は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物との溶液が、式（Ｖ）の化合物に対して、０．０５～５モル、より好ましくは０．１～１モルとなるような量で使用される。
水が存在する場合、閉環反応は二相系、すなわち、水相及び有機相、特に水相及び有機溶媒相中で実行することが好ましい。
塩基性触媒が触媒量で存在すること、すなわち、塩基性触媒が式（Ｖ）の化合物に対して化学量論量で存在するのではなく、有意に低い量で存在すること、すなわち、塩基性触媒と式（Ｖ）の化合物とのモル比が好ましくは１：１，０００～１：５、特に１：１００～１：１０であることが好ましい。
閉環ステップは、典型的に、撹拌下、好ましくは４０～２００℃、好ましくは９０～１５０℃の温度、より好ましくは有機溶媒を使用する場合には有機溶媒の還流温度で、及び／又は１気圧～１０気圧の圧力で実行される。この反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素下で実行されることがさらに好ましい。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩＩ）の化合物（部分水素化）又は（ＩＸ）の化合物（完全水素化）のいずれかの水素化剤を用いて水素化することができる。
Figure 2024517559000028
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 2024517559000029
の化合物を製造するプロセスであって、
ｉ）上記に詳細に記載されたプロセスによって式（ＶＩ）
Figure 2024517559000030
の化合物を製造するステップと、
ｉｉ）部分水素化に適切な水素化剤を用いて式（ＶＩ）の化合物を部分的に水素化し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップとを含むプロセスに関する。
ステップｉｉ）の部分水素化において、環の炭素－炭素二重結合のみが水素化されるが、オレフィン性炭素－炭素二重結合は水素化されない（「部分水素化」）ので、水素化により式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
ステップｉｉ）で使用される水素化剤は、式（ＶＩＩＩ）の環の炭素－炭素二重結合のみを水素化する水素化剤である。水素化剤として特に適切であるものは、Ｓｃｈｕｄｅｌ，Ｍａｙｅｒ，Ｉｓｌｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４６，２５１７－２５２６（１９６３）の特に２５２４ページの最後の段落に記載されているものなどのナトリウム／エタノールである。
このプロセスによって、特に、側鎖に３つの二重結合を有するα－トコトリエノールが得られる。α－トコトリエノールは天然のビタミンＥに含まれる重要な化合物である。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＸ）
Figure 2024517559000031
の化合物を製造するプロセスであって、
ｉ）上記に詳細に記載されたプロセスによって式（ＶＩ）
Figure 2024517559000032
の化合物を製造するステップと、
ｉｉ’）水素化剤を用いて式（ＶＩ）の化合物を水素化し、式（ＩＸ）の化合物を得るステップとを含むプロセスに関する。
ステップｉｉ’）で使用される水素化剤は、式（ＶＩ）の環の全てのオレフィン性炭素－炭素二重結合を水素化する水素化剤である。水素化剤として特に適切であるものは、特にＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ及びＮｉからなる群から選択される、第７、８、９又は１０群からの遷移金属、より好ましくはＰｄの存在下での水素である。
異種遷移金属触媒は、好ましくは異種担持遷移金属触媒である。
このような水素化は、例えば、Ｋａｂｂｅ ａｎｄ Ｈｅｉｔｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８，１２，８８８－８８９に開示されている。
本実施形態において、遷移金属は担体に担持される。すなわち、パラジウムは担体に付着／蒸着される。担体は、固体材料である。
好ましくは、前記担体は炭素又は無機担体である。好ましい無機担体は酸化物又はカーボネートである。好ましい酸化物は、Ｓｉ、Ａｌ、Ｃｅ、Ｔｉ又はＺｒの酸化物、特にＡｌ又はＳｉの酸化物である。二酸化ケイ素、アルミナ、二酸化チタン及びセリアが特に好ましい。
担体がＣｅである場合、好ましい酸化物はＣｅＯ２である。好ましくは、Ａｌの酸化物はＡｌ２Ｏ３、ＡｌＯ（ＯＨ）である。特に好ましくは、Ａｌ２Ｏ３である。
水素化は加圧下、特に２～２０ｂａｒの水素圧下で実行することが好ましい。水素化は、０℃～１００℃の温度で実行することがさらに好ましい。
このプロセスによって、特に、側鎖が完全に飽和したα－トコフェロールが生成される。α－トコフェロールは天然ビタミンＥ中の重要な化合物である。
式（Ｉ－Ａ）の化合物は新規である。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ－Ａ）
Figure 2024517559000033
の化合物に関する。
すでに指摘したように、Ｒ’はフェノール保護基を表し、波線はＺ－又はＥ－配座のいずれかである炭素－炭素二重結合に結合している炭素－炭素結合を表す。保護基については上記で詳述されている。本実施形態において、保護基Ｒ’は好ましくはアセチル基である。
Ｅ／Ｚ混合物は、上記で詳述されたプロセスに従っての存在下、
Figure 2024517559000034
及び
Figure 2024517559000035
から調製されることが示されている。
Ｅ／Ｚ混合物は、必要に応じてクロマトグラフィーで分離することができる。
本発明が示すように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ’）、（ＶＩ’）及び（ＶＩＩＩ’）、（ＩＸ’）の化合物のそれぞれの合成に非常に適した薬剤である。
Figure 2024517559000036
図１は、上記のプロセスを、特に枠で強調して詳細に模式的に示すものであり、式（ＩＩ）の化合物を、Ｇｄ（ＯＴｆ）３又はＴｍ（ＯＴｆ）３又はＡｌ（ＯＴｆ）３又はＹ（ＯＴｆ）３又はＦｅ（ＯＴｆ）２又はカンファースルホン酸又はＢｉＣｌ３のいずれかである酸性触媒（「ｃａｔ」）の存在下で、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物と反応させるステップを含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを示す。
［実施例］
本発明は、以下の実験によってさらに説明される。
［実験系列１］
ゲラニリナロール（１２．５１ｇ（４３ｍｍｏｌ））、６５ｍｌの混合物エチレンカーボネート／ヘプタン（１．１７／１ ｇ／ｇ）及び９．９１ｇ（６５ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）を表１に示す触媒の存在下、攪拌下で添加し、２，３，５－トリメチル－６－（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－イル）ベンゼン－１，４－ジオールを表１に示す転化率及び収率で得た。
Figure 2024517559000037
［実験系列２］
ゲラニルゲラニオール（３．４５ｇ（１２ｍｍｏｌ））、１５ｍｌの混合物エチレンカーボネート／ヘプタン（１．１７／１ ｇ／ｇ）及び２．２９ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）を表２に示す触媒の存在下、攪拌下で添加し、２，３，５－トリメチル－６－（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－イル）ベンゼン－１，４－ジオールを表２に示す転化率及び収率で得た。
Figure 2024517559000038
［実験系列３］
ゲラニルゲラニオール（３．４２ｇ（１２ｍｍｏｌ））、１５ｍｌの混合物エチレンカーボネート／ヘプタン（１．１７／１ ｇ／ｇ）及び２．９１ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－アセテートを表３に示す触媒の存在下、攪拌下で添加し、４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチル－５－（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－イル）フェニルアセテートを表３に示す転化率及び収率で得た。
Figure 2024517559000039
［実験系列４］
ゲラニリナロール（１２．５１ｇ（４３ｍｍｏｌ））、６５ｍｌの混合物エチレンカーボネート／ヘプタン（１．１７／１ ｇ／ｇ）及び１６．５４ｇ（６５ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－ベンゾエートを表４に示す触媒の存在下、攪拌下で添加し、４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチル－５－（（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－イル）フェニルベンゾエートを表４に示す転化率及び収率で得た。
Figure 2024517559000040
［実験系列５］
５．９５ｇのエチレンカーボネート及び７．５ｍｌのｎ－ヘプタン（エチレンカーボネート／ｎ－ヘプタン１．１７／１ ｇ／ｇ）の混合物中の２．１９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－アセテート及び表５に示す量の触媒の溶液を撹拌下還流するまで加熱した。２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（全Ｅ）－ゲラニリナロールを添加した。ヘプタンで抽出することによってエチレンカーボネート相を除去した後、４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチル－５－（（６Ｅ，１０Ｅ）－３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２，６，１０，１４－テトラエン－１－イル）フェニルアセテートを表５に示す収率で得た。
Figure 2024517559000041
［実験系列６］
５．９５ｇのエチレンカーボネート及び７．５ｍｌのｎ－ヘプタン（エチレンカーボネート／ｎ－ヘプタン１．１７／１ ｇ／ｇ）の混合物中の２．１９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の２，３，６－トリメチルヒドロキノン－１－アセテート及び表６に示す量の触媒の溶液を撹拌下還流するまで加熱した。１．６９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の（全Ｅ）－ファルネソール又はＥ－ネロリドールを添加した。ヘプタンで抽出することによってエチレンカーボネート相を除去した後、４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチル－５－（（６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル）フェニルアセテートを表６に示す収率で得た。
Figure 2024517559000042

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024517559000043
    の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物
    Figure 2024517559000044
    と
    次のいずれか
    Ｇｄ（ＯＴｆ）３若しくはＴｍ（ＯＴｆ）３若しくはＡｌ（ＯＴｆ）３若しくはＹ（ＯＴｆ）３若しくはＦｅ（ＯＴｆ）２
    又は
    カンファースルホン酸；
    又は
    ＢｉＣｌ３
    である酸性触媒の存在下で反応させるステップを含み；
    式中、
    ｎ＝０又は１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２であり；
    Ｒは、水素、又はフェノール保護基であるＲ’を表し；
    ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；
    且つ
    点線を有する任意の結合
    Figure 2024517559000045
    は、前記点線を有する結合の少なくとも１つが炭素－炭素二重結合を表すことを条件として、互いに独立して炭素－炭素単結合又は炭素－炭素二重結合のいずれかを表し；
    任意の波線は、互いに独立して、炭素－炭素結合を表し、且つこれが前記炭素－炭素二重結合に結合した場合、Ｚ－又はＥ－配座のいずれかである、方法。
  2. Ｒ’が、次式
    Figure 2024517559000046
    （式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１５－アルキル又はフッ素化Ｃ１～１５－アルキル又はＣ１～１５－シクロアルキル又はＣ７～１５－アラルキル基、好ましくはメチル基又はベンジル基である）のフェノール保護基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. ｎ＝０又は１又は２、好ましくは２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 式（Ｉ）及び（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）中の点線を有する全ての結合が炭素－炭素二重結合を表すことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物に対する前記式（ＩＩ）の化合物のモル比が、３～１の範囲、好ましくは２．５～１．１の範囲、より好ましくは２．０～１．２の範囲であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記酸性触媒に対する前記式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．００１モル％～１モル％であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記反応が、炭化水素、好ましくはトルエン、又はＣ５～１０アルカン、最も好ましくはヘキサン又はヘプタンである溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記反応が、有機カーボネート、好ましくは式（Ｘ）
    Figure 2024517559000047
    （式中、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、Ｈ、又はメチル基若しくはエチル基を表す）のカーボネートである溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記反応が、少なくとも１種の炭化水素及び少なくとも１種の有機カーボネートを含む二相溶媒混合物の存在下で行われることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記反応が２０℃～１６０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 式（ＶＩ）
    Figure 2024517559000048
    の化合物の製造方法であって、
    ａ）請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法により式（Ｉ）
    Figure 2024517559000049
    の化合物を製造するステップと、
    ｂ）式（Ｉ）中のＲがフェノール保護基である場合、式（Ｉ）～（Ｉ’）
    Figure 2024517559000050
    の化合物を脱保護するステップと、
    ｃ）次式
    Figure 2024517559000051
    の化合物を酸化して、式（Ｖ）
    Figure 2024517559000052
    の化合物とするステップと、
    ｄ）塩基性触媒の存在下、式（Ｖ）の化合物を環化して式（ＶＩ）
    Figure 2024517559000053
    の化合物とするステップと
    を含む、方法。
  12. ステップｄ）における前記塩基性触媒が、式（Ｖ）の化合物に対して１：１，０００～１：５、特に１：１００～１：１０のモル比で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2024517559000054
    の化合物の製造方法であって、
    ｉ）請求項１１又は１２に記載の方法により式（ＶＩ）
    Figure 2024517559000055
    （式中、点線を有する任意の結合
    Figure 2024517559000056
    は、互いに独立して、炭素－炭素単結合又は炭素－炭素二重結合のいずれかを表し；且つ
    任意の波線は、互いに独立して、炭素－炭素結合を表し、且つこれが前記炭素－炭素二重結合に結合した場合、Ｚ－又はＥ－配座のいずれかである）の化合物を製造するステップと；
    ｉｉ）部分的水素化に適切な水素化剤を用いて式（ＶＩ）の化合物を部分的に水素化し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップと
    を含む、方法。
  14. 式（ＩＸ）
    Figure 2024517559000057
    の化合物の製造方法であって、
    ｉ）請求項１１又は１２に記載の方法により式（ＶＩ）
    Figure 2024517559000058
    （式中、点線を有する任意の結合
    Figure 2024517559000059
    は、互いに独立して、炭素－炭素単結合又は炭素－炭素二重結合のいずれかを表し；且つ
    任意の波線は、互いに独立して、炭素－炭素結合を表し、且つこれが前記炭素－炭素二重結合に結合した場合、Ｚ－又はＥ－配座のいずれかである）の化合物を製造するステップと；
    ｉｉ’）水素化剤を用いて式（ＶＩ）の化合物を水素化し、式（ＩＸ）の化合物を得るステップと
    を含む、方法。
  15. 式（Ｉ－Ａ）
    Figure 2024517559000060
    （式中、Ｒ’はフェノール保護基を表し、
    前記波線は、Ｚ又はＥ－配座である炭素－炭素二重結合に結合した炭素－炭素結合を表す）の化合物。
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