CN117203193A - 2,3,5-三甲基氢醌与不饱和醇的偶联 - Google Patents
2,3,5-三甲基氢醌与不饱和醇的偶联 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117203193A CN117203193A CN202280030835.4A CN202280030835A CN117203193A CN 117203193 A CN117203193 A CN 117203193A CN 202280030835 A CN202280030835 A CN 202280030835A CN 117203193 A CN117203193 A CN 117203193A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- carbon
- compound
- otf
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylhydroquinone Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1O AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 title description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 title description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 abstract 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical group O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N (E,E,E)-geranylgeraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N geranylgeraniol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOCC=C(C)CCC=C(C)C XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N geranylnerol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- KEVYVLWNCKMXJX-ZCNNSNEGSA-N Isophytol Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@](C)(O)C=C KEVYVLWNCKMXJX-ZCNNSNEGSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Aralkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- CCCXGQLQJHWTLZ-UHFFFAOYSA-N geranyl linalool Natural products CC(=CCCC(=CCCCC(C)(O)CCC=C(C)C)C)C CCCXGQLQJHWTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQDXAJNQKSIPGB-HQSZAHFGSA-N geranyllinalool Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)(O)C=C IQDXAJNQKSIPGB-HQSZAHFGSA-N 0.000 description 6
- OXEURVFAJQZVRZ-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)=C(O)C=C(C)C1(O)CC(O)=O Chemical compound CC1C(C)=C(O)C=C(C)C1(O)CC(O)=O OXEURVFAJQZVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 5
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 4
- FQTLCLSUCSAZDY-SDNWHVSQSA-N (6E)-nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 4
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 4
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 4
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 3
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 3
- FQTLCLSUCSAZDY-SZGZABIGSA-N (E)-Nerolidol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC[C@@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-SZGZABIGSA-N 0.000 description 2
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 2
- ZZXUZKXVROWEIF-UHFFFAOYSA-N 1,2-butylene carbonate Chemical compound CCC1COC(=O)O1 ZZXUZKXVROWEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940064063 alpha tocotrienol Drugs 0.000 description 2
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 2
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N α-Tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C RZFHLOLGZPDCHJ-XZXLULOTSA-N 0.000 description 2
- 239000011730 α-tocotrienol Substances 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 239000000456 (3S,6Z)-3,7,11-trimethyldodeca-1,6,10-trien-3-ol Substances 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-JUAPXQOYSA-N (6e)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-JUAPXQOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 1
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical group [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L iron(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Fe+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- QSZMZKBZAYQGRS-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [Li+].FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QSZMZKBZAYQGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003773 α-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及通过使2,3,6‑三甲基氢醌或其受保护的衍生物与式(IIIa)或(IIIb)的不饱和醇在作为酸性催化剂的Gd(OTf)3或Tm(OTf)3或Al(OTf)3或Y(OTf)3或Fe(OTf)2或樟脑磺酸或BiCl3存在下反应来形成式(I)化合物。
Description
技术领域
本发明涉及色烷(chromane)和色烯(chromene)的合成领域,特别是3,4-脱氢生育三烯酚、生育三烯酚和生育酚的合成领域。
背景技术
包含烯属碳-碳双键的色烷化合物是一类重要的化学品。特别地,α-生育三烯酚是此类别中非常重要的成员。
具有饱和侧链的对应化合物,即α-生育酚,已知是由2,3,6-三甲基氢醌和异植醇在路易斯酸和/或布朗斯台德酸存在下制备的。
例如,WO 2004/063182 A1公开了在多种三氟甲磺酸金属盐存在下由2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和异植醇形成α-生育酚乙酸酯。异植醇仅具有一个用于偶联反应的碳-碳双键,然而,不具有可能导致二次成环(即侧链中的成环)的另外双键。
WO 2004/046126 A1公开了在多种磺酸,特别是三氟甲磺酸或对甲苯磺酸存在下,由2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和异植醇形成α-生育酚乙酸酯。由于使用异植醇,所以二次成环是不可能的。
EP 949255 A1公开了使用硫酸或一些磺酸,特别是三氟甲磺酸或对甲苯磺酸,使TMHQ与异植醇偶联。
然而,已经表明这些酸性催化剂的使用通常不适合2,3,6-三甲基氢醌(TMHQ)或其受保护形式与相应的不饱和醇(例如香叶基香叶醇或法尼醇)的反应,因为形成了不期望的环状化合物。
这种发现与Kabbe和Heitzer,Synthesis 1978,12,888-889完全一致,该文献已报道了使用已知的由TMHQ和异植醇合成维生素E(即α-生育酚)的途径不适合合成生育三烯酚(即由TMHQ和香叶基芳樟醇合成生育三烯酚),因为类异戊二烯侧链会经历酸催化的二次闭环反应。
然而,生育三烯酚及其前体的合成仍然非常重要。
发明内容
因此,本发明要解决的问题是找到一种用于由TMHQ或其受保护形式与式(IIIa)或(IIIb)的不饱和醇制造式(I)化合物的合适方法。
已经非常令人惊讶的是,尽管有现有技术的教导,但是三氟甲磺酸金属盐和磺酸的一些成员是这种反应的合适催化剂并且以高产率和选择性产生式(I)化合物,特别是具有低的由类异戊二烯侧链形成作为副产物的环状化合物的倾向。
本发明的另外方面是另外独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
具体实施方式
在第一方面中,本发明涉及一种制造式(I)化合物的方法
所述方法包括使式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物
在酸性催化剂存在下反应的步骤,
所述酸性催化剂为
Gd(OTf)3或Tm(OTf)3或Al(OTf)3或Y(OTf)3或Fe(OTf)2
或者
樟脑磺酸;
或者
BiCl3;
其中
n=0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12;
R代表氢或作为苯酚保护基团的R';
OTf代表三氟甲磺酸根;
并且
具有虚线的任何键彼此独立地代表碳-碳单键或碳-碳双键,前提条件是具有虚线的键中的至少一者代表碳-碳双键;
任何波浪线彼此独立地代表碳-碳键,当连接至碳-碳双键时处于Z-构型或E-构型中。
优选的是,任何波浪线当连接至碳-碳双键时处于E-构型中。
为了清楚起见,本文件中所用的一些术语定义如下:
在本文件中,“Cx-y烷基”基团是包含x至y个碳原子的烷基基团,即例如,C1-3烷基基团是包含1至3个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。例如-CH(CH3)-CH2-CH3被视为C4烷基基团。
“芳烷基”基团是被芳基基团取代的烷基基团。
因此,在本文件中,“Cx-y-芳烷基”基团是包含x个至y个碳原子的芳烷基基团,即例如C7-16-芳烷基基团是包含7个至16个碳原子的芳烷基基团。芳烷基基团可以是直链或支链的。例如,苄基基团(-CH2-C6H5)被认为是C7-芳烷基基团。
在若干式中存在用于符号或基团的相同标记的情况下,在本文件中,在一个特定式的上下文中作出的对所述基团或符号的定义也适用于包含所述相同标记的其他式。
本文件中的术语“彼此独立地”是指在取代基、部分或基团的上下文中,相同指定的取代基、部分或基团可以在同一分子中以不同的含义同时出现。
在本文件中,式中的任何虚线表示这样的键,取代基通过所述键与分子的其余部分结合。
在本文件中,化学式中具有虚线的任何键彼此独立地代表碳-碳单键或碳-碳双键。
本文件的任何式中的任何波浪线代表碳-碳键,并且当连接至碳-碳双键时处于Z-构型或E-构型中。优选的是在所有分子中碳-碳双键处于E-构型中。
如本文件中所用的术语“OTf”意指三氟甲磺酸根。
“pKa”通常被称为酸解离常数的以10为底的负对数(pKa=-log10Ka)。当有机酸具有若干质子时,如本文件中所用的pKa与最后一个质子的解离常数有关。例如,对于具有两个碱性位点的碱,“pka”涉及pKa2。pKa是在标准温度和压力下测量的。
式(II)化合物
式(II)化合物是2,3,5-三甲基氢醌(=2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇,TMHQ)(R=H)或其单受保护衍生物(R≠H;R=R')。
苯酚保护基团是保护本文件中任何式中的苯酚基团(OH)的基团,在所述式中具有R=H并且所述保护基团可以容易地去除,即通过现有最先进的方法去除,再次导致具有游离苯酚基团的相应化合物。
苯酚保护基团R'是通过具有H作为R的相应式的化合物与保护剂的化学反应而引入的。
导致对应苯酚保护基团的保护剂以及用于此反应的化学方法和条件是本领域技术人员已知的。例如,如果苯酚保护基团与分子的其余部分形成酯,则合适的保护剂是例如酸、酸酐或酰卤。
苯酚保护基团R'特别地选自由以下组成的组:
其中R10和R11彼此独立地表示C1-15-烷基或氟化C1-15-烷基或C1-15-环烷基或C7-15-芳烷基基团;
R12代表C1-15亚烷基或C6-15亚烷基;
并且其中
R13代表C1-15烷基基团或亚烷氧基烷基基团或聚氧亚烷基基团;
R14代表氢或C1-15烷基基团;
或者
R13和R14一起代表形成5至7元环的C3-7亚烷基基团;
并且其中单个虚线代表所述取代基与分子的其余部分结合的键。
如果R'等于R10,则相应化合物是醚,所述醚可以通过相应的保护剂与苯酚基团(OH)反应形成。在这种情况下,保护剂可以是例如烷基化剂,例如相应的C1-15-烷基或氟化C1-15-烷基或C1-15-环烷基或C7-15-芳烷基卤化物,特别是碘化物。
在一个优选实施方式中,R10是甲基基团。
在另一优选实施方式中,R10是C7-15-芳烷基基团,优选地苄基基团或取代的苄基基团,特别优选地是苄基基团。
如果R'由表示,则相应化合物是羧酸或二元羧酸的酯,所述酯可以通过相应保护剂与苯酚基团(OH)反应形成。在这种情况下,保护剂可以是例如相应羧酸(1)或二羧酸(2)的酸酐或卤化物。
如果相应式的化合物是羧酸或二羧酸的酯,则优选的是R'是C1-7酰基,优选地乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基,或经取代的苯甲酰基。
如果R'是则相应化合物是缩醛,所述缩醛可以通过相应保护剂与苯酚基团(OH)反应形成。在这种情况下,保护剂可以是例如相应的醛、烷基卤化物(例如MeO(CH2)2OCH2Cl)、或烯醇醚(例如3,4-二氢-2H-吡喃)。
在这种情况下,取代基R'优选地是
其中n=0或1。
在一些情况下,缩醛也被称为“醚”,特别是在上述情况下:甲氧基甲基醚(MOM醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM醚)或四氢吡喃醚(THP醚)。
在另一优选实施方式中,相应化合物是磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸或亚硫酸的酯。
取决于反应条件,酯化是完全的或部分的,留下相应酸的一些残余酸基团未被酯化。
最优选的是保护基团R是苯甲酰基或C1-4酰基,特别是乙酰基或三氟乙酰基,更特别是乙酰基。其中R'代表酰基基团,特别是乙酰基基团的分子可以容易地由对应的未保护的分子通过酯化制备,并且所述未保护的酚类化合物可以由对应的酯通过酯水解获得。
苯酚保护基团可以通过脱保护反应步骤b)脱去,如稍后所讨论。
优选的是,R'是下式的苯酚保护基团
其中R11是C1-15-烷基或氟化C1-15-烷基或C1-15-环烷基或C7-15-芳烷基基团,优选地甲基或苄基基团。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物
n=0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12。
优选的是n=0或1或2,优选地1或2,最优选地n=2。
优选的式(IIIa)化合物的示例是选自由以下组成的组的化合物:
特别地选自由以下组成的组:
更优选的是所有双键均处于E-构型下。
最优选的式(IIIa)化合物是3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-醇,优选地(6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-醇,又称为法尼醇;以及3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-醇,优选地(6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-醇,又称为香叶基香叶醇。特别优选的是(2E,6E)-法尼醇和(2E,6E,10E)-香叶基香叶醇。
优选的式(IIIb)化合物的示例是选自由以下组成的组的化合物:
特别地选自由以下组成的组:
最优选的式(IIIb)化合物是3,7,11-三甲基十二-1,6,10-三烯-3-醇,优选地(E)-3,7,11-三甲基十二-1,6,10-三烯-3-醇,又称为橙花叔醇;以及3,7,11,15-四甲基十六-1,6,10,14-四烯-3-醇,优选地(6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-1,6,10,14-四烯-3-醇,又称为香叶基芳樟醇。
式(IIIa)和(IIIb)的化合物,特别是香叶基芳樟醇和香叶基香叶醇,可以通过已知方法以工业量制备或者也可商购获得,例如从Sigma-Aldrich或从天然来源/生物基来源获得,例如由John A.Hyatt等人,Organic Process Research and Development 2002,6,782-787所公开的。
酸性催化剂
式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物在酸性催化剂存在下反应,所述酸性催化剂为樟脑磺酸或BiCl3或Gd(OTf)3或Tm(OTf)3或Al(OTf)3或Y(OTf)3或Fe(OTf)2。
已经发现,只有极少量的布朗斯台德酸或路易斯酸适合作为用于本发明反应的酸性催化剂。
在一个实施方式中,酸性催化剂是樟脑磺酸。如本文件中所用的樟脑磺酸是樟脑-10-磺酸:
优选地,樟脑磺酸为其(+)形式。
在另一实施方式中,酸性催化剂是BiCl3。
在另一实施方式中,酸性催化剂是钆或铥或铝或钇或铁的三氟甲磺酸盐。优选的三氟甲磺酸盐是Gd(OTf)3和Al(OTf)3和Fe(OTf)2。
优选的是在上述反应中,式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物的摩尔比在介于3与1之间,优选地介于2.5与1.1之间,更优选地介于2.0与1.2之间的范围内。
此外,优选的是式(II)化合物与酸性催化剂的摩尔比为0.001mol%至1mol%,优选地0.005mol%至1mol%,更优选地0.02mol%至1mol%。
所述反应在20℃与160℃之间,优选地80℃与120℃之间的温度下执行。
此外,所述反应通常在环境压力下执行。
优选的是,在一个实施方式中,所述反应在溶剂存在下执行,
所述溶剂是烃,优选地甲苯,或C5-10烷烃,最优选的是己烷或庚烷。
优选的是,在另一实施方式中,所述反应在溶剂存在下执行,所述溶剂是有机碳酸酯,优选地是式(X)碳酸酯
其中Y1和Y2彼此独立地代表H或甲基或乙基基团。
优选地,有机碳酸酯是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯。还可以使用不同的式(X)碳酸酯的混合物,特别是作为碳酸乙烯酯和/或碳酸丙烯酯和/或碳酸丁烯酯的二元或三元混合物,最优选地作为碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯的二元混合物。优选的是碳酸乙烯酯与碳酸丙烯酯的比率在20:80至80:20之间,特别地在25:75至75:25之间。
优选地,所述式的溶剂是由Huntsman以商标商业化的碳酸酯溶剂,特别是碳酸乙烯酯与碳酸丙烯酯的共混物/>EC-75、/>EC-50和/>EC-25。
在另一甚至更优选的实施方式中,所述反应在包含至少一种烃和至少一种有机碳酸酯的两相溶剂混合物的存在下执行。所述烃优选地为甲苯或C5-10烷烃,最优选地为己烷或庚烷。所述有机碳酸酯优选地为式(X)碳酸酯。又,在这种实施方式中,所使用的有机碳酸酯可以是不同的式(X)碳酸酯的混合物,特别是作为碳酸乙烯酯和/或碳酸丙烯酯和/或碳酸丁烯酯的二元或三元混合物,最优选地作为碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯的二元混合物。如果碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯的混合物与烃一起使用,则优选的是碳酸乙烯酯与碳酸丙烯酯的比率在20:80至80:20之间,特别地在25:75至75:25之间。
最优选地,反应在己烷和/或庚烷与碳酸乙烯酯和/或碳酸丙烯酯的两相溶剂混合物中执行。
优选的是式(I)、(IIIa)和(IIIb)中所有具有虚线的键代表碳-碳双键。
式(I)化合物可被氧化成式(V)化合物并环化成式(VI)化合物。
因此,在另一方面中,本发明涉及一种制造式(VI)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
a)通过如上文非常详细描述的方法制备式(I)化合物,
b)在式(I)中的R是苯酚保护基团的情况下,将式(I)化合物脱保护至式(I')化合物
c)将下式的化合物
氧化成式(V)化合物
d)在碱性催化剂存在下将式(V)化合物环化成式(VI)化合物
当式(I)化合物具有受保护形式的苯酚基团,即R=R'时,需要通过步骤b)中的脱保护反应去除相应的保护基团,以得到相应的脱保护的式(I')化合物
用于步骤b)中的所述脱保护反应的条件取决于苯酚保护基团的种类并且是本领域技术人员已知的。例如,酯可以在酸或碱的影响下容易地脱保护,或者缩醛可以在酸的影响下容易地脱保护。
酯,例如乙酸酯,特别地通过氢化铝锂脱去以产生相应的未保护的苯酚。
步骤c)中的氧化可以通过使用合适的氧化剂,优选地在酸,特别是乙酸的存在下用氧化银,或者在甲醇中用氧气或空气来执行。
在步骤d)中,式(V)化合物在碱性催化剂存在下环化成式(VI)化合物。
所述碱性催化剂优选地是有机胺,优选地有机叔胺,或者金属氢氧化物或碳酸盐,特别是有机叔胺或碱金属氢氧化物。
已经表明,在水中测量的pKa在8.6与15.7之间,特别是在9与15.7之间的所述碱性催化剂的共轭酸是特别合适的。这意味着碱性催化剂的pKb优选地在5.4与0之间,特别地在5与0之间。
对应酸的pka的一些非限制性示例:
1 对应共轭酸的pka
2 H.Ripin;D.A.Evans(2002)."pKa's of Nitrogen Acids"
https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/pka_data/
evans_pKa_table.pdf
3
https://www.aatbio.com/data-sets/pka-and-pkb-reference-table
4 不太优选的碱性催化剂(pka<8.6)
在一个实施方式中,碱性催化剂是有机胺,特别地选自由以下组成的组:4-二甲基氨基吡啶(=DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(=DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(=DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(=DABCO)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(=奎宁环),以及金雀花碱,优选地选选自由以下组成的组:4-二甲基氨基吡啶(=DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(=DBU)和1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(=奎宁环)。
在另一实施方式中,碱性催化剂优选地是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐,优选地氢氧化物,特别是碱金属氢氧化物。在此实施方式中,最优选地,所述碱性催化剂是NaOH或KOH。
优选的是,闭环步骤在烃溶剂中,特别是在甲苯中执行。
在使用烃溶剂的情况下,所述溶剂优选地以某一量使用,使得相对于式(V)化合物,具有式(V)化合物的溶液在0.05摩尔与5摩尔之间,更优选地在0.1摩尔与1摩尔之间。
在存在水的情况下,优选的是闭环反应在两相体系,即水相和有机相中,特别是用水相和有机溶剂相执行。
优选的是碱性催化剂以催化量存在,即碱性催化剂相对于式(V)化合物不是以化学计量的量存在,而是以显著更低的量存在,即碱性催化剂与式(V)化合物的摩尔比优选地为1:1'000至1:5,特别是1:100至1:10。
闭环步骤通常在搅拌下,优选地在40℃与200℃之间,优选地在90℃与150℃之间的温度下,更优选地当使用有机溶剂时在有机溶剂的回流温度下,和/或在1巴与10巴之间的压力下执行。进一步优选的是这种反应在惰性气氛下,优选地在氮气下执行。
式(VI)化合物可以借助于作为式(VIII)化合物(部分氢化)或式(IX)化合物(完全氢化)的氢化剂氢化
因此,在另一方面中,本发明涉及一种制造式(VIII)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
i)通过如上文详细描述的方法制造式(VI)化合物
ii)借助于适合部分氢化的氢化剂将式(VI)化合物部分氢化,以得到式(VIII)化合物。
在步骤ii)的部分氢化中,仅环中的碳-碳双键被氢化,而烯属碳-碳双键不被氢化(“部分氢化”),使得氢化产生式(VIII)化合物。
步骤ii)中所用的氢化剂是仅对式(VIII)中的环的碳-碳双键进行氢化的氢化剂。特别适合作为氢化剂的是钠/乙醇,例如由Schudel,Mayer,Isler,Helv.Chim.Acta 46,2517-2526(1963),特别是在第2524页上的最后一段中所述。
这种过程特别地导致α-生育三烯酚,其在侧链中具有三个双键。α-生育三烯酚是天然维生素E中的一种重要化合物。
因此,在另一方面中,本发明涉及一种制造式(IX)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
i)通过如上文详细描述的方法制造式(VI)化合物
ii')借助于氢化剂将式(VI)化合物氢化,以得到式(IX)化合物。
步骤ii')中所用的氢化剂是将式(VI)中的环的所有烯属碳-碳双键氢化的氢化剂。特别适合作为氢化剂的是在来自第7族、第8族、第9族或第10族的过渡金属存在下的氢,所述过渡金属特别地选自由以下组成的组:Pd、Pt、Rh、Ru、Mn、Fe、Co和Ni,更优选地是Pd。
非均相过渡金属催化剂优选为非均相负载型过渡金属催化剂。
这种氢化例如由Kabbe和Heitzer,Synthesis 1978,12,888-889公开。
在这个实施方式中,过渡金属负载在载体上,即钯附着/或沉积在载体上。载体是固体材料。
优选地,所述载体是碳或无机载体。优选的无机载体是氧化物或碳酸盐。优选的氧化物是Si、Al、Ce、Ti或Zr的氧化物,特别是Al或Si的氧化物。特别优选的是二氧化硅、氧化铝、二氧化钛和二氧化铈。
在载体是Ce的情况下,优选的氧化物是CeO2。优选地,Al的氧化物是Al2O3和AlO(OH)。特别优选的是Al2O3。
优选的是在压力下,特别是在2巴至20巴的氢气压力下执行氢化。进一步优选的是在0℃与100℃之间的温度下执行氢化。
这种过程特别地产生α-生育酚,其具有完全饱和的侧链。α-生育酚是天然维生素E中的一种重要化合物。
式(I-A)化合物是新的。因此,在另一方面中,本发明涉及一种式(I-A)化合物
如已经指出的,R'代表苯酚保护基团,并且波浪线代表碳-碳键,其连接至碳-碳双键连接,处于Z-构型或E-构型中。上面已详细讨论了保护基团。在这种实施方式中,保护基团R'优选地是乙酰基基团。
已经表明,E/Z混合物是根据上面详细讨论的方法在存在下由
制备的。
如果需要的话,可以通过色谱法分离E/Z混合物。
如本发明所证明的,式(I)化合物是非常适合合成式(V')、(VI')和(VIII')或(IX')化合物的试剂
图1示意性地示出了上面详细讨论,特别是通过框突出显示的方法,所述制造式(I)化合物的方法包括使式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物在酸性催化剂(“cat”)存在下反应的步骤,所述酸性催化剂是Gd(OTf)3或Tm(OTf)3或Al(OTf)3或Y(OTf)3或Fe(OTf)2或樟脑磺酸或BiCl3。
实施例
本发明通过以下实验进一步说明。
实验系列1
已经在表1所示催化剂的存在下在搅拌下添加香叶基芳樟醇(12.51g(43mmol))、65ml的碳酸乙烯酯/庚烷混合物(1.17/1g/g)和9.91g(65mmol)的2,3,6-三甲基氢醌(TMHQ),以便以如表1所示的转化率和产率产生2,3,5-三甲基-6-((2E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-基)苯-1,4-二醇。
表1.用于TMHQ和香叶基芳樟醇的缩合的不同酸性催化剂。
1在本文件的所有实验中均使用(+)-樟脑磺酸。
实验系列2
已经在表2所示催化剂的存在下在搅拌下添加香叶基香叶醇(3.45g(12mmol))、15ml的碳酸乙烯酯/庚烷混合物(1.17/1g/g)和2.29g(15mmol)的2,3,6-三甲基氢醌(TMHQ),以便以如表2所示的转化率和产率产生2,3,5-三甲基-6-((2E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-基)苯-1,4-二醇。
表2.用于TMHQ和香叶基香叶醇的缩合的不同酸性催化剂。
*LiN(Tf)2=双((三氟甲基)磺酰基)酰胺锂。
**Cu/Zn/HCOOH:甲酸中的Cu和Zn(M.Kajiwara等人,
Heterocyles,第14卷,第12期,1995-1198,1980)。
实验系列3
已经在表3所示催化剂的存在下在搅拌下添加香叶基香叶醇(3.42g(12mmol))、15ml的碳酸乙烯酯/庚烷混合物(1.17/1g/g)和2.91g(15mmol)的2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯,以便以如表3所示的转化率和产率产生乙酸4-羟基-2,3,6-三甲基-5-((2E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-基)苯酯。
表3.TMHQ-1乙酸酯和香叶基香叶醇的缩合。
实验系列4
已经在表4所示催化剂的存在下在搅拌下添加香叶基芳樟醇(12.51g(43mmol))、65ml的碳酸乙烯酯/庚烷混合物(1.17/1g/g)和16.54g(65mmol)的2,3,6-三甲基氢醌-1-苯甲酸酯,以便以如表4所示的转化率和产率产生苯甲酸4-羟基-2,3,6-三甲基-5-((2E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-基)苯酯。
表4.用于TMHQ-1苯甲酸酯和香叶基香叶醇的缩合的不同酸性催化剂。
实验系列5
将2.19g(11.3mmol)的2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和表5所示量的催化剂在5.95g的碳酸乙烯酯和7.5ml正庚烷(碳酸乙烯酯/正庚烷为1.17/1g/g)的混合物中的溶液在搅拌下加热至回流。添加2.2g(7.5mmol)的(全E)-香叶基芳樟醇。在通过用庚烷萃取去除碳酸乙烯酯相后,已经以如表5所示的产率获得了乙酸4-羟基-2,3,6-三甲基-5-((6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六-2,6,10,14-四烯-1-基)苯酯。
表5.用于TMHQ-1乙酸酯和(全E)-香叶基芳樟醇的缩合的不同酸性催化剂。
1 E-异构体的产率2Z-异构体的产率3使用内标通过GC测定的总产率(E+Z)。
实验系列6
将2.19g(11.3mmol)的2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和表6所示量的催化剂在5.95g的碳酸乙烯酯和7.5ml正庚烷(碳酸乙烯酯/正庚烷为1.17/1g/g)的混合物中的溶液在搅拌下加热至回流。添加1.69g(7.5mmol)的(全E)-法尼醇或E-橙花叔醇。在通过用庚烷萃取去除碳酸乙烯酯相后,已经以如表6所示的产率获得了乙酸4-羟基-2,3,6-三甲基-5-((6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-基)苯酯。
表6.用于TMHQ-1乙酸酯与E-橙花叔醇和(全E)-法尼醇的缩合的不同酸性催化剂。1使用内标通过GC测定的
Claims (15)
1.一种制造式(I)化合物的方法
所述方法包括使式(II)化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物
在酸性催化剂存在下反应的步骤,
所述酸性催化剂为Gd(OTf)3或Tm(OTf)3或Al(OTf)3或Y(OTf)3或Fe(OTf)2或者
樟脑磺酸;
或者
BiCl3;
其中
n=0或1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12;
R代表氢或作为苯酚保护基团的R';
OTf代表三氟甲磺酸根;
并且
具有虚线的任何键彼此独立地代表碳-碳单键或碳-碳双键,前提条件是具有虚线的键中的至少一者代表碳-碳双键;
任何波浪线彼此独立地代表碳-碳键,当连接至碳-碳双键时处于Z-构型或E-构型中。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,R'是下式的苯酚保护基团
其中R11是C1-15-烷基或氟化C1-15-烷基或C1-15-环烷基或C7-15-芳烷基基团,优选地甲基或苄基基团。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,n=0或1或2,优选地2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,式(I)、(IIIa)和(IIIb)中所有具有虚线的键代表碳-碳双键。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述式(II)化合物与所述式(IIIa)或(IIIb)化合物的摩尔比在介于3与1之间,优选地介于2.5与1.1之间,更优选地介于2.0与1.2之间的范围内。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述式(II)化合物与所述酸性催化剂的摩尔比为0.001mol%至1mol%。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述反应在溶剂存在下执行,所述溶剂是烃,优选地甲苯,或C5-10烷烃,最优选的是己烷或庚烷。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述反应在溶剂存在下执行,所述溶剂是有机碳酸酯,优选地式(X)的碳酸酯
其中Y1和Y2彼此独立地代表H或甲基或乙基基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述反应在包含至少一种烃和至少一种有机碳酸酯的两相溶剂混合物的存在下执行。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述反应在介于20℃与160℃之间的温度下执行。
11.一种制造式(VI)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
a)通过根据前述权利要求1至10中任一项所述的方法制造式(I)化合物,
b)在式(I)中的R是苯酚保护基团的情况下,将式(I)化合物脱保护至式(I')化合物,
c)将下式的化合物
氧化成式(V)化合物
d)在碱性催化剂存在下将式(V)化合物环化成式(VI)化合物
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤d)中的所述碱性催化剂以与所述式(V)化合物在1:1'000至1:5之间,特别地1:100至1:10的的摩尔比存在。
13.一种制造式(VIII)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
i)通过根据权利要求11或12所述的方法制造式(VI)化合物
其中任何具有虚线的键彼此独立地代表碳-碳单键或碳-碳双键;并且
任何波浪线彼此独立地代表碳-碳键,当连接至碳-碳双键时处于Z-构型或E-构型中;
ii)借助于适合部分氢化的氢化剂将式(VI)化合物部分氢化,以得到式(VIII)化合物。
14.一种制造式(IX)化合物的方法
所述方法包括以下步骤
i)通过根据权利要求11或12所述的方法制造式(VI)化合物
其中任何具有虚线的键彼此独立地代表碳-碳单键或碳-碳双键;并且
任何波浪线彼此独立地代表碳-碳键,当连接至碳-碳双键时处于Z-构型或E-构型中;
ii')借助于氢化剂将式(VI)化合物氢化,以得到式(IX)化合物。
15.一种式(I-A)化合物
其中R'代表苯酚保护基团
并且波浪线代表连接至碳-碳双键的碳-碳键,其处于Z-构型或E-构型中。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21170909.2 | 2021-04-28 | ||
EP21170909 | 2021-04-28 | ||
PCT/EP2022/061093 WO2022229213A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-04-26 | Coupling of 2,3,5-trimethylhydroquinone and unsaturated alcohols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117203193A true CN117203193A (zh) | 2023-12-08 |
Family
ID=75728693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280030835.4A Pending CN117203193A (zh) | 2021-04-28 | 2022-04-26 | 2,3,5-三甲基氢醌与不饱和醇的偶联 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4330244A1 (zh) |
JP (1) | JP2024517559A (zh) |
CN (1) | CN117203193A (zh) |
WO (1) | WO2022229213A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0949255B1 (en) | 1998-04-06 | 2006-05-24 | DSM IP Assets B.V. | Process for manufacturing d, l-alpha-tocopherol in a carbonate solvent and in the presence of a sulphur-containing acid catalyst |
KR101078957B1 (ko) | 2002-11-21 | 2011-11-01 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 토코페릴 아세테이트의 제조방법 |
CN100344621C (zh) | 2003-01-13 | 2007-10-24 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | α-生育酚乙酸酯的生产方法 |
-
2022
- 2022-04-26 EP EP22726011.4A patent/EP4330244A1/en active Pending
- 2022-04-26 CN CN202280030835.4A patent/CN117203193A/zh active Pending
- 2022-04-26 WO PCT/EP2022/061093 patent/WO2022229213A1/en active Application Filing
- 2022-04-26 JP JP2023558213A patent/JP2024517559A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022229213A1 (en) | 2022-11-03 |
JP2024517559A (ja) | 2024-04-23 |
EP4330244A1 (en) | 2024-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100395987B1 (ko) | 알릴에테르,알릴티오에테르및알릴아민화합물의제조방법 | |
CA2447636C (en) | Synthesis of cannabinoids | |
JP2002519416A (ja) | トコフェロールの製造 | |
Eisenmann et al. | Preparation of Methyl β-Hydroxybutyrate from Propylene Oxide, Carbon Monoxide, Methanol, and Dicobalt Octacarbonyl. | |
CN117203193A (zh) | 2,3,5-三甲基氢醌与不饱和醇的偶联 | |
US5414156A (en) | Process for producing ortho-isopropylated phenol derivatives | |
WO2005035490A2 (en) | PROCESS FOR SYNTHESIZING d-TOCOTRIENOLS | |
Mouselmani et al. | Dimethyl sulfite a potential agent for methylation | |
CN114829328A (zh) | 由2,3,6-三甲基苯酚形成2,3,5-三甲基氢醌 | |
WO2021122436A1 (en) | Process for the preparaton of hydroquinones | |
CA2243363C (en) | Process for producing chromans | |
EP3544945B1 (en) | Process for preparing (poly)alkylated phenols | |
US3971830A (en) | Process for the semihydrogenation of citral to citronellal | |
CN111960924A (zh) | 一种4-丁基间苯二酚的制备方法 | |
JP2005511777A (ja) | トリメチルヒドロキノンジアシレートの製造 | |
JP4093647B2 (ja) | クロマン化合物の製造方法 | |
JP2024515469A (ja) | 塩基性触媒を使用した不飽和側鎖を含有するベンゾキノンの閉環 | |
EP0449603A1 (en) | Production of 4-hydroxyphenethyl alcohol | |
CN115466199B (zh) | 一种通过光/镍双催化体系进行醛与芳基酚脱氢酯化的方法 | |
US5723694A (en) | Process for preparing monomethylated or dimethylated phenols | |
CA2422457A1 (en) | Intermediates for use in the preparation of vitamin e | |
KR100486009B1 (ko) | 2,3-디할로프로판올의제조방법 | |
CN114867708A (zh) | 从多羟基酚合成苄基醚的方法 | |
CN117203192A (zh) | 在两相体系中使用碱对含有不饱和侧链的苯醌进行闭环 | |
KR970706269A (ko) | 쿠마린 및 이의 유도체를 제조하는 방법(method for preparing coumarin and derivatives thereof) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |