CN111960924A - 一种4-丁基间苯二酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成、精细化工制造领域，具体公开了一种4‑丁基间苯二酚的制备方法，利用便宜易得的2,4‑二羟基苯甲醛为起始原料，以卤化苄为烷基化试剂，碱性条件下双O‑苄基化制得2,4‑二苄氧基苯甲醛；以三苯基丙基卤化膦为试剂，Wittig烯基化制得2,4‑二苄氧基苯丁烯；金属催化氢化，同时完成烯基还原和脱苄基，一锅制得4‑丁基间苯二酚。本发明方法摒弃了传统方法必须的傅克酰基化反应和还原脱酮反应，规避了过量氯化锌、盐酸等高污染试剂的使用，极大地减少了三废排放；催化剂可重复使用，无副产物，操作简便，适合规模化生产；产量提高，成本降低，完成了4‑丁基间苯二酚的工业生产技术的绿色化升级。
Description
技术领域
本发明属于化学合成、精细化工制造领域，具体涉及一种4-丁基间苯二酚的制备方法。
背景技术
4-丁基间苯二酚(1)是一款高效的皮肤美白剂，通过对高效抑制酪氨酸酶，减少黑色素的形成，干涉酪氨酸酶的合成和糖基化，提高酪氨酸酶的降解、抑制黑色素向角化细胞的转化。其美白效果是β-熊果苷的百倍、曲酸的十倍，也强于氢醌的美白效果。该品种还具有抗氧化、抗紫外线以及渗透快、低致敏性等优点，因此在化妆品市场广受欢迎。其结构式如下：
目前，4-丁基间苯二酚的制备方法较少，适合工业化生产的方法更少。一般以间苯二酚为原料(2)，用丁酸对其进行傅克酰基化得到4-丁酰基间苯二酚(3)，还原脱羰基得到目标产品，见下式。
第一步傅克反应通常需要过量的丁酸、氯化锌和大量的有机溶剂，且产率较低(J.Am.Chem.Soc.,1921,43,348-360、US1649672、CA272351)。第二步还原酮羰基多采用Clemmensen还原(J.Am.Chem.Soc.,1921,43,348-360、US1649672、CA272351)、黄鸣龙还原(CN103159596)及催化氢化还原(US4419529)。这些方法要么消耗大量的锌粉和盐酸，产生大量的有毒副产物，污染环境；要么涉及高温高压，存在较大的安全隐患；要么催化剂失活，反应不完全，难于大规模生产等，都有一定的局限。由此可见，傅克酰基化-酮羰基还原这条技术路线并存在环境污染大、生产成本高等内在缺陷，不适合工业化放大。
发明内容
本发明方法开发了一条全新的合成4-丁基间苯二酚(1)的技术路线。如式2所示，从商业可得的2,4-二羟基苯甲醛(4)出发，首先将两个羟基用苄基保护得到2,4-二苄氧基苯甲醛(5)；随后通过Wittig反应将醛基转换为丁烯基得到中间体2,4-二苄氧基苯基丁烯(7)；最后氢化还原将烯基转化为烷基，同时将两个苄基保护基脱除得到产品4-丁基间苯二酚(1)。
本发明采用的具体技术方案为：
(1)以2,4-二羟基苯甲醛(4)和一定量的卤化苄为原料，溶于有机溶剂，加以适当无机碱和催化剂，在惰性气体保护下，在一定温度下反应，TLC监测反应结束。加水萃取，旋干。重结晶得2,4-二苄氧基苯甲醛(5)。
其中，2,4-二羟基苯甲醛、卤化苄、无机碱和催化剂的摩尔比为1：2～4：2～5：0～0.2；
溶解所用的有机溶剂为MeCN、DMF、NMP、DMAC、二氧六环，优选MeCN；
保护采用的惰性气体为氮气；
采用的卤化苄为溴化苄、氯化苄，优选氯化苄；
采用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选碳酸钾；
采用的催化剂为碘化钠、碘化钾，优选碘化钾；
反应温度为50℃～150℃，优选80℃～100℃；
萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯；
重结晶所用溶剂体系为二氯甲烷与石油醚、乙酸乙酯与石油醚等，优选乙酸乙酯与石油醚，乙酸乙酯：石油醚体积比为＝1：5～100。
(2)2,4-二苄氧基苯甲醛(5)溶于有机溶剂，加入一定量的丙基三苯基卤化膦(6)和碱，在惰性气体保护下，在一定温度下反应，TLC检测反应结束。过滤，滤液中加入一定量的水，萃取，有机相旋干。用有机溶剂过柱，得2,4-二苄氧基苯基丁烯(7)。
其中，2,4-二苄氧基苯甲醛、碱、Wittig试剂丙基三苯基卤化膦的摩尔比为1：1～5：1～3；
溶解所用有机溶剂为DMF、NMP、DMAC、EG、二氧六环，优选NMP；
三苯基丙基卤化膦为三苯基丙基氯化膦或三苯基丙基溴化磷，优选三苯基丙基溴化磷；
保护采用的惰性气体为氮气；
采用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾等，优选碳酸钾；
反应温度为100℃～200℃，优选120℃～180℃；
萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯；
过柱所用有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚1：5～100；
(3)将2,4-二苄氧基苯基丁烯(7)溶于有机溶剂，加入催化剂，一定温度下加压氢化反应，反应结束后，过滤除去催化剂，旋干反应液，得4-丁基间苯二酚(1)。
其中，所用有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇，优先乙酸乙酯；
所用催化剂为钯炭、雷尼镍或铂炭，优选钯碳；所用催化剂量为底物质量的1％至30％，优选5％至20％；
反应温度为30℃～120℃，优选40℃～100℃；
反应压力为0.3～5.0MPa，优选0.5～1.5MPa。
本发明方法相较于现有文献所报道的技术方案具有如下创新点：1)采用了新的合成路线，即羟基保护、烯基化、催化氢化三步法；2)将醛转化为烯基再还原规避了直接还原去羰基的难点，也因此避免了必须使用的酸、还原金属、肼、汞等环境不友好的试剂和条件；3)使用苄基保护两个酚羟基，减少了后续步骤的副反应；4)烯烃和苄基是一锅法催化氢化实现的，使用清洁绿色的氢气和少量金属催化剂。
附图说明
图1为2,4-二苄氧基苯丁烯的1H NMR核磁谱图；
图2为4-丁基间苯二酚的1H NMR核磁谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
2,4-二苄氧基苯甲醛的制备
将5g 2,4-二羟基苯甲醛(36mmol)、100mL乙腈、12.5g无水碳酸钾(90mmol)、10.75mL溴化苄(90mmol)置于250mL圆底烧瓶中，放入预热好的95℃油浴中，反应5h，冷却至室温，过滤，有机相用水萃取后，旋干，粗品用体积比为1：100的乙酸乙酯与石油醚重结晶，得10.87g白色固体，收率95％。
实施例2
2,4-二苄氧基苯甲醛的制备
将5g 2,4-二羟基苯甲醛(36mmol)、100mL氮甲基吡咯烷酮(NMP)、29.3g无水碳酸铯(90mmol)、17.2mL溴化苄(144mmol)、1.2g碘化钾(7.2mmol)置于250mL圆底烧瓶中，放入预热好的50℃油浴中，反应10h，冷却至室温，过滤，有机相用水萃取后，旋干，粗品用体积比为1：5的乙酸乙酯与石油醚重结晶，得8.6g白色固体，收率74％。
实施例3
2,4-二苄氧基苯甲醛的制备
将5g 2,4-二羟基苯甲醛(36mmol)、100mL乙腈、12.5g无水碳酸钾(90mmol)、12.51mL氯化苄(90mmol)、540mg碘化钠(3.6mmol)置于250mL圆底烧瓶中，放入预热好的95℃油浴中，反应5h，冷却至室温，过滤，有机相用水萃取后，旋干，粗品用体积比为1：20的乙酸乙酯与石油醚重结晶，得10.65g白色固体，收率93％。
实施例4
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备
将实施例1所得2,4-二苄氧基苯甲醛500mg(1.6mmol)加入10mL圆底烧瓶中，加入1.5mL二氧六环、907mg丙基三苯基溴化膦(2.36mmol)、434mg碳酸钾(3.14mmol)，抽空换氮，浸入预热好的100℃油浴中反应10h，用乙酸乙酯过滤，滤液中加入10mL水，萃取，有机相旋干。石油醚：乙酸乙酯8：1过柱，旋干，得无色油状物200mg，收率37％。
实施例5
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备
将实施例1所得2,4-二苄氧基苯甲醛500mg(1.6mmol)加入10mL圆底烧瓶中，加入1.5mL DMF、907mg丙基三苯基溴化膦(2.36mmol)、434mg碳酸钾(3.14mmol)，抽空换氮，浸入预热好的150℃油浴中反应5h，用乙酸乙酯过滤，滤液中加入10mL水，萃取，有机相旋干。石油醚：乙酸乙酯8：1过柱，旋干，得无色油状物506mg，收率92％。
实施例6
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备
将实施例2所得2,4-二苄氧基苯甲醛2g(6.28mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入6mLDMF、3.63g丙基三苯基溴化膦(9.42mmol)、1.74g碳酸钾(12.56mmol)，抽空换氮，浸入预热好的150℃油浴中反应5h，用乙酸乙酯过滤，滤液中加入60mL水，萃取，有机相旋干。石油醚：乙酸乙酯8：1过柱，旋干，得无色油状物2.05g，收率93％。
实施例7
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备
将实施例2所得2,4-二苄氧基苯甲醛2g(6.28mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入6mLDMAC、6.4g丙基三苯基氯化膦(18.84mmol)、3.52g叔丁醇钾(31.4mmol)，抽空换氮，浸入预热好的180℃油浴中反应5h，用乙酸乙酯过滤，滤液中加入60mL水，萃取，有机相旋干。石油醚：乙酸乙酯8：1过柱，旋干，得无色油状物1.92g，收率87％。
实施例8
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备
将实施例2所得2,4-二苄氧基苯甲醛500mg(1.6mmol)加入10mL圆底烧瓶中，加入1.5mL NMP、620mg丙基三苯基溴化膦(1.6mmol)、1020mg碳酸铯(3.14mmol)，抽空换氮，浸入预热好的150℃油浴中反应5h，用乙酸乙酯过滤，滤液中加入10mL水，萃取，有机相旋干。石油醚：乙酸乙酯8：1过柱，旋干，得无色油状物490mg，收率89％。
实施例9
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备(一锅法)
将2,4-二羟基苯甲醛200mg(1.45mmol)、3mL NMP、500mg无水碳酸钾(3.62mmol)、384.91mg氯化苄(3.04mmol)置于10mL圆底烧瓶中，抽空换氮，放入预热好的95℃油浴中，反应5h，冷却至室温，加入826.83mg丙基三苯基溴化膦(2.17mmol)、400mg碳酸钾(2.90mmol)，抽空换氮，浸入预热好的150℃油浴中反应5h，用石油醚过滤，滤液中加入30mL水，石油醚萃取，有机相旋干。溶于石油醚，加入硅胶、与活性炭，脱色，过滤，旋干有机相，得无色油状产品424mg，收率85％。
实施例10
2,4-二苄氧基苯丁烯的制备(一锅法)
将2,4-二羟基苯甲醛2g(14.5mmol)、20mL NMP、5g无水碳酸钾(36.2mmol)、3.5mL氯化苄(30.4mmol)置于50mL圆底烧瓶中，抽空换氮，放入预热好的95℃油浴中，反应5h，冷却至室温，加入8.37g丙基三苯基溴化膦(21.7mmol)、4g碳酸钾(29.0mmol)，抽空换氮，浸入预热好的150℃油浴中反应5h，用石油醚过滤，滤液中加入200mL水，石油醚萃取，有机相旋干。溶于石油醚，加入硅胶、与活性炭，脱色，过滤，旋干有机相，得无色油状物4.34g，收率87％。
实施例11
4-丁基间苯二酚的制备
将实施例5所得2,4-二苄氧基苯丁烯500mg(14.5mmol)加入到高压釜中，加入10mL乙酸乙酯，加入50mg钯炭(10％w/w)，调节压力至1.1MPa，加热至65℃，反应5h，过滤，旋干溶剂，得到产品229mg，收率95％。
实施例12
4-丁基间苯二酚的制备
将实施例5所得2,4-二苄氧基苯丁烯500mg(14.5mmol)加入到高压釜中，加入10mL异丙醇，加入5mg钯炭(10％w/w)，调节压力至1.1MPa，加热至120℃，反应10h，过滤，旋干溶剂，得到产品236mg，收率98％。
实施例13
4-丁基间苯二酚的制备
将实施例5所得2,4-二苄氧基苯丁烯500mg(14.5mmol)加入到高压釜中，加入10mL异丙醇，加入100mg雷尼镍，调节压力至2.5MPa，加热至80℃，反应10h，过滤，旋干溶剂，得到产品232mg，收率96％。
实施例14
4-丁基间苯二酚的制备
将实施例5所得2,4-二苄氧基苯丁烯500mg(14.5mmol)加入到高压釜中，加入10mL乙醇，加入150mg雷尼镍，调节压力至0.3MPa，加热至120℃，反应10h，过滤，旋干溶剂，得到产品216mg，收率90％。
实施例15
4-丁基间苯二酚的制备
将实施例5所得2,4-二苄氧基苯丁烯500mg(14.5mmol)加入到高压釜中，加入10mL甲醇，加入10mg铂炭(10％w/w)，调节压力至5.0MPa，加热至30℃，反应10h，过滤，旋干溶剂，得到产品226mg，收率94％。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，所述方法为：以2,4-二羟基苯甲醛为原料，首先将两个羟基用苄基保护得到2,4-二苄氧基苯甲醛；随后通过Wittig反应将醛基转化为丁烯基得到中间体2,4-二苄氧基苯基丁烯；最后氢化还原将烯基转化为烷基，同时将两个苄基保护基脱除得到4-丁基间苯二酚。
2.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤如下：
①将2,4-二羟基苯甲醛和卤化苄溶于有机溶剂中，并加入无机碱和催化剂，在惰性气体保护下进行反应，TLC监测反应结束，加水萃取，旋干，重结晶得2,4-二苄氧基苯甲醛；
②2,4-二苄氧基苯甲醛溶于有机溶剂，加入三苯基丙基卤化膦和碱，在惰性气体保护下，进行反应，TLC检测反应结束，过滤，滤液中加入水，萃取，有机相旋干，用有机溶剂过柱，得2,4-二苄氧基苯基丁烯；
③2,4-二苄氧基苯基丁烯溶于有机溶剂，加入催化剂，加压氢化反应，反应结束后，过滤除去催化剂，旋干反应液得4-丁基间苯二酚。
3.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤①中2,4-二羟基苯甲醛、卤化苄、无机碱和催化剂的摩尔比为1：2～4：2～5：0-0.2。
4.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤①中卤化苄为溴化苄、氯化苄；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；惰性气体为氮气；催化剂为碘化钠、碘化钾；反应温度为50℃～150℃。
5.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤①中溶解用有机溶剂为MeCN、DMF、NMP、DMAC；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯；重结晶用溶剂体系为二氯甲烷与石油醚或乙酸乙酯与石油醚。
6.根据权利要求5所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤①中重结晶所用溶剂体系为乙酸乙酯与石油醚，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5～100。
7.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤②中2,4-二苄氧基苯甲醛、碱、三苯基丙基卤化膦的摩尔比为1：1～5：1～3。
8.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤②中三苯基丙基卤化膦为三苯基丙基氯化膦或三苯基丙基溴化磷；惰性气体为氮气、氩气；碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾；反应温度为100℃～200℃。
9.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤②中溶解用有机溶剂为DMF、NMP、DMAC、乙二醇、二氧六环；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯；过柱柱高为5cm～20cm；过柱用有机溶剂为体积比为0～1：5～100的乙酸乙酯与石油醚。
10.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，步骤③中催化剂为钯炭、雷尼镍、铂炭；催化剂用量为底物质量的1％至30％；有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇；反应温度为30℃～120℃；反应压力为0.3～5.0MPa。
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