CN107805186A

CN107805186A - 一种4‑烷基间苯二酚的制备方法

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Publication number: CN107805186A
Application number: CN201711033831.9A
Authority: CN
Inventors: 徐金荣; 查建生
Original assignee: NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: NANJING SIBAIKE BIOCHEMICAL INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2017-10-27
Publication date: 2018-03-16

Abstract

本发明公开了一种4‑烷基间苯二酚的制备方法，该方法利用间苯二酚和烷基酸反应制得酰基间苯二酚，在通过氢化反应催化获得4‑烷基间苯二酚。该方法在酰化过程控制了催化剂及烷基酸的用量，显著提高了收率，减少副产物并降低了生产成本；还原过程采用氢气还原，避免使用高毒高污染的锌汞齐还原剂，绿色环保，后处理简单，制得的产品纯度高，两步总收率高达77％，对工业化生产4‑烷基间苯二酚具有显著意义。

Description

一种4-烷基间苯二酚的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种4-烷基间苯二酚的制备方法。

背景技术

化妆品界对美白原料的探索就从来就没有停止过。在过去十几年内，一类间苯二酚衍生物已发现具有超强的潜在美白功效：体外实验也证明比VC强数十倍甚至数百倍之多，且在临床上证实其美白能力，与氢醌的美白能力有得一批。而其中最关键的是，美白速度快，讨消费者喜欢，经过十多年对这些原料的性质及安全性的不断了解，目前正在渐渐得到各个国家的许可，逐步用于化妆品中。

由于一些成分已在全球批准，所以国内也才会慢慢参考引进批准。鉴于美国FDA对于原料审核毒理性，致畸性的报告很严谨，有理由应该去信任他们的工作认为其是安全的。但长期的安全性不排除会有一些变数。至于这些成分对皮肤的刺激性，却是难以完全避免的，我们内部的在东南亚国家做出的消费者实验数据也表明，这些成分中的一些，在不过高的用量的条件下，引起的皮肤刺激性是可以接受的。所以，比较好的产品开发方案是与传统的美白成分复配使用。减少刺激性的同时提高美白效能。

4-己基间苯二酚能抑制tyrosinase的活性，阻断黑色素的生成。除此之外，此成分还具防止UVA，UVB损伤，以及抗皱等功效。体内实验证实，0.5％的4-己基间苯二酚在8周内具有与2％的氢醌同样的美白效果。实乃美白之杀器也。

4-丁基间苯二酚与4-己基间苯二酚类似，同样能抑制tyrosinase的活性，也具有良好的美白功能。妮维雅在东南亚市场也有推出出含丁基间苯二酚的男士提亮肤色产品。

酰基间苯二酚的合成一般是由间苯二酚经过傅克酰基化反应而获得，即将间苯二酚、脂肪酰氯在Lewis酸的催化下酰基化。常用的Lewis酸催化剂有氯化锌、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铝等。Treat B.Johnson等(J.Am.Chem.Soc.，1921，43(2)，348-360)以及US1649672、CA272351在4-丁基间苯二酚合成中即以无水氯化锌为催化剂制备酰基间苯二酚，但大多存在收率偏低，原料正丁酸及催化剂氯化锌大大过量的现象。

目前4-烷基间苯二酚合成文献较少，适合生产的方法则更少。一般将酰基间苯二酚经过Clemmensen法(锌汞齐还原)还原为烷基间苯二酚，反应消耗大量的锌粉，同时产生大量的有毒副产物，污染环境。如Treat B.Johnson等人(J.Am.Chem.Soc.，1921，43(2)，348-360)以及美国专利US1649672、加拿大专利CA272351所披露的方法均是用锌汞齐还原酮获得烷基间苯二酚的方法。

现有技术在4-烷基间苯二酚的制备中，普遍存在产品收率较低，原料转化率低，副产物多，操作要求高，后处理复杂，成本偏高，环境压力比较大等缺点。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种制备路线优化且收率显著高于现有技术的4-烷基间苯二酚的制备方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明的方法包括：

1)间苯二酚和烷基酸反应制得酰基间苯二酚：向间苯二酚和烷基酸中加入溶剂，以无水氯化锌为催化剂，在一定温度下进行酰基化反应，反应结束后冷却，分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗涤后，浓缩制得酰基间苯二酚。

2)酰基间苯二酚加氢还原得到4-烷基间苯二酚：酰基间苯二酚中加入溶剂和催化剂，在一定温度下进行氢化反应，反应结束后，所得的反应液经后处理制得4-烷基间苯二酚。

进一步地，步骤(1)中所述的溶剂为甲苯，二甲苯，环己烷的一种或几种。优选溶剂甲苯。

进一步地，步骤(1)中所述的催化剂为无水氯化锌。所用氯化锌与间苯二酚的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0，优选1.2∶1.0。

进一步地，步骤(1)中间苯二酚和烷基酸的摩尔比是1.0∶1.0～1.0∶2.0，优选1.0∶1.2；进一步地，所述的反应温度为80-120℃。在间苯二酚酰化过程中容易产生二号位、六号位副产物，通过精确控制间苯二酚和烷基酸的摩尔比，以及反应温度，保证了该步骤反应得率在80％以上。

进一步地，步骤(2)中所述的氢化催化剂为有效物质5％或10％的湿Pd/C，雷尼镍中的一种或几种。优选氢化催化剂有效物质含量10％的湿Pd/C。所述氢源为氢气或甲酸铵，优选氢气，氢化催化剂的加入量为底物质量的5％～50％，优选20％～30％。

进一步地，步骤(2)中所述的溶剂为甲醇，乙醇，醋酸，盐酸等中的一种或几种。优选甲醇，底物浓度优选1.0mol/L。

进一步地，步骤(2)的氢化反应压力为0-5.0Mpa，优选1.0-1.5MPa；所述的氢化温度为60-120℃，优选80-100℃。

本发明的优点在于酰化过程控制了催化剂及烷基酸的用量，显著提高了收率，减少副产物并降低了生产成本；还原过程采用氢气还原，避免使用高毒高污染的锌汞齐还原剂，绿色环保，后处理简单，对工业化生产4-烷基间苯二酚具有显著意义；该方法制得的产品纯度高，最优条件下两步总收率高达77％。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明。

实施例1

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L环己烷，再加入132.2g正丁酸(1.5mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得218.0g 4-丁酰基间苯二酚，收率80.6％。

1.0L四口烧瓶加入90.1g(0.5mol)4-丁酰基间苯二酚，加入500ml醋酸，10％的湿Pd/C(20.0g)，氮气保护下，加热到110℃，分批加入157.7g甲酸铵(2.5mol)，GC跟踪至反应结束。反应液加入2.0L二氯甲烷，过滤回收Pd/C，滤液水洗，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得59.2g 4-丁基间苯二酚，GC＞99.0％，收率71.2％，两步总收率57.3％。

实施例2

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L甲苯，再加入158.6g正丁酸(1.8mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得241.5g 4-丁酰基间苯二酚，收率89.3％。

1.0L高压反应釜中加入90.1g(0.5mol)4-丁酰基间苯二酚，加入500ml甲醇，10％的湿Pd/C(20.0g)，加热到80℃，通入氢气，压力1.5MPa，GC跟踪至反应结束。反应液过滤回收Pd/C，滤液浓缩得浅棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得72.3g 4-丁基间苯二酚，GC＞99.0％，收率87.0％，两步总收率77.6％。

实施例3

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L二甲苯，再加入158.6g正丁酸(1.8mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得232.0g 4-丁酰基间苯二酚，收率85.8％。

1.0L高压反应釜中加入90.1g(0.5mol)4-丁酰基间苯二酚，加入500ml甲醇，雷尼镍(20.0g)，加热到80℃，通入氢气，压力1.5MPa，GC跟踪至反应结束。反应液过滤回收雷尼镍，滤液浓缩得浅棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得54.2g 4-丁基间苯二酚，GC＞99.0％，收率65.2％，两步总收率55.9％。

实施例4

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L环己烷，再加入209.1g正己酸(1.8mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得256.2g 4-己酰基间苯二酚，收率82.0％。

1.0L四口烧瓶加入104.1g(0.5mol)4-己酰基间苯二酚，加入500ml醋酸，10％的湿Pd/C(20.0g)，氮气保护下，加热到110℃，分批加入157.7g甲酸铵(2.5mol)，GC跟踪至反应结束。反应液加入2.0L二氯甲烷，过滤回收Pd/C，滤液水洗，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得68.2g 4-己基间苯二酚，GC＞99.0％，收率70.2％，两步总收率57.4％。

实施例4

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L甲苯，再加入209.1g正己酸(1.8mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得281.3g 4-丁酰基间苯二酚，收率90.0％。

1.0L高压反应釜中加入104.1g(0.5mol)4-己酰基间苯二酚，加入500ml甲醇，10％的湿Pd/C(20.0g)，加热到80℃，通入氢气，压力1.5MPa，GC跟踪至反应结束。反应液过滤回收Pd/C，滤液浓缩得浅棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得83.7g 4-己基间苯二酚，GC＞99.0％，收率86.2％，两步总收率77.5％。

实施例5

2.0L四口烧瓶中加入165.0g间苯二酚(1.5mol)，然后加入1.0L二甲苯，再加入290.4g正己酸(2.5mol)，搅拌下加入245.3g氯化锌(1.8mol)。加完后加热至回流搅拌，分水器分出反应产生的水，GC跟踪至反应完全。分出氯化锌，有机相水洗，饱和碳酸氢钠洗，浓缩制得269.8g 4-丁酰基间苯二酚，收率86.3％。

1.0L高压反应釜中加入104.1g(0.5mol)4-己酰基间苯二酚，加入500ml甲醇，雷尼镍(20.0g)，加热到80℃，通入氢气，压力1.5MPa，GC跟踪至反应结束。反应液过滤回收雷尼镍，滤液浓缩得浅棕红色油状液体，经二氯甲烷和正己烷重结晶得64.8g 4-己基间苯二酚，GC＞99.0％，收率66.7％，两步总收率57.5％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)向间苯二酚和烷基酸中加入第一溶剂，加入酰化催化剂，反应结束后冷却，分离氯化锌，洗涤、浓缩后获得酰基间苯二酚；

2)向酰基间苯二酚中加入第二溶剂和氢化催化剂，在一定温度下进行氢化反应，反应结束后，所得的反应液经后处理制得4-烷基间苯二酚；

其中，所述烷基酸选自正丁酸或正己酸。

2.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中间苯二酚和烷基酸的摩尔比是1.0∶1.0～1.0∶2.0。

3.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的第一溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的酰化催化剂为无水氯化锌，无水氯化锌与间苯二酚的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0。

5.根据权利要求2所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中间苯二酚和烷基酸的反应温度为80-120℃。

6.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的氢化催化剂为湿Pd/C，雷尼镍中的任意一种，氢化反应的氢源为氢气或甲酸铵。

7.根据权利要求6所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的氢化催化剂加入量为底物质量的5％～50％。

8.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的第二溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、盐酸的任意一种。

9.根据权利要求1所述的一种4-烷基间苯二酚的制备方法，其特征在于步骤(2)的氢化反应的压力为0-5.0Mpa，所述的氢化温度为60-120℃。