CN103159596A - 一种4-丁基间苯二酚的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4-丁基间苯二酚的制备方法，采用黄鸣龙还原法还原4-丁酰基间苯二酚制得4-丁基间苯二酚。所述方法具体包括以下步骤：1）将一定量的有机溶剂、4-丁酰基间苯二酚和碱加热溶解，滴加过量水合肼，加热回流1-3h；2）蒸出过量的水合肼，至反应液升温至170～220℃；3）维持反应温度170-220℃，加热回流1-4h，至反应完全；4）反应液经冷却、中和、萃取，有机相经洗涤、干燥后浓缩，重结晶，制得4-丁基间苯二酚。本发明方法采用黄鸣龙还原法，具有工艺简易、转化率高、环境友好的特点；结合中间体4-丁酰基间苯二酚制备方法的改进，可进一步降低生产成本。

Description

一种4-丁基间苯二酚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4-丁基间苯二酚的制备方法。

背景技术

色素沉着常发生在更年期的妇女，黑色素在皮肤中积聚导致色素沉着，包括黄褐斑，雀斑和老年斑等。黑色素细胞是一种皮肤里的特殊的细胞，它产生黑色素。那些皮肤颜色深的人就是因为他们的黑色素细胞可以储存更多的黑色素。黑色素细胞主要功能是形成黑色素，人体的正常与健康的肤色是黑色素合成与代谢平衡的结果。

4-丁基间苯二酚可以用于化妆品作为美白剂、抗氧化剂和防腐剂，其特点主要为：1）抑制黑色素沉着、黄褐斑及雀斑。2）抗紫外线。3）渗透快，迅速到达皮肤深层。4）安全性高，低致敏性。其结构如下式所示。

                                                

4-丁基间苯二酚能有效地抑制皮肤中的酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酶直接结合，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑，而且对黑色素细胞不产生毒害性、刺激性、致敏性等副作用，同时还具有杀菌、消炎的作用。

目前，4-丁基间苯二酚合成文献较少，适合生产的方法则更少。一般由间苯二酚经过付克酰基化生成4-丁酰基间苯二酚（间苯二酚烷基酮），然后经过Clemmensen法（锌汞齐还原）还原为丁基间苯二酚，反应消耗大量的锌粉，同时产生大量的有毒副产物，污染环境。如Treat B. Johnson等人（J. Am. Chem. Soc., 1921, 43 (2), 348-360）以及美国专利US1649672、加拿大专利CA272351所披露的方法均是用锌汞齐还原酮获得丁基间苯二酚的方法。

 

1983年，US4419529披露了催化氢化法还原酮基的方法，涉及较高温度和压力，有一定的局限。

实际上，酮还原为亚甲基的方法有很多，如：

1）金属氢化物还原（J.Org.Chem. 1985,50(26):5451）。

2）缩硫酮法，用乙二硫醇与酮反应，其产物在10倍量雷尼镍的催化下还原而得。

3）红磷-氢碘酸法。

4）对甲基苯磺酰肼法，即对甲基苯磺酰肼与羰基化合物反应，生成的腙，再与氢化铝锂反应（J.Am.Chem.Soc.1973,95,3662）。

5）Wolff-Kishner-黄鸣龙法，即在氢氧化钾或氢氧化钠存在下，水合肼还原酮为亚甲基。

但是，目前对于以上还原方法的研究均无报道。

此外，间苯二酚烷基酮的合成一般是由间苯二酚经过付克酰基化反应(F-C反应)而获得的，即将间苯二酚、脂肪酰氯在Lewis酸的催化下酰基化，常用的Lewis酸催化剂有氯化锌、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铝等。

 

Treat B. Johnson等（J. Am. Chem. Soc., 1921, 43 (2), 348-360）以及US1649672、CA272351在4-丁基间苯二酚合成中即以无水氯化锌为催化剂制备间苯二酚烷基酮，但均存在大量副产物或原料间苯二酚大量未反应的现象。

还有文献报导了以无水氯化锌为催化剂、脂肪酸乙酯为酰基化试剂制备间苯二酚烷基酮的方法（J. Am. Chem. Soc., 48, 2206-12，1926），转化率仅为60%；以及脂肪酰氯与间苯二酚在三氯化铝存在下制备间苯二酚烷基酮的方法（Gazzetta Chimica Italiana, 114(7-8), 359-61，1984），该方法对反应条件相对较高，须在无水条件下经行，且收率偏低，仅为60%。

现有技术在4-丁基间苯二酚的制备中，还存在中间体间苯二酚烷基酮制备上的困难，问题是副产物多，原料转化率或产品收率低，或操作要求高，成本也偏高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-丁基间苯二酚的制备方法，在4-丁基间苯二酚的制备过程中选用黄鸣龙法还原，以克服Clemmensen法所存在的缺陷，该方法具有工艺简单、高效还原、环境友好、对生产条件要求低的特点。

本发明采用的技术方案如下：

一种4-丁基间苯二酚的制备方法，由4-丁酰基间苯二酚还原制得，其特征在于：将4-丁酰基间苯二酚和碱溶解于有机溶剂中，加入过量水合肼还原，反应产物处理后制得4-丁基间苯二酚。

本发明采用黄鸣龙还原法将4-丁酰基间苯二酚还原为丁基间苯二酚，所述的方法具体包括如下步骤：

1）将一定量的有机溶剂、4-丁酰基间苯二酚和碱加热溶解，滴加过量水合肼，加热回流1-3h；

2）蒸出过量的水合肼，至反应液升温至170℃～220℃；

3）维持反应温度170-220℃，加热回流1-4h，至反应完全；

4）步骤3)所得的反应液经冷却、中和、萃取，有机相经洗涤、干燥后浓缩，重结晶，制得4-丁基间苯二酚。

本发明方法中，可根据4-丁酰基间苯二酚与水合肼的反应温度170～220℃选择适当的溶剂。所述有机溶剂优选为一缩二乙二醇或三缩乙二醇。所述的有机溶剂的用量为4-丁酰基间苯二酚质量的1～20倍。

所述碱为常用碱，如氢氧化钾或氢氧化钠。碱的加入量为4-丁酰基间苯二酚质量的1～5倍。

所述的还原反应在惰性气氛中进行。所述惰性气氛为氮气、氦气或氩气等气体。

步骤3）中，反应温度优选190-200℃。

步骤4）中，可按现有技术中的常规方法对还原反应液进行处理，包括中和、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶等过程。本发明具体实施例中采用的方法是，冷却后的反应液中加酸调节溶液pH至2-4；加入冰水和乙酸乙酯萃取，有机相经碱液（碳酸氢钠饱和溶液）和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得棕红色油状物，再经过苯重结晶，即可得到4-丁基间苯二酚产物。

本发明方法中，所述的4-丁酰基间苯二酚包括按照现有技术中任何已知方法制备的4-丁酰基间苯二酚。如将间苯二酚、丁酸及氯化锌加热反应数小时，倒入冰水，析出大量固体，经抽滤、洗涤、干燥、重结晶等而得（参见J. Am. Chem. Soc., 1921, 43 (2), 348-360，US1649672，CA272351）。

本发明的制备方法还可以进一步对中间体4-丁酰基间苯二酚制备方法进行改进，以克服上述方法转化率低、有大量副产物的缺点，提高间苯二酚的转化率和中间体收率，简化工艺，降低4-丁基间苯二酚的生产成本。

4-丁酰基间苯二酚可通过以下步骤进行制备：

1）在用量为间苯二酚质量3-5倍的甲苯，二甲苯或者环己烷中，以无水氯化锌为催化剂，间苯二酚和正丁酸在80-120℃条件下进行酰基化反应；

2）待反应产物冷却后，分出下层氯化锌；

3）将有机相用酸洗涤后，用碱液萃取；

4）萃取水相酸化结晶，过滤、洗涤，乙醇水溶液重结晶，制得4-丁酰基间苯二酚中间体。

所述的间苯二酚与正丁酸的摩尔比优选为1.5～2.5：1。

以间苯二酚计，上述方法4-丁酰基间苯二酚的收率达到75%以上。

所述的中间体的制备方法，采用甲苯、二甲苯或者环己烷等非极性或弱极性溶剂，有助于减少副反应；无水氯化锌催化作用下，间苯二酚在较高的反应温度进行酰基化，以提高反应转化率。酰基化反应温度控制在80～120℃之间，温度过低反应太慢，转化率偏低；温度太高，副产物增多，不利于目的物的纯化分离。

本发明的4-丁基间苯二酚的制备方法采用黄鸣龙法还原4-丁酰基间苯二酚，反应在常压下进行，条件相对温和，反应时间缩短，反应产率显著提高；与现有方法相比，具有环境友好、经济、易操作的优点。根据本发明的方法，结合中间体4-丁酰基间苯二酚制备方法的改进和黄鸣龙还原法，可以大大提高间苯二酚的转化率，简化工艺，降低4-丁基间苯二酚的生产成本。

下面通过具体实施例对发明内容作进一步的说明，且发明内容不受实施例的限制。

 

具体实施方式

实施例1

氮气保护下，将15g的氢氧化钾、22mL一缩二乙二醇加入的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至固体溶解，加入8.0g4-丁酰基间苯二酚，继续搅拌至全溶，滴加水合肼，溶液变为深绿色，滴加完毕后，加热回流2h，蒸出水合肼至内温达到190℃，残留物继续回流3-4h，TLC检测无原料，冷却反应液，滴加浓盐酸至pH值3.0，加入冰水、乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕红色油状液体，经苯重结晶的无色固体6.2g。

 

实施例2

氮气保护下，将17g的氢氧化钠、22mL一缩二乙二醇加入的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至固体溶解，加入8.0g4-丁酰基间苯二酚，继续搅拌至全溶，滴加水合肼，溶液变为深绿色，滴加完毕后，加热回流2h，蒸出水合肼至内温达到190℃，残留物继续回流3-4h，TLC检测无原料，冷却反应液，滴加浓盐酸至pH值3.0，加入冰水、乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕红色油状液体，经苯重结晶的无色固体5.9g。

 

实施例3

氮气保护下，将15g的氢氧化钾、22mL三缩乙二醇加入的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至固体溶解，加入8.0g4-丁酰基间苯二酚，继续搅拌至全溶，滴加水合肼，溶液变为深绿色，滴加完毕后，加热回流2h，蒸出水合肼至内温达到200⁰℃，残留物继续回流3-4h，TLC检测无原料，冷却反应液，滴加浓盐酸至pH值3.0，加入冰水、乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕红色油状液体，经苯重结晶的无色固体6.1g。

 

实施例4

1）中间体4-丁酰基间苯二酚制备

将14.8g的正丁酸、31mL甲苯、15g无水氯化锌加入200mL的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至恒温，加入9.05g的间苯二酚，搅拌30min，升温至110℃，继续反应5h，冷却至0～5℃，分出下层氯化锌，甲苯层经6M盐酸洗涤1～2次，10％的氢氧化钠(30mL*5)充分萃取后，萃取水相用浓盐酸调节pH值约3.0，析出大量固体，冷却至5～10℃，抽滤，水洗，37.5％的乙醇水溶液重结晶，得黄色针状晶体11.3g，产品收率为76%（以间苯二酚计）。

2）4-丁基间苯二酚制备

氮气保护下，将15g的氢氧化钠、16mL一缩二乙二醇加入的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至固体溶解，加入8.0g4-丁酰基间苯二酚，继续搅拌至全溶，滴加水合肼，溶液变为深绿色，滴加完毕后，加热回流2h，蒸出水合肼至内温达到170℃，残留物继续回流3-4h，TLC检测无原料，冷却反应液，滴加浓盐酸至pH值2.0，加入冰水、乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕红色油状液体，经苯重结晶的无色固体6.1g。

 

实施例5

1）中间体4-丁酰基间苯二酚制备

将14.8g的正丁酸、48mL环己烷、9.05g间苯二酚、15g无水氯化锌加入250mL的烧瓶中，浸入预热好的油浴中，回流带水反应6h，冷却至0～5℃，分出下层氯化锌，有机层经6M盐酸洗涤1～2次，10％的氢氧化钠(30mL*5)充分萃取后，萃取水相用浓盐酸调节pH值约3.0，析出大量固体，冷却至5～10℃，抽滤，水洗，35％的乙醇水溶液重结晶，得黄色针状晶体11.4g，产品收率为77%。

2）4-丁基间苯二酚制备

氮气保护下，将21g的氢氧化钠、27mL三缩乙二醇加入的烧瓶中，浸入预热好的100℃油浴中，搅拌至固体溶解，加入8.0g4-丁酰基间苯二酚，继续搅拌至全溶，滴加水合肼，溶液变为深绿色，滴加完毕后，加热回流2h，蒸出水合肼至内温达到200℃，残留物继续回流2-3h，TLC检测无原料，冷却反应液，滴加浓盐酸至pH值4.0，加入冰水、乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕红色油状液体，经苯重结晶的无色固体6.0g。

Claims (8)

1.一种4-丁基间苯二酚的制备方法，由4-丁酰基间苯二酚还原制得，其特征在于：将4-丁酰基间苯二酚和碱溶解于有机溶剂中，加入过量水合肼还原，反应产物处理后制得4-丁基间苯二酚。

2.根据权利要求1所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1）将一定量的有机溶剂、4-丁酰基间苯二酚和碱加热溶解，滴加过量水合肼，加热回流1-3h；

2）蒸出过量的水合肼，至反应液升温至170℃～220℃；

3）维持反应温度170-220℃，加热回流1-4h，至反应完全；

4）步骤3)所得的反应液经冷却、中和、萃取，有机相经洗涤、干燥后浓缩，重结晶，制得4-丁基间苯二酚。

3.根据权利要求1或2所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂的用量为4-丁酰基间苯二酚质量的1～20倍。

4.根据权利要求1或2所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为一缩二乙二醇或三缩乙二醇。

5.根据权利要求2所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：步骤3）中，反应温度为190-200℃。

6.根据权利要求2所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：步骤4）中，冷却后的反应液中加酸调节溶液pH至2-4；加入冰水和乙酸乙酯萃取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得棕红色油状物，再经过苯重结晶，得到4-丁基间苯二酚产物。

7.根据权利要求1或2所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述的方法中，4-丁酰基间苯二酚通过以下步骤制备：

1）在用量为间苯二酚质量3-5倍的甲苯、二甲苯或者环己烷中，以无水氯化锌为催化剂，间苯二酚和正丁酸在80-120℃条件下进行酰基化反应；

2）待反应产物冷却后，分出下层氯化锌；

3）将有机相用酸洗涤后，用碱液萃取；

4）萃取水相酸化结晶，过滤、洗涤，乙醇水溶液重结晶，制得4-丁酰基间苯二酚中间体。

8.根据权利要求7所述的4-丁基间苯二酚的制备方法，其特征在于：所述的间苯二酚与正丁酸的摩尔比为1.5～2.5：1。