KR101899176B1 - 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법 - Google Patents

다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 경제적 방법은 높은 순도 및 수율의 생성물을 제공하고, 보다 짧은 반응 시간을 유발한다.

Description

다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF DIBENZOYLMETHANE DERIVATIVES}
본 발명은 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 신규하고 경제적인 방법은 높은 순도 및 수율의 생성물을 제공하고, 보다 짧은 반응 시간을 유발한다.
치환된 다이벤조일메테인 유도체는, 예를 들면 플라스틱에서 광 안정화제로서 또는 화장품 제품에서 광 차단제로서 사용되는 매우 효과적인 UVA-흡수제이다. 통상적인 다이벤조일메테인 유도체는, 예를 들면 유솔렉스(Eusolex, 등록상표명) 8020[INCI 명칭: 아이소프로필다이벤조일메테인; CAS 번호: 63250-25-9] 또는 파르솔(PARSOL, 등록상표명) 1789[INCI 명칭: 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인; 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인, CAS 번호: 70356-09-1]이다.
치환된 다이벤조일메테인 유도체는, 예컨대 독일 특허 제 2945125 호 또는 미국 특허 제 6,278,025 호에 개시된 바와 같은 강 염기의 존재하에 케톤과 에스터의 알돌(Aldol) 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 문헌에 의해 인용된 적합한 염기는 수소화나트륨, 나트륨 아마이드 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속 알콕사이드, 예컨대 특히 나트륨 메틸레이트이다.
다이벤조일메테인계 광 차단제에 대해 끊임없이 증가하는 수요로 인하여, 본 발명의 목적은, 용이하게 수행되고, 높은 수율의 결과로서 경제적인 장점을 제공하는 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 더 나아가, 상기 방법은, 좀처럼 제거될 수 없는 대칭 부산물이 보다 적은 정도로 형성되기 때문에 보다 순수한 생성물을 생성한다. 이는, 소수의 불순물이 화장품 제형에 사용하기에 원치 않은 색상을 생성물에 부여하는 경향이 있기 때문에, 특히 중요하다.
놀랍게도, 염기로서 칼륨 알콜레이트를 사용함으로써 다른 염기의 사용에 비해 더 높은 수율 및 더 적은 부산물이 제공된다는 것을 발견하였다. 더 나아가, 반응 동안에 형성된 중간체 칼륨 염은 반응 혼합물에서 결정화되지 않으므로, 따라서 산업적 취급성을 용이하게한다. 또한, 염기로서 칼륨 알콜레이트를 사용함으로써 반응 시간이 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 화학식 (IV)의 칼륨 알콜레이트의 존재하에 화학식 (II)의 케톤과 화학식 (III)의 에스터를 축합시킴으로써 화학식 (I)의 칼륨 염을 형성시키는 단계(축합 단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112013064711872-pct00001
(I)
Figure 112013064711872-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C12 알켄일옥시 및 C2 내지 C12 알켄일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소이고;
R4는 C1 내지 C12 알킬이고;
R5는 C1 내지 C8 알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, R1 및 R2가 수소, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C12 알켄일옥시 및 C2 내지 C12 알켄일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고, 칼륨 알콜레이트가 100℃ 미만의 비점을 갖는 알콜 R5-OH로부터 유도되는, 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소, C1 내지 C12 알킬 및 C1 내지 C12 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 (I)의 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, R1은 C1 내지 C8 알콕시 라디칼이고, R2는 C1 내지 C8 알킬 라디칼이고, 가장 특히 R1은 C1 내지 C4 알콕시 라디칼, 예컨대 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-프로폭시, 1-메틸프로폭시, t-뷰톡시 및 n-뷰톡시이고, R2는 C1 내지 C4 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-뷰틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-다이메틸에틸이다. 가장 특히, 본 발명은 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인(즉, R1이 메톡시이고, R2가 1,1-다이메틸에틸임)의 제조 방법에 관한 것이다.
알킬 또는 알켄일 라디칼의 예는 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 알켄일 쇄, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-뷰틸, 1-메틸프로필-, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, n-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-헥실, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-다이메틸뷰틸, 1,2-다이메틸뷰틸, 1,3-다이메틸뷰틸, 2,2-다이메틸뷰틸, 2,3-다이메틸뷰틸, 3,3-다이메틸뷰틸, 1-에틸뷰틸, 2-에틸뷰틸, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,2,2-트라이메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, 2-에틸헥실, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 에텐일, 2-프로펜일 및 3-뷰텐일이다.
알콕시 또는 알켄일옥시 라디칼의 예는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, n-프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-뷰톡시, n-펜톡시, 2-메틸프로폭시, 3-메틸뷰톡시, 1,1-다이메틸프로폭시, 2,2-다이메틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸-1-에틸프로폭시, 헵톡시, 옥톡시, 2-에틸헥속시, 1,1-다이메틸에톡시 및 알릴옥시이다.
본 발명에 따른 방법에서, R4는 유리하게는 C1 내지 C4 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-뷰틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-다이메틸에틸이다. 보다 유리하게는, R4는 메틸, 에틸 또는 1,1-다이메틸에틸이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메톡시이고, R2가 1,1-다이메틸에틸이고, R4가 메틸, 에틸 또는 1,1-다이메틸에틸인, 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (IV)의 적합한 칼륨 알콜레이트는 특히 칼륨 메틸레이트, 칼륨 3급-뷰틸레이트, 칼륨 n-뷰틸레이트, 칼륨 아이소프로필레이트, 칼륨 3급-아밀레이트, 예컨대 특히 칼륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급-뷰틸레이트를 포함하며, 이들은 플루카(Fluka) 또는 수파르나 케미칼스(Suparna Chemicals)에서 시판된다. 칼륨 알콜레이트는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 예컨대 증류에 의한 알콜의 연속적인 제거시에 각각의 알콜 중의 알콜레이트의 용액을 비등 톨루엔으로 서서히 첨가하여, 본 발명에 따른 방법에 연이어 사용되는 톨루엔 중 칼륨 알콜레이트의 미세 현탁액/혼합물을 형성함으로써 동일계에서 형성될 수 있다.
축합 단계 후, 화학식 (I)의 칼륨 염은 연이어 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 무기 또는 탄화수소 산, 예컨대 황산 또는 아세트산, 특히 5 내지 85% 황산을 사용함으로써, 화학식 (I)의 각각의 치환된 다이벤조일메테인 유도체로 가수분해된다. 산의 양은 완전한 가수분해를 달성하도록 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 유리하게는 불활성 용매에서 수행된다. 당해 분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이, 용어 "불활성 용매"는 용해된 화합물과 화학적으로 반응하지 않는 용매를 지칭한다. 순수한 물질 또는 혼합물일 수 있는 용매는, 유리하게는 (알콜레이트 및 에스터로부터) 여러 가지 반응에 의해 방출되는 알콜이 용매의 제거 없이 제거될 수 있도록 대기압에서 높은 비점을 갖도록 선택된다. 따라서, 대기압에서 용매가 약 70 내지 250℃, 보다 바람직하게는 약 80 내지 150℃의 비점을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 방법에 특히 적합한 용매는 방향족 용매, 예컨대 알킬 또는 다이알킬 벤젠 또는 탄화수소 용매, 예컨대 사이클로헥세인, 메틸사이클로헥세인, 헵테인 또는 옥테인이다. 본 발명에 따른 방법에 사용되는 특히 유리한 용매는, 특히 R1이 메톡시이고, R2가 1,1-다이메틸에틸인 경우(따라서, 화학식 (I)의 화합물은 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인임), 톨루엔 또는 자일렌 및 이들의 혼합물인데, 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인의 칼륨 염이 톨루엔 또는 자일렌에 특히 용해될 수 있고, 이는 산업적 취급을 더욱 촉진시키기 때문이다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인의 중간체 칼륨 염의 구조는 다음과 같이 도시되는 것으로 생각된다:
Figure 112013064711872-pct00003
반응 온도는 동일계에서 형성된 알콜 R4OH 및 R5OH가, 바람직하게는 용매를 환류하면서 증류에 의해, 연속적으로 제거되도록 유리하게 선택된다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 반응 온도는 바람직하게는 70 내지 180℃의 범위, 예컨대 보다 바람직하게는 80 내지 150℃의 범위, 가장 바람직하게는 80 내지 120℃의 범위에서 선택된다.
압력은 본 발명의 방법에서 중요하지 않으나, 비등점을 낮출 수 있고 또한 반응 매질에서 방출된 알콜의 제거를 촉진시킬 수 있는 정도로 특정 압력을 선택한다.
화학식 (III)의 에스터는 유리하게는 본 발명에 따른 방법에서 약간 과량으로 사용된다. 특히, 화학식 (III)의 에스터에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비는 약 0.5 내지 1.25 범위, 예컨대 보다 특히 0.8 내지 1 범위, 예컨대 약 0.9 내지 1 범위에서 선택된다. 일반적으로, 화학식 (II)의 케톤에 대하여 화학식 (III)의 에스터가 1 내지 10몰%의 과량으로 사용된다.
칼륨 알콜레이트에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비는 유리하게는 1 미만이다. 특히, 상기 몰 비는 약 0.5 내지 1.1 범위, 예컨대 0.8 내지 1 범위에서 선택된다. 일반적으로, 화학식 (II)의 케톤의 몰 양을 기준으로 칼륨 알콜레이트 약 0 내지 30몰%, 예컨대 약 1 내지 20몰%, 보다 특히 약 1 내지 10몰%의 과량이 사용된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에 따라, 칼륨 알콜레이트, 화학식 (III)의 에스터 및 불활성 용매를 함유하는 반응 혼합물이 제공된다. 이 혼합물에 화학식 (II)의 케톤이 첨가된다. 화학식 (II)의 케톤은 출발 혼합물에 존재하지 않은 화학식 (III)의 에스터의 일부와 함께 또는 단독으로 순수한 형태 또는 용액으로 첨가될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 알콜은 이들이 형성될 때 반응 혼합물로부터 제거된다.
유리하게는, 화학식 (II)의 케톤의 첨가 속도는 반응 매질 중의 알콜 함량이 낮게 유지되도록, 바람직하게는 첨가 동안 알콜이 일정하게 증류 제거되도록 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 메톡시이고, R2는 1,1-다이메틸에틸이고, R4는 메틸이고, 용매는 톨루엔이고, 칼륨 염기는 칼륨 메틸레이트 또는 3급-뷰틸레이트이고, 반응 온도는 정상 압력에서 80 내지 120℃ 범위에서 선택된다. 훨씬 더 특히, 화학식 (III)의 에스터에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비는 0.8 내지 1 범위, 예컨대 특히 약 0.9 내지 1 범위에서 또한 선택되고, 칼륨 알콜레이트에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비는 약 0.5 내지 1.1 범위, 예컨대 약 0.8 내지 1 범위에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 각각의 반응은 각각의 반응 유형에 적합한 임의의 반응기에서 원칙적으로 수행될 수 있다. 보편성에 제한되지 않으면서, 다음과 같은 예가 언급된다: 현탁액 반응기, 교반식 탱크, 교반식 탱크 캐스케이드, 관형 반응기, 쉘형 반응기, 쉘 및 관 반응기, 고정상 반응기, 유동상 반응기, 반응성 증류 컬럼.
추가의 실시양태에서, R1 ≠ R2인 경우(즉, R1이 R2와 다른 경우), 또한 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체에 관한 것인데, 이는 이 방법이 각각의 대칭 부산물을 상당히 감소시키기 때문이다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체에 관한 것으로서, 이때 치환된 다이벤조일메테인은 하기 화학식 (V) 내지 (VII)로 이루어진 군 중에서 선택된다:
Figure 112013064711872-pct00004
보다 특히, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물(즉, 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인) 대 화학식 (VI)의 화합물(즉, 4,4'-다이메톡시다이벤조일메테인)과 화학식 (VII)의 화합물(즉, 4,4'-다이-3급-뷰틸다이벤조일메테인)의 합의 몰 비가 75:1 내지 55:1 범위인, 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 다이벤조일메테인 유도체의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 합의 몰 비는 75:1 내지 55:1 범위이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 다이벤조일메테인 유도체의 혼합물로 이루어지고, 이때 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 합의 몰 비는 75:1 내지 55:1 범위이다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "~로 이루어진"은 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 화합물의 총량이 이상적으로 100중량% 까지임을 의미한다. 그러나, 소량의 불순물 또는 첨가제가 예컨대 5중량% 미만, 바람직하게는 3중량% 미만의 양으로 존재할 수 있음을 배제하지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물 대 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 합의 몰 비가 75:1 내지 55:1 범위인 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체를 포함하는 조성물은 국소적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 국소 조성물이다. 이러한 조성물은 감소된 황색 변색을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 국소 조성물에서 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 화합물의 총량은 국소 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 10중량% 범위, 예컨대 0.5 내지 5중량% 범위에서 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "국소 조성물"은 특히 포유동물의 케라틴성 조직, 예컨대 인간 피부 또는 모발, 특히 인간 피부에 국소적으로 적용될 수 있는 화장품용 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화장품용 조성물"은 문헌[the heading "Kosmetika" in Rompp Lexikon Chemie, 10th edition 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York]에서 정의된 화장품용 조성물, 및 문헌[A. Domsch, "Cosmetic Preparations", Verlag fur chemische Industrie (ed. H. Ziolkowsky), 4th edition, 1992]에 개시된 화장품용 제제를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 국소 조성물은 광보호 제제(예컨대, 선 케어 제품), 예컨대 SPF(햇빛 차단 지수)를 갖는 햇빛 차단 밀크, 햇빛 차단 로션, 햇빛 차단 크림, 햇빛 차단 오일, 선 블록 또는 열대 또는 데이 케어 크림이다. 햇빛 차단 크림, 햇빛 차단 로션, 햇빛 차단 밀크, 선 스프레이 제제 및 햇빛 차단 제제가 특히 관심있는 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1: 4-3급- 뷰틸 -4'- 메톡시다이벤조일메테인 : 여러 가지 염기와의 축합
톨루엔 30 mL를 갖는 반응 플라스크에, 불활성 기체의 블랭킷하에 염기를 제공하였다. 4-3급-뷰틸 벤조산 메틸 에스터(TBBM) 20 mmol 및 p-메톡시 아세토페논(pMAc) 20 mmol을 첨가하였다. 알콜 및 톨루엔을 서서히 증류 제거하면서(20 mL 부피를 유지하기 위해 톨루엔을 간헐적으로 보충한다), 혼합물을 약 110℃/1 바에서 교반하였다. TBBM 및 pMAc의 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 M 아세트산으로 산성화시켰다. 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인의 화학 수율에 대해 분취량을 HPLC로 분석하였다. 결과를 표 1에 제시하였다.
염기 염기[mmol] 반응[시간] 수율[몰%] 반응 혼합물의 외관
LiOMe 30 22 18 불균질
NaOMe 22 6 74 불균질
NaOtBu 30 3 77 불균질
Mg(OMe)2 30 4 0 불균질
NaH* 22 2 81 불균질
NaNH2 22 2 64 불균질
KOtBu 22 2 87 균질
KOMe 22 2 95 균질
KOC(CH3)2C2H5 22 2 95 균질
*미네랄 오일 중 60%
표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 칼륨 알콜레이트의 사용은 다른 알칼리 또는 알칼리 토 알콜레이트의 사용에 비해 보다 높은 수율 및 보다 짧은 반응 시간을 유발한다.
더 나아가, 칼륨 염은 결정화되지 않고 톨루엔에 균질하게 용해된 채로 있지만, 나트륨, 마그네슘 및 리튬 염은 결정질 불균질 혼합물을 형성하였다.
실시예 2: 4-3급- 뷰틸 -4'- 메톡시다이벤조일메테인 : 용매/온도의 영향
교반기를 갖는 반응 플라스크에, 용매 20 mL, 칼륨 3급-뷰틸레이트 22 mmol 및 3급-뷰틸 벤조산 메틸 에스터 20.4 mmol을 불활성 기체의 블랭킷하에 주변 온도에서 제공하였다. 혼합물을 표 2에 제시된 반응 온도로 가열하였다. 그 후, 표 2에 제시된 압력에서 메탄올, 3급-뷰탄올 및 각각의 용매의 혼합물의 느린 증류하에 상응하는 용매 중 p-메톡시 아세토페논(pMAc)의 3 몰 용액을 약 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 추가로 3 시간 동안 균질 반응 혼합물을 교반하였고, 그 동안 20 mL 부피가 되도록 용매를 간헐적으로 보충하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각하고 2 M 아세트산으로 산성화시켰다. 분취량을 HPLC로 분석하였고, 표 2에 나타난 바와 같은 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인의 수율을 제공하였다.
용매 첨가 시간 pMAc[시간] T[℃] 시간[시간] 압력[바] 수율[몰%]
자일렌 0.5 140° 3 1 86
톨루엔 0.5 110° 3 1 91
톨루엔 1.0 80° 3 0.4 93
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 반응 온도는 바람직하게는 80 내지 120℃의 범위에서 유지된다.
실시예 3: 4-3급- 뷰틸 -4'- 메톡시다이벤조일메테인
교반기를 갖는 반응 플라스크에, 표 3에 나타낸 바와 같이, 톨루엔 16 mL, 염기 24 mmol 및 4-3급 뷰틸 벤조산 메틸에스터(TBBM) 20.4 mmol 또는 4-3급 뷰틸 벤조산 3급-뷰틸 에스터(TBBT) 20.4 mmol을 불활성 기체의 블랭킷하에 주변 온도에서 제공하였다. 생성된 반응 혼합물을 가열하여 비등시켰다. 이 후, 1 바에서 메탄올 및/또는 3급-뷰탄올 및 톨루엔의 혼합물의 느린 증류하에 톨루엔 중 p-메톡시 아세토페논(pMAc)의 3 몰 용액을 1 시간 이내에 첨가하였다. 혼합물을 표 3에 나타낸 바와 같이 추가의 x 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하여 20 mL 부피가 되도록 반응 혼합물을 간헐적으로 보충하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 2 M 아세트산으로 산성화시켰다. 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인의 화학 수율에 대해 분취량을 HPLC로 분석하였다. 결과를 표 3에 제시하였다.
염기 에스터 반응 혼합물의 외관 시간[시간] 수율[몰%]
KOMe TBBT 균질 1.75 91
KOtBu TBBT 균질 2 85
KOtBu TBBM 균질 3 92
NaOtBu TBBT 불균질 1.75 63
NaOMe TBBT 불균질 4 80
NaOtBu TBBM 불균질 3 85
TBBT = 4-(1,1-다이메틸에틸)-벤조산 3급-뷰틸 에스터
TBBM = 4-(1,1-다이메틸에틸)-벤조산 메틸에스터
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 3급-뷰틸에스터 TBBT 및 칼륨 메틸레이트 또는 메틸에스터 TBBM 및 칼륨 3급-뷰틸레이트 중 어느 하나를 사용하여 높은 수율의 뷰틸 메톡시다이벤조일메테인이 획득되지만, 3급-뷰틸에스터 TBBT와 칼륨 3급-뷰틸레이트의 조합은 낮은 수율을 유발한다.
더 나아가, 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 각각의 칼륨 알콜레이트의 사용과 비교하여 각각의 나트륨 알콜레이트의 사용은 상당히 낮은 수율을 유발한다. 더 나아가, 나트륨 알콜레이트의 사용은 불균질의 열등하게 교반될 수 있는 반응 혼합물을 유발한다.
실시예 4: 4-3급- 뷰틸 -4'- 메톡시다이벤조일메테인
교반기를 갖는 반응 플라스크에, 톨루엔 100 mL 중 4-3급-뷰틸벤조산 메틸에스터 98% 20.21 g(103 mmol)의 용액을 질소 블랭킷하에 제공하였다. 용액에 칼륨 메톡사이드 고체 90% 초과 플루카 8.57 g(110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 비등시켰다. 비등 혼합물에, 형성된 메탄올의 연속 증류시 1 시간 이내에 톨루엔 20 g 중 p-메톡시아세토페논 플루카 98% 15.32 g(100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 맑은 갈색빛의 반응 용액을 추가로 2 시간 동안 교반하고 느리게 증류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 115 mL 0.5 mol/L 황산을 첨가하여 산성화시켰다. 수상을 분리한 후 깔때기에서 톨루엔 100 mL를 사용하여 추출하였다. 물로 세척된 유기 상을 합하고, 회전농축기에서 톨루엔을 증발시켜 잔여물 30.81 g을 생성시켰다. 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인(BMDBM), 4,4'-다이메톡시다이벤조일메테인(DMDBM) 및 4,4'-다이-3급-뷰틸다이벤조일메테인(DTBDBM)의 각 수율을 표 4에 제시하였다.
상이한 염기를 사용하여 실험을 반복하여 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 수율을 얻었다.
톨루엔 염기 수율[몰%] 몰 비
[ml] [g] BMDBM DMDBM DTBDBM BMDBM/∑DMDBM&DTBDBM
160 NaOMe: 6.48 80 1.9 0.9 29:1
100 KOtBu: 12.34 93 1.1 0.5 58:1
100 KOMe: 8.57 90 0.8 0.5 69:1
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 칼륨 알콜레이트를 사용할 경우 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인의 수율은 상당히 높았다. 더 나아가, 대칭 부산물 4,4'-다이메톡시다이벤조일메테인 및 4,4'-다이-3급-뷰틸다이벤조일메테인의 양은 상당히 감소되어, 국소 조성물로의 혼입 후 감소된 황색 변색을 유발한다.
실시예 5: 4- 알릴옥시 -4'-3급- 뷰틸 - 다이벤조일메테인
톨루엔 10 mL 중 4-3급-뷰틸벤조산 메틸에스터 2.9 g(15 mmol) 및 칼륨 메톡사이드 1.25 g(18 mmol)의 혼합물에 톨루엔 5 mL 중 4-알릴옥시 아세토페논 2.47 g(14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 105 내지 110℃에서 1 시간 동안 혼합물을 비등시켜 균질 혼합물을 생성하였다. 주변 온도에서 묽은 황산을 사용하여 용액을 산성화시키고, 톨루엔으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 증발시키고, 잔여물을 메탄올로부터 결정화시켜 4-3급 뷰틸-4'-알릴옥시-다이벤조일메테인 3.39 g(72%)을 수득하였다.
실시예 6: 4,4'- 다이메톡시 - 다이벤조일메테인
톨루엔 10 mL 중 4-메톡시 벤조산 메틸에스터 1.67 g(10 mmol) 및 칼륨 메톡사이드 0.86 g(12 mmol)의 혼합물에 톨루엔 5 mL 중 4-메톡시아세토페논 1.52 g(10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 105 내지 110℃에서 2 시간 동안 혼합물을 비등시켜 균질 혼합물을 생성하였다. 묽은 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 톨루엔으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 4,4'-다이메톡시-다이벤조일메테인 2.02 g(71%)을 수득하였다.
실시예 7: 4-3급- 뷰틸 -4'- 메톡시다이벤조일메테인 : 용매의 변화
용매 20 mL, 칼륨 메틸레이트(플루카) 26 mmol 및 4-3급-뷰틸 벤조산 메틸에스터 4.04 g(21 mmol)의 혼합물에 표 5에서 나타낸 용매 6 mL 및 4-메톡시아세토페논 3.00 g(20 mmol)을 비등 온도에서 첨가하고 용매를 증류시켰다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 비등시키고 계속 증류시켰다(20 mL 이상의 부피를 유지하기 위해 용매가 간헐적으로 보충된다). 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 2 M 아세트산을 사용하여 산성화시켰다. HPLC에 의해 분취량을 분석하여 4-3급-뷰틸-4'-메톡시다이벤조일메테인의 화학 수율을 결정하였다.
번호 용매 수율[몰%]
1 클로로벤젠 85
2 벤젠 90
3 1,2-다이에톡시에테인 83
4 옥테인 82

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (IV)의 칼륨 알콜레이트의 존재하에 하기 화학식 (II)의 케톤과 하기 화학식 (III)의 에스터를 축합(축합 단계)시킴으로써 하기 화학식 (I)의 칼륨 염을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 치환된 다이벤조일메테인 유도체의 제조 방법으로서,
    상기 칼륨 알콜레이트는 칼륨 메틸레이트, 칼륨 아이소프로필레이트 및/또는 칼륨 3급-뷰틸레이트이고,
    상기 축합 반응 온도는 80 내지 150℃의 범위에서 선택되고, 상기 축합 반응은 방향족 용매, 탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매에서 수행되며, 형성되는 R4OH 및 R5OH는 연속적으로 제거되는, 방법:
    Figure 112018074188865-pct00005
    (I)
    Figure 112018074188865-pct00008

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C12 알켄일옥시 및 C2 내지 C12 알켄일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소이고;
    R4는 C1 내지 C12 알킬이고;
    R5는 메틸, 아이소프로필 또는 3급-뷰틸이되,
    단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소, C1 내지 C12 알킬 및 C1 내지 C12 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R4가 메틸, 에틸 또는 1,1-다이메틸에틸인, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    불활성 용매가 톨루엔 및/또는 자일렌인, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    칼륨 알콜레이트가 칼륨 메틸레이트 및/또는 칼륨 3급-뷰틸레이트인, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메톡시이고, R2가 1,1-다이메틸에틸이고, R4가 메틸, 에틸 또는 1,1-다이메틸에틸인, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 (III)의 에스터에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비가 0.5 내지 1.25 범위에서 선택되는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    칼륨 알콜레이트에 대한 화학식 (II)의 케톤의 몰 비가 0.5 내지 1.1 범위에서 선택되는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    용매가 톨루엔이고, 반응 온도가 80 내지 120℃ 범위에서 선택되는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    축합 단계에 이어서 유기 또는 무기 산을 사용하여 가수분해를 수행하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    무기 산이 황산인, 방법.
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