JP2006515280A

JP2006515280A - トコフェリルアセタートの製造

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Publication number: JP2006515280A
Application number: JP2004552466A
Authority: JP
Inventors: ボンラート，ヴェルナー; ディッテル，クラウス; ネットシェル，トーマス; パブスト，トーマス; シュミット，ルドルフ
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2002-11-21
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2006-05-25
Anticipated expiration: 2023-09-29
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Abstract

３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートと、場合によりそれらからトコフェリルアセタートを製造する方法は、非プロトン性有機溶媒中、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールを表す）で示される硫黄（VI）含有触媒の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをイソフィトールまたはフィトールによってＣ−アルキル化すること、または極性非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをハロゲン化フィチルによってＯ−アルキル化し、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを転位反応にかけること、のどちらかを含み、それぞれについて、場合によりそうして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを閉環反応にかけて、トコフェリルアセタートを生成することを含む。本発明は、新規な化合物３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートおよびその特定の立体異性体と、例えば先に示した製造後の分離および精製手順の一部として蒸留する間に、加熱の影響下で異性化することによって形成される３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートの複数の異性体の１種である更に新規な化合物４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルアセタートも包含する。アセタートから誘導されてもよい（all-rac）−α−トコフェロールは、ビタミンＥ群のうちで最も活性があり工業的に重要な部類であることが公知である。

Description

本発明は、トコフェリルアセタートの新規な製造方法、およびその際用いられる新規な中間体に関する。（all-rac）−α−トコフェロール自体は、ビタミンＥ群のうちで最も活性があり工業的に重要な部類であることが公知である。

ビタミンＥ（α−トコフェロール）の工業的合成は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンの、イソフィトール、フィトールまたはハロゲン化フィチルとの反応に基づいている。UllmannのEncyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH (1996), pp.478-488を参照されたい。α−トコフェロールは、酸化条件下では不安定であるため、通常は、より安定でより取り扱いが簡便なアセタートに変換される。こうして、ビタミンＥの通常の商業形態、即ちトコフェリルアセタートの製造は、α−トコフェロール（２，３，５−トリメチルヒドロキノンの、イソフィトール、フィトールまたはフィチル化合物、例えばハロゲン化物との酸触媒反応によって得られる）のエステル化という追加のステップを含む。同様に、２，３，５−トリメチルヒドロキノンは、通常はケトイソホロンから２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセタートを介し、後者のけん化によって得られる。

本発明は、トコフェリルアセタートの新規な製造アプローチを提供する。この新規なアプローチによれば、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートが、イソフィトールまたはフィトールのいずれかと反応して、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを生成するか、またはハロゲン化フィチルと反応して、４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを生成し、その後、転位反応にかけられて３−フィチルー２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを生成し、最後に３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートが、閉環反応にかけられて、トコフェリルアセタートを得る。その新規なアプローチは、以下の反応スキーム（式中、Ｒは、イソフィトールまたはハロゲン化フィチル分子、それぞれ２または３の残余部分（remaining portion）、即ち３，７，１１−トリメチルドデシル（Ｒ₁₅Ｈ₃₁）であり、Ｂｒは、ハロゲン化フィチル（３）内のハロゲン（Ｈａｌ）の代表であり、更にイソフィトール（２）は、この反応スキームのイソフィトールおよびフィトールの代表である）に示されている。

反応スキームは、（all-rac）−α−トコフェリルアセタートの製造を例示するものであるが、本発明は、特定の立体化学配置に限定されず、出発原料である、適切な立体化学配置のフィトール、イソフィトールまたはハロゲン化フィチルを用いることによって、他の立体化学配置を得ることができる。つまり、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、またはハロゲン化（Ｒ，Ｒ）−フィチルを用いれば、（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェリルアセタートが得られる。

本発明は、
（ａ）非プロトン性有機溶媒中、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ〔式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪族ヒドロカルビル（低級アルキル）、脂肪族ハロカルビル（ハロゲン化低級アルキル）または芳香族ヒドロカルビル（アリール）を表す〕で示される硫黄（VI）含有触媒の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）をイソフィトール（２）またはフィトールによってＣ−アルキル化すること、または
（ｂ）極性非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）をハロゲン化フィチル（３）によってＯ−アルキル化し、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）を転位反応にかけること、のどちらかを含み、
それぞれについて、場合によりそうして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）を閉環反応にかけて、トコフェリルアセタートを生成することを含む、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）と、場合によりそれからトコフェリルアセタート（１）とを製造する方法に関する。

別の態様において、本発明は、製造の手法とは独立して、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）を閉環反応にかけて、トコフェリルアセタート（クロマン環系の特色をなす）を生成することを含む、トコフェリルアセタート（１）の製造方法に関する。

更に別の態様において、本発明は、立体異性体（Ｅ，all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート、（Ｚ，all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート、（Ｅ，Ｒ，Ｒ）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートおよび（Ｚ，Ｒ，Ｒ）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを包含する、新規な化合物３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）に関する。

本発明による化合物（４）のＣ−アルキル化〔変形形態（ａ）〕において、出発原料のイソフィトールまたはフィトールは、天然のフィトールに由来する立体化学配置（Ｒ，Ｒ）を有していてもよく、または他の立体化学配置、例えばall-rac−配置を有していもよい。

Ｃ−アルキル化は、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールである）で示される硫黄（VI）含有触媒を用いて実行される。用語「低級アルキル」そのもの、または「ハロゲン化低級アルキル」中の「低級アルキル」は、特に１〜４個の炭素原子、好ましくは「低級アルキル」の場合、１もしくは２個、または「ハロゲン化低級アルキル」の場合、１個の炭素原子を含む（ハロゲン化）アルキル基を示す。３個以上の炭素原子を含む場合、（ハロゲン化）低級アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、分枝状アルキル基の例は、イソプロピルおよびtert−ブチルである。「ハロゲン化低級アルキル」において、同種または混合のハロゲン原子１個以上が、ハロゲン置換基として存在してもよい。ハロゲン置換基は、特にフッ素または塩素であり、好ましいハロゲン置換基は、フッ素であり、これに関連して最も好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチルである。Ｒがアリールである場合、これは、好ましくはフェニルまたは置換されたフェニルであり、フェニルの置換基は、特に１個以上の低級アルキル基、好ましくはメチル基である。しかし最も好ましくは、アリールは、フェニルまたはｐ−トリルである。したがって、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨで示される硫黄（VI）含有触媒は、特にそれぞれ硫酸、フルオロスルホン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸である。これらのうち、二相溶媒系中で特に効果的である式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨで示される硫黄（VI）含有触媒、例えばトリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が、最も好ましい。

Ｃ−アルキル化反応が実行される非プロトン性有機溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒または非極性非プロトン性有機溶媒のどちらかである。極性非プロトン性有機溶媒の適切な種類としては、脂肪族および環状ケトン、例えばそれぞれジエチルケトンおよびイソブチルメチルケトンと、シクロペンタノンおよびイソホロン；脂肪族および環状エステル、例えばそれぞれエチルアセタートおよびイソプロピルアセタートと、γ−ブチロラクトン；ならびに（環状）炭酸ジアルキルおよび炭酸アルキレン、例えばそれぞれ炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチルと、炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンが挙げられる。代わりにＣ−アルキル化が実行される非極性非プロトン性有機溶媒の適切な種類は、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンおよびオクタン、ならびに芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。反応は、単一溶媒相、特に溶媒として単独の極性非プロトン性有機溶媒、例えばトルエンか、または二相溶媒系、特に両種の非プロトン性有機溶媒を含有するもの、例えば極性非プロトン性有機溶媒としての炭酸エチレンおよび／もしくは炭酸プロピレンと、非極性非プロトン性有機溶媒としてのヘキサン、ヘプタンまたはオクタンとの中で実行することができる。

触媒は、どちらか用いられるフィトールまたはイソフィトールのモル量に基づいて、約０．０１mol％〜約１mol％の量で、好ましくは約０．０５mol％〜約０．１mol％の量で存在してもよい。

更に、Ｃ−アルキル化の反応混合物中に存在するイソフィトール／フィトールに対する２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（これは一般に、過剰で用いられる反応体である）のモル比は、簡便には約２．２：１〜約１：１、好ましくは約２：１〜約１：１の範囲であり、最も好ましくは約１．５〜約１：１である。

適切にはＣ−アルキル化は、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、最も好ましくは約１００℃〜約１２７℃の温度で実行される。

簡便には、有機溶媒約０．２５〜６ml、好ましくは約０．５〜３mlが、どちらか用いられるイソフィトールまたはフィトール１mmol毎に用いられ、これらの量は全ての溶媒を指し、即ちＣ−アルキル化反応が単相溶媒系で実行されるか、または二相溶媒系で実行されるかに無関係である。

方法が、二相溶媒系、特に極性非プロトン性有機溶媒、例えば炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンなどの環状の炭酸と、非極性非プロトン性有機溶媒、例えばヘプタンなどの脂肪族炭化水素とからなるものの中で実行される場合、極性溶媒に対する非極性溶媒の容積比は、簡便には約１：５〜約３０：１、好ましくは約１：３〜約２０：１、最も好ましくは約１０：１〜約１５：１の範囲内である。好ましい溶媒は、炭酸エチレンとヘプタンとの二相溶媒系である。

その上、反応過程に対して一般に負の影響を発揮する周囲の水分に反応混合物を接触させることを可能な限り抑制するために、方法は、不活性雰囲気下、好ましくは気体窒素またはアルゴンの下で実行することができる。

Ｃ−アルキル化は、バッチ式または連続して、好ましくは連続して、一般には操作的に非常に簡単な手法で、例えば単独か、または溶液中のイソフィトールまたはフィトールを２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートおよび触媒の懸濁液または溶液に分割して添加することによって実行することができる。イソフィトールまたはフィトールは、簡便には約０．２〜約１ml／分、好ましくは約０．４〜約０．８ml／分の速度で連続して添加される。イソフィトール／フィトールの添加が完了した後、反応混合物は、適切には反応温度で更に約１０〜約６０分間、好ましくは約２０〜約３０分間加熱される。仕上げは、有機化学で従来から用いられる手順によって実行することができる。

３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）を２つの反応段階、即ちＯ−アルキル化と、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）の次の転位とによって製造する本発明の方法の変形形態（ｂ）が、出発の２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）をハロゲン化フィチル（３）（適切には臭化物または塩化物であるが、好ましくは臭化フィチルである）でＯ−アルキル化することを含む。上記のＣ−アルキル化におけるイソフィトールまたはフィトールの場合と同様に、本発明のＯ−アルキル化でのハロゲン化フィチル反応体は、天然のフィトールの立体化学配置（Ｒ，Ｒ）を有していてもよく、または他の立体化学配置、例えばall-rac形態であってもよい。

Ｏ−アルキル化は、例えばChem. Lett. 1982, 1131-1134に記載されたとおり、基本的にフェノール系のアルキル化のための従来条件を用いて実行することができる。この場合それは、適切には水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、上記Ｃ−アルキル化で用いられたものと同種の極性非プロトン性有機溶媒中、またはジアルキルホルムアミド中で実行される。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドおよびジブチルホルムアミドである。

塩基は一般に、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートの量に対して過剰に、特に約５〜約３０％、好ましくは約１０〜約２０％のモル過剰で用いられる。

適切にはＯ−アルキル化は、約−２０℃〜約＋３０℃、好ましくは約−１０℃〜約＋１５℃、最も好ましくは約１００℃〜約１２７℃の温度で実行される。

Ｏ−アルキル化反応は、バッチ式または連続して、好ましくは連続して、一般には操作的に非常に簡単な手法で、例えば単独か、または溶液中のハロゲン化フィチルを２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートおよび塩基の懸濁液または溶液に、適切には約２０〜約８０分間、好ましくは約３０〜約６０分間かけて分割して添加し、その後更に反応時間をかけることによって実行することができる。

その上、反応過程に対して一般に負の影響を発揮する周囲の酸素に反応混合物を接触させることを可能な限り抑制するために、方法は、適切には不活性雰囲気下、好ましくは気体窒素またはアルゴンの下で実行される。

この方法の変形形態（ｂ）の第２のステップにおいて、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）を３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）に転位させる前に分離することが望ましい場合には、反応が完了した後の混合物の仕上げを、有機化学で従来から用いられている手法によって実行することができる。

方法の変形形態（ｂ）の第２のステップとしての４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）の次の転位反応は、適切には非プロトン性有機溶媒中、酸性触媒、特にフリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）触媒、例えば三フッ化ホウ素エテラートの存在下で、室温未満（約２０℃未満）の温度で実行される。

非プロトン性有機溶媒の例は、アルカン、例えばヘキサン、ハロゲン化アルカン、例えば四塩化炭素、およびこれらの２種の非プロトン性有機溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、ヘキサンと四塩化炭素との混合物である。

転位反応は、好ましくは約−２８℃〜約−２３℃の温度で実行される。

転位反応が実行される圧力は、重大ではなく、反応は、簡便には大気圧で実行される。更に方法は、簡便には不活性気体雰囲気下、好ましくは気体窒素またはアルゴンの下で実行される。

転位反応は、バッチ式または連続して、一般には操作的に非常に簡単な手法で、例えば触媒そのもの、または非プロトン性有機溶媒に懸濁させた触媒を４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）と（更なる）非プロトン性有機溶媒との混合物に、分割または連続して添加することによって実行することができる。添加および適切な次の反応時間の完了後に、一般には必要ないが生成物の単離および精製を、有機化学で従来から用いられる手法によって実行することができる。

方法の変形形態（ａ）によるＣ−アルキル化、もしくは方法の変形形態（ａ）によるＯ−アルキル化と次の転位反応のいずれかを用いた、または３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートの製造方法と独立した本発明による３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）の閉環を、溶媒の存在下または非存在下で、前記アセタートを酸性触媒で処理することにより実行することができる。

溶媒を使用する場合の好ましい溶媒は、方法の変形形態（ａ）のＣ−アルキル化に関連して先に明記したそれらの極性非プロトン性有機溶媒、即ち脂肪族および環状ケトン、例えばそれぞれジエチルケトンおよびイソブチルメチルケトンと、シクロペンタノンおよびイソホロン；脂肪族および環状エステル、例えばそれぞれエチルアセタートおよびイソプロピルアセタートと、γ−ブチロラクトン；ならびに（環状）炭酸ジアルキルおよび炭酸アルキレン、例えばそれぞれ炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチルと、炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンである。

好ましい酸性触媒は、同じくＣ−アルキル化に関して先に明記した（式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨで示される）それらの触媒である。Ｃ−アルキル化〔方法の変形形態（ａ）〕を用いて、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）を製造する閉環の好ましい実行形態において、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）のアルキル化と、そうして得られた次の３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）の次の閉環反応の両方で、同じ触媒および同じ溶媒が用いられる。

閉環反応では、触媒は適切には、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）のモル量に基づいて、約０．０１mol％〜約１０mol％の量で、好ましくは約０．１mol％〜約５mol％の量で存在する。

更に閉環反応は、簡便には約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１４０℃の温度で実行される。

３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）を、例えばＣ−アルキル化反応〔方法の変形形態（ａ）〕、またはＯ−アルキル化反応および次の転位反応〔方法の変形形態（ｂ）〕によって製造した後に、分離および精製手順の一部として蒸留する間、それを加熱の影響下で異性化して、異性体：
（Ｚ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル〔７；別の名称（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルアセタート〕、
（Ｅ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル〔８；別の名称（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルアセタート〕、および
酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルエステル〔９；別の名称４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルアセタート〕を形成してもよいことを見出した。

それらの式は、

（式中、Ｒは、先に示した意味を有する）である。

これらの異性体は、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）の閉環に関して先に記載したものと同じ手法、即ち同じ条件下で、環化または閉環されて、α−トコフェリルアセタートを形成することができる。したがって本発明は、異性体（７）、（８）もしくは（９）、または前記異性体の２もしくは３種を含む混合物を、単独または（６）と一緒のいずれかで、α−トコフェリルアセタートに環化することも包含する。更にこれら３種の化合物のうち、化合物９は、新規な化合物であり、それ自体も本発明の目的である。

本発明の方法における出発化合物２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）は、例えばＥＰ−１２３９０４５に記載された２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセタートの選択的加水分解によって得られてもよい。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例１
撹拌機、水分離器および還流冷却器を具備した四つ口フラスコ内で、トリメチルヒドロキノン−１−アセタート１９．７ｇ（１００mmol）および溶媒（トルエン、ｎ−ブチルアセタートまたはジエチルケトン）２５mlを、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流温度（オイルバスの温度１４０〜１４５℃）に加熱した。アセタートの量に基づいて０．１mol％（次に添加するイソフィトールの量と同じmmol）の量の触媒（ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸）を添加した後、イソフィトール３６．４ml（１００mmol）を０．８ml／分の速度で添加した。イソフィトールの添加が完了した後、反応混合物を３０分間加熱還流し、その後、冷却して、最後に減圧下で蒸発させた。粘性の油状物が得られ、その（all-rac）−α−トコフェリルアセタート含量を分析し、その収率を決定した。（触媒および溶媒を用いた）様々な反応条件下での（all-rac）−α−トコフェリルアセタートの収率については、表１を参照されたい。

実施例２
撹拌機、水分離器および還流冷却器を具備した四つ口フラスコ内で、トリメチルヒドロキノン−１−アセタート１９．７ｇ（１００mmol）およびγ−ブチロラクトン２５mlを、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら約１１０℃（オイルバスの温度１１５℃）に加熱した。触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸）を添加した後、イソフィトール３６．４ml（１００mmol）を０．８ml／分の速度で添加した。イソフィトールの添加が完了した後、反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を８０℃に冷却し、ヘプタン５０mlで３回抽出した。合わせたヘプタン相を減圧下で蒸発させ、粘性油状物を得た。これを、それぞれの場合の（all-rac）−α−トコフェリルアセタート含量について分析し、その収率を決定した。（触媒および溶媒を用いた）様々な反応条件下での（all-rac）−α−トコフェリルアセタートの収率については、表１を参照されたい。

実施例３
撹拌機、水分離器および還流冷却器を具備した四つ口フラスコ内で、トリメチルヒドロキノン−１−アセタート２９．５ｇ（１５０mmol）、炭酸エチレン１２０ｇおよびヘプタン１５０mlを、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加熱して（オイルバスの温度１４０℃）還流した。触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸）を添加した後、イソフィトール３６．４ml（１００mmol）を０．８ml／分の速度で添加した。イソフィトールの添加が完了した後、水約１．８mlを回収した。ヘプタンを約２０分以内の間、留去した。その後、反応混合物を１２５〜１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、ヘプタン１５０mlを炭酸相に添加して、反応混合物を８０〜９０℃で更に１０分間撹拌した。撹拌を終了して、反応混合物を５℃に冷却した。ヘプタン相を分離して減圧下で蒸発させ、粘性油状物を得た。これを、それぞれの場合の（all-rac）−α−トコフェリルアセタート含量について分析し、その収率を決定した。（触媒を用いた）様々な反応条件下での（all-rac）−α−トコフェリルアセタートの収率については、表１を参照されたい。

触媒の量は、イソフィトールの量に基づいている。ＰＣおよびＥＣが１．５：１の比で用いられたこと以外では、ＴＭＨＱ−１−Ａ／ＩＰのモル比が、１：１であり、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）が一水和物として用いられ、用いられた略語としては、ｖｉｔ．Ｅ＝ビタミンＥ（非エステル化）、ＥＣ＝炭酸エチレン、ｈｅｐｔ＝ヘプタン、ＤＥＫ＝ジエチルケトン、ＢｕＡｃ＝ｎ−ブチルアセタート、Ｂｕｌａｃ＝γ−ブチロラクトンが挙げられ、収率はそれぞれの場合のイソフィトールに基づいている。

実施例４
撹拌機、水分離器および還流冷却器を具備した四つ口フラスコ内で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート２９．５ｇ（１５０mmol）、炭酸エチレン１２０ｇおよびヘプタン１５０mlを、アルゴン雰囲気下で加熱して（オイルバスの温度１４０℃）還流した。触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、フルオロスルホン酸または硫酸）を添加した後、イソフィトール３６．４ml（１００mmol）を０．８ml／分の速度で添加した。イソフィトールを完全に添加した後、水約１．８mlを分離した。その後、反応混合物を還流下で１５分間加熱した。その後、撹拌を終了して、反応混合物を５℃に冷却した。ヘプタン相を分離して減圧下で蒸発させ、粘性油状物を得た。これを、それぞれの場合の（Ｅ，Ｚ）−（all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）含量およびＥ：Ｚ比について分析し、６の収率およびＥ：Ｚ比を決定した。様々な量の様々な触媒を用いた、それぞれの場合のイソフィトールに基づいた（Ｅ，Ｚ）−（all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（Ｅ：Ｚ＝２．２〜２．４：１）の収率については、表２を参照されたい。

触媒の量は、イソフィトールの量に基づいており、ｐ−ＴｓＯＨは、一水和物として用い、表２で用いた略語は、表１で用いたものを包含し、意味はそこに示されている；（１）＝（all-rac）−α−トコフェリルアセタート。

実施例５
撹拌機、水分離器および還流冷却器を具備した四つ口フラスコ内で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（４）２９．４３ｇ（１５０mmol）、炭酸エチレン１２０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１．１４mg（０．１mol％）およびヘプタン１５０mlを、１００℃（オイルバスの温度１３０℃）に加熱した。イソフィトール（３６．１８ml、１００mmol）を還流下で０．８ml／分の速度で添加した。更に５分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。ヘプタン相を分離して溶媒を減圧下（４０℃、１０ミリバール）で蒸発させた。黄色がかった油状物４９．４３ｇを得たが、それは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によれば、（Ｅ，Ｚ）−（all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）を６８％含有し、Ｅ：Ｚ比が２．２：１、４に基づいた６の収率が７１％であり、（all-rac）−α−トコフェリルアセタートは２％であった。

上記のとおり得られた油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔Merk 109385.1000, Kieselgel 60 (0.040-0.063mm)；溶離液１００％ｎ−ヘキサン１Ｌ-→ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル１０：１１Ｌ-→ｎ−ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（１０：２）の１．７Ｌ〕によって更に精製し、（６）を純度８９．４％、Ｅ：Ｚ比約３：１の薄黄色油状物として得た。油状物は、更に（all-rac）−α−トコフェリルアセタート０．７０％を含有していた。

Ｅ−およびＺ−異性体を、Spherisorb（登録商標）Si ５μｍカラムと、移動相としてのイソプロピルアセタート／ｎ−ヘキサン（４：１００）とを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができた。

Ｅ−異性体：

Ｚ−異性体：

実施例６
実施例５で得られた（Ｅ，Ｚ）−（all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートから、なかでも異性体（all-rac）−酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルエステル（９）を同定し、クロマトグラフィーで以下のとおり分離した。

最初のステップにおいて、微量の炭酸エチレン、フィタジエンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを、９０℃および２ｘ１０^-2ミリバールで留去した。蒸留した材料を、Spherisorb（登録商標）Si ５μｍカラムと、移動相としてのイソプロピルアセタート／ｎ−ヘキサン（４：１００）とを用いたＨＰＬＣにかけた。異性体（Ｚ，ＲＳ，ＲＳ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル（７）、および（Ｅ，ＲＳ，ＲＳ）−酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルエステル（８）の他に、異性体（all-rac）−酢酸４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−３−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルエステル（９）を同定した〔スプリット注入器（split injector）、ＨＰオートサンプラ（７６７３）およびＨＰ質量選択検出器（５９７３）を具備したＨＰガスクロマトグラフィー装置（６８９０）；カラム：５％フェニルメチルシロキサン溶融シリカ（Restek）、３０ｍｘ０．２８ｍｍ、フィルム０．５μｍ；キャリアガス：Ｈｅ；流速１．５ml／分（一定流速）；スプリット比約１：２５〕。

分離した（all-rac）−酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルエステル（９）の分析データは、以下のとおりである：

実施例７
使用した溶媒（ヘプタン、トルエン、ジエチルケトン、ｎ−ブチルアセタートまたはγ−ブチロラクトン）中の（Ｅ／Ｚ）−（all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）の０．３４〜０．５２Ｍ原液を調製した。

この溶液２．５ml（またはヘプタンの場合、その１．５mlと追加として炭酸エチレン１．２ｇ）を、アルゴン下のSchlenk管に移して、触媒（メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸）を添加し、反応混合物を１００℃（オイルバスの温度）で１時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、トルエン、ジエチルケトンおよびｎ−ブチルアセタートの場合には、溶媒を減圧下で留去した。γ−ブチロラクトンの場合、反応混合物をヘプタン約１．５mlで３回抽出した。二相溶媒系の炭酸エチレンおよびヘプタンの場合、相を分離して、ヘプタン相を真空濃縮した。それぞれの場合において、残余の油状物または溶液を（all-rac）−α−トコフェリルアセタート（１）含量について分析し、その収率を決定した。様々な反応条件下（用いた触媒、出発原料６に基づく触媒量、および溶媒）での（all-rac）−α−トコフェリルアセタートの収率については、表３を参照されたい。

表３で用いた略語は、表１で用いたものを包含し、意味はそこに示されている。

実施例８
実施例７の手順と同様であるが、反応時間および触媒量（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物または硫酸）の量を増加させており、表４に表した結果が得られた：

触媒の量は、出発原料６の量に基づいており、表２で用いた略語は、表１で用いたものを包含し、意味はそこに示されている；（１）＝（all-rac）−α−トコフェリルアセタート。

実施例９
（all-rac）−酢酸４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルエステル（９）１．４mg（３．１５ｘ１０^-3mmol）を、炭酸プロピレン０．１mlおよびヘプタン０．２mlに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．５mg（２．６３ｘ１０^-3mmol）を添加した後、反応混合物を１２０℃（オイルバスの温度）に９０分間加熱した。ヘプタン相のガスクロマトグラムによって、純度９８．５％（ＧＣ面積％）の環化生成物（all-rac）−α−トコフェリルアセタートが同定された。

実施例１０
ヘキサンで洗浄することによって鉱油を除いた水素化ナトリウム分散液（鉱油中に５０％）２．１ｇ（４３．７mmol）に、アルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド９０mlを添加し、そして約５℃に冷却した後、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート７．３８ｇ（３８mmol）を添加した。約３０分後に、ジメチルホルムアミド３０ml中の臭化フィチル（天然フィチルから製造したばかりのもの）１６．４ｇ（４５．６mmol）を、０℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度に加温しながら１時間撹拌し、その後、脱イオン水３００mlおよびジエチルエーテル２００mlで急冷した。有機相を分離して、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、低温の２Ｎ水性水酸化ナトリウム、水およびブラインで逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過および蒸発させて、琥珀色の液体２０．０ｇを得た。ヘキサン／エチルアセタート１％→３％を用いた、この材料のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、（Ｅ，Ｒ，Ｒ）−４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート１５．６ｇを薄黄色油状物として得た；［α］_D ²⁵＝−０．４４°（ヘキサン中で１．１３％）。

実施例１１
実施例１０と同様に、少量の（Ｚ，Ｒ，Ｒ）−フィトールを含む異なるバッチの天然のフィトールを用いた。フィトールから臭化フィチルへの変換と、続く２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートでのＯ−アルキル化反応の後、クロマトグラフィー精製すると、（Ｅ／Ｚ，Ｒ，Ｒ）−４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）が、Ｅ：Ｚ比９８．７：１．３（ＨＰＬＣ分析）の黄色油状物として得られた。

実施例１２
更に実施例１０と同様に、（Ｅ，Ｚ，all-rac）−フィトールのバッチを用いて臭化フィチルに変換し、続いて２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートでのＯ−アルキル化反応によって、（Ｅ／Ｚ，all-Ｅ）−４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）を得た。得られた黄色油状物のクロマトグラフィー精製の後、ＨＰＬＣ分析によって生成物が、Ｅ：Ｚ比７８．３：２１．７であることが示された。

実施例１３
四塩化炭素１００ml中の（Ｅ，Ｒ，Ｒ）−４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（５）６．７６ｇ（１４．３mmol）を、約−３０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エテラート０．４４ml（３．５８mmol）を滴下した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応の経過をモニタリングしながら、溶液を−２８〜−２２℃で撹拌した。１８分の反応時間の後、ＴＬＣによって出発材料が３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート（６）に完全に変換されたことが示されたら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlを添加して、反応物を急冷した。混合物を脱イオン水２００mlおよびジエチルエーテル２００mlに注入した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を脱イオン水およびブラインで逐次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して蒸発させ、黄色油状物７．１ｇを得て、それをヘキサン、２％エチルアセタート含有ヘキサン、および５％エチルアセタート含有ヘキサンを用いたシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのクロマトグラフィーにかけた。（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールアセタート１．３６ｇ、および（Ｅ，Ｒ，Ｒ）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート４．００ｇが得られた；［α］_D ²⁵＝０．１０°（ヘキサン中で１．９８％）。

Claims

（ａ）非プロトン性有機溶媒中、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールを表す）で示される硫黄（VI）含有触媒の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをイソフィトールまたはフィトールによってＣ−アルキル化すること、または
（ｂ）極性非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをハロゲン化フィチルによってＯ−アルキル化し、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを転位反応にかけること、のどちらかを含み、そして、
それぞれについて、場合によりそうして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを閉環反応にかけて、トコフェリルアセタートを生成することを含む、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートと、場合によりそれからトコフェリルアセタートを製造する方法。
非プロトン性有機溶媒中、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールを表す）で示される硫黄（VI）含有触媒の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをイソフィトールまたはフィトールによってＣ−アルキル化することを含む、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを製造するための請求項１記載の方法。
極性非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをハロゲン化フィチルによってＯ−アルキル化し、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを転位反応にかけることを含む、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを製造するための請求項１記載の方法。
溶媒の存在下または非存在下で、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートまたはその異性体、つまり（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルアセタート、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−３−エニル）−フェニルアセタートまたは４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕−フェニルアセタートを酸性触媒で処理することによって、前記アセタートを閉環反応にかけることを含む、トコフェリルアセタートの製造方法。
非プロトン性有機溶媒中、式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールを表す）で示される硫黄（VI）含有触媒の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをイソフィトールまたはフィトールによってＣ−アルキル化し、そうして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを溶媒の存在下または非存在下で、酸性触媒で処理することによってそれを閉環反応にかけてトコフェリルアセタートを生成することを含む、トコフェリルアセタートを製造するための請求項１記載の方法。
極性非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下で、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートをハロゲン化フィチルによってＯ−アルキル化し、そうして得られた４−Ｏ−フィチル−２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを転位反応にかけ、そうして得られた３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートを溶媒の存在下または非存在下で、酸性触媒で処理することによってそれを閉環反応にかけてトコフェリルアセタートを生成することを含む、トコフェリルアセタートを製造するための請求項１記載の方法。
Ｃ−アルキル化で用いられる式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨで示される硫黄（VI）含有触媒が、硫酸、フルオロスルホン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１、２および５のいずれか１項記載の方法。
Ｃ−アルキル化で用いられる非プロトン性有機溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒、特に脂肪族もしくは環状ケトン、例えばジエチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロペンタノンもしくはイソホロン；脂肪族もしくは環状エステル、例えばエチルアセタート、イソプロピルアセタートもしくはγ−ブチロラクトン；または炭酸ジアルキルもしくは炭酸アルキレン、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレンもしくは炭酸プロピレンであるか、あるいは非極性非プロトン性有機溶媒、特に脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンもしくはオクタン；または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンであるか、あるいは両種の非プロトン性有機溶媒、好ましくは極性非プロトン性有機溶媒としての炭酸エチレンおよび／または炭酸プロピレンと、非極性非プロトン性有機溶媒としてのヘキサン、ヘプタンまたはオクタンとを含有する二相性溶媒系である、請求項１、２、５および７のいずれか１項記載の方法。
Ｃ−アルキル化で用いられる式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨで示される硫黄（VI）含有触媒が、どちらか用いられるフィトールまたはイソフィトールのモル量に基づいて、約０．０１mol％〜約１mol％の量で、好ましくは約０．０５mol％〜約０．１mol％の量で存在する、請求項１、２、５、７および８のいずれか１項記載の方法。
Ｃ−アルキル化が、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃、最も好ましくは約１００℃〜約１２７℃の温度で実行される、請求項１、２および５〜８のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化で用いられるハロゲン化フィチルが、臭化フィチルまたは塩化フィチル、好ましくは臭化フィチルである、請求項１、３および６のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化で用いられる塩基が、水素化ナトリウムである、請求項１、３、６および１１のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化で用いられる非プロトン性有機溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒、特に脂肪族もしくは環状ケトン、例えばジエチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロペンタノンもしくはイソホロン；脂肪族もしくは環状エステル、例えばエチルアセタート、イソプロピルアセタートもしくはγ−ブチロラクトン；炭酸ジアルキルもしくは炭酸アルキレン、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレンもしくは炭酸プロピレン；またはジアルキルホルムアミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジブチルホルムアミドである、請求項１、３、６、１１および１２のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化のための塩基が、２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートの量に対して過剰に、特に約５〜約３０％、好ましくは約１０〜約２０％のモル過剰で用いられる、請求項１、３、６および１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化が、約−２０℃〜約＋３０℃、好ましくは約−１０℃〜約＋１５℃、最も好ましくは約１００℃〜約１２７℃の温度で実行される、請求項１、３、６および１１〜１４のいずれか１項記載の方法。
Ｏ−アルキル化の後の転位反応が、適切には非プロトン性有機溶媒中、酸性触媒、特にフリーデル−クラフツ触媒、例えば三フッ化ホウ素エテラートの存在下で、約２０℃未満の温度で実行される、請求項１、３、６および１１〜１５のいずれか１項記載の方法。
非プロトン性有機溶媒が、アルカン、例えばヘキサン；ハロゲン化アルカン、例えば四塩化炭素；またはこれらの２種の非プロトン性有機溶媒の混合物、例えばヘキサンと四塩化炭素との混合物である、請求項１６記載の方法。
転位反応が、約−２８℃〜約−２３℃の温度で実行される、請求項１６また１７記載の方法。
閉環が、前記アセタートを式：Ｒ¹ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはアリールを表す）で示される硫黄（VI）含有触媒、特に硫酸、フルオロスルホン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である酸性触媒で処理することによって実行される、請求項１、４〜６のいずれか１項記載の方法。
閉環が、極性非プロトン性有機溶媒中、特に脂肪族もしくは環状ケトン、例えばジエチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロペンタノンもしくはイソホロン；脂肪族もしくは環状エステル、例えばエチルアセタート、イソプロピルアセタートもしくはγ−ブチロラクトン；または炭酸ジアルキルもしくは炭酸アルキレン、例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレンもしくは炭酸プロピレン中で実行される、請求項１、４〜６および１９のずれか１項記載の方法。
閉環で用いられる触媒が、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートのモル量に基づいて、約０．０１mol％〜約１０mol％の量で、好ましくは約０．１mol％〜約５mol％の量で存在する、請求項１、４〜６、１９および２０のいずれか１項記載の方法。
閉環反応が、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１４０℃の温度で実行される、請求項１、３、６および１１〜１４のいずれか１項記載の方法。
立体異性体（Ｅ，all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート、（Ｚ，all-rac）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート、（Ｅ，Ｒ，Ｒ）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートおよび（Ｚ，Ｒ，Ｒ）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタートのそれぞれを包含する化合物３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセタート。
化合物４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−〔３−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−ブタ−３−エニル〕フェニルアセタート。