JP2002284776A

JP2002284776A - （全ｒａｃ）−α−トコフェロールの製造

Info

Publication number: JP2002284776A
Application number: JP2002005681A
Authority: JP
Inventors: Bonrart Werner; ヴェルナー・ボンラート; Thomas Netscher; トーマス・ネットシェル; Ulrich Wietelmann; ウルリッヒ・ヴィーテルマン
Original assignee: Roche Vitamins AG
Current assignee: DSM Nutritional Products AG
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-15
Publication date: 2002-10-03
Also published as: EP1227089A1; ATE250596T1; KR20020062203A; US20020161247A1; CN1365977A; DE60200037D1; DK1227089T3; CN1190431C; DE60200037T2; US6700002B2; EP1227089B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ビタミンＥ群の中でもっとも活性が高く工業
的にもっとも重要な一員である（全−ｒａｃ）−α−ト
コフェロールを、腐食、毒性、排水の汚染、望ましくな
い副生物の生成等の問題なく製造する方法の提供。【解決手段】トリメチルヒドロキノンとイソフィトー
ル又はフィトールとの触媒反応によって（全ｒａｃ）−
α−トコフェロールを製造する方法（下記反応式）であ
って、有機溶媒中、触媒としての水素トリス（オキサラ
ト）ホスファート又はその付加物の存在下で反応を実施
することを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、溶媒中でのトリメ
チルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）とイソフィトール（Ｉ
Ｐ）又はフィトール（ＰＨ）との酸触媒反応による（全
ｒａｃ）−α−トコフェロールの新規な製造方法に関す
る。公知であるように、（全ｒａｃ）−α−トコフェロ
ール（又は従来技術でたいてい「ｄ，ｌ−α−トコフェ
ロール」と呼ばれていた）は、ビタミンＥ群の中でもっ
とも活性が高く工業的にもっとも重要な一員である２，
５，７，８−テトラメチル−２−（４′，８′，１２′
−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−
トコフェロール）のジアステレオ異性体混合物である。

【０００２】

【従来の技術】溶媒又は溶媒系中、触媒又は触媒系の存
在下でのＴＭＨＱとＩＰ又はＰＨとの反応によって
「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」（以下で考察する文献
ではそう呼ばれる）を製造する方法が数多く文献に記載
されている。これらの方法は、Karrerら、Bergelら及び
Smithらの研究〔それぞれHelv. Chim. Acta 21, 52
0 et seq. (1938), Nature 142, 36 et seq.
(1938)ならびにScience 88,37 et seq. (1938)及び
J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 et seq. (1939)
を参照〕までさかのぼる。Karrerらは、無水塩化亜鉛
（ＺｎＣｌ₂、ルイス酸）の存在下、ＴＭＨＱ及び臭化
フィチルからｄ，ｌ−α−トコフェロールの合成を実施
し、一方、BergelらだけでなくSmithらもまた、ＴＭＨ
Ｑ及びＰＨを出発原料として使用している。後年には、
主に改良、たとえば代替の溶媒及びルイス酸が開発され
た。Karrerらの研究から、１９４１年には、触媒系Ｚｎ
Ｃｌ₂／塩酸（ＨＣｌ）の存在下、ＴＭＨＱとＩＰとの
反応に基づく、技術的に興味深いｄ，ｌ−α−トコフェ
ロール製造方法が開発された（米国特許第２，４１１，
９６９号）。その後の公表物、たとえば特開昭６０−５
４３８０、同６０−６４９７７及び同６２−２２６９６
７〔それぞれChemical Abstracts (C. A.) 103,123
731s (1985), C. A. 103, 104799d (1985)及びC.
A. 110, 39217r (1989)〕が、触媒系として、亜鉛
及び／又はＺｎＣｌ₂ならびにブレンステッド（プロト
ン）酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえばＨＣｌ、
トリクロロ酢酸、酢酸など、特にＺｎＣｌ₂／ＨＣｌの
存在におけるこの反応を記載している。これらの方法及
びＺｎＣｌ₂をブレンステッド酸と組み合わせて利用す
るさらなる公表された方法の欠点は、酸の腐食性及び触
媒反応に要する多量のＺｎＣｌ ₂の結果としての亜鉛イ
オンによる排水の汚染である。

【０００３】三フッ化ホウ素（ＢＦ₃）又はそのエーテ
ラート（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ）の存在下におけるＴＭＨＱと
塩化フィチル、ＰＨ又はＩＰとの反応によるｄ，ｌ−α
−トコフェロールの製造が、ドイツ国特許第９６０７２
０号及び第１０１５４４６号ならびに米国特許第３４４
４２１３号に記載されている。しかし、ＢＦ₃もまた、
腐食性を有する。

【０００４】また、触媒系としてのルイス酸、たとえば
ＺｎＣｌ₂、ＢＦ₃又は三塩化アルミニウム（ＡｌＣ
ｌ₃）、強酸、たとえばＨＣｌ及びアミン塩の存在下に
おけるＴＭＨＱとＩＰ又はＰＨとの反応が、欧州公開特
許（ＥＰ）第１００４７１号公報に記載されている。よ
り以前の公開特許ＤＯＳ２６０６８３０では、ＩＰ又は
ＰＨをアンモニア又はアミンで前処理したのち、ＺｎＣ
ｌ₂及び酸の存在下でＴＭＨＱとの反応を実施してい
る。いずれの場合でも、腐食問題が起る。

【０００５】ＴＭＨＱ及びＩＰからｄ，ｌ−α−トコフ
ェロールを製造するためのさらに興味深い方法は、分離
したＴＭＨＱ−ＢＦ₃又は−ＡｌＣｌ₃錯体及びニトロ化
合物を使用する溶媒混合物を使用することを含む（ＤＯ
Ｓ１９０９１６４）。この方法は、穏やかな反応条件を
伴なうため、望ましくない副生成物の形成を大きく回避
させる。ＩＰ及び溶媒混合物塩化メチレン／ニトロメタ
ンの使用に基づくｄ，ｌ−α−トコフェロールの収率は
７７％と記されている。しかし、このような溶媒混合物
の使用は不利である。

【０００６】金属イオン（Ｚｎ²⁺、Ｓｎ²⁺及びＳｎ⁴⁺）
のカチオン交換樹脂錯体を使用するＴＭＨＱとＩＰとの
反応によるｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造が、Bul
l. Chem. Soc. Japan 50, 2477-2478 (1977)に開
示されている。多数欠点があるが、中でも、不十分な収
率でしか生成物を与えない。

【０００７】ＴＭＨＱとＩＰとの反応の触媒としてのマ
クロレティキュラー型イオン交換体、たとえばAmberlys
t（登録商標）15の使用が米国特許第３４５９７７３号
に記載されている。しかし、ｄ，ｌ−α−トコフェロー
ルを必要な純度で得ることはできていない。

【０００８】ＥＰ６０３６９５は、酸性触媒、たとえば
ＺｎＣｌ₂／ＨＣｌ及びイオン交換体の存在下における
ＴＭＨＱとＩＰ又はＰＨとの反応による液体又は超臨界
二酸化炭素中でのｄ，ｌ-α−トコフェロールの製造を
記載している。報告されている収率は不十分である。

【０００９】塩化鉄（II）、金属鉄及びＨＣｌガス又は
水性溶液からなる触媒系の存在下における反応がＤＯＳ
２１６０１０３及び米国特許第３７８９０８６号に記載
されている。より少ない副生成物の形成は、ＺｎＣｌ₂
／ＨＣｌを使用する前記方法と比較して有利である。し
かし、腐食問題及び塩化物汚染が同等に不利である。

【００１０】ＴＭＨＱとＩＰとのｄ，ｌ−α−トコフェ
ロールへの反応の興味深い代替は、トリフルオロ酢酸又
はその無水物を触媒として使用することを含む（ＥＰ１
２８２４）。この方法では、ＨＣｌを避けることができ
るが、触媒は比較的高価である。

【００１１】ＴＭＨＱとＩＰとの反応のための触媒とし
てのヘテロポリ酸１２−タングトリン酸又は１２−タン
グストケイ酸の使用は、React. Kinet. Catal. Let
t. 47 (1), 59-64 (1992)ではじめて記載された。
種々の溶媒を使用して、ｄ，ｌ−α−トコフェロールを
約９０％の収率で得ることができた。

【００１２】ｄ，ｌ−α−トコフェロールの合成のため
の文献〔ＥＰ６５８５５２、Bull.Chem. Soc. Japan
68, 3569-3571 (1995)〕に記載されているさらなる
方法は、反応の触媒としての、種々のランタニドトリフ
ルオロメタンスルホナート（トリフラート）、たとえば
スカンジウムトリフルオロメタンスルホナートの使用に
基づく。約１０％まで過剰のＩＰを使用して、この方法
は、９８％までの収率を与える。

【００１３】たとえば塩化スカンジウム及び他の金属塩
（イットリウム、ランタンなど）による処理によってイ
オン交換されたベントナイト、モンモリロナイト又はサ
ポナイトの、ＴＭＨＱとＩＰ又はＰＨとの反応の触媒と
しての使用は、欠点として、多量の触媒を必要とする
〔ＥＰ６７７５２０、Bull. Chem. Soc. Japan 69,
137-139 (1996)〕。

【００１４】ＥＰ６９４５４１の例によると、炭酸エス
テル、脂肪酸エステル及び特定の混合溶媒系のような溶
媒を使用すると、ＴＭＨＱとＩＰとのα−トコフェロー
ルへの反応を高い収率及び高い生成物純度で達成するこ
とができる。例示された触媒反応は、ＺｎＣｌ₂／ＨＣ
ｌによって実施されている。この方法の欠点は、亜鉛イ
オンによる排水の汚染に加えて、使用されるＺｎＣｌ₂
触媒量が通常多大なことである。

【００１５】ＷＯ９７／２８１５１によると、ＴＭＨＱ
とＩＰとの酸触媒反応は、溶媒としての環式カーボナー
ト又はα−ラクトン中で実施することができる。好まし
い触媒は、オルトホウ酸とシュウ酸、酒石酸もしくはク
エン酸の混合物又は三フッ化ホウ素エーテラートであ
る。

【００１６】ＥＰ７８４０４２には、ｄ，ｌ−α−トコ
フェロールを製造するためのＴＭＨＱとＩＰとの酸触媒
反応をはじめとする、種々の縮合反応、たとえばフリー
デル−クラフツ縮合におけるプロトン性酸触媒としての
水素ビス（オキサラト）ボレートの使用が記載されてい
る。

【００１７】ＷＯ９８／２１１９７は、脂肪族及び環式
ケトン又はエステルならびに芳香族炭化水素のようなタ
イプの非プロトン性溶媒中で、ビス（トリフルオロメチ
ルスルホニル）イミド又はその金属塩を場合によっては
強いブレンステッド酸とともに触媒として使用する、Ｔ
ＭＨＱ及びＩＰからのｄ，ｌ−α−トコフェロールの製
造を記載している。

【００１８】ＥＰ１０００９４０では、同じ種類のビス
（トリフルオロメチルスルホニル）イミド触媒を使用し
て、溶媒としての超臨界二酸化炭素又は亜酸化窒素中で
ｄ，ｌ−α−トコフェロール製造方法を実現しうること
が示されている。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】前記考察から、公知の
方法の大部分が相当な欠点を抱えていることが明らかで
ある。たとえば、三フッ化ホウ素のような酸触媒を使用
するすべての方法で腐食問題が起る。また、三フッ化ホ
ウ素付加物に伴なって毒性問題が起り、鉄又は亜鉛を使
用すると、金属イオンによる排水の汚染が起り、それは
今日ではもはや受け入れられない。方法によっては、望
ましくない副生成物、たとえばフィチルトルエン及びク
ロロフィトールの形成が特に深刻な問題である。たいて
いの場合、収率は不十分である。

【００２０】本発明の目的は、公知の手法の欠点を有し
ない、溶媒中、触媒の存在下でトリメチルヒドロキノン
とイソフィトール又はフィトールとの反応によって（全
ｒａｃ）−α−トコフェロールを製造する方法を提供す
ることである。これに関して、使用される触媒は腐食作
用をもたないか、少なくとも大幅に減少させられてお
り、非毒性であり、たとえば塩素化副生成物又は重金属
イオンで環境を汚染せず、所望の反応をできるだけ選択
的に高い収率で触媒することが必要である。さらには、
触媒は、少ない実際の触媒量でその活性を示すべきであ
り、分離させやすく、数回再使用可能であるべきであ
る。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明のこの目的は、有
機溶媒中、触媒としての水素トリス（オキサラト）ホス
ファートの存在下、トリメチルヒドロキノンとイソフィ
トール又はフィトールとの反応を実施することによって
達成される。

【００２２】反応そのものは、ＩＰとの反応のみを示す
以下の反応スキームで表される。

【００２３】

【化１】

【００２４】したがって、トリメチルヒドロキノンとイ
ソフィトール又はフィトールとの触媒反応によって（全
ｒａｃ）−α−トコフェロールを製造するための本発明
の方法は、有機溶媒中、触媒としての水素トリス（オキ
サラト）ホスファートの存在下で反応を実施することを
特徴とする。

【００２５】以下の式

【００２６】

【化２】

【００２７】を有する触媒は、以前に開示されてはいな
い。これは、非プロトン性有機溶媒中、五塩化リンをシ
ュウ酸と反応させ、反応中に発生する塩化水素を反応混
合物から除去することにより、非常に簡単に製造するこ
とができる。この反応は、次式によって示される。

【００２８】

【化３】

【００２９】シュウ酸は、できる限り無水状態であるべ
きである。必要ならば、たとえば周知の手順にしたがっ
て、乾燥剤での処理によって事前に乾燥させるべきであ
る。水素トリス（オキサラト）ホスファートを製造する
ための反応は、五塩化リンを溶媒中のシュウ酸に加える
か、シュウ酸を溶媒中の五塩化リンに加えるかによって
実施することができる。いずれの場合でも添加は少しず
つである。非プロトン性有機溶媒としては、低級脂肪族
モノもしくはジエーテル、たとえばジエチルエーテルも
しくはジメトキシエタン、環式エーテル、たとえばテト
ラヒドロフラン、低級ジアルキルカーボナート、たとえ
ばジメチルもしくはジエチルカーボナート、アルキレン
カーボナート、たとえばエチレンもしくはプロピレンカ
ーボナート、Ｃ₅〜Ｃ₁₂アルカン、芳香族炭化水素、た
とえばベンゼンもしくはトルエン、部分的又はペルハロ
ゲン化された脂肪族もしくは芳香族炭化水素又は前記非
プロトン性有機溶媒の２種以上の混合物を使用すること
が適当である。使用される溶媒の溶媒和力に依存して、
両方の反応体は、少なくとも部分的にその中に溶解する
か、たとえば炭化水素を溶媒として使用する場合、その
中で懸濁状態で存在する。水素トリス（オキサラト）ホ
スファートを製造するための反応は、約−２０℃〜約１
２０℃の温度範囲、好ましくは約０℃〜約１００℃の温
度範囲で実施することが好都合である。シュウ酸と五塩
化リンとのモル比は、好適には３：１（当量比）又はそ
れよりもわずかに高い、すなわち、シュウ酸がわずかに
過剰である。好都合には、約５％以下過剰のシュウ酸を
使用する。反応中、塩化水素ガスが連続的に発生し、反
応混合物からのその効率的な分離を、種々の方法、たと
えば不活性ガス、たとえば窒素又はアルゴンを混合物に
連続的に通しながらのストリッピングによって、減圧下
又は混合物から溶媒を連続的に留去しながら反応を実施
することによって、還流下の反応の終了時に混合物を加
熱することによって、又はそのような方法手段二つ以上
の組み合わせによって促進することができる。たとえば
ジエチルエーテルを溶媒として使用する特定の場合、発
生する塩化水素を液−液分離によって除去することもで
きる。そのような場合、反応混合物は二つの液相、すな
わち、所望の水素トリス（オキサラト）ホスファートを
そのエーテル錯体の形態で含み、塩化水素をほとんど含
まない、よりちょう密な下相と、塩化水素が蓄積し、エ
ーテルへの生成物の乏しい溶解性のせいで生成物がほと
んど存在しない希薄な上相とになる。上相を下相から除
去することができ、その下相をエーテルで１回以上抽出
すると、存在する塩化水素を除去することができる。そ
して、主に水素トリス（オキサラト）ホスファートジエ
チルエーテラート付加物（特に式〔Ｐ^-（Ｃ₂Ｏ₄）₃〕Ｈ
⁺・４（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ）からなる残りの油相を室温で数分
間の減圧乾燥に付して、結合していないエーテル溶媒及
び、望むならば、結合したエーテルの少なくとも一部を
除去すると、それにより、油が結晶質の固体に転換す
る。各場合とも、付加物の正確な組成は乾燥条件に依存
する。ジエチルエーテルとの典型的な付加物は、水素ト
リス（オキサラト）ホスファート１分子あたりジエチル
エーテル平均約２分子を有する。

【００３０】種々の要因、たとえばバッチ重量、反応体
付加速度、使用する溶媒及び反応温度に依存して、水素
トリス（オキサラト）ホスファートを製造するための実
際の反応は通常、数分から数時間のうちに完了する。

【００３１】触媒は、精製せずに本発明の方法に使用す
ることができ、たとえば、その調製から残るいくらかの
溶媒を含有するにもかかわらず、使用することができ
る。実際には、これは、溶液、たとえば脂肪族エーテル
又はジアルキルもしくはジアルキレンカーボナート溶
液、たとえば触媒を調製したところの溶媒中の溶液で加
えることもできる。そのうえ、溶媒、特に脂肪族エーテ
ル、たとえばジエチルエーテルとの付加物、たとえば前
記式〔Ｐ^-（Ｃ₂Ｏ₄）₃〕Ｈ⁺・４（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ）の固形
付加物又はさらなるジエチルエーテルとの付加物、好ま
しくは水素トリス（オキサラト）ホスファート１分子あ
たりジエチルエーテル平均約２分子を有する付加物とし
て使用してもよい。そのようなジエチルエーテルとの付
加物が、本発明の方法で使用するための触媒の好ましい
形態である。

【００３２】本発明の（全ｒａｃ）−α−トコフェロー
ルの製造方法に関して、驚くことに、ブレンステッド酸
である触媒水素トリス（オキサラト）ホスファートの使
用の結果として、望ましくない副生成物フィタジエンが
少量しか形成されないことがわかったが、化学文献か
ら、アルコール、特にアリル構造のアルコール（たとえ
ばＩＰ又はＰＨ）が酸の存在で容易に脱水することが公
知である。新規な触媒の他の利点は、その容易で廉価な
調製と、処理における重金属ならびに硫黄及びフッ素含
有化合物の不在である。

【００３３】本発明の範囲で使用することができる溶媒
は、極性非プロトン性溶媒及び非極性有機溶媒である。
極性非プロトン性有機溶媒の適当なクラスは、脂肪族及
び環式ケトン、たとえばジエチルケトン及びイソブチル
メチルケトンならびにシクロペンタノン及びイソホロ
ン、環式エステル、たとえばγ−ブチロラクトンならび
にジアルキル及びアルキレンカーボナート、たとえばジ
メチルカーボナート及びジエチルカーボナートならびに
エチレンカーボナート及びプロピレンカーボナートを含
む。非極性有機溶媒の適当なクラスとしては、脂肪族炭
化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン及びオクタンなら
びに芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン及び
キシレン類を挙げることができる。各タイプの溶媒の２
種以上の混合物を使用することができる。反応は、単一
溶媒相、特に極性非プロトン性有機溶媒、たとえば溶媒
としてのγ−ブチロラクトン又はプロピレンカーボナー
トだけの中で実施してもよいし、二相溶媒系、特に、一
方の相としての極性非プロトン性有機溶媒、たとえばエ
チレン及び／又はプロピレンカーボナートと、他方の相
としての非極性有機溶媒、たとえばヘプタンとからなる
系で実施してもよい。

【００３４】本方法は、約５０℃〜約１５０℃、好まし
くは約９０℃〜約１２５℃、もっとも好ましくは約１０
５℃〜約１２０℃の温度で実施することが好都合であ
る。

【００３５】さらには、反応混合物中に存在するトリメ
チルヒドロキノンとイソフィトール／フィトールとのモ
ル比は、約１：１〜約２．５：１、好ましくは約１．
５：１〜約２．２：１、もっとも好ましくは約２：１で
ある。

【００３６】使用される触媒の量は、触媒と、より少な
いモル量にあるエダクト（トリメチルヒドロキノン又は
イソフィトール／フィトール）（普通は、トリメチルヒ
ドロキノンよりもむしろイソフィトール又はフィトー
ル）とのモル比が好都合には約０．００５：１００〜約
４：１００である。すなわち、触媒の量は、好都合に
は、より少ないモル量にあるエダクトの量の約０．００
５モル％〜約４モル％である。この情報において、「触
媒の量」とは、触媒が不純であろうと、溶媒、たとえば
ジエチルエーテルとの付加物の形態にあろうと、存在す
る純粋な水素トリス（オキサラト）ホスファート、すな
わち式〔Ｐ^-（Ｃ₂Ｏ₄）₃〕Ｈ⁺の重量をいうものと理解
されよう。

【００３７】好都合には、どちらが使用されようともイ
ソフィトール又はフィトール１０mmolあたり有機溶媒約
１０〜１００ml、好ましくは約２０〜４０mlが使用され
る。

【００３８】処理を二相溶媒系、特に極性非プロトン性
有機溶媒、たとえばアルキレンカーボナート、たとえば
エチレンもしくはプロピレンカーボナートと、非極性有
機溶媒、たとえば脂肪族炭化水素、たとえばヘプタンと
からなる系で実施するならば、非極性溶媒と極性溶媒と
の容量比は、好都合には約０．３：１〜約５：１、好ま
しくは約１：１〜約３：２の範囲にある。

【００３９】そのうえ、本方法は、好都合には不活性ガ
ス雰囲気、好ましくは気体窒素又はアルゴン下で実施さ
れる。

【００４０】実際の反応は一般に約０．２〜約２０時
間、好ましくは約０．５〜約１時間継続する。

【００４１】本発明の方法は、バッチ式又は連続的、好
ましくは連続的に、一般には場合によっては非常に簡単
な方法で、たとえばイソフィトール又はフィトールを、
そのまま又は溶液中で、トリメチルヒドロキノン及び触
媒の懸濁液又は溶液に少しずつ加えることによって実施
することができる。イソフィトール又はフィトールを加
える速度は重要ではない。好都合には、イソフィトール
／フィトールは、約３分〜約３時間、好ましくは約５分
〜約１．５時間かけて連続的に加える。イソフィトール
／フィトール添加及びその後の適切な反応期間が完了し
たのち、有機化学で従来から使用されている手法によっ
て処理を実施する。

【００４２】望むならば、得られた（全ｒａｃ）−α−
トコフェロールを、標準的手法によってその酢酸塩、コ
ハク酸塩、ポリ（オキシエチレン）コハク酸塩、ニコチ
ン酸塩及びさらなる公知の適用形態に転換することがで
きる。

【００４３】本発明の方法は、使用する触媒を容易に分
離し、数回再利用することを可能にする。

【００４４】本発明の方法における触媒の使用における
利点は、（全ｒａｃ）−α−トコフェロールの高い収率
に加えて、腐食の回避、重金属イオンによる排水汚染の
回避、高い選択性及び反応後、混合物からの製造された
（全ｒａｃ）−α−トコフェロールの容易な単離であ
る。さらには、アリル構造のアルコール、たとえばイソ
フィトール及びフィトールに対する酸の作用から生じる
傾向のある脱水生成物、いわゆるフィタジエンの量は、
ｄ，ｌ−α−トコフェロールの製造で副生成物として製
造される傾向があるフラン誘導体の量と同様、本発明の
方法では、許容しうる最小量に保持される〔たとえば、
Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569-3571 (1995)
を参照〕。

【００４５】以下の例（２〜４）によって本発明の方法
を説明する（最初の例１は、これまで開示されていない
触媒、水素トリス（オキサラト）ホスファートの製造を
例示する）。

【００４６】

【実施例】例１水素トリス（オキサラト）ホスファート(触媒）の調製手順（ａ）５００mlの三つ口反応フラスコで、シュウ酸５２．９５
g（５８８mmol、３％過剰量）をジエチルエーテル３０
０mlに溶解した。このシュウ酸のエーテル性溶液を、五
塩化リン３９．５９g（１９０．２mmol）を少しずつ５
分以内に加えて処理した。添加中、反応混合物は還流温
度まで暖まった。五塩化リンの添加が完了したのち、反
応混合物を還流温度で２時間保持すると、その間、全部
で６．５リットル（約２７０mmol、理論量の約２８％）
の塩化水素ガスが発生したため、除去した。

【００４７】次に、混合物を室温まで冷ました。得られ
た二相流体から上相を分別し、下相をジエチルエーテル
各２００mlで４回洗浄した。はじめに除去した上相及び
四つのエーテル性洗液（上相）の分析は、はじめ３．９
０mmol/g（合計７２０mmol）であった酸含量が洗浄のた
びに急速に少なくなることを示した（最終的には、四回
目のエーテル性洗浄で０．０６１mmol/g、合計８mmo
l）。

【００４８】残る下相を減圧下、７０℃の最終浴温度で
乾燥状態まで蒸発させて、微晶質の白色固体を得た。こ
れは、ジエチルエーテルとの付加物の形態にある目的の
水素トリス（オキサラト）ホスファートであった。

【００４９】手順（ｂ）集中凝縮器、熱電対、ＫＧＰ攪拌器及び加熱マントルを
装備した１リットルの四つ口反応フラスコで、ジエチル
エーテル４９０g（７００ml）に溶解した乾燥シュウ酸
１５８．９g（１．７６４mol）を、五塩化リン１１８．
８g（０．５７２mol）を滴下漏斗から少しずつ２０分以
内に加えて処理した。添加中、反応混合物は、比較的強
くガス（塩化水素）を発生させながら還流温度（３６
℃）まで暖まった。五塩化リンの添加が完了したのち、
反応混合物を還流温度で１４０分間保持すると、その
間、全部で１７．０リットル（約０．６８８mol、理論
量の約１４％）の塩化水素が生成した。

【００５０】次に、混合物を室温まで冷ました。得られ
た二相流体から、上相を分別し、目的生成物を含む下相
をジエチルエーテル各約１２０gで５回洗浄した。前記
手順と同様、はじめに除去した上相及びエーテル性洗液
の分析は、酸含量がはじめに除去した相から最後のエー
テル性洗液相までで急速に少なくなることを示した。

【００５１】残る下相、油状物をＣ₆Ｄ₆分光法によって
分析した。この分析から、この油状物が、分子あたり約
４個の（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ単位を有する水素トリス（オキサ
ラト）ホスファートのジエチルエーテル付加物から主に
なることが立証された。油状の水素トリス（オキサラ
ト）ホスファート−ジエチルエーテル付加物約２０mlを
減圧下、室温で１０分間乾燥させた。短期間のうち、油
状物が凝固するのが観察され、得られた固体の重量は１
７．７gであった。乾燥をさらに室温で３時間、４５〜
５０℃で２時間継続し、その後、重量は１４．１gで一
定であった。重量損失は、水素トリス（オキサラト）ホ
スファート１モルあたりジエチルエーテル１モルの除去
に対応した。生成物は、ジエチルエーテルとのその付加
物の形態の微晶質の水素トリス（オキサラト）ホスファ
ートからなるものであり、そのうち、分析が、１グラム
あたり２．７mmolのリン（Ｐ）含量を示した。

【００５２】例２トリメチルヒドロキノン７．５６g（４９．５mmol）
を、使用する溶媒又は溶媒混合物に懸濁させた。単一溶
媒、すなわちγ−ブチロラクトン、ジエチルケトン又は
プロピレンカーボナートの場合、そのような溶媒５０ml
を使用し、アルキレンカーボナート、すなわちエチレン
及び／又はプロピレンカーボナートと脂肪族炭化水素、
すなわちヘプタンとの溶媒混合物の場合、各５０mlを使
用した。その後、触媒水素トリス（オキサラト）ホスフ
ァート約０．５又は約１．０モル％（使用するイソフィ
トールの量を基準）を、分子１個あたりジエチルエーテ
ル３．３個と推定される付加物の形態で加えた。次に、
混合物を５０〜１５０℃の範囲の温度に加熱し、アルゴ
ン雰囲気下、イソフィトール１０g（１１．９ml、３３m
mol）を約２０分かけて混合物に少しずつ加えた。その
後、反応混合物をアルゴン下、還流温度でさらに３０分
間攪拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタして
反応の進行を観察した。（全ｒａｃ）−α−トコフェロ
ールへの転換の完了を確認したのち、この生成物を、反
応混合物を約６０〜８０℃に冷まし、相を分離させ（適
当ならば）、減圧下で溶媒を留去することによって反応
混合物から回収した。

【００５３】ガスクロマトグラフィー保持時間を信頼し
うるサンプルの保持時間と比較することにより、生成物
の明確な同定を実施した。結果を以下の表１に提示す
る。

【００５４】

【表１】

【００５５】Jeffsol（登録商標）は、Huntsman社（PO
Box 15730, Austin, Texas 78761, USA/Antwerp
2030, Belgium）から市販されている、エチレンカー
ボナートとプロピレンカーボナートとの１：１混合物で
ある。

【００５６】例３種々のモル％量の触媒を使用し（使用するイソフィトー
ルの量に基づく）、溶媒がすべての場合、Jeffsol（登
録商標）５０mlとヘプタン５０mlとの二相溶媒系であっ
たことを除き、例２の手順を繰り返した。結果を以下の
表２に提示する。

【００５７】

【表２】

【００５８】例４イソフィトール（ＩＰ）の添加時間を変更したうえで種
々のモル％量の触媒及び種々の二相溶媒系を使用して、
原則的に例２の手順を繰り返した。結果を以下の表３に
提示する。

【００５９】

【表３】

【００６０】本発明は以下の通りである。（１）トリメチルヒドロキノンとイソフィトール又はフ
ィトールとの触媒反応によって（全ｒａｃ）−α−トコ
フェロールを製造する方法であって、有機溶媒中、触媒
としての水素トリス（オキサラト）ホスファートの存在
下で前記反応を実施することを特徴とする方法。（２）前記触媒水素トリス（オキサラト）ホスファート
を、溶媒、特に脂肪族エーテル、好ましくはジエチルエ
ーテルとの付加物として使用するか、溶液、特に脂肪族
エーテル又はジアルキルもしくはアルキレンカーボナー
ト、たとえば前記触媒を調製した溶媒中の溶液で加え
る、（１）記載の方法。（３）脂肪族もしくは環式ケトン、環式エステル、ジア
ルキルもしくはアルキレンカーボナート又は脂肪族もし
くは芳香族炭化水素又は前記溶媒の２種以上の混合物
を、（全ｒａｃ）−α−トコフェロールを製造する前記
反応を実施する有機溶媒として使用する、（１）又は
（２）記載の方法。（４）前記溶媒が、ジエチルケトン、イソブチルメチル
ケトン、シクロペンタノン、イソホロン、γ−ブチロラ
クトン、ジメチルカーボナート、ジエチルカーボナー
ト、エチレンカーボナート、プロピレンカーボナート、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエンも
しくはキシレン又はそれらの溶媒の２種以上の混合物で
ある、（３）記載の方法。（５）前記反応を、二相溶媒系、好ましくは、一方の相
としてのエチレン及び／又はプロピレンカーボナート
と、他方の相としてのヘプタンとの二相溶媒系中で実施
する、（１）〜（４）のいずれか１項記載の方法。（６）触媒として使用される水素トリス（オキサラト）
ホスファートの量が、より少ないモル量にあるトリメチ
ルヒドロキノン又はイソフィトール／フィトールの量を
基準にして、約０．００５モル％〜約４モル％である、
（１）〜（５）のいずれか１項記載の方法。（７）いずれを使用するとしてもイソフィトール又はフ
ィトール１０mmolあたり有機溶媒約１０〜１００ml、好
ましくは約２０〜４０mlを使用する、（１）〜（６）の
いずれか１項記載の方法。（８）前記反応を、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは
約９０℃〜約１２５℃、もっとも好ましくは約１０５℃
〜約１２０℃の温度で実施する、（１）〜（７）のいず
れか１項記載の方法。（９）反応混合物中に存在するトリメチルヒドロキノン
とイソフィトール／フィトールとのモル比が、約１：１
〜約２．５：１、好ましくは約１．５：１〜約２．２：
１、もっとも好ましくは約２：１である、（１）〜
（８）のいずれか１項記載の方法。（１０）イソフィトール又はフィトールを、そのまま又
は溶液中で、トリメチルヒドロキノン及び触媒の懸濁液
又は溶液に少しずつ加える、（１）〜（９）のいずれか
１項記載の方法。（１１）連続的に実施される、（１）〜（１０）のいず
れか１項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウルリッヒ・ヴィーテルマンドイツ国、デー−61381 フリードリヒスドルフ、ロートハイマー・シュトラーセ 19 Ｆターム(参考） 4C062 FF16 4H039 CA42 CH10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】トリメチルヒドロキノンとイソフィトー
ル又はフィトールとの触媒反応によって（全ｒａｃ）−
α−トコフェロールを製造する方法であって、有機溶媒
中、触媒としての水素トリス（オキサラト）ホスファー
トの存在下で前記反応を実施することを特徴とする方
法。