KR20010091948A - 아세트산 촉매 용액을 재순환시키면서트리메틸하이드로퀴논을 이소피톨과 축합시켜알파-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법 - Google Patents

아세트산 촉매 용액을 재순환시키면서트리메틸하이드로퀴논을 이소피톨과 축합시켜알파-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법 Download PDF

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크레츠슈테판
후트마허클라우스
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펠드만 마르틴 및 봅 후베르트
데구사 아게
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Abstract

본 발명은 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨을 물로 추출 가능하거나 수혼화성인 극성 용매/물 혼합물 속에서 할로겐화 아연 및 수성 프로톤산, 및 임의로 원소 금속으로 이루어진 촉매 시스템의 존재하에 축합시킨 후, 생성된 α-토코페롤을 아실화하고 촉매 시스템을 재순환시킴으로써 재순환 공정으로 α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아세트산 촉매 용액을 재순환시키면서 트리메틸하이드로퀴논을 이소피톨과 축합시켜 알파-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법{Process for the production of alpha-tocopherol acetate by condensation of trimethylhydroquinone with isophytol with recycling of an acetic catalyst solution}
본 발명은 반응이 물로 추출 가능한 또는 수혼화성인 극성 양성자성 용매, 특히 아세트산 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 할로겐화 아연 및 수성 브뢴스테드산, 및 임의로 제3 성분으로서 원소 금속으로 이루어진 촉매 시스템의 존재 하에 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨을 축합시켜 알파-토코페롤 아세테이트를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 알파-토코페롤(α-토코페롤)을 수득하기 위한 축합 후, 상 분리가 수행되어, 아세트산 수성 촉매 상을 분리하고, 물로부터 분리된 생성물 용액을 적당한 온도에서 축합후 수성 추출에 의한 후처리 후 수득된 촉매의 용액 및 생성물 상에 존재하는 잔여 촉매 성분, 루이스산/앙성자산의 존재 하에 적합한 아실화제로 에스테르화하고, 적합한 방법으로 아실화를 재생하고, 아세트산촉매 용액으로서 반응에 반송시킨다.
TMHQ = 트리메틸하이드로퀴논
Ac2O = 아세트산 무수물
AcOH = 아세트산
LM = 용매
α-토코페롤 및 이의 유도체는 식품 첨가제, 산화방지제, 순환 자극제, 세포 노화 저하제로서 및 관련 분야에 유용하다. α-토코페롤 아세테이트(비타민 E 아세테이트)와 적합한 실리카와의 분말상 배합물은 식품 첨가제용으로 상업적으로 공지되어 있다.
주로 기술되어진 방법은 α-DL-토코페롤, 즉 에스테르화되지 않고, 비-저장-안정성, 감광성 형태의 비타민 E의 생성에 관한 것이다. 이들 방법에 따라, α-토코페롤은 물의 축합과 함께 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 초기에 생성되고, 개별 단계에서 화학량론적량의 아실화제로 에스테르화되어 비타민 E아세테이트를 수득한다. 이 방법은 다음 반응식으로 나타낸다.
선행 기술에 따라, 출발 물질은 일반적으로 트리메틸하이드로퀴논(TMHQ)이고, 다양한 촉매 시스템을 사용하여 이소피톨과 반응시킨다[참조: US 2 411 969, Hoffmann LaRoche; DE 3 203 487, BASF; US 3 708 505, Diamond Shamrock; US 4 239 691, Eastman Kodak; DE-OS 4243464, US 5 523 420, EP 0 694 541, DE 196 03 142]. 이러한 반응에 사용되는 촉매는 일반적으로 루이스산, 특히 할로겐화 아연 및 프로톤산, 특히 염산 또는 브롬화수소산의 배합물이다. 염화아연 및 기체상 염화수소의 혼합물이 반응 동안 생성되는 물을 공비 증류에 의해 용매와 함께 제거하거나 증류에 의해 수성산으로서 제거하는 통상의 축합 촉매 시스템으로서 유익하게 사용된다. EP 0 100 471 및 DE 26 06 830에 따라 제3 촉매 성분으로서 아민 또는4급 암모늄 염을 가하여 특히 우수한 수율이 수득된다. EP 0 850 937 A1은 또한 아민, 특히 양성자화 상태에서 4급 암모늄 염의 형태로 존재하는 것으로 생각되는 트리데실아민(TDA x HCl)의 추가 사용을 기술한다.
일단 반응이 완료되면, 시판되는 저장-안정성 비타민 E 아세테이트를 수득하기 위해 생성물을 아세틸화하여야 한다.
달성되는 수율과 관련하여 매우 경제적인 이러한 방법의 한가지 단점은 다량의 염화아연의 사용 및 추출 분리에 의해 야기되는 폐수에 관한 것이다. 촉매 성분은 통상 축합 후 물로 추출하거나, 물 및 메탄올의 혼합물로 추출한다. 이러한 방법에서, 조 토코페롤 상으로부터 프로톤산/루이스산의 혼합물 및 상 전이 촉매 둘 다를 제거할 수 있지만, 이러한 후처리 후, 촉매의 존재가 아세트산 무수물과의 온화하고 선택적인 아실화에 요구되므로 조 토코페롤 상은 적당한 온도에서 더이상 아실화될 수 없다.
상기한 특허 문헌에서, 아세트산 무수물에 의한 아실화는 100℃를 초과하는 승온에서 수행하거나, 또는 촉매를 다시 첨가한다. 이와 관련하여, 유기 염기 및 루이스산 또는 프로톤산 둘 다가 조 토코페롤 아실화용 촉매로서 기술되어 있다. 일단 반응이 완료되면, 촉매 및 형성된 아세트산은 물과 적합한 유기 추출제를 사용하는 추출에 의해 분리시켜야 한다. 에스테르화 반응이 적당한 온도에서 수행되어야 할 경우, 이에 따른 공정은 총 2개의 복잡한 추출 단계를 포함한다. 후속적인 아세틸화가 촉매의 존재하에 아세트산 무수물을 환류시킴으로써 순수하게 열적으로 수행될 경우, 상응하는 에너지를 투입할 필요가 있다.
TMHQ와 이소피톨의 축합 동안에, 추출에 필요한 물 이외에, 촉매 용액을 불활성시키는 물이 또한 반응 동안 형성되기 때문에, 추출 후에 발생하는 상기한 할로겐화 아연 수용액을 간단하게 재순환시킬 수는 없다[참조: Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, (1995), pp. 3569 et seq. 및 Bull. Chem. Soc. Jpn., 69, (1996), p. 137, left hand column]. 물을 사용하여 추출된 할로겐화 아연 상(약 20 내지 60중량%의 ZnCl2)을 재순환시키고 이를 축합용으로 재사용하려는 시도로 인해 반응 수율이 감소되고 생성물 품질이 더욱 불량해진다. 미분된 할로겐화 아연을 재생시키기 위해 이러한 촉매 수용액을 증발시키는 공정은 고형물을 취급하기가 복잡하고, 경제적이지 못하다.
발데니우스(Baldenius) 등의 유럽 특허 제0 850 937 Al호에서, 반응은 물과 비혼화성이거나 단지 약간 혼화성인 용매 중에서 수행되고, 촉매 상은 반응 후에 물로 추출되고, 수성 상이 약 60 내지 90%로 농축되면, 생성되는 촉매 용액은 20 내지 200℃에서 반응에 반송된다. 이러한 공정의 단점은 할로겐화 아연 혼합물이 실온에서 매쉬(mash) 형태를 취하고, 따라서 이러한 목적용으로 고안된 특정 펌프에 의해서만 운반될 수 있다는 사실이다. 액체 형태의 촉매를 수득하기 위해서, 매쉬는 적합한 온도로 가열되어야 하고, 이는 또한 상당한 비용을 수반한다.
반응 동안 순수한 물질로서 프로톤산, 특히 염산을 기상 형태로 이러한 공정에 또한 도입할 필요가 있다. 촉매 매쉬의 재순환으로 인해 반응 시스템에 들어오는 물과 반응 동안 발생하는 물은 반응 동안 공비 증류에 의해 연속적으로 제거된다. 일단 ZnCl21mol당 1.5mol의 H2O가 도입되면, 물의 공비 제거는 일어날 수 없다는 것을 주시해야 한다. 그러나, 물의 양이 많을수록, 촉매가 완전히 불활성화된다.
또 다른 중요한 단점은 아실화 촉매가 또한 촉매 용액의 수성 추출 동안 유기 상으로부터 제거된다는 사실이다. 이러한 공정이 사용될 경우, 추가의 단계에 새로운 촉매를 첨가하거나, 아실화 반응을 열적으로 수행하는 것 이외에는 선택의 여지가 없고, 이는 에너지 면에서 고가이다. 이러한 단점은, 축합 및 후아세틸화 둘 다를 축합 후에 고가의 새로운 촉매를 첨가할 필요없이 적당한 온도에서 수행할 수 있도록 하는 촉매/용매 매트릭스를 제공하는 본 발명에 의해 달성될 수 있는 목적을 발생시킨다.
용매의 선택은, 축합 용매가 또한 후속적인 후처리 및 궁극적으로 촉매 재순환 매질을 미리 결정하기 때문에, 특히 중요하다.
에스테르를 함유하는 용매를 사용하면, 특히 수용액 형태로 촉매를 재순환시키는 것이 경제적으로 필수적일 경우에, 반응 동안 물의 존재로 인해 추가의 어려움을 발생시킨다. 물의 농도, 축합에 필요한 온도 및 결국 에스테르의 선택이 비누화도를 결정한다. 단쇄 알콜의 에스테르는 특히 비누화되는 경향이 강하여 축합 반응을 위해 용이하게 재순환가능한 용매로서 적합하지 않다. 이러한 방법에서, 용매로서 사용된 에스테르는 복잡한 분리 공정으로 생성물로부터 제거되어야 하거나, 용매가 재순환 공정에 반송될 경우 축적되는 유기 산 및 알콜을 유도한다.
상기한 문헌을 제외하고, 기술된 공정은 반응에 사용된 촉매 용액의 후처리에 관하여는 전혀 언급하고 있지 않다.
본 발명의 목적은 α-DL-토코페롤 에스테르를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하고, 반응 동안 수득된 촉매 상을 후처리 후 촉매 활성을 감소시키지 않고 반응에 직접적으로 반송될 수 있도록 재생시키는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 활성 촉매 용액이 쉽게 취급할 수 있고, 쉽게 배분할 수 있는(액체) 형태로 재순환시키고, 수율을 감소시키거나 생성물 품질을 손상시키는 촉매 용액을 재사용하도록 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 축합 및 적당한 온도에서 수행되는 비타민 E 아세테이트를 수득하기 위한 "동일 반응계"에서 형성된 비타민 E를 에스테르화하는데 필요한 아세트산 무수물을 사용하는 반응을, 축합 및 후아세틸화 전에 촉매를 반복 분배할 필요 없이, 동시에 열적 후아세틸화를 피하지 않고 가능하도록 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 적당한 온도는 100℃ 미만의 온도로서 간주되어야 할 것이다.
본 발명의 목적은 아세트산 무수물을 사용하는 반응 및 아세틸화가 둘 다 적당한 온도에서 수행되고, 당해 반응과 후속의 아세틸화가 동일한 촉매 시스템을 사용하여 수행되고, 촉매가, 반복되는 재순환시에도 촉매 활성을 손실하지 않으면서 실온(약 25℃)에서 용액으로서 용이하게 취급할 수 있고 펌핑할 수 있는 상태로 존재하는 아세트산 수용액의 형태로 재순환될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 문제는 수성 할로겐화수소산, 할로겐화아연 및, 임의로, 원소 금속, 특히 아연을 포함하는 촉매 시스템을 사용하고 용매로서 아세트산을 사용함으로써 해결할 수 있다. 아세트산 속에서 고선택 반응을 수행하면, 일단 축합 반응이 완료되는 경우, 간단한 상분리에 의해, 생성물을 함유하는 유기상으로부터 아세트산 상으로서 대부분의 축합 촉매와 함께 반응수를 분리하는 것이 가능해지는데, 여기서, 활성 촉매 성분은, 적당한 온도에서 효과적으로, 그리고 선택적으로 수행될, 아실화제, 특히 아세트산 무수물을 사용하는 후속의 아세틸화를 위해 충분한 농도로 유기상에 잔류한다. 이는 동일한 촉매 시스템이, 촉매를 축합용과 아실화용으로 추가로 배분할 필요없이 사용될 수 있게 하는 동시에, 아실화가 0 내지 60℃의 적당한 온도에서 수행될 수 있게 한다. 아세트산 촉매상(촉매상 I 및 II)에서 물을 효과적으로 분리한다는 것은, 아실화제가 물의 존재하에서는 화학량론적으로 소모되기 때문에, 비타민 E 아세테이트를 제조하는데 필요한 아세트산 무수물의 양을 감소시킬 수 있음을 의미한다.
이와 관련하여, 유기 카복실산, 특히 아세트산을 용매로서 사용하면, 비타민 E 아세테이트가 증류전에 96%를 초과하는 수율로 수득되며, 반응 후에는, 아실화제의 부재하에서도, 주생성물인 비타민 E 이외에 상당량의 비타민 E 아세테이트가 이미 존재한다. 주생성물의 존재는, 비타민 E와 아세트산 간의 "동일 반응계내" 에스테르화와 축합 촉매의 존재하에서 발생하는 물의 형성에 의해 설명될 수 있다.
축합 반응후의 촉매 용액용으로 바람직한 용매 및 추출제로서 아세트산을 사용하면, 촉매 용액을, 촉매 활성 성분이 증류시 전혀 손실되지 않으며, 생성된 촉매 용액이 활성의 손실없이 반응에 반송될 수 있는 방식으로 아세트산과 물을 간단히 증류시킴으로써 재생성될 수 있는, 용이하게 취급할 수 있는 아세트산 수용액의 형태로 재순환시킬 수 있다. 수성 아세트산 촉매 상을 생성시키는, 축합 반응 후 수행되는 토코페롤 상의 상분리로 인하여, 추출제 및 물을 추가로 가하지 않고도, 적당한 온도, 특히 20 내지 40℃의 온도에서 아실화를 수행하기에 충분한 농도의 촉매 성분을 포함하는 조 토코페롤 상을 제공할 수 있다. 따라서, 촉매 용액을 분배하고 펌핑하는 복잡한 설비가 사실상 간소화된다.
대부분의 촉매는, 적합한 촉매 농도가 유기 상에서 여전히 유지되어, 적당한 온도에서 온화한, 매우 선택적인 후아세틸화를 가능하게 하는 아세트산 상(촉매 상 I)의 단순 상 분리에 의해 비타민 E/비타민 E 아세테이트 상으로부터 축합 반응 후에 분리할 수 있다. 아세틸화 후, 촉매 잔류물을 수성 추출에 의해 비타민 E 아세테이트 상으로부터 제거하고, 생성된 수성 촉매 상(촉매 상 II)을 축합 후에 수득된 촉매 상 I과 합한다. 활성 촉매 성분이 증류물내에 포획되지 않게 하면서, 이들 촉매 상을 아세트산과 물과의 혼합물의 증류에 의해 가장 간단하게 후처리한다. 축합에 재사용될 수 있는 아세트산 농축 촉매 수용액(재순환 촉매 용액 III)이 잔류한다.
또한, 당해 촉매 용액은 실온에서 액체이고, 적당한 온도에서, 활성 촉매의용이하게 처리가능하고 배분가능한 제형을 구성한다.
본 발명의 방법은, 예를 들어, 하기 단순화된 플로우 챠트로 도시할 수 있다:
본 발명은, 용매로서의 아세트산 중에서 할로겐화 아연 및 프로톤산, 및 임의로, 원소 금속, 특히 아연으로 이루어진 촉매 시스템의 존재하에 적당한 온도에서 TMHQ와 피톨 유도체, 특히 이소피톨(IP)을 축합시킴으로써 α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법(여기서, 축합 반응 후, 축합 후 수득된 토코페롤/토코페롤 아세테이트를, 축합 후 아세트산 촉매 상의 분리 후 충분한 농도로 유기 상에 잔류하는 축합 촉매의 존재하에 적당한 온도에서 후아세틸화시키고, 아세트산 촉매 수용액은 재생시켜 재순환시킨다)에 관한 것이다. 사용되는 할로겐화 아연 촉매는특히 클로라이드 및 브로마이드, 및 이들 성분의 혼합물을 포함한다. 아연의 염기성 클로라이드 및 브로마이드, 즉 상응하는 옥시- 및 하이드록시할라이드는 또한 본 발명에 따른 방법을 위한 활성 촉매를 구성한다.
ZnX2및 HY(X = 할라이드, 하이드록사이드, 옥사이드; Y = 브뢴스테드산의 음이온), 및 임의로 제3 촉매 성분으로서 가해진 원소 금속, 특히 아연을 포함하는 촉매 시스템의 존재하에 방향족 구조 단위 TMHQ와 IP와의 축합은, 반응이 일반적으로 물로 추출가능하거나 수혼화성인 양성자성 용매, 특히 아세트산 중에서 수행되고, 축합 및 후속적인 아세틸화에 사용되는 촉매 용액(여기서, 촉매 용액은 전형적으로 할로겐화 아연 약 50 내지 90중량%, HY 1 내지 10중량%, 물 1 내지 30중량% 및 아세트산 1 내지 30중량%를 함유한다)이 ZnX2및 HY의 아세트산 수용액 형태로 반응에 도입되는 경우에, 우수한 수율로 진행된다. 활성 할로겐화 아연 성분 대 물의 몰비는 약 1:4이고, 할로겐화 아연 대 아세트산의 몰비는 1:10 내지 10:1이다.
이덕트(educt)로서 사용되는 성분의 반응은 아세트산중에서 고수율로 진행한다. 축합용 용매로서 통상 사용되는 에스테르와 비교하여, 아세트산은 a) 상응하는 통상의 에스테르는 산 촉매 및 물의 존재하에서 가수분해되는 경향이 있는 반면, 반응 조건하에서 불활성이고, b) 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 혼합물이 축합 단계에 이미 함유되므로, 후속 아세틸화 공정에서 아실화제의 양을 줄일 수 있으며, c) 수성 아세트산은 산 촉매를 추출하고 촉매상 I과의 축합에 의한 물을제거하는데 적합하고, d) 아세트산은 반응용 용매로서 및 활성 촉매 시스템용 용매 매질로서 동시에 사용될 수 있는 장점을 갖고 있으며, 재생 촉매상이 성분 HY의 서브-화학량론적 보충량으로 연속 순환되는 경우에서 조차 촉매 활성의 상실이 관측되지 않아 일정한 고선택성 및 고수율로 나타내어진다.
공정을 불연속적으로 수행하는 경우, 용매로서 사용되는 아세트산은 각각의 배치에 대해 새로이 첨가될 수 있다. 바람직한 양태에서, 제1 배치에서 아세트산 무수물과의 아세틸화 공정에서 제2 생성물로서 수득된 아세트산이 용매로서 사용된다. 도입된 TMHQ에 대한 아세트산의 농도는 약 10중량% 내지 300중량%의 양일 수 있으며, 최적의 결과는 통상적으로 TMHQ와 비교하여 아세트산 50중량% 내지 150중량%를 사용하여 수득된다.
물의 양은 다양한 범위내에서 변화될 수 있으며, 우수한 결과를 수득하기 위해서는 일반적으로 TMHQ에 대해 반응 혼합물중에 10-2내지 400mol%의 농도로 조절되어, TMHQ:물의 몰비는 4 내지 0.5(400mol% 내지 25mol%)가 바람직하다. 물의 양은 반응물중에 도입되는 물의 농도를 재순환된 촉매 용액 III 및 새로이 보충된 수성 HY(촉매/프로톤산)에 함께 가함으로써 수득될 수 있다. 반응 혼합물중의 물의 농도는 재순환 촉매상 III의 함수량에 의해 실질적으로 측정될 수 있다.
축합 반응은 촉매 성분 ZnX2/HY 및 임의의 원소 금속의 존재하에서 용매로서 아세트산중에서 0 내지 150℃의 온도에서 수행하며, 최적의 결과는 40 내지 120℃의 온도 범위내에서 수득된다. 후속 아세틸화 반응은 촉매 성분 ZnX2/HY 및 임의의원소 금속의 존재하에서 용매로서 아세트산중에서 0 내지 100℃의 온도에서 수행하며, 최적의 결과는 0 내지 40℃의 온도 범위내에서 수득된다.
공지된 특허 문헌에 따르면, 적당한 루이스산은 아연 염, 특히 할로겐화물, 예를 들면 염화아염 및 브롬화아연이며, 이러한 용어는 또한 반응 조건하에서 발생하는 상응하는 수산화물을 포함한다. 도입된 TMHQ에 대해 사용되는 루이스산의 양은 10mol% 내지 200mol%, 특히 20mol% 내지 50mol%이다. 재생성된 촉매 용액을 재순환시키는 경우, 루이스산 농도는 아세트산 재순환 수용액의 루이스산 함량에 의해 실질적으로 정해진다.
루이스산은 시판 성분으로서 반응에 도입할 필요는 없으며, 적당한 양의 할로겐화수소산과 상응하는 금속, 특히 아연을 혼합함으로써 동일계에서 제조할 수 있다. 일단, 촉매 용액이 재생성되면, 실제로 상응하는 모든 할로겐화 아연이 다시 검출될 수 있으며, 손실된 양은 금속 원소 및 수성 할로겐화수소산을 목적하는 농도까지 보충함으로써 보강되어진다.
특허 문헌에 따르면, 사용될 수 있는 프로톤산은 무기산, 특히 농축형 또는 수용액형의 할로겐화수소산이다. 염화수소 및 브롬화수소가 특히 농축된 수용액의 형태로 사용되는 경우, 특히 양호한 결과가 달성된다. 그러나, 황산, SO3농도가 다양하고 H0값이 -11.9 이하인 과산(예: 퍼플루오로알칸산)을 포함하는 황산/SO3혼합물, 또는 붕산과 옥살산의 혼합물이 산으로서 사용될 수 있다. 도입된 TMHQ에 대해 사용되는 프로톤산의 양은 0.01mol% 내지 100mol%, 특히 5mol% 내지 50mol%이다. 염산 및 브롬화수소의 농축 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
재생된 촉매 용액을 재순환시키는 경우, 프로톤산 농도는 아세트산 재생 수용액의 프로톤산 함량에 의해 실질적으로 정해진다.
원칙적으로, 이덕트와 촉매의 첨가 순서는 중요하지 않으며(이는 다른 성분의 혼합물에 최종적으로 가해진 IP에 적용되지 않는다), 아래에 기술된 예에 의해 이해될 것이다.
바람직한 양태에서, 당해 공정을 개시하는 경우, 용매(예를 들면, 아세트산 무수물에 의한 아실화 후 비타민 E 아세테이트 생성의 선행 배치로부터 수득되거나, 새로운 용매임)로서 사용되는 아세트산을 최초에 도입하고, 촉매 성분, 수성 할로겐화수소산 및 적당한 할로겐화 아연, 및 임의로 아연 원소를 그 속에 용해시킨다. 이 용액에 방향족 구조 단위 TMHQ를 가한다. 생성된 현탁액의 반응 온도를 조절한다. 임의로 아세트산 용액으로서의 IP를 상기 혼합물에 2 내지 4시간에 걸쳐 배분한다. 일단 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 두개의 정의된 상, 즉 촉매 상(촉매 상 I) 및 생성물 상(생성물 상 I)이 형성된다,
하부 중(heavy) 상은 제2 생성물로서 비타민 E/비타민 E 아세테이트를 함유하고 주로 촉매 성분의 아세트산 수용액으로 이루어진다. 촉매 상 I중의 생성물 성분(비타민 E 및 비타민 E 아세테이트)의 양은 생성된 생성물 총량의 대략 0.1 내지 5mol%, 통상적으로 0.5 내지 2mol%이다. 촉매 상에 존재하는 생성물 분획은 적합한 용매를 사용하여 간단히 추출함으로써 회수한 다음 상부 생성물 상과 혼합한다.
공정이 불연속적으로 수행되는 경우, 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트, 특히 알칸, 방향족 용매 또는 상응하는 에스테르에 대해 높은 용매력을 갖는 비극성 용매를 간단히 가할 수도 있다. 이와 같은 용매를 사용하여 간단히 교반함으로써, 촉매 상 I중의 비타민 E/비타민 E 아세테이트 함량은 단지 미량으로만 잔류하여 수율 손실이 거의 일어나지 않는 정도로 감소될 수 있다.
상부 상(생성물 상 I)은 촉매 성분 ZnX2및 HY의 잔사를 함유하고 추출제와 함께 주성분으로서 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트의 혼합물을 함유한다. 반응이 수행되는 방법에 따라, 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 비는 10:1 내지 1:1이고, 축합후 수득된 비는 통상 5:1 내지 2:1이다. 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 비에 대한 주요 측정 파라미터는 반응 용액중의 물의 농도 및 반응 온도, 특히 물이 시스템으로부터 공비적으로 제거되는 경우 비타민 E 아세테이트의 양이 증가되기 때문에 반응이 수행되는 방법으로서 확인될 수 있다.
상부 생성물 상에 잔류하는 촉매의 양은 중간 온도에서 비타민 E 아세테이트와 함께 존재하는 비타민 E의 에스테르화되지 않은 양을 아세틸화시키기에 충분하다.
생성물 상 I로부터 촉매 상 I을 상 분리한 후, 형성된 생성물 총량의 약 0.1 내지 5mol%를 구성하는 생성물 성분의 분획은 추출에 의해 촉매 상으로부터 제거된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추출제는 촉매 상과 불혼화성이거나 단지 약간 혼화성인 임의의 적합한 용매, 특히 지방족, 지환족 또는 방향족 용매이다. 이러한 측면에서 상기 용매의 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칼린, 리그로인, 석유 에테르, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들 용매의 할로겐화 유도체를 언급할 수 있다. 에스테르, 특히 카보네이트 에스테르 및 지방족 카복실산 에스테르, 및 지방족 알콜도 언급된 용매 그룹의 혼합물과 함께 상기 추출에 적합하다.
추출은 소량의 지방족 추출제를 사용하는 경우에도 매우 효율적으로 수행되는데, 이때 추출제의 양은 추출되는 촉매 상 I에 대해 10 내지 200중량%의 범위에서 변화될 수 있다.
사실상 비타민 E/비타민 E 아세테이트와 추출제로 이루어진 추출 상은 생성물 상 I과 혼합됨으로써, 형성된 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트를 주로 함유하는 생성물 상 I로 부가적으로 구성된 혼합 상인 생성물 상 II를 생성한다. 당해 상은 형성된 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트의 총량의 0.1 내지 5%를 함유하는 촉매 상 I으로부터 축합반응 및 추출시킨 후 형성된 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 총량의 95 내지 99.1%를 함유한다.
상기한 바와 같이, 촉매 상 I중의 생성물 함량은 또한 촉매 상과 불혼화성인 적당량의 수불용성 용매를 간단히 가함으로써 추출없이 0.1중량% 미만으로 감소시킬 수 있다. 이어서, 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 혼합물을 함유하는 생성물 상 I은 아실화제와 반응시킴으로써 중간온도에서 반응시킨다.
당해 방법에서, 상 분리후 수득된 생성물 상 I로부터 물을 거의 모두 제거할 수 있는데, 물은 아세트산 무수물을 추가로 소모시킴으로써 후속적인 아실화반응을 방해한다.
이어서, 아실화반응은 반응의 선택성 또는 속도에 거의 영향을 미치지 않는 수불용성 소수성 용매속에서 간단한 방법으로 수행된다. 수불용성 용매와 생성물 상 I의 용적비는 사용되는 용매의 성질에 따라 넓은 범위, 통상 0.5 내지 5의 범위에서 변화될 수 있다. 예를 들면 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소를 사용하거나 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 사용함으로써 우수한 결과가 수득된다.
후아세틸화반응은 배치식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있는데, 이때 생성물 상 I은 아세트산, 추출제, 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트로 구성된다. 재순환되는 상중에 존재하는 물의 잔류물은 임의의 경우 초기 반응 시스템에 존재하고 아세트산을 형성하는 과량의 아세트산 무수물을 가함으로써 임의로 제거된다. 유리한 양태에서, 생성물 상 I을 아세트산 무수물과 배합하고 이때 반응은 프로톤산/루이스산 촉매 시스템의 존재하에 실온에서도 효과적으로 촉매된다. 반응이 수행되는 방식과 촉매 성분의 농도에 의존하여 반응은 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도 범위 및 특히 바람직하게는 실온에서 진행할 수 있다.
반응이 종결되는 즉시 생성물 상 II가 수득되는데 이것은 비타민 E 아세테이트와 상대적으로 단지 1% 미만의 농도로 비타민 E를 함유한다. 이러한 생성물 상은 물과 임의의 보조용매, 특히 메탄올 또는 에탄올과 함께 촉매 추출에 의한 후속적인 단계에서 후처리되고 이때, 물과 불혼화성이거나 단지 약간 혼화성인 용매가 동시에 사용되어 상분리를 촉진시켜 수득된 수성 아세트산 촉매 상 II로부터 임의의 생성물 잔사가 제거될 수 있다. 수불용성 용매가 제1 상 분리(촉매 및 생성물 상 I의 생산)전에 이미 첨가된 경우, 어떠한 추가적인 용매도 이 시점에서 첨가될필요가 없고 촉매 잔사는 단순히 물 또는 물/보조 용매 혼합물로 추출된다.
가장 단순한 경우에 수성 추출 매질, 즉, 물의 양은 넓은 범위내에서 변할 수 있고 특히 사용되는 루이스산의 특성 및 목적하는 추출정도에 좌우된다. 생성물 상이 1 내지 10용적%의 물로 2회 또는 3회 세척되는 경우 우수한 결과가 성취된다. 상기 추출이 수행되는 방식은 비교적 중요하지 않고 역류 추출로서 연속적으로 수행될 수 있다. 가장 단순한 경우에, 생성물 상 II는 적당한 양의 물 또는 수성 알콜 용액과 함께 연속적으로 교반시킴으로써 추출된다.
촉매 상 I의 추출을 위해 이미 상기에 기재된 바와 같이 동일한 기준이 수성 촉매 상 II에 대한 추출제 선별에 적용된다. 동일 추출제에서 촉매 상 I 및 촉매 상 II의 추출을 수행하는 것이 바람직하다. 특히 임의로 다단계 역류 추출로서 생성물(비타민 E 아세테이트)과 촉매(ZnX2/HY)의 분리를 수행하는 것이 유리하다.
물과 임의로 메탄올 또는 에탄올과 같은 보조 용매와 함께 생성물 상 II를 추출시킨후 촉매 성분을 함유하는 아세트산 상, 촉매 상 II가 수득된다. 아실화 촉매를 함유하는 상기 촉매 상 II는 농축후 수득되는 촉매 상 I과 혼합된다. 수성 아세트산 촉매 상이 수득되고 이것은 전량의 활성 촉매 성분 ZnX2및 대부분의 활성 촉매 성분 HY를 함유한다.
상기 촉매 상은 적당한 가공에 의해 처리되어 일단 부분적으로 소모된 성분 HY가 재보충되어 수득된 촉매 성분을 함유하는 상, 즉, 촉매 상 III가 빌딩 블록 TMHQ 및 IP의 축합을 위해 재사용될 수 있다. 촉매 재생은 실질적으로 아세트산및/또는 물의 부분적인 제거를 포함하고 이때 촉매 성분 ZnX2및 HY는 실질적으로 농축된 물/아세트산 용액중에 잔존한다. 가장 단순한 경우에 혼합된 촉매 상 I 및 II는 상기 목적을 위해 증류되고 이때 물과 아세트산은 증류물로서 수득되고 HY는 증류물중에 농축된 수용액 형태로 포집되지 않는다.
증류 및 이와 관련된 촉매 상의 재생은 0.1Torr 내지 760Torr의 압력에서 수행된다. 증류에 의해 혼합된 촉매 상 I 및 II의 재생은 20℃ 내지 200℃의 온도 범위내에서 설정된 압력의 작용으로 수행된다. 저하된 압력과 상응하는 중간 정도의 온도에서 촉매 재생의 가능성은 사용되는 장치에 대한 물질을 선별하는데 있어서 추가의 잇점을 제공한다. 본 발명에 따른 또 다른 양태에서, 촉매 재생은 배합된 촉매 상 I 및 II를 증발시킴으로써 수행되고 또한 약간의 HY가 물 및 아세트산과 함께 증류에 의해 제거된다. 이어서, 생성된 촉매 상 III은 적당한 HY로 보충되어 완전한 촉매 활성이 유지되어야만 한다.
기술된 증류 방법과는 별도로, 혼합된 촉매 상은 또한 또 다른 방법, 특히 적합한 막을 사용하는 분리에 의해 물 및/또는 아세트산을 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 또 다른 방법에 따라, 활성 촉매 용액은 아세트산 및/또는 물의 선택적인 제거에 의해 농축되고 상기 기술된 바와 같이 아세트산/물 농축에 의해 활성 촉매 성분을 함유하는 촉매 용액 III가 다시 수득된다.
반복적인 재순환 후에도, 기술된 방법을 사용하여 수득된 촉매 용액 III은 0℃ 내지 200℃의 온도 범위내에서 충분히 낮은 점도를 가져 액체 상태에서 적합한 펌프에 의해 촉매 성분이 결정화되지 않고 전달될 수 있어 추가의 재순환 수단을필요로 하지 않는다. 사이클릭 성분 수가 증가함에 따라 관찰되는, 재생된 촉매 용액의 점도 증가는 축합 용매인 아세트산을 재생된 촉매 상에 대한 비율 이상으로 부가함으로써 직접적으로 개선시킬 수 있다. 본원의 경우에 희석제 및 용매로서 사용되는 아세트산은 또한 증류 동안 혼합된 촉매 상 I 및 II의 재생 동안 직접적으로 부가할 수 있다. 상기 방법에서, 촉매 시스템의 실질적으로 아세트산성의, 사실상 무수 용액이 재생된다.
용매로서 아세트산 중에서 TMHQ와 IP의 본 발명에 따른 축합 및 아세트산 및 ZnX2/HY를 함유하는 수성 촉매 용액으로서 촉매 용액을 재생하는 방법은 직접적으로 촉매 성분 HY의 보충없이 또는 거의 보충없이 사용되는 촉매의 지속적인 촉매 활성을 가능하게 하는 비타민 E 아세테이트의 효과적인 제조 방법을 구성한다.
본 발명에 따른 TMHQ 및 IP로부터 출발하여 비타민 E 아세테이트를 제조함으로써, 수용성이고, 물로 추출 가능한 용매, 특히 아세트산을 사용함으로써 축합 후 선택적인 생성물 형성을 달성하고 또한 비타민 E/비타민 E 아세테이트 및 아세트산으로 이루어진 수득된 생성물 상으로부터 축합 촉매를 분리하는 것을 가능하게 하는 용매/촉매 매트릭스를 수득하는 것이 가능한 것으로 입증된다.
일단, 촉매를 비타민 E/비타민 E 아세테이트 상으로부터 분리하면, 적합한 촉매 농도가 온화한 온도에서 적합한 아실화제를 사용하는 후속적인 아실화를 위해서 제공되는 반면, 아실화를 중단시키는 물의 함량은 동시에 감소된다. 적합한 아실화제를 사용한 아실화 후 생성물, 비타민 E 아세테이트를 수득하기 위해서, 촉매 상을 적합한 수성 추출제로 추출하고, 생성된 촉매 상을 물/아세트산을 제거하여재생시킴으로써, 온화한 온도에서 용이하게 다룰 수 있는 활성 촉매 상 III을 수득하고, 이를 활성 손실없이 촉매 용액으로서 반복적으로 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 예시한다. 축합 후 수득된 혼합물의 함량 및 생성물의 함량은 시판중인 제제(제조원: Fluka, 98.5% 비타민 E 아세테이트)에 대한 생성물의 비교 분석에 의해 정량화한다.
TMHQ = 트리메틸하이드로퀴논
IP = 이소피톨
TMHQ-DA = 트리메틸하이드로퀴논 디에스테르
실시예 1 내지 4
ZnBr2112.6g, 빙초산 300㎖(315g) 및 진한 브롬화수소산 12.64g(48중량%)를 우선 2ℓ 4구 플라스크에 도입하고 TMHQ(1.276mol) 194.1g을 교반시키면서 넣는다. 실온에서 간단하게 질소로 상기 시스템을 플러슁하고, 온도를 10분 동안 80℃로 승온시킨다. 이후, IP 395g(1.31mol)을 80℃에서 2시간 동안 부가하고 80℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다.
실온으로 냉각시킨 후, n-헥산 900㎖를 부가하고 생성물 상 I을 촉매 상 I로부터 분리시킨다. 화학량론적 양 이상의 아세트산 무수물을 반응 온도가 25℃를 초과하지 않는 방식으로 30분 동안 생성물 상 I에 부가한 후 추가로 15분 동안 반응을 계속하게 한다.
n-헥산 350㎖ 및 물 250㎖를 반응 용액에 부가하고 혼합물을 약 10분 동안격렬하게 교반시킨다. 유액을 분별 깔대기로 분리시키고 유기상을 물 50㎖로 2회 세척한다.
수득된 생성물 상 III을 60℃ 및 1mbar에서 회전 증발기에서 일정한 중량으로 증발시킨다. 회수된 n-헥산은 후속 추출에 재사용할 수 있다. 일단 용매를 회전 증발기에서 제거한 다음, 정량 HPLC 분석에 따라 95.2%의 비타민 E 아세테이트 함량을 갖는 황색 오일 615.7g을 수득한다. 따라서, TMHQ에 대한 수율은 97.2%이다.
물을 함유하는 2개의 아세트산 추출물(촉매 상 I)을 촉매 상 II와 혼합하고 클레이센 스틸헤드(Claisen stillhead)를 장착한 리비그 농축기로 이루어지는 단순 증류에 의해 146℃의 최저 온도로 증발시킨다.
이후, 잔사(보라색 용액) 154.4g을 수득하며 이는 실온에서 용이하게 펌프로 퍼올리고 다룰 수 있다는 점에서 구별된다. 실온에서 연장된 저장 후에도 용액의 고체화는 관찰되지 않는다. 바닥 생성물의 조성은 다음과 같다:
71.3% ZnBr2
3.6% HBr
17.9% 물
5% AcOH
촉매 재순환으로부터의 증류물은 HBr을 전혀 함유하지 않는다. 활성 촉매 성분의 부족한 농도를 보충한 후, 상기 촉매 용액은 3회 재순환되며, 촉매 활성의 감소는 전혀 관찰되지 않는다. TMHQ에 대한 하기 수율의 비타민 E 아세테이트가연속적으로 수득된다:
실시예 2: 1회 재순환: 97.0%
실시예 3: 2회 재순환: 96.8%
실시예 4: 3회 재순환: 97.5%
실시예 5 내지 8
실시예 1을 재수행하고(=실시예 5), 생성된 잔류물을 표 1에 기재되어 있는 양의 ZnBr2, HBr 및 아세트산과 함께 제공한다. 분석용 조성물을 완전히 정량화하기 위해, 각 경우에 수득된 촉매 용액의 10중량%를 제거하고 새로운 촉매 성분으로 대체한다.
실시예 9 및 10
하기 실시예는, 선택적인 촉매반응에 요구되는 브롬화아연의 "동일 반응계내" 농도를 제공하는 촉매 시스템으로서 브롬화아연 대신에 수성 HBr과 아연 원소의 혼합물을 사용할 수 있다. 촉매 용액을 재순환시키는 경우, 선택된 배출 속도의 결과로서 브롬화아연이 손실되므로, 새로운 사이클 개시시에 아연 및 HBr을 부가하는 것이 좋다. 실시예 9에서, 브롬화아연은 실시예 1에서와 같이 초기에 사용되는데, 실시예 9의 촉매 용액이 재순환되는 경우, Zn 및 HBr만을 공급한다.
실시예 10에서, Zn 1.32g(20mmol; TMHQ에 대해 1.6mol%)을 가한다. 이를 증류시켜 함수량을 조절하기 전에 촉매 성분을 촉매상 Ⅲ에 공급한다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
본 발명은 α-DL-토코페롤 에스테르를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하고 반응 동안 수득된 촉매 상을 후처리 후 촉매 활성을 감소시키지 않고 반응에 직접적으로 반송될 수 있도록 재생시킨다.

Claims (7)

  1. i) 초기에 수득된 α-토코페롤이 수성 촉매 상으로부터 분리되고 아실화제로 에스테르화되고,
    ii) 수성 추출에 의한 후처리 후에 수득된 촉매 용액이 재생성되고 아세트산을 함유하는 용액이 반응으로 반송되며,
    iii) 할로겐화 아연과 프로톤산을 포함하는 촉매 혼합물이 농축되어 액체 형태로 반응으로 재도입됨을 특징으로 하는, 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨을 물로 추출가능하거나 수혼화성인 극성 용매/물 혼합물 속에서 할로겐화 아연 및 수성 프로톤산, 및 임의로 원소 금속으로 이루어진 촉매 시스템의 존재하에 축합시킴으로써 재순환 공정으로 α-토코페롤 아세테이트를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 사용되는 할로겐화 아연이 클로라이드, 브로마이드, 옥시클로라이드, 하이드록시클로라이드, 옥시브로마이드, 하이드록시브로마이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 사용되는 프로톤산이 염산 및 브롬화수소산이고 원소 금속이 아연인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아세트산이 용매로서 및 촉매 용액에 대한 추출제로서 사용되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아세트산 무수물이 아실화제로서 사용되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 수성 아세트산 촉매 혼합물이 증류 또는 막 분리에 의해 농축되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응이 재순환에 의해 연속적으로 반복 수행되는 방법.
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