ES2197048T3 - Procedimiento para producir acetato de alfa-tocoferol por condesacion trimetilhidroquinona con isofitol. - Google Patents
Procedimiento para producir acetato de alfa-tocoferol por condesacion trimetilhidroquinona con isofitol.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de acetato de a-tocoferol en un proceso de recirculación mediante condensación de trimetilhidroquinona e isofitol en presencia de un sistema catalítico que comprende ZnX2 y HY (X = haluro, hidróxido, óxido; Y = anión de un ácido de Bronsted), y opcionalmente un metal elemental, en una mezcla de ácido acético/agua extraíble o miscíble con agua, caracterizado porque i) el a-tocoferol obtenido inicialmente se separa de la fase catalizadora acética (fase catalizadora I) y se esterifica con anhídrido acético, para dar acetato de a-tocoferol ii) después de la acetilación, los residuos de catalizador se retiran de la fase de acetato de a-tocoferol mediante extracción con agua, y opcionalmente un codisolvente, iii) la fase acética acuosa resultante, que contiene los componentes catalizadores (fase catalizadora II) se combina con la fase catalizadora I, iv) estas fases catalizadoras combinadas se tratan mediante separación de acido acético y agua, y v) la solución catalizadora concentrada restante (solución catalizadora reciclada III) se puede reutilizar para la condensación.
Description
Procedimiento para producir acetato de
alfa-tocoferol por condensación trimetilhidroquinona
con isofitol.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la producción de acetato de
alfa-tocoferol por condensación de
trimetilhidroquinona e isofitol en presencia de un sistema
catalítico que consta, por un lado, de un haluro de zinc y, por el
otro, de un ácido de Br\diameternsted acuoso, y opcionalmente un
metal elemental como un tercer componente, caracterizado por que la
reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico, polar, extraíble
o miscible con agua, concretamente ácido acético, y después de la
condensación, que da alfa-tocoferol, se lleva a cabo
una separación de fases para separar una fase catalizadora, acuosa,
acética, y la solución del producto resultante separada del agua,
se esterifica después a temperaturas moderadas con anhídrido acético
en presencia de los componentes catalizadores restantes, ácido de
Lewis/ácido protónico, presentes en la fase del producto, y la
solución de los catalizadores obtenida después de tratarla mediante
extracción acuosa después de la condensación y de la acilación, se
regenera mediante métodos adecuados, y se devuelve a la reacción
como una solución catalizadora acética.
TMHQ = trimetilhidroquinona
Ac_{2}O = anhídrido acético
AcOH = ácido acético
LM = disolvente
El \alpha-tocoferol y sus
derivados son importantes como aditivos alimenticios,
antioxidantes, estimulantes circulatorios, agentes para reducir el
envejecimiento celular y para aplicaciones asociadas. Las
formulaciones en polvo de acetato de alfa- tocoferol (acetato de
vitamina E) con una sílice adecuada se conocen comercialmente para
aplicaciones como aditivos alimenticios.
Los procedimientos que se han descrito
fundamentalmente, son para la producción de
\alpha-DL-tocoferol, es decir, la
forma fotosensible, no estable al almacenamiento, no esterificada
de la vitamina E. Según estos procedimientos, el
alfa-tocoferol se produce inicialmente por
condensación de trimetilhidroquinona con isofitol, con condensación
de agua, y se esterifica en una etapa aparte con cantidades
estequiométricas de un agente acilante para dar acetato de vitamina
E. Este método se ilustra en el siguiente esquema:
Según esta técnica anterior, el material de
partida es generalmente trimetilhidroquinona (TMHQ), que se hace
reaccionar con isofitol usando diversos sistemas catalíticos.
(E.E.U.U 2 411 969, Hoffmann LaRoche; Documento DE 3 203 487, BASF;
E.E.U.U 3 708 505, Diamond Shamrock, E.E.U.U 4 239 691, Eastman
Kodak; así como el documento DE-OS 4243464. E.E.U.U
5.523.420, el documento DE-OS 19603142, la patente
europea 0 694 541, el documento DE 196 03 142). Los catalizadores
usados para la reacción generalmente son combinaciones de ácidos de
Lewis, en particular haluros de zinc, y ácidos protónicos, en
particular ácido clorhídrico o bromhídrico. De manera ventajosa, se
usa una mezcla de cloruro de zinc y cloruro de hidrógeno gaseoso
como un sistema catalítico de condensación convencional, en el que
el agua que se produce durante la reacción se retira con el
disolvente mediante destilación azeotrópica o como ácido acuoso
mediante destilación. Se obtienen unos resultados particularmente
buenos según la patente europea 0 100 471 y el documento DE 26 06
830 añadiendo una amina o una sal de amonio cuaternario como un
tercer componente catalizador. La patente europea 0 850 937 A1
describe también el uso adicional de una amina, en particular
tridecilamina (TDA x HCl), que, en su estado protonado, puede
adoptar también la forma de una sal de amonio cuaternario.
Una vez que termina la reacción, el producto se
debe acetilar después para obtener el acetato de vitamina E estable
al almacenamiento habitual de las tiendas.
Una desventaja de este procedimiento, que es
sumamente económico con respecto a los rendimientos obtenidos, es la
emisión de aguas residuales debido al uso y a la separación
extractiva de grandes cantidades de cloruro de zinc. Los
componentes catalizadores se extraen convencionalmente después de la
condensación con agua o con una mezcla de agua y metanol. De este
modo, es posible retirar tanto la mezcla de ácido protónico/ácido
de Lewis, como el catalizador de transferencia de fase desde la
fase de tocoferol bruto, pero después de tal tratamiento la fase de
tocoferol bruto no se puede acilar más a temperaturas moderadas,
pues se requiere la presencia de un catalizador para una acilación
selectiva, moderada, con anhídrido acético.
En la literatura de patentes indicada, la
acilación con anhídrido acético, se lleva a cabo a temperaturas
elevadas de >100º C o, alternativamente, se añade un catalizador
de nuevo. A este respecto, tanto las bases orgánicas como ácidos de
Lewis o protónicos se han descrito como catalizadores para acilar el
tocoferol bruto. Una vez que la reacción termina, el catalizador y
el acético formado se deben separar mediante extracción con agua y
un agente extractor orgánico adecuado. El proceso comprende, por lo
tanto, en total dos etapas de extracción complicadas si la
esterificación se va a llevar a cabo a temperaturas moderadas. Si
la acetilación posterior se lleva a cabo puramente térmicamente en
presencia de un catalizador mediante reflujo con anhídrido acético,
se requiere un aporte de energía correspondiente.
No es posible reciclar simplemente estas
soluciones de haluro de zinc acuosas que se obtienen después de la
extracción porque, en el caso de la condensación de TMHQ con
isofitol, se forma también agua de reacción, que desactiva la
solución catalizadora, además del agua necesaria para la extracción.
(véase Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, (1995), 3569 et seq. y Bull.
Chem. Soc. Jpn., 69, (1996), 137, columna izquierda. Los intentos
para reciclar la fase de haluro de zinc extraída con agua (aprox
20-60% en peso de ZnCl_{2}) y para reutilizarla
para la condensación dan lugar a una reducción en el rendimiento de
la reacción y una mala calidad del producto. La evaporación de esta
solución catalizadora acuosa para regenerar el haluro de zinc en
polvo implica una compleja manipulación de sólidos y no es
económico.
En la patente europea 0 850 937 A1, Baldenius et
al., la reacción se lleva a cabo en un disolvente que es inmiscible
o sólo ligeramente miscible con agua, la fase catalizadora se extrae
con agua después de la reacción, y una vez que la fase acuosa se ha
concentrado hasta aproximadamente 60-90%, la
solución catalizadora resultante se devuelve a la reacción a
20-200ºC. La desventaja de este procedimiento es el
hecho de que la mezcla de haluro de zinc toma forma de masa a
temperatura ambiente y por tanto, sólo se puede transportar
mediante bombas especiales destinadas para este propósito. Para
obtener el catalizador en forma líquida, la masa se debe calentar
hasta una temperatura apropiada, que también implica unos costes
considerables.
Además, en este procedimiento es necesario
introducir el ácido protónico, en particular ácido clorhídrico, como
una sustancia pura en forma gaseosa durante la reacción. El agua
que entra al sistema de reacción debido al reciclado de la masa
catalizadora y el agua que se obtiene durante la reacción, se
retiran continuamente durante la reacción mediante destilación
azeotrópica. Se debería notar que, una vez que se han introducido
1,5 mol de H_{2}O/mol de ZnCl_{2}, puede no ocurrir la
eliminación azeotrópica del agua. Sin embargo, mayores cantidades de
agua, desactivan el catalizador completamente.
Otra desventaja considerable es el hecho de que
el catalizador de acilación se retira también de la fase orgánica
durante la extracción acuosa de la solución catalizadora. Cuando se
usa este procedimiento, no hay opción salvo añadir catalizador
nuevo en una etapa adicional o alternativamente, llevar a cabo la
acilación térmicamente, que es costoso en términos energéticos.
Esta desventaja dio origen al objetivo que se quiere conseguir
mediante la invención, de proporcionar una matriz
catalizador/disolvente que permite que tanto la condensación como la
postacetilación se lleven a cabo a temperaturas moderadas sin la
necesidad de una costosa adición de catalizador nuevo después de la
condensación.
La elección del disolvente es de particular
importancia pues el disolvente de condensación también predetermina
el posterior tratamiento y por último el medio para reciclar el
catalizador.
El uso de disolventes que contienen ésteres da
lugar a una mayor dificultad debido a la presencia de agua durante
la reacción, en particular si es esencial económicamente reciclar el
catalizador en la forma de una solución acuosa. La concentración de
agua y la temperatura requeridas para la condensación y por último
la selección del éster, determina la velocidad de saponificación.
Los ésteres de alcoholes de cadena corta en particular, presentan
una fuerte tendencia a saponificarse y por esto no son disolventes
fácilmente reciclables, adecuados para la reacción de condensación.
De este modo, el éster usado como un disolvente da lugar a los
alcoholes y ácidos orgánicos, que se deben retirar del producto en
un proceso de separación complicado, o que se acumulan cuando el
disolvente se devuelve al proceso de recirculación.
Con la excepción de la literatura indicada, los
procedimientos descritos no hacen mención del tratamiento de las
soluciones catalizadoras usadas en la reacción.
El objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento mejorado para la producción de ésteres de
\alpha-DL-tocoferol y para
regenerar la fase catalizadora obtenida en la reacción después de
tratarla, de tal manera que se puede devolver directamente a la
reacción sin reducción alguna en la actividad catalítica. El
objetivo de la invención es en particular, proporcionar un
procedimiento que permite reciclar la solución catalizadora activa
en la forma de una forma (líquida) fácilmente repartible, fácilmente
manipulable, sin reutilizar la solución catalizadora, que da lugar
a alguna reducción en el rendimiento o pérdida de la calidad del
producto.
Un objetivo más de la invención es proporcionar
un procedimiento que permite que tanto la condensación como la
reacción con anhídrido acético necesarias para la esterificación de
la vitamina E formada in situ para dar acetato de vitamina
E, se lleven a cabo a temperatura moderada, sin requerir una adición
en porciones repetida del catalizador antes de la condensación y
antes de la post-acetilación, y evitando
simultáneamente la post-acetilación térmica.
El objetivo de la invención es en particular,
proporcionar un procedimiento en el que tanto la reacción como la
acetilación con anhídrido acético tienen lugar a temperatura
moderada, en el que tanto la reacción como la acetilación posterior
tienen lugar usando el mismo sistema catalítico, y en el que el
catalizador se puede reciclar en la forma de una solución acética
que contiene agua, que permanece directamente manejable y bombeable
como un líquido a temperatura ambiente, sin existir ninguna pérdida
en la actividad catalítica en el reciclado repetido.
Los problemas descritos previamente se resuelven
usando un sistema catalítico que comprende un ácido halurhídrico
acuoso, un haluro de zinc, y opcionalmente un metal elemental, en
particular zinc, usando ácido acético como disolvente. Llevar a
cabo la reacción sumamente selectiva en ácido acético hace posible,
una vez que se ha realizado la condensación, separar el agua de
reacción junto con la mayoría del catalizador de condensación como
una fase acética de la fase orgánica que contiene el producto,
mediante separación de fases simple, donde los componentes
catalizadores activos permanecen en la fase orgánica en una
concentración suficiente para que la posterior acetilación con un
agente acilante, en particular anhídrido acético, se lleve a cabo
eficaz y selectivamente a temperaturas moderadas. Esto permite usar
el mismo sistema catalítico sin adición en porciones adicional de
un catalizador tanto para la condensación como para la acilación, y
permite simultáneamente que la acilación se lleve a cabo a
temperaturas moderadas de 0-60ºC. Una separación
eficaz de agua en la fase catalizadora acética (fase catalizadora I
y II) significa que la cantidad de anhídrido acético necesaria para
producir el acetato de vitamina E se puede reducir, mientras el
agente acilante se consume estequiométricamente en presencia de
agua.
A este respecto, el uso de ácido acético como
disolvente permite conseguir rendimientos de acetato de vitamina E
de >96% antes de la destilación, donde después de la reacción,
sin presencia de un agente acilante, ya se encuentran presentes
cantidades considerables de acetato de vitamina E además del
producto principal vitamina E. La presencia del producto principal
se puede explicar por una esterificación in situ entre
vitamina E y ácido acético con formación de agua, que tiene lugar
en presencia de un catalizador de condensación.
El uso de ácido acético como disolvente y agente
extractor para la solución catalizadora tras la condensación,
permite reciclar la solución catalizadora en la forma de una
solución acética acuosa, fácilmente manejable, que se puede
regenerar mediante destilación simple de ácido acético y agua, de
tal modo que ninguno de los componentes catalíticamente activos se
pierden con el destilado, y la solución catalizadora resultante se
puede devolver a la reacción sin pérdida de actividad. Debido a la
separación de fases de la fase del tocoferol realizada después de
la condensación, que da lugar a la fase catalizadora acética
acuosa, es posible, sin añadir más agentes extractores y agua,
obtener una fase de tocoferol bruto que presenta una concentración
suficiente de los componentes catalizadores para asegurar la
acilación a temperaturas moderadas, en particular entre
20ºC-40ºC. Además, la manipulación y la complejidad
del equipo para repartir y bombear la solución catalizadora se
simplifican sustancialmente.
La mayoría del catalizador se puede separar
después de la reacción de condensación a partir de la fase vitamina
E/acetato de vitamina E, mediante separación simple de la fase
acética (fase catalizadora I), donde permanece aún en la fase
orgánica una concentración de catalizador adecuada para permitir una
post-acetilación sumamente selectiva, suave, a
temperaturas moderadas. Después de la acetilación, los residuos de
catalizador se retiran de la fase de acetato de vitamina E mediante
extracción acuosa, y la fase catalizadora acuosa (fase catalizadora
II) resultante, se combina con la fase catalizadora I obtenida
después de la condensación. Estas fases catalizadoras se tratan de
la manera más simple mediante separación por destilación de una
mezcla de ácido acético y agua sin que el componente catalizador
activo sea arrastrado en el destilado. Queda una solución
catalizadora concentrada acuosa, acética (solución catalizadora
reciclada III), que se puede reutilizar para la condensación.
Esta solución catalizadora también es líquida a
temperatura ambiente y, a temperaturas moderadas, constituye una
formulación fácilmente manejable y repartible del catalizador
activo.
El procedimiento de los inventores se puede
ilustrar, por ejemplo, mediante el siguiente diagrama de flujo
simplificado:
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la producción de acetato de alfa-tocoferol por
condensación de trimetilhidroquinona (TMHQ) e isofitol (IP) a
temperaturas moderadas en presencia de un sistema catalítico que
consta de un haluro de zinc y un ácido protónico, y opcionalmente
un metal elemental, en particular zinc, en ácido acético como
disolvente, en el que después de la reacción de condensación, la
mezcla de tocoferol/acetato de tocoferol obtenida después de la
condensación se post-acetila a temperaturas
moderadas en presencia del catalizador de condensación, que
permanece en la fase orgánica en concentración suficiente después de
la separación de la fase catalizadora acética después de la
condensación, regenerándose y recirculándose una solución
catalizadora, acética acuosa. Más precisamente, la invención
consiste en un procedimiento para la producción de acetato de
\alpha-tocoferol en un proceso de recirculación
mediante la condensación de trimetilhidroquinona e isofitol en
presencia de un sistema catalítico que comprende ZnX_{2} y HY (X =
haluro, hidróxido, óxido; Y = anión de un ácido de
Br\diameternsted) y opcionalmente un metal elemental en una
mezcla de ácido acético/agua extraíble o miscible con agua,
caracterizado por que
- i)
- El \alpha-tocoferol obtenido inicialmente se separa de la fase catalizadora acética (fase catalizadora I) y se esterifica con anhídrido acético, para dar acetato de \alpha-tocoferol.
- ii)
- después de la acetilación, los residuos de catalizador se retiran de la fase de acetato de \alpha-tocoferol mediante extracción con agua y opcionalmente un codisolvente,
- iii)
- la fase acética acuosa resultante que contiene los componentes catalizadores (fase catalizadora II) se combina con la fase catalizadora I,
- iv)
- estas fases catalizadoras combinadas se tratan mediante separación de ácido acético y agua, y
- v)
- la solución catalizadora concentrada restante (solución catalizadora reciclada III) se puede reutilizar para la condensación.
El catalizador de haluro de zinc usado, comprende
en particular los cloruros y los bromuros, así como mezclas de
estos componentes. Los cloruros y los bromuros básicos de zinc, es
decir, los correspondientes oxi- e hidroxihaluros, constituyen
también catalizadores activos del procedimiento según la
invención.
La condensación de la unidad estructural
aromática TMHQ con isofitol en presencia de un sistema catalítico
que comprende ZnX_{2} y HY (X = haluro, hidróxido, óxido; Y anión
de un ácido de Br\diameternsted) y opcionalmente un metal
elemental, en particular zinc, añadido como un tercer componente
catalizador, tiene lugar con buenos rendimientos si la reacción se
lleva a cabo generalmente en un disolvente prótico extraíble o
miscible con agua, concretamente ácido acético, y la solución
catalizadora usada para la condensación y posterior acetilación se
introduce en la reacción en forma de una solución acética acuosa,
de ZnX_{2} y HY, donde la solución catalizadora contiene
típicamente un contenido en haluro de zinc de aprox
50-90% en peso, 1-10% en peso de
HY, 1-30% en peso de agua y 1-30% en
peso de ácido acético. La razón en moles entre el componente haluro
de zinc activo y el agua es aprox 1:4, siendo la razón en moles de
haluro de zinc a ácido acético entre 1:10 y 10:1.
La reacción de los componentes usados como educto
da lugar a excelentes rendimientos de ácido acético. En comparación
con los ésteres usados convencionalmente como disolvente para la
condensación, el ácido acético tiene la ventaja de que es inerte
bajo las condiciones de reacción, mientras que los ésteres
convencionales correspondientes tienen tendencia a hidrolizarse en
presencia de los catalizadores ácidos y de agua, y que ya está
contenida en la etapa de condensación una mezcla de vitamina E y
acetato de vitamina E, de modo que la cantidad de agente acilante se
puede reducir en la posterior post-acetilación, que
el ácido acético acuoso es adecuado para extraer el catalizador
ácido y para retirar el agua de condensación con la fase
catalizadora I, y que el ácido acético se puede usar simultáneamente
como un disolvente para la reacción y como un medio disolvente para
el sistema catalítico activo, donde, incluso cuando la fase
catalizadora regenerada se recicla continuamente con la reposición
sub-estequiométrica del componente HY, no se observa
pérdida de actividad catalítica, que a su vez se manifiesta como
altas selectividades y rendimientos constantemente.
Cuando el proceso se lleva a cabo de manera
discontinua, el ácido acético usado como disolvente se puede añadir
nuevo para cada etapa. En una variante preferida, el ácido acético
obtenido en una primera etapa como un producto secundario en la
acetilación con anhídrido acético, se usa como el disolvente. La
concentración de ácido acético relativa a la TMHQ introducida puede
ascender hasta aprox. 10-300% en peso, donde los
mejores resultados se obtienen convencionalmente a 50 a 150% en peso
de ácido acético relativo a THMQ.
La cantidad de agua se puede variar dentro de
unos amplios intervalos y, para conseguir buenos resultados, se
ajusta generalmente a una concentración en la mezcla de reacción de
10^{-2}-400% en moles relativa a TMHQ, donde se
establece preferiblemente una razón en moles de TMHQ:agua entre 4 y
0,5 (400% en moles a 25% en moles). La cantidad de agua se puede
obtener añadiendo juntos la concentración de agua que se introduce
en la reacción en la solución catalizadora reciclada III, y el HY
acuoso repuestos recientemente (catalizador/ácido protónico). La
concentración de agua en la mezcla de reacción se determina
sustancialmente por el contenido en agua de la fase catalizadora
reciclada.
La reacción de condensación se lleva a cabo en
presencia de los componentes catalizadores ZnX_{2}/HY, y
opcionalmente un metal elemental, en ácido acético como disolvente
a temperaturas entre 0ºC-150ºC, donde se consiguen
los mejores resultados dentro de un intervalo de temperatura de
40ºC-120ºC. La acetilación posterior se lleva a cabo
en presencia de los componentes catalizadores ZnX_{2}/HY, y
opcionalmente un metal elemental, a temperaturas entre
0ºC-100ºC, donde se consiguen los mejores resultados
a 0-40ºC.
Según la literatura de patentes conocida, los
ácidos de Lewis adecuados son las sales de zinc, en particular
haluros tales como cloruro de zinc y bromuro de zinc, donde esta
terminología también incluye los correspondientes hidróxidos que
resultan bajo las condiciones de reacción. Las cantidades de ácidos
de Lewis usadas, relativas a la TMHQ introducida son 10% en moles -
200% en moles, en particular 20% en moles - 50% en moles. Cuando se
reciclan las soluciones catalizadoras regeneradas, la concentración
de ácido de Lewis se establece sustancialmente por el contenido en
ácido de Lewis de la solución reciclada, acética acuosa.
El ácido de Lewis no necesita ser introducido en
la reacción como un componente comprado, sino que se puede producir
en su lugar in situ mezclando cantidades apropiadas de ácido
halurhídrico con el correspondiente metal, concretamente zinc. Una
vez que la solución catalizadora se ha regenerado, se pueden
detectar de nuevo prácticamente todos los correspondientes haluros
de zinc, completándose cualesquiera cantidades perdidas, por
reposición del metal elemental y un ácido halurhídrico acuoso hasta
la concentración deseada.
Según la literatura de patentes, los ácidos
protónicos que se pueden usar como ácidos minerales, en particular
ácidos halurhídricos en forma concentrada o en forma de sus
soluciones acuosas. En particular, se consiguen buenos resultados
cuando se usan cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno, en
particular en la forma de sus soluciones acuosas concentradas. Sin
embargo, también se pueden usar como ácidos, ácidos sulfúricos,
mezclas ácido sulfúrico/SO_{3} con diversas concentraciones de
SO_{3}, y superácidos con un valor H_{0} menor que o igual a
-11,9, tales como por ejemplo ácidos perfluoroalcanoicos, o también
mezclas de ácido bórico y ácido oxálico. Las cantidades de ácidos
protónicos usados en relación a la TMHQ introducida son 0,01% en
moles - 100% en moles, en particular 5% en moles - 50% en moles. Se
prefiere usar soluciones concentradas de ácido clorhídrico y bromuro
de hidrógeno.
Cuando se reciclan las soluciones catalizadoras
regeneradas, la concentración de ácido protónico se establece
sustancialmente por el contenido en ácido protónico de la solución
reciclada acética acuosa.
La secuencia de adición de educto y catalizador
es, en principio, irrelevante (esto no se aplica al IP, que se
añade finalmente a la mezcla de los otros componentes), y se
entiende mediante un ejemplo en la siguiente descripción.
En una realización preferida, cuando comienza el
proceso, el ácido acético usado como disolvente (por ejemplo, a
partir de la etapa anterior de la producción de acetato de vitamina
E después de la acilación con anhídrido acético o como disolvente
nuevo) se introduce inicialmente, y los componentes catalizadores,
el ácido halurhídrico acuoso y el haluro de zinc apropiado, y
opcionalmente el zinc elemental, se disuelven en éste. La unidad
estructural aromática TMHQ se añade a esta solución. La suspensión
resultante se ajusta a la temperatura de reacción. El isofitol, se
añade, opcionalmente como una solución en ácido acético, en
porciones a esta mezcla durante un período de 2-4
horas. Una vez que termina la reacción, la mezcla de reacción se
enfría hasta temperatura ambiente, donde se forman dos fases
definidas, la fase catalizadora (fase catalizadora I), y la fase de
producto (fase I de producto).
La fase pesada inferior contiene vitamina
E/acetato de vitamina E como un producto secundario y consta
fundamentalmente de una solución acética acuosa de los componentes
catalizadores. La proporción de componentes producto (vitamina E y
acetato de vitamina E) en la fase catalizadora I es aprox
0,1-5% en moles, convencionalmente
0,5-2% en moles, de la cantidad total de producto
formado. Las fracciones de producto presentes en la fase
catalizadora se pueden recuperar por extracción simple con un
disolvente adecuado y después se combinan con la fase de producto
superior. Cuando el proceso se lleva a cabo discontinuamente,
también es posible añadir simplemente un disolvente no polar que
disuelve muy bien a la vitamina E y al acetato de vitamina E, en
particular un alcano, un disolvente aromático o un éster
correspondiente. Agitando simplemente con tales disolventes, el
contenido de vitamina E/acetato de vitamina E en la fase
catalizadora I se puede reducir hasta tal grado que sólo queden
trazas, no causando así unas pérdidas apreciables de
rendimiento.
La fase superior (fase I de producto) contiene
residuos de los componentes catalizadores ZnX_{2}y HY y, junto con
el agente extractor, una mezcla de vitamina E y acetato de vitamina
E como el principal constituyente. Dependiendo del modo en el que
se lleve a cabo la reacción, la razón entre vitamina E y acetato de
vitamina E se encuentra en el intervalo entre 10:1 y 1:1, siendo
convencionalmente la razón obtenida después de la condensación
entre 5:1 y 2:1. Los principales parámetros determinantes para la
razón entre vitamina E y acetato de vitamina E se pueden identificar
como la concentración de agua en la solución de reacción y la
temperatura de reacción, en particular el modo en el que se lleva a
cabo la reacción, según aumenta la proporción de acetato de E
cuando se retira azeotrópicamente el agua del sistema.
La cantidad de catalizador que queda en la fase
de producto superior es suficiente para acetilar la cantidad sin
esterificar de vitamina E presente junto con el acetato de vitamina
E a temperaturas moderadas.
Después de la separación de fases de la fase
catalizadora I a partir de la fase I de producto, la fracción de
componentes producto, que constituye aproximadamente
0,1-5% en moles de la cantidad total de producto
formado, se retiran de la fase catalizadora por extracción. Los
agentes extractores que se pueden usar en este punto son
cualesquiera disolventes adecuados que son inmiscibles o solo
ligeramente miscibles con la fase catalizadora, en particular
disolventes alifáticos, cicloalifáticos, o aromáticos. Se pueden
mencionar a modo de ejemplo en este punto pentano, hexano, heptano,
octano, nonano, decalina, ligroína, éter de petróleo, ciclohexano,
benceno, tolueno, xileno, o también derivados halogenados del
disolvente. También son adecuados para esta extracción otros
disolventes usuales tales como ésteres, en particular ésteres
carbonato y ésteres de ácido carboxílico alifático, y alcoholes
alifáticos, junto con mezclas de los grupos de disolventes
indicados.
La extracción tiene lugar muy eficazmente incluso
con pequeñas cantidades de agente extractor alifático, donde la
cantidad de agente extractor se puede variar dentro de intervalos
entre 10% en peso - 200% en peso, en relación a la fase
catalizadora I que se va a extraer.
La fase de extracción, que consiste
sustancialmente en vitamina E/acetato de vitamina E y el agente
extractor, se combina con la fase I de producto, produciendo así
una fase combinada, fase II de producto, compuesta aditivamente de
fase I de producto, que contiene la mayoría de la vitamina E y del
acetato de vitamina E formados. Esta fase contiene
95-99,1% de la cantidad total de vitamina E +
acetato de vitamina E formada después de la reacción de
condensación, y el extracto de la fase catalizadora I, que contiene
0,1-5% de la cantidad total de vitamina E y acetato
de vitamina E formados.
Como se ha mencionado ya, el contenido en
producto en la fase catalizadora I también se puede reducir hasta
<0,1% en peso sin extracción, añadiendo simplemente una cantidad
apropiada de un disolvente insoluble en agua que es inmiscible con
la fase catalizadora. La fase I de producto, que contiene una mezcla
de vitamina E y acetato de vitamina E se hace reaccionar después a
temperaturas moderadas mediante reacción con el agente acilante.
De este modo, es posible retirar prácticamente
todo el agua de la fase I de producto obtenida después de la
separación de fases, la cual afectaría a la posterior acilación
causando un consumo adicional de anhídrido acético. Después, se
lleva a cabo la acilación de una manera simple en el disolvente
hidrófobo, insoluble en agua sin afectar sustancialmente a la
selectividad o velocidad de la reacción. La razón en volumen entre
el disolvente insoluble en agua y la fase I de producto se puede
variar dentro de amplios intervalos, siendo generalmente la razón
0,5 a 5, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado. Se
consiguen buenos resultados, por ejemplo, usando hidrocarburos
alifáticos, tales como hexano o heptano, o con hidrocarburos
aromáticos, tales como tolueno.
La post-acetilación se puede
llevar a cabo de manera discontinua o continuamente, donde la fase I
de producto está compuesta de ácido acético, el agente extractor,
vitamina E y acetato de vitamina E. La concentración de agua
residual presente en la fase que se va acilar se retira
opcionalmente añadiendo un exceso apropiado de anhídrido acético,
donde se forma ácido acético, que está presente siempre en el
sistema de reacción desde el principio. En una realización
ventajosa, la fase I de producto se combina con anhídrido acético,
donde la reacción se cataliza eficazmente incluso a temperatura
ambiente por la presencia del sistema catalítico ácido
protónico/ácido de Lewis. Dependiendo de la manera en la que se
lleva a cabo la reacción, y de la concentración del componente
catalizador, la reacción se puede llevar a cabo dentro de un
intervalo de temperatura entre -20º C a 100º C, preferiblemente
entre 0º C a 60º C, particularmente preferiblemente a temperatura
ambiente.
Una vez que la reacción termina, se obtienen la
fase II de producto, que ahora contiene vitamina E en una
concentración de sólo <1%, en relación al acetato de vitamina E.
Esta fase de producto se trata en una etapa posterior mediante
extracción del catalizador con agua y opcionalmente un codisolvente,
en particular metanol o etanol, donde se puede usar simultáneamente
un disolvente que es inmiscible o sólo ligeramente miscible con
agua, para fomentar la separación de fases, con el fin de retirar
cualesquiera residuos de producto de la fase catalizadora II,
acética acuosa así obtenida. Si el disolvente insoluble en agua ya
se ha añadido antes de la primera separación de fases (producción
de fase I de producto y catalizador), no se necesita añadir
disolvente adicional en este punto y los residuos de catalizador se
extraen simplemente con agua o una mezcla de agua/codisolvente. La
cantidad del medio extractor acuoso, agua en el caso más simple, se
puede variar dentro de amplios intervalos y, en particular, depende
de la naturaleza del ácido de Lewis usado y del grado de extracción
deseado. Se consiguen buenos resultados si la fase de producto se
lava de dos a tres veces con 1 a 10% en volumen de agua. La manera
en la que se lleva a cabo esta extracción es relativamente no
crítica, y se puede llevar a cabo continuamente como extracción
contracorriente. En el caso más simple, la fase II de producto se
extrae agitando consecutivamente cantidades apropiadas de agua o
solución de alcohol acuosa.
Se aplican los mismos criterios a la selección
del agente extractor para la fase acuosa catalizadora II, como ya
se ha indicado anteriormente para la extracción de la fase
catalizadora I. Se prefiere llevar a cabo la extracción de la fase
catalizadora I y la extracción de la fase catalizadora II en el
mismo agente extractor. Es particularmente ventajoso llevar a cabo
esta separación de producto (acetato de vitamina E) y catalizador
(ZnX_{2}/HY) como una (opcionalmente n) extracción contracorriente
multietapa.
Después de la extracción de la fase II de
producto con agua, y opcionalmente un codisolvente tal como metanol
o etanol, se obtiene una fase acética acuosa, que contiene los
componentes catalizadores, fase catalizadora II. Esta fase
catalizadora II, que contiene los catalizadores de acilación, se
combina con la fase catalizadora I obtenida después de la
condensación. Se obtiene una fase catalizadora, acética acuosa, que
contiene toda la cantidad de los componentes catalizadores activos
ZnX_{2} y una gran proporción del componente catalizador activo
HY.
Esta fase catalizadora se trata mediante un
procesamiento apropiado, de tal manera que se obtiene una fase que
contiene los componentes catalizadores, fase catalizadora III, que
una vez que se ha repuesto el componente HY parcialmente consumido,
se puede reutilizar para la condensación de los elementos de partida
TMHQ e isofitol. La regeneración del catalizador comprende
sustancialmente la eliminación parcial de ácido acético y/o agua,
donde los componentes catalizadores ZnX_{2} y HY permanecen
sustancialmente en una solución concentrada de agua/ácido acético.
En el caso más simple, las fases catalizadoras I y II combinadas,
se destilan con este propósito, donde el agua y el ácido acético se
obtienen como el destilado, sin arrastrar el HY en el destilado en
la forma de una solución acuosa concentrada.
La destilación y la regeneración asociada de la
fase catalizadora se llevan a cabo a una presión de 0,1 Torr a 760
Torr. La regeneración por destilación de las fases catalizadoras I
y II combinadas, se lleva a cabo como una función de la presión
establecida dentro de un intervalo de temperatura de
20ºC-200ºC. La posibilidad de la regeneración del
catalizador a presión reducida y temperaturas correspondientes
moderadas, ofrece ventajas adicionales con respecto a la selección
de los materiales para el aparato usado. En otra variante según la
invención, la regeneración de catalizador se lleva a cabo
evaporando las fases catalizadoras I y II combinadas, de tal modo
que también se retira mediante destilación parte de HY junto con el
agua y el ácido acético. La fase catalizadora III resultante se
debe completar después con una concentración apropiada de HY para
mantener completa la actividad catalítica.
Además de los métodos de destilación descritos,
la fase catalizadora combinada también se puede regenerar por
métodos alternativos, en particular separando agua y/o acético por
separación usando una membrana adecuada. Según esta variante, la
solución catalizadora activa se concentra mediante la eliminación
selectiva de ácido acético y/o agua, dando de nuevo una solución
catalizadora III que, como se ha mencionado previamente, contiene
los componentes catalizadores activos junto con la concentración de
ácido acético/agua.
Incluso después de un reciclado repetido, las
soluciones catalizadoras III obtenidas usando los métodos descritos
son de una viscosidad suficientemente baja dentro de un intervalo
de temperatura de 0ºC-200ºC para ser transportadas
en estado líquido con bombas adecuadas, sin que cristalicen los
componentes catalizadores, que implica medidas de reciclado
adicionales. El aumento en viscosidad de la solución catalizadora
regenerada, que se observa como el número de aumento de componentes
cíclicos, se puede remediar directamente añadiendo al menos una
proporción del disolvente de condensación, ácido acético, a la fase
catalizadora regenerada. El ácido acético, usado en este caso como
diluyente y disolvente, se puede añadir también directamente durante
la regeneración de las fases catalizadoras I y II combinadas,
durante la destilación. En este método, lo que se recicla es
sustancialmente una solución acética, prácticamente anhidra, del
sistema catalítico.
La condensación según la invención, de TMHQ con
isofitol en ácido acético como disolvente, y el método descrito para
regenerar la solución catalizadora como una solución catalizadora
acuosa que contiene ácido acético y ZnX_{2}/HY, constituye un
procedimiento directo, eficaz para la producción de acetato de
vitamina E, que permite una actividad catalítica constante del
catalizador usado con poco o nada de reposición del componente
catalizador HY.
Produciendo acetato de vitamina E partiendo de
TMHQ e isofitol según la invención, se ha probado que es posible
encontrar una matriz disolvente/catalizador que, usando un
disolvente soluble en agua, extraíble con agua, concretamente ácido
acético, hace posible conseguir una formación de producto selectiva
después de la condensación y también conseguir la separación del
catalizador de condensación de la fase de producto resultante que
consiste en vitamina E/acetato de vitamina E y ácido acético. Una
vez que el catalizador se ha separado de la fase vitamina E/acetato
de vitamina E, se suministra una concentración de catalizador
adecuada para la posterior acilación con anhídrido acético a
temperaturas moderadas, mientras que el contenido en agua, que
afecta a la acilación, se reduce simultáneamente. Después de la
acilación, para obtener el producto, acetato de vitamina E, la fase
catalizadora se extrae con un agente extractor acuoso adecuado, y
regenerando la fase catalizadora resultante con la eliminación de
agua/ácido acético, se obtiene una fase catalizadora activa III, que
es fácilmente manejable a temperaturas moderadas, que se puede usar
repetidamente como la solución catalizadora sin pérdida de
actividad.
Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento
según la invención. El contenido de las mezclas obtenidas después
de la condensación y el contenido de los productos, se
cuantificaron mediante análisis comparativo de los productos en
relación a preparaciones disponibles comercialmente (Fluka: 98,5%,
acetato de vitamina E).
TMHQ = trimetilhidroquinona
IP = isofitol
TMHQ-DA = diéster de
trimetilhidroquinona
Ejemplos
1-4
Se introducen inicialmente 112,6 g de ZnBr_{2},
300 ml (315 g) de ácido acético glacial, y 12,64 g de ácido
bromhídrico concentrado (48% en peso) en un matraz de cuatro
cuellos de 2 l, y después de agitan en el 194,1 g de TMHQ (1,276
mol). Después de lavar brevemente el sistema con nitrógeno a
temperatura ambiente, la temperatura se aumenta hasta 80ºC en 10
minutos. Después, se añaden 395 g de isofitol (1,31 mol) en 2 horas
a 80ºC y se continua agitando después durante una hora a 80ºC.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se
añaden 900 ml de n-hexano y se separa la fase I de
producto de la fase catalizadora I. Después, se añade una cantidad
al menos estequiométrica de anhídrido acético a la fase I de
producto durante 30 minutos de tal modo que la temperatura de
reacción no exceda 25ºC, y después se deja que la reacción continúe
durante 15 minutos más.
Después se añaden 350 ml de
n-hexano y 250 ml de agua a la solución de reacción,
y la mezcla se agita vigorosamente durante aproximadamente 10
minutos. La emulsión se separa en un embudo de separación y la fase
orgánica se lava dos veces con 50 ml de agua.
La fase IV de producto resultante se evapora
hasta peso constante en un evaporador rotatorio a 60ºC y 1 mbar. El
n-hexano recuperado se puede reutilizar para
posteriores extracciones. Una vez que el disolvente se ha retirado
en un evaporador rotatorio, se obtienen 615,7 g de un aceite
amarillo que tiene un contenido de 95,2% según un análisis HPLC
cuantitativo. El rendimiento en relación a TMHQ es por consiguiente
97,2%.
Los dos extractos acéticos que contienen agua
(fase catalizadora III) se combinan con la fase catalizadora II y
se evapora hasta una temperatura final de 146ºC mediante destilación
simple que consiste en un condensador Liebig con un destilador
Claisen.
De este modo, se obtienen 154,4 g de residuo
(solución violeta), que se distingue por ser fácilmente bombeable y
manejable a temperatura ambiente. No se observa solidificación de la
solución incluso después de un almacenamiento prolongado a
temperatura ambiente. La composición del producto final es la
siguiente:
71,3%
ZnBr_{2}
3,6%
HBr
17,9%
agua
5%
AcOH
El destilado del reciclado del catalizador no
contiene HBr. Tras reponer la concentración que falta de componentes
catalizadores activos, esta solución catalizadora se recicla tres
veces, donde no se observa reducción en la actividad del
catalizador. Se obtienen los siguientes rendimientos de acetato de
vitamina E en relación a TMHQ consecutivamente:
Ejemplo 2: 1^{er} reciclado: 97,0%
Ejemplo 3: 2º reciclado: 96,8%
Ejemplo 4: 3^{er} reciclado: 97,5%
Ejemplos 5-8:
Se reproduce el ejemplo 1 (= ejemplo 5) y al
residuo resultante se le añaden las cantidades de ZnBr_{2}, HBr y
ácido acético indicadas en la tabla. El 10% en peso de la solución
catalizadora obtenida en cada caso se retira para una cuantificación
completa de la composición con fines analíticos y se sustituye por
componentes catalizadores nuevos.
Ejemplos 9-10:
Los siguientes ejemplos demuestran que, en lugar
de bromuro de zinc, se puede usar también una mezcla de HBr acuosa y
zinc elemental como un sistema catalítico que proporciona in
situ la concentración de bromuro de zinc requerida para la
catálisis selectiva. Al reciclar la solución catalizadora,
cualesquiera pérdidas de bromuro de zinc que tienen lugar como un
resultado de la velocidad de descarga seleccionada, se compensan por
adición de zinc y HBr al comienzo del nuevo ciclo. En el ejemplo 9,
se usa inicialmente bromuro de zinc como en el ejemplo 1, donde,
cuando la solución catalizadora del ensayo 9 se recicla, la
reposición sólo se hace con Zn y HBr.
En el ejemplo 10, se añaden 1,32 g de Zn (20
mmol; 1,6% en moles en relación a TMHQ). Los componentes
catalizadores se reponen en la etapa de la fase catalizadora III
antes de la destilación para ajustar el contenido en agua.
Claims (8)
1. Procedimiento para la producción de acetato de
\alpha-tocoferol en un proceso de recirculación
mediante condensación de trimetilhidroquinona e isofitol en
presencia de un sistema catalítico que comprende ZnX_{2} y HY (X =
haluro, hidróxido, óxido; Y = anión de un ácido de
Br\diameternsted), y opcionalmente un metal elemental, en una
mezcla de ácido acético/agua extraíble o miscible con agua,
caracterizado porque
- i)
- el \alpha-tocoferol obtenido inicialmente se separa de la fase catalizadora acética (fase catalizadora I) y se esterifica con anhídrido acético, para dar acetato de \alpha-tocoferol
- ii)
- después de la acetilación, los residuos de catalizador se retiran de la fase de acetato de \alpha-tocoferol mediante extracción con agua, y opcionalmente un codisolvente,
- iii)
- la fase acética acuosa resultante, que contiene los componentes catalizadores (fase catalizadora II) se combina con la fase catalizadora I,
- iv)
- estas fases catalizadoras combinadas se tratan mediante separación de ácido acético y agua, y
- v)
- la solución catalizadora concentrada restante (solución catalizadora reciclada III) se puede reutilizar para la condensación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que el haluro de zinc usado comprende
cloruro, bromuro, oxi- e hidroxicloruro, y oxi- e hidroxibromuro o
sus mezclas.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que el ácido de Br\diameternsted HY
usado, es ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y el metal
elemental se refiere a zinc.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que, cuando comienza el proceso, el ácido
acético usado como disolvente se introduce inicialmente, los
componentes catalizadores, el ácido halurhídrico acuoso y el haluro
de zinc adecuado, y opcionalmente el zinc elemental, se disuelven
en este, se añade la unidad estructural aromática TMHQ a esta
solución, la suspensión resultante se ajusta hasta la temperatura
de reacción, se añade isofitol, opcionalmente como una solución en
ácido acético, en porciones a esta mezcla durante un período de
2-4 horas, y después de la finalización de la
reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura
ambiente, donde se forman dos fases definidas, la fase catalizadora
(fase catalizadora I) y la fase de producto (fase I de
producto).
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que los componentes producto se retiran de
la fase catalizadora I mediante extracción.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que se puede llevar a cabo una
post-acetilación de manera discontinua o
continuamente.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que las fases catalizadoras combinadas se
concentran mediante destilación o separación por membrana.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que la reacción se lleva a cabo
continuamente repetidamente con recirculación.
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