KR20020074263A - 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법 - Google Patents

에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020074263A
KR20020074263A KR1020010014066A KR20010014066A KR20020074263A KR 20020074263 A KR20020074263 A KR 20020074263A KR 1020010014066 A KR1020010014066 A KR 1020010014066A KR 20010014066 A KR20010014066 A KR 20010014066A KR 20020074263 A KR20020074263 A KR 20020074263A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reaction
formula
tmhq
acid
diester
Prior art date
Application number
KR1020010014066A
Other languages
English (en)
Inventor
바이겔호르스트
크릴슈테펜
하쎌바흐한스요아힘
후트마허클라우스
Original Assignee
데구사 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데구사 아게 filed Critical 데구사 아게
Priority to KR1020010014066A priority Critical patent/KR20020074263A/ko
Publication of KR20020074263A publication Critical patent/KR20020074263A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 에스테르화된 중간체를 직접 반응시켜 추가의 정제 단계 없이 목적하는 크로만 유도체를 수득함을 포함하여, 2,6,6-트리메틸사이클로헥스-2-엔-1,4-디온으로부터 에스테르화된 크로만 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법{Process for preparing esterified chroman compounds}
본 발명은 추가의 정제 단계 없이 에스테르화된 중간체를 직접 반응시켜 목적하는 크로만 화합물을 수득함을 포함하여, 기술적 등급 순도의 2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-엔-1,4-디온(4-옥소-이소포론, KIP)으로부터 에스테르화된 크로만 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 그룹의 물질중에서 가장 중요한 화합물은 대부분 에스테르로 시판되는 비타민 E이다. 크로만 화합물은 일반적으로 약제, 동물 사료 첨가제 및 항산화제로 사용하는 데 있어서 중요하다.
비타민 E 아세테이트를 수득하는 반응은 다음과 같이 진행된다:
이는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논 디에스테르가 크로만 화합물을 제조하기 위해 가치있는 중간체임을 보여준다.
트리메틸하이드로퀴논 디에스테르 합성용 전구체인 KIP는 공지된 방법, 예를들어, β-이소포론을 산소-산화시킴에 이어서 증류시킴으로써 제조된다(US-A 5 874 632).
사용되는 분리 공정에 따라서, 다양한 양의 부산물이 기술적 등급의 제품에 존재한다. 소량의 α-이소포론 외에, 이들은 주로 4-하이드록시-이소포론 (HIP) 및 라니에론이다. HIP 및 라니에론은 아실화 방향족화 반응에서 불활성이지만, 부산물을 생성한다. 따라서 TMHQ DA 합성 조건하에서 다양한 아실화된 방향족 화합물이 생성된다. 상기 반응 조건하에서 발견된 생성물 그룹중 주 생성물은 2,3,5-트리메틸-페놀 에스테르인 것으로 확인되었다. 부산물의 생성은 하기와 같은 반응식 2로 설명된다:
비용이 비싼 증류 공정에서 또는 염기성 반응 추출에 의해 단지 KIP로부터 분리될 수 있는, β-IP 산화 반응의 다른 부산물인 라니에론은 방향족화 조건하에서 반응하여 3,4,5-트리메틸피로카테콜 디에스테르 (3,4,5-TMPC 디에스테르)와 3,4,6-트리메틸피로카테콜 디에스테르 (3,4,6-TMPC 디에스테르)로 이루어진 혼합물 (여기서 3,4,5-이성체가 주 반응 생성물이다)을 생성한다. 하기 제시된 반응식 3은 일례로서 산 촉매의 존재하에서 (균질 또는 비균질성) 아세트산 무수물과의 반응을 이용하는 아실화제로 라니에론을 방향족화하는 것을 설명한다:
어떠한 라니에론도 함유하지 않는 KIP를 방향족화하는 경우, 적합한 촉매의존재하에서 TMHQ 디에스테르와 함께 부산물로서 3,4,5-TMPC 디에스테르만이 생성된다.
따라서, 모든 경우에, 트리메틸하이드로퀴논 에스테르의 합성중 반응물로서 기술적 등급의 KIP (β-이소포론으로부터, 또는 알파-이소포론으로부터 직접적인 산화에 의해)를 사용할 경우, 목적하는 생성물외에, 상기한 바와 같이, 이들의 에스테르 형태로, 여러가지 페놀과 피로카테콜을 함유하는 반응 생성물이 수득된다. 순수한 비타민 E 에스테르 합성을 목적으로하는 후속되는 이소피톨과의 축합 단계에서 상기 조 반응 혼합물을 사용하는 것은 불가능하다. 상기한 부산물은 축합반응에서 사용되는 통상의 반응 조건하에서 불활성이지만, 물이 제거되면서 이소피톨과 반응한다. 이 방법으로 형성되는 비타민 E 에스테르는 여러가지 부산물로 오염되어 있으며 이러한 부산물은 비용이 많이 드는 방법에 의해서만 분리될 수 있다. 이러한 상황하에서, 트리메틸하이드로퀴논 디에스테르 단계에서 부산물을 분리하는 것이 유리한 것으로 나타났다. 지금까지, 부산물 (TMPC 디에스테르와 TMP 에스테르)은 값비싼 화학 공정에 의해서만 분리될 수 있었으며 이의 단점은 하기에 상세하게 설명되어 있다.
카복실산 무수물 또는 아실 할로겐화물과 같은 산 촉매 및 아실화제의 존재하에서 케토이소포론 (4-옥소-이소포론 = KIP)으로부터 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논 디에스테르 (TMHQ 디에스테르)를 제조하는 것은 선행 기술에 공지되어 있다 (예, DE-A 2,149 159, EP 808 815 A2, EP 0 850 910 A1, EP 0 916 642 A1). KIP 및 아실화제로부터 TMHQ 디에스테르를 생산하는 것은 모든 경우에 산 촉매 또는 수종의 강산 혼합물의 존재하에 적합한 조건하에서 수행된다. 반응 자체는 촉매와 아실화제를 초기에 도입시킨 다음 KIP를 중간 온도에서 첨가하는 방식으로 수행하는 것이 유리하다. 반응 완료후, 상응하는 트리메틸하이드로퀴논 디에스테르, 상기 명시한 부산물, 실질적인 방향족 화합물, 과량의 아실화제, 촉매 및 카복실산의 혼합물이 수득되며, 이를 적절한 방법으로 후처리하여 TMHQ 디에스테르를 분리시켜야만 한다.
통상적으로, 상기 반응은 추가의 용매중에서는 수행되지 않으며, 아세트산 무수물과 아세트산의 혼합물 (아세트산 무수물이 아실화제로서 사용되는 경우)을 사용한다. 통상적으로 과량으로 사용되는 아세트산 무수물은 이 경우 반응성 용매이다.
반응 용액으로부터의 분리와 부산물의 제거는 여러가지 방법으로 수행한다.
DE-A-2 149 159에는 반응 용액을 벤젠으로 추출한 다음, 에테르로 희석한 후, 상당한 손실과 함께 헥산으로부터 결정화시키는 공정이 기술되어 있다. 이는 3개 이상의 추가 용매를 도입시키며 이들을 추가의 단계로 다시 회수하여야함을 의미한다.
강산 촉매로 중화시킨 후, 물 또는 물과 용매, 바람직하게는 카복실산의 혼합물을 가하여, 목적하는 TMHQ 디에스테르를 반응 용액으로부터 결정화시킬 수 있는 방법이 또한 공지되어 있다 (참조: EP-A 808 815). 상기 방식의 공정에 따라, 촉매를 재사용하는 것은 비용이 많이 들거나 불가능하다. 또한, 소비되지 않은 아실화제 (이는 선행 기술에서는 항상 과량으로 사용된다)는 이들 조건하에서 가수분해되기 때문에 이들을 회수하거나 재사용하는 것은 불가능하다. TMHQ는 임의로 발생하는 디에스테르의 가수분해중에 생성되며 이는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논 디아세테이트 (TMHQ DA)와 등가이기 때문에 이소피톨과의 축합에 의한 비타민 E 아세테이트 제조시 사용될 수 있다. 그러나, 비타민 E 아세테이트중에 존재하는 아실 단위 (시판되는 형태의 비타민 E의 저장 안성정에 있어서 필수적임)가 TMHQ DA 대신 TMHQ를 사용할 경우 후기 단계에서 도입되어야한다. 따라서 수성 매질중에서 TMHQ DA의 분리는 바람직하지 못하며 궁극적으로 경제적이지 못하다.
본 발명의 목적은 상기 개략된 비용이 많이 드는 공정을 단순화시켜 경제적인 공정을 모색하는 것이다.
특히 본 발명의 목적은 기술적 등급의 생성물로서 유용한 상태로 KIP로부터 TMHQ 디에스테르를 제조할 수 있는 방법, 및 정제 및 건조와 같은 추가 공정 단계 없이 TMHQ 디에스테르를 분리하여, 크로만 화합물 합성시 사용하기에 적합한 공정을 모색하는 것이다.
본 발명은,
기술적 등급의 순도로 존재하는 케토이소포론 (KIP)을 양성자산의 존재하에 아실화제와 반응시켜 트리메틸하이드로퀴논 에스테르 (TMHQ 에스테르)를 수득하는 단계 (1.1) 및
단계(1.1)의 에스테르를 할로겐화아연 및 양성자-생성 산의 존재하에 알릴 알콜 유도체 또는 알릴 알콜과 반응시키는 단계(1.2)를 포함하는, 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법으로서,
반응 단계(1.1)에서 수득한 용액을 5 내지 40 ℃의 온도로 냉각시키는 단계(1.2.1),
결정화되는 생성물을 분리하여 세척하는 단계(1.2.2),
분리와 임의의 세척동안에 수득한 여액을 반응 단계(1.1)에 따라서 다음 반응 혼합물용 용매로 사용하는 단계(1.2.3),
임의로 세척한 생성물을 건조시키지 않고 반응 단계(1.2)에 따른 반응에 사용하는 단계(1.2.4),
임의로 추가로 아실화시킨 후, 목적하는 생성물을 분리시키는 단계(1.2.5)를 특징으로 하는, 제조방법을 제공한다.
반응 완료후, 생산된 TMHQ 디에스테르의 일부가 반응 용액의 냉각동안에, 보조 물질 첨가가 필요치 않은 고 순도로, KIP와 아실화제의 반응 용액으로부터 결정화된다.
적합한 아실화제는 카복실산 무수물로서, 여기서 탄소수가 2 내지 5인 카복실산의 무수물, 특히 아세트산이 바람직하다.
적합한 촉매는 강 산성 무기 또는 유기산이거나 이들의 혼합물이다. 이들은 비균질 형태 (예, 제올라이트, 나피온, 또는 강 산성 이온-교환제) 또는 균질 형태 (예, 설폰산, 붕산/옥살산 또는 발연 황산)로 활성일 수 있다. 공정에 대한 촉매의 선택 자체는 필수적인 것은 아니지만, 경제성은 성취되는 선택도에 강력하게 따른다. 비-용해된 촉매는 용이하게 분리되어야만 하고 용해된 촉매 또한 용이하게 분리되는 타입이어야 하며 생성물을 분리시키는 온도에서 반응 용액중에 완전히 용해되는 양으로 사용되어야 한다.
본 발명에 따른 공정용 공급물로서 사용하기에 적합한 KIP는 기술적 등급의 순도로 존재하며 불순물로서 라니에론과 HIP를 갖는다. 이들의 농도는 공정의 수행에 있어서 중요하지 않지만, KIP중 부산물이 아실화제를 소모하고 따라서 전체적인 수율이 손실되기 때문에 5 내지 10 중량%의 상한치를 초과해서는 안된다.
바람직한 반응 온도는 주로 선택되는 촉매에 의존하며 25 내지 150 ℃ 이상의 광범위한 범위내일 수 있다. 아실화제는 화학양론적 양으로, 즉, KIP 몰당 2몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하지만, 이보다 소량 또는 대량으로 사용할 수 있다. 이런 결핍된 양 또는 과량은 반응물중 미반응 부분이 변화되지 않은 형태로 거의 모두 공정으로 재순환되기 때문에 본 발명에 따른 공정에 있어서 중요하지 않다.
비균질의 촉매가 사용되는 경우, 반응 완료후 이들을 분리시킨다. 다른 공정 단계는 균질 촉매를 사용하는 경우 수행되는 것들과 다르지 않다.
TMHQ 디에스테르, 카복실산, 미반응 반응물, 상기 명시된 부산물 및 임의의 촉매로 이루어진, 상기 수득한 반응 용액을 5 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃로 냉각시킨다. TMHQ 디에스테르는 상기 온도 범위내에서 반응 용액중에 적절하게 가용성이어서 작은 비율의 생성물만이 결정화된다.
고체 물질을 분리시킨후, 여과온도에서 반응중 형성된 카복실산중 TMHQ 디에스테르의 포화 용액인 여액을 수득한다. 이는 또한 미반응 반응물, 부산물 및 임의로 촉매를 함유한다. 상기 여액은 다음 반응 혼합물용으로, 바람직하게는 용매 또는 이의 일부로 사용된다. KIP와 아실화제는 이제 1:2의 몰비로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
반응 완료후, 새롭게 생산된 카복실산 또는 이의 일부를 증류제거한다. 증류 제거된 양은 여액의 용적이 일정하게 유지되도록하는 양이 바람직하다. 반응 용액 냉각시, TMHQ 디에스테르가 결정화된다. 이를 분리하여 증류 제거된 카복실산의 일부 또는 상기 카복실산중 TMHQ 디에스테르의 포화 용액으로 세척한다.
세액의 양은 결정에 부착되어 있는 반응 용액의 전체량을 대체하는 양이어야 하며 여과 시스템의 효율성에 따른다. 수득한 여액은 재활용한다.
임의로, 카복실산을 또한 결정화 및 여액으로부터 TMHQ 디에스테르의 분리후 증류 제거할 수 있다.
이 공정은 수회 반복하는 것이 바람직하다. 각 사이클에서, 재활용되는 용액중 부산물의 농도가 증가한다. 이들 부산물이 TMHQ 디에스테르와 함께 결정화되거나 결정중에 포함될 정도로 농도가 증가되는 것을 방지하기위하여, 사이클로 재순환되는 부산물의 농도를 특정 최대치 이하로 유지하여야 한다. 이 수치는 여액중 2종의 피로카테콜 디에스테르에 대해 약 20 중량%이다. 이는 사이클로부터 여액의 일부를 제거함으로써 성취된다. 이 양은 용해된 부산물의 양이 재순환시 새롭게 형성될 부산물의 양과 동일하도록하는 양이다. 여액의 일부를 더이상 재활용할 수 없게 되는 즉시, 아실화제의 비율과 임의로 상기 분획중 촉매의 비율이 재조정되어야만 한다. 증류제거되는 카복실산의 양은 사이클중 여액의 양이 일정하게 유지되도록 감소시킨다.
이 공정은 연속식으로 또는 배치식으로 또는 이들 공정의 병용식으로 수행할 수 있다.
여과 케이크가 이 방법으로 수득되는데 이 방법은 크로만 유도체의 합성, 특히 비타민 E 아세테이트의 합성에 있어서, 예를 들어, 재결정화, 가수분해 또는 건조와 같은 추가 공정 단계 없이, 유리하게 사용될 수 있다.
여과 케이크는 아실화제에 상응하는 카복실산 50중량% 이하, 상기 산의 TMHQ 디에스테르 50 내지 90중량%, 피로카테콜 디에스테르 이성체의 혼합물 0.001 내지 2중량%와 사용되는 트리메틸페놀 에스테르, 촉매 및 아실화제의 혼합물 0.001 내지 2중량%로 이루어져 있는 것이 바람직하다. 크로만 유도체, 특히 α-토코페롤 에스테르의 합성동안에 단계(1.1)에서 부산물로서 형성되는 카복실산을 보조-용매로서 사용할 수 있기 때문에, 카복실산의 비율은 불이익없이 상기 언급한 수치 이상일 수 있다. 또한, 증류에 의한 여액의 농축동안에 수득한 카복실산을 또한 여기서 사용할 수 있다.
아세트산 무수물을 사용할 경우 주로 TMHQ DA와 아세트산을 함유하는, 상기한 방법으로 수득한 여과 케이크는 추가의 전처리 없이 다음 축합 단계에 사용한다. 통상적으로, 아세트산 TMHQ DA를 먼저 도입시키고 고체를 적합한 용매에 현탁 또는 용해시킨다. 이어서 할로겐화아연 및 상응하는, 바람직하게는 수성인, 양성자산을 촉매 성분으로서 연속해서 가한다.
브뢴스테드산이 수성 형태로 존재하지 않는 경우, 추가량의 물을 또한 처음 도입한 혼합물에 첨가하여야 한다. 이때, 성분의 첨가 순서는 중요하지 않으며 가변적일 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 1에 따르는 α-토코페롤 에스테르, 이의 유도체 또는 동족체가 제조된다:
이 공정에서는, 하이드로퀴논의 모노에스테르 또는 디에스테르, 특히 화학식 2에 따르는 디에스테르를 할로겐화아연 및 양성자-생성 산의 존재하에 25 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 3의 알릴 알콜 유도체 또는 화학식 4의 알릴 알콜과 반응시킨다:
위의 화학식 2 내지 4에서,
R1및 R2는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄상 C1-C5알킬 그룹, 특히 에틸이고,
R3, R4및 R5는 H 또는 C1-C3알킬 그룹, 특히 메틸이며, 동일하거나 상이할 수 있고,
n은 0 내지 5의 수이며,
L은 화학식 3의 경우, 하이드록실, 할로겐, 아세톡시, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐 그룹이고, 화학식 4의 경우, 하이드록실, 할로겐 또는 아세톡시 그룹이다.
이소피톨은 상기 혼합물에 적합한 계량 장치를 통하여 가하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물중에 존재하는 물과 반응 시스템중에 반응물로서 존재하며 디아세테이트의 축합동안에 형성되는 아세트산은 반응 혼합물중에 잔류하며 제거되지 않는다. 반응이 일어난 후, 초기 성분인 TMHQ DA와 이소피톨의 축합이 거의 완결되는 반면, 촉매 시스템은 소비되지 않거나, 매우 소량만 소비된다. 이 방법으로 제조되는 크로만 유도체, 특히 비-에스테르화된 비타민 E는 반응후, 공지된 공정을 사용하여, 임의로 생성물로서 목적하는 에스테르, 특히 비타민 E 아세테이트로 전환시킨다. 이 경우, 예를들어, 상기 혼합물을 축합반응후 아세트산 무수물 및 적합한 촉매로 직접 에스테르화하거나 산 촉매를 추출에 의해 먼저 제거한 다음 생성물을 에스테르화시킨다.
그러나, 비누화반응을 실제로 촉진시키는 물과 산 매질의 존재에도 불구하고, 목적하는 에스테르 (비타민 E 아세테이트)가 비에스테르화된 비타민 E와 함께 직접 축합 공정동안에 고 수율로 수득된다. 반응 혼합물중 물의 농도를 TMHQ DA에 대해 10-2 내지 200 몰%로 조절하는 공정이 특히 편리한 것으로 입증되었다. 이는 양성자산 수용액의 첨가를 통하여 또는 반응 혼합물에 물을 직접 첨가함으로써 수행될 수 있다. 할로겐화아연을 사용할 경우, 상응하는 할로겐화수소산을 사용할 수 있다. 상기 반응은 염화아연/HCl 또는 브롬화아연/HBr 혼합물로 촉매시키는 것이 유리하지만, 혼합된 촉매 시스템, 예를들어, ZnBr2/HCl에 의한 촉매화가 또한 적합하다. 그러나, 다음과 같은 양성자산 (브뢴스테드산):황산, SO3의 농도가 가변적인 황산/SO3혼합물, H0 수치가 ≤ -11.9인 상응하는 과산, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산, 할로게노설폰산, 퍼할로게노설폰산, 붕산/황산 혼합물 및 성분으로서 비스-(트리플루오로메탄설포닐)아민 또는 일반식 Me[N[SO3CF3]2]n(여기서 Me는 금속이고 n은 상응하는 금속의 원자가와 동일한 수치임)의 아민의 상응하는 금속염이 또한 적합하다. 양성자산으로서 특히 한쪽은 붕산이고 다른 한쪽은 옥살산인 1:1 내지 1:5, 특히 1:2 몰비의 혼합물이 또한 적합하다. 양성자산은 사용되는 TMHQ DA에 대해, 10-2내지 100 몰%의 농도 범위로 사용하는 한편, 루이스산은 사용되는 TMHQ DA에 대해 10 내지 100 몰%의 농도 범위로 사용할 수 있다. 상기 반응을 수행하는데 있어서 보다 대량의 촉매가 또한 적합하지만, 촉매의 양을 증가시켜도 추가의 경제적 잇점이 제공되지는 않는다.
사용되는 용매의 양에 대한 특별한 제한은 없으나, 사용되는 용매의 양은 사용되는 TMHQ DA의 g 당 0.05 내지 100 g인 것이 바람직하며, TMHQ DA의 g당 0.1 내지 10 g인 것이 특히 바람직하다. 상기 반응에 적합한 유기 용매는 하기와 같은 카보네이트 에스테르 또는 하기와 같은 카본산의 에스테르를 포함하는, EP-A-0 924 208로부터 공지된 카보네이트이다:
디메틸 카보네이트,
디에틸 카보네이트,
디프로필 카보네이트,
메틸 에틸 카보네이트,
에틸렌 카보네이트 및
프로필렌 카보네이트,
n-프로필 아세테이트,
i-프로필 아세테이트,
n-부틸 아세테이트,
i-부틸 아세테이트,
t-부틸 아세테이트,
n-아밀 아세테이트,
i-아밀 아세테이트 [CH3COOCH2CH2CH(CH3)2],
2급-아밀 아세테이트 [CH3COOCH(CH3)CH2CH2CH3],
t-아밀 아세테이트 [CH3COOC(CH3)2CH2CH3],
2,2-디메틸프로필 아세테이트 [CH3COOCH2C(CH3)3],
2-메틸부틸 아세테이트 [CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3],
메틸 프로피오네이트,
n-부틸 프로피오네이트,
에틸 부티레이트,
i-프로필 부티레이트,
메틸 이소부티레이트,
에틸 이소부티레이트,
i-부틸 이소부티레이트,
메틸 발레레이트,
에틸 발레레이트,
메틸 이소발레레이트,
에틸 이소발레레이트.
n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, i-부틸 아세테이트, n-부틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트, i-프로필 부티레이트, 메틸 이소부티레이트, 에틸 이소부티레이트 및 메틸 발레레이트, 또는 비-극성 용매, 예를 들어,
펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 리그로인, 석유 에테르, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌,
또는 지방족 알콜, 예를 들어,
메탄올,
에탄올,
n-프로판올,
i-프로판올,
n-부탄올,
i-부탄올
t-부탄올,
n-아밀 알콜 (1-펜탄올),
2-펜탄올 (1-메틸-1-부탄올),
3-펜탄올 (1-에틸-1-프로판올),
i-아밀 알콜 (3-메틸-1-부탄올),
t-아밀 알콜 (1,1-디메틸-1-프로판올),
2,2-디메틸-1-프로판올,
1,2-디메틸-1-프로판올,
2-메틸-1-부탄올 및
3-메틸-2-부탄올이 바람직하다.
n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-아밀 알콜, 2-펜탄올, 3-펜탄올, i-아밀 알콜 및 t-아밀 알콜이 특히 바람직하며 상기 언급한 용매 그룹의 혼합물이 또한 바람직하다. 혼합물에서, 용매중 하나는 보조-용매로 작용한다.
에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트와 같은 사이클릭 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트와 같은 아세트산의 개방쇄 에스테르를 사용하는 것이 선택도에 특별한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라서 TMHQ DA의 제조동안에 사용되는 아실화제에 상응하는 유기 카복실산, 가장 단순화된 경우 (KIP의 반응중 아세트산 무수물 사용시) 아세트산을 보조-용매로 사용할 수 있다.
상기 반응은 연속식으로 또는 배치식으로 수행할 수 있다.
아세트산과 부산물을 함유하는 TMHQ DA를 사용하면 통상의 공정 방식을 크게 단순화시킨다. 반응물중에 함유되어 있는 아세트산이 또한 아세틸화동안에 생성되어 비타민 E 아세테이트를 생산하므로 이때 생성물로부터 제거되어야 한다. 이는 특히 최종 반응물의 제조동안에 화학 공정을 감소시킴으로써, KIP로부터 산업적 중간체로서 TMHQ DA의 생산을 포함하여, 토코페롤 아세테이트의 합성을 실질적으로 단순화시킬 수 있음을 의미한다.
상기 공정은 하기 실시예에 의해 설명되고 본 발명은 어떠한 방식으로든지 여기에 제한되지 않는다.
실시예 1
선행 시도로부터의 여액 1 리터를 2-리터 교반 플라스크에 넣는다. 이 여액은 다음을 함유한다:
TMHQ 디아세테이트 32.6%
3,4,5-TMPC 디아세테이트 16.9%
3,4,6-TMPC 디아세테이트 1.9%
2,3,5-트리메틸페놀 아세테이트 1.3%
트리플루오로메탄설폰산 0.9%
아세트산 37.7%
아세트산 무수물 8.4%
아세트산 무수물 215 g과 트리플루오로메탄설폰산 450 ㎎을 가한다. 순도가 97.3%인 KIP 156.2 g을 20분에 걸쳐 50 내지 55 ℃의 온도에서 가한다. 상기 온도를 상기 온도 범위에서 2시간 동안 유지시킨다. 갈색 반응 용액을 증류 장치로 옮겨 아세트산 110 g을 35 mbar에서 증류 제거한다. 잔류 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 이때 생성물이 결정화된다. 결정화가 일어난다. 현탁액을 1시간 동안 교반시킨 다음, 결정을 흡인 여과하여 분리시킨다. 결정을 압착시키고 아세트산중 TMHQ 디아세테이트 포화 용액 90 g으로 세척한다. 여액 55 g을 제거하고, 나머지를 다음 배치용으로 재사용한다.
여과 케이크 중량은 301 g이며 하기 조성을 갖는다:
TMHQ 디아세테이트 77.2%
아세트산 22.4%
아세트산 무수물 0.07%
3,4,5-TMPC 디아세테이트 0.18%
3,4,6-TMPC 디아세테이트 0.02%
2,3,5-트리메틸페놀 아세테이트 0.01%
트리플루오로메탄설폰산 0.01%
세척 공정동안에 첨가되는 TMHQ 디아세테이트의 양을 감소시킨 후, 분리된 수율은 87%이었다. 이 여과 케이크를 반응에 사용하여 추가의 처리 없이 비타민 E 아세테이트를 수득할 수 있다.
실시예 2
상기 언급한 피로카테콜 디에스테르와 페놀 에스테르를 함유하는, 실시예 1로부터 발생한 아세트산 TMHQ DA를 이소피톨과 반응시켜 비타민 E 아세테이트를 제조한다:
실시예 1로부터의 TMHQ DA 여과 케이크 77.6 g (TMHQ DA 250 밀리몰=59.5 g , 아세트산 17.7 g + 부산물 함유)을 톨루엔 90 ㎖에 현탁시킨다. ZnBr2 40 몰%와 수성, 농축 HBr 18 몰%를 상기 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고 이소피톨 105 몰%를 4시간에 걸쳐 적합한 펌프를 통하여 가한다. 첨가 공정 완료후, 추가로 2시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 종료후, 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 2개의 상이 생성된다. 실질적으로 촉매, 물 및 아세트산으로 이루어진 하부상을 분리시킨다. 상부상은 비타민 E와 비타민 E 아세테이트의 혼합물을 34:66 비율로 함유한다 (HPLC를 사용한 정량). 유기상을 40 ℃로 가열하고 아세트산 무수물 130 몰% (비타민 E 농도에 대해)를 상기 용액에 가하여, 유리 비타민 E를 비타민 E 아세테이트로 전환시킨다. 2시간의 반응 시간후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 톨루엔 200 ㎖를 수득한 반응 용액에 가하고 상기 용액을 2 x 30 ㎖의 물, 이어서 NaHCO3 포화 용액 30 ㎖로 세척한다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켜, 염을 여과한 후, 용매를 회전 증발기중에서 제거한다. 수득한 조 오일의 HPLC 정량화에 따라서, 수득한 비타민 E 아세테이트의 수율은 TMHQ DA에 대해 95.6% (즉, 이소피톨에 대해 91.0%)이다.
본 발명의 방법은 추가의 정제 단계 없이 에스테르화된 중간체를 직접 반응시켜 기술적 등급 순도의 2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-엔-1,4-디온 (4-옥소-이소포론, KIP)으로부터 에스테르화된 크로만 화합물을 제조할 수 있으며, 많은 공정 단계를 단순화시킬 수 있고 또한 반응 단계에 사용되는 각종 반응물을 재순환시킬 수 있으므로 매우 경제적이다.

Claims (7)

  1. 유기 용매의 존재 또는 부재하에,
    기술적 등급의 순도로 존재하는 케토이소포론(KIP)을 양성자 산의 존재하에아실화제와 반응시켜 트리메틸하이드로퀴논 에스테르(TMHQ 에스테르)를 수득하는 단계(1.1) 및
    단계(1.1)의 에스테르를 할로겐화아연 및 양성자-생성 산의 존재하에 알릴 알콜 유도체 또는 알릴 알콜과 반응시키는 단계(1.2)를 포함하는, 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법으로서,
    반응 단계(1.1)에서 수득한 용액을 5 내지 40 ℃의 온도로 냉각시키는 단계(1.1.1),
    결정화되는 생성물을 분리하여 세척하는 단계(1.1.2),
    분리와 임의의 세척 동안에 수득한 여액을 반응 단계(1.1)에 따라 후속 반응 혼합물용 용매로서 사용하는 단계(1.1.3),
    임의로 세척한 생성물을 건조시키지 않고 반응 단계(1.2)에 따르는 반응에 서 사용하는 단계(1.2.1) 및
    임의로 추가로 아실화시킨 후, 목적하는 생성물을 분리시키는 단계(1.2.2)를 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(1.2)에서, 화학식 2에 따르는 하이드로퀴논의 모노에스테르 또는 디에스테르를 25 내지 150 ℃의 온도에서 화학식 3의 알릴 알콜 유도체 또는 화학식 4의 알릴 알콜과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 2
    _
    화학식 3
    화학식 4
    위의 화학식 2 내지 4에서,
    R1및 R2는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄상 C1-C5알킬 그룹이고,
    R3, R4및 R5는 H 또는 C1-C3알킬 그룹이며, 동일하거나 상이할 수 있고,
    n은 0 내지 5의 수이며,
    L은 화학식 3의 경우, 하이드록실, 할로겐, 아세톡시, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐 그룹이고, 화학식 4의 경우, 하이드록실, 할로겐 또는 아세톡시 그룹이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, TMHQ 디아세테이트와 이소피톨을 단계(1.2.1)에서 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 총량에 대해, 아실화제에 상응하는 카복실산, 특히 아세트산 10 내지 50중량%, TMHQ 디에스테르 50 내지 90중량%, 피로카테콜 디에스테르 이성체의 혼합물 0.001 내지 2중량%, 및 트리메틸 페놀 에스테르, 촉매 및 미반응 아실화제의 혼합물 0.001 내지 2중량%를 함유하는 여과 케이크를 단계(1.2.1)에서 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(1.1)에 따르는 반응 동안에 생성되는 카복실산의 적어도 일부를 증류 제거하고 임의로 단계(1.1) 및 단계(1.2) 중의 한 단계로 재순환시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 반응 동안에 생성되는 카복실산을 TMHQ 디에스테르의 결정화 전후에 증류 제거하고 임의로 단계(1.1) 및 단계(1.2) 중의 한 단계로 재순환시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 공정이 연속식으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
KR1020010014066A 2001-03-19 2001-03-19 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법 KR20020074263A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010014066A KR20020074263A (ko) 2001-03-19 2001-03-19 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010014066A KR20020074263A (ko) 2001-03-19 2001-03-19 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020074263A true KR20020074263A (ko) 2002-09-30

Family

ID=37489274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010014066A KR20020074263A (ko) 2001-03-19 2001-03-19 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20020074263A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102091425B1 (ko) 2019-08-19 2020-03-20 이성봉 영양미 생산을 위한 시설을 갖는 미곡 처리설비
KR102094879B1 (ko) 2019-08-19 2020-03-30 이성봉 양질미 생산을 위한 미곡 처리방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102091425B1 (ko) 2019-08-19 2020-03-20 이성봉 영양미 생산을 위한 시설을 갖는 미곡 처리설비
KR102094879B1 (ko) 2019-08-19 2020-03-30 이성봉 양질미 생산을 위한 미곡 처리방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101154117B1 (ko) α-토코페릴 아세테이트의 제조방법
US7361781B2 (en) Process for the preparation of 2,3,5-trimethylhydroquinone diacylates
US6048988A (en) Process for the production of α-tocopherol esters
US6329535B1 (en) Process for preparing esterified chroman compounds
US6239294B1 (en) Process to produce α-tocopherol-acetate
US4208334A (en) Process for preparation of α-tocopherol
KR20020074263A (ko) 에스테르화된 크로만 화합물의 제조방법
US5969176A (en) Process for the production of trimethylhydroquinone diesters and of trimethylhydroquinone
US5886209A (en) Preparation of 2-(4-hydroxyphenoxy) propionates
US4767880A (en) Process for racemizing optically active alpha-phenoxypropionic acid and derivatives thereof
US20110144358A1 (en) Process for the manufacture of trimethylhydroquinone dialkanoates
EP0204286B1 (en) Process for preparing trans-beta-benzoylacrylic acid ester
JP2005511777A (ja) トリメチルヒドロキノンジアシレートの製造
US6316661B1 (en) Process for the production of 2,3,5-trimethylhydroquinone diesters
EP0701547B1 (en) The preparation of mixtures of (r)- and (s)-2-(4-alkanoylphenoxy)- or (r)- and (s)-2-(4-aroylphenoxy)propionic esters
US5200531A (en) Process for the production of threo-4-alkoxy-5- (arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones
KR19980078436A (ko) 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르화합물 및 이의 제조방법
EP0714885A2 (en) Preparation process of aminoacetamide derivative
US6365752B1 (en) Process for preparing 1-substituted 5-hydroxy-imidazoline-2,4-diones and 1-substituted 5-alkoxy-imidazoline-2,4-diones
JPH06107596A (ja) テトラキス［３−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシアルキル］メタンの製造方法
JPH0648989A (ja) テトラキス［３−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシアルキル］メタンの製法
SE454441B (sv) Forfarande for framstellning av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-1h-pyrrol-2-ettiksyraestrar
JPH01203369A (ja) ３‐〔（４‐ブロモ‐２‐フルオロフエニル）メチル〕‐３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１‐フタラジン酢酸の改良された製造方法
JPH0153874B2 (ko)
KR20030028892A (ko) 고수율 및 고순도로ｔｍｈｑ-디에스테르를 제조하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid