KR20000053181A - 디,엘-알파-토코페롤의 제조 방법 - Google Patents

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KR20000053181A
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바아크마르셀
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

촉매 작용에 의한 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 방법은 유기 용매중에서 촉매로서 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민[HN(SO2CF3)2] 또는 하기 화학식 1의 금속 염, 또는 촉매 시스템으로서 하기 화학식 1의 금속 염과 강산의 혼합물의 존재하에서 축합을 수행하는 것을 포함한다:
화학식 1
Met[N(SO2CF3)2]n
상기 식에서,
Met는 리튬, 붕소, 마그네슘, 알루미늄, 규소, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 이트륨, 지르코늄, 로듐, 팔라듐, 은, 주석, 란탄, 세륨, 네오디뮴, 프라세오디뮴, 유로퓸, 디스프로슘, 이테르븀, 하프늄, 백금 및 금으로 구성된 군으로부터 선택된 금속 원자를 나타내고,
n은 금속 원자 Met의 상응하는 원자가(1, 2, 3 또는 4)를 나타낸다.
본 발명의 방법의 생성물은 비타민 E 군중에서 가장 활성이 큰 것이다.

Description

디,엘-알파-토코페롤의 제조 방법{PROCESS FOR MANUFACTURING d,l-ALPHA-TOCOPHEROL}
촉매 또는 촉매 시스템의 존재하에서 트리메틸하이드로퀴논(TMHQ)과 이소피톨(IP)의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 여러 방법은 이미 기술되어 있다. 이들 방법은 카러(Karrer) 등, 버겔(Bergel) 등 뿐만 아니라 스미쓰(Smith) 등의 연구로 거슬러 올라간다(문헌[Helv. Chim. Acta 21, 520페이지부터(1938)], 문헌[Nature 142, 36페이지부터(1938)], 및 문헌[Science 88, 37페이지부터(1938)] 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. 61, 2615페이지부터(1939)]). 카러 등이 무수 염화 아연(루이스 산)의 존재하에서 TMHQ 및 브롬화 피틸로부터 d,l-α-토코페롤의 합성을 수행했지만, 버겔 등 뿐만 아니라 스미쓰 등도 출발 물질로서 TMHQ 및 피톨을 사용했다. 그후 몇년동안, 다른 용매 및 루이스 산과 같은 변형이 주로 개발되었다. 카러 등의 연구로부터, 1941년 촉매 시스템인 염화 아연/염산의 존재하에서 TMHQ와 IP의 축합을 기본으로 하는, d,l-α-토코페롤을 제조하는 기술적으로 흥미로운 방법이 개발되었다(미국 특허 제 2,411,969 호). 이후의 공개공보, 예를 들면 일본 특허 공개공보 제 85-54380 호, 제 85-64977 호 및 제 87-226979 호(문헌[Chemical Abstracts(C.A.) 103, 123731s(1985), C.A. 103, 104799d(1985), C.A. 110, 39217r(1989)])에는 촉매 시스템으로서 아연 및 염화 아연(ZnCl2), 및 하이드로할산, 예를 들면 염산(HCl), 트리클로로아세트산, 아세트산 등과 같은 양성자성 산, 특히 ZnCl2/HCl의 존재하에서의 상기 축합이 기술되어 있다.
삼불화 붕소(BF3) 또는 그의 에테레이트(BF3·Et2O)의 존재하에서 TMHQ와 염화 피틸 또는 이소피톨의 반응에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 방법은 독일 특허 공개공보(DOS) 제 960720 호 및 제 1015446 호 뿐만 아니라 미국 특허 제 3,444,123 호 및 제 4,634,781 호에 기술되어 있다. 그러나, 삼불화 붕소는 부식성을 갖는다.
촉매 시스템으로서 ZnCl2/HCl 또는 루이스 산, 예를 들면 BF 또는 삼염화 알루미늄(AlCl3) 및 염산의 존재하에서 암모니아 또는 아민으로 처리하는, TMHQ와 IP 또는 피톨의 축합은 특허 문헌, 예를 들면 독일 특허 공개공보 제 2606830 호, 미국 특허 제 4,634,781 호 및 유럽 특허 공개공보(EP) 제 100471 호에 기술되어 있다. 이 또한 부식 문제가 있다.
TMHQ 및 IP로부터 d,l-α-토코페롤을 제조하는 또다른 흥미로운 방법은 단리된 TMHQ-AlCl3착체를 사용하는 것을 포함한다(독일 특허 공개공보 제 1909164 호). 이 변형 방법은 순한 반응 조건을 수반하기 때문에 목적하지 않은 부산물을 많이 형성하지 않는다. d,l-α-토코페롤의 수율은 IP를 기준으로 77 %로서 주어진다. 예를 들면, 염화 메틸렌/니트로메탄과 같은 용매 혼합물의 사용은 불리하다.
문헌에 기술되어 있는, 트리클로로아세트산, 아세트산과 같은 산 또는 황산 수소 나트륨과 같은 산성 염과 함께 ZnCl2의 존재하에서 TMHQ와 IP의 반응을 사용하면, d,l-α-토코페롤은 필요한 순도(약 85 %)로 제조될 수 없다(예를 들면, 독일 특허 공개공보 제 1909164 호를 참조한다).
TMHQ와 IP의 축합에서 ZnCl2(브롬을 첨가하면서)를 사용하는 또다른 방법은 체코슬로바키아 특허 제 205952 호에 개시되어 있다.
TMHQ와 IP를 축합하여 d,l-α-토코페롤을 제조하는 또다른 방법은 양성자성 산으로 전처리된 규산과 산화 알루미늄의 혼합물을 사용하여 수행된다. 이 방법은 90 %의 수율로 d,l-α-토코페롤을 수득하나; 과량의 IP(TMHQ를 기준으로)가 필요하므로 불리하다.
문헌[Bull Chem, Soc. Japan 50, 2477페이지부터(1977)]에 기술되어 있는, 금속 이온(Zn2+, Sn2+및 Sn4+)과 함께 이온 교환제를 사용하여 TMHQ와 IP를 축합하는 것에 의한 d,l-α-토코페롤의 제조는 70 내지 87.5 %의 수율로 생성물을 수득한다.
촉매 시스템으로서 브론스테드 산과 함께 ZnCl2를 사용하는 모든 방법은 단점으로서 부식 문제의 발생 및 아연 이온이 있는 폐수의 잠재적인 오염을 특징으로 한다.
TMHQ와 IP의 축합을 위한 촉매로서 이온 교환제(엠버리스트(Amberlyst(등록상표) 15)의 사용은 미국 특허 제 3,459,773 호에 기술되어 있다. 그러나, d,l-α-토코페롤은 필요한 순도로 수득될 수 없다.
이온 교환제의 존재하에서 TMHQ와 IP의 축합에 의한 액체 또는 초임계 이산화 탄소중에서의 d,l-α-토코페롤의 제조는 유럽 특허 공개공보 제 603695 호에 따라 약 85 %의 수율로 일어난다.
염화 철(II), 금속 철 및 염화 수소로 구성된 촉매 시스템의 존재하에서의 축합은 독일 특허 공개공보 제 2160103 호 및 미국 특허 제 3,789,086 호에 기술되어 있다. 더 적은 부산물의 형성은 염화 아연 및 염산을 사용하는 전술된 방법에 비해 유리하다. 그러나, 부식 문제 및 염화물 오염은 동일하게 불리하다.
TMHQ와 IP의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 형성하는 흥미로운 다른 방법은 트리플루오로아세트산을 사용하는 것을 포함한다(유럽 특허 공개공보 제 12824 호). 산의 우수한 재활용 및 염산의 배제가 이 방법에서 유리하다. 단점은 트리플루오로아세트산이 비교적 비싸고 제조 방법에 적합한 물질이 수득되기 어렵다는 사실이다.
축합을 위한 불균일 실리케이트계 촉매(점토; 특히 제올라이트)의 사용은 문헌[C.A. 100, 22833(1984)]에 기술되어 있고, 약 92 %의 수율로 d,l-α-토코페롤을 수득한다.
TMHQ와 IP의 축합을 위한 촉매로서 헤테로폴리텅스텐 산의 사용은 문헌[React. Kinet. Catal. Lett. 47, 59페이지부터(1992)]에서 처음 기술되었다. 이 방법에서 용매로서 톨루엔을 사용하면 d,l-α-토코페롤이 90 %의 수율로 수득될 수 있다. 촉매의 분리, 및 예를 들면 이소피톨의 사용량과 같은 보다 자세한 실험적 내용은 이 참고 문헌에 기술되어 있지 않다. TMHQ를 기준으로 과량의 IP는 단점이다.
d,l-α-토코페롤의 합성을 위한 문헌에 기술된 또다른 방법은, 예를 들면 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 라탄니드 트리플레이트의 사용을 기본으로 한다. 10 % 과량의 IP를 사용하면, 이 방법은 96 내지 98 %의 수율을 제공한다(유럽 특허 공개공보 제 658552 호; 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569페이지부터(1995)]).
TMHQ와 IP의 축합을 위한 촉매로서, 담체, 예를 들면 벤토나이트 또는 몬트모릴로나이트상의 염화 스칸듐 및 다른 염화물(이트륨, 란탄 등)의 사용은 다량의 촉매 및 과량(약 10 %)의 IP를 필요로 하는 단점을 갖는다(유럽 특허 공개공보 제 677522 호; 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137페이지부터(1996)]).
유럽 특허 공개공보 제 694544 호에 따라, ZnCl2/HCl에 의해 촉매 작용된 이소프로필 아세테이트중의 TMHQ와 IP의 축합은 98.6 %의 순도로 98.6 %의 수율을 제공한다. 이 방법의 단점은 아연 이온에 의한 폐수의 오염 외에, 많은 "촉매량"(예를 들면, 67 g의 생성물에 대해 23.3 g의 ZnCl2) 및 과량의 이소피톨이다.
전술한 설명으로부터, 이전의 공지된 방법은 상당한 단점을 갖는다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 삼불화 붕소가 사용되면 부식 문제는 모든 방법의 경우에서 일어나고, 삼불화 붕소가 부가되면 독성 문제가 또한 일어나고, 철 또는 아연이 사용되면, 최근에 허용되지 않는 철 또는 아연 이온이 있는 폐수 오염의 문제가 있다. 몇몇 방법의 경우에, 목적하지 않은 부산물, 예를 들면 피틸톨루엔 및 클로로피톨의 형성은 특히 심각한 문제이다.
본 발명의 목적은 이전에 공지된 과정의 단점을 갖지 않는 촉매의 존재하에서 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이에 관해, 사용된 촉매는 부식 작용을 하지 않고, 무독성이고, 환경을 오염시키지 않고, 가능한 한 선택적으로 목적하는 반응을 촉매 작용하고, 고수율을 제공하는 것이 필요하다. 더구나, 촉매는 실제로 단지 촉매량으로 이미 그의 활성을 나타내고, 쉽게 분리가능하고 여러번 재사용할 수 있어야 한다.
본 발명은 촉매 작용에 의한 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 공지된 바와 같이, d,l-α-토코페롤은 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸-트리데실)-6-크로마놀(α-토코페롤)의 부분입체 이성질체 혼합물이고, 비타민 E 군중에서 가장 활성이 크고 산업적으로 가장 중요한 것이다.
본 발명의 범위에서, 본 발명의 목적은 유기 용매중에서 특정 아민 촉매의 존재하에서 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합을 수행하므로써 이루어진다. 축합은 통상적으로 나타낸 하기 반응식 1에 따라 수행된다:
상기 식에서,
촉매는 특정 아민 촉매이고, 그의 성질은 하기에 보다 상세하게 설명될 것이다. 또한, 축합은 유기 용매중에서 수행된다.
촉매 작용에 의한 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 본 발명에 따른 방법은 유기 용매중에서 촉매로서 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민[HN(SO2CF3)2] 또는 하기 화학식 1의 금속 염, 또는 촉매 시스템으로서 하기 화학식 1의 금속 염과 강산의 혼합물의 존재하에서 축합을 수행하는 것을 포함한다:
Met[N(SO2CF3)2]n
상기 식에서,
Met는 리튬, 붕소, 마그네슘, 알루미늄, 규소, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 이트륨, 지르코늄, 로듐, 팔라듐, 은, 주석, 란탄, 세륨, 네오디뮴, 프라세오디뮴, 유로퓸, 디스프로슘, 이테르븀, 하프늄, 백금 및 금으로 구성된 군으로부터 선택된 금속 원자를 나타내고,
n은 금속 원자 Met의 상응하는 원자가(1, 2, 3 또는 4)를 나타낸다.
비스-(트리플루오로매틸설포닐)아민 뿐만 아니라 화학식 1의 몇몇 금속 염은 공지된 화합물이다(예를 들면, 유럽 특허 공개공보 제 364340 호, 일본 특허 공개공보 제 95-246,338 호, 독일 특허 공개공보 제 1953711 호, 문헌[Synlett 1996, 171-172], 문헌[Synlett 1996, 265-266], 문헌[Chem. Lett. 1995, 307-308] 뿐만 아니라 당해 분야에 언급된 추가의 참고 문헌을 참조한다). 아직 공지되지 않은 화학식 1의 금속 염은 자체 공지의 방법에 따라, 즉 공지된 방법에 유사하게 상응하는 금속 아세테이트, 금속 산화물, 금속 수산화물 및 금속 알콜화물로부터 제조될 수 있다. 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민의 알루미늄 염(Al[N(SO2CF3)2]3) 및 아연 염(Zn[N(SO2CF3)2]2)의 경우에, 이들은 또한 상응하는 알킬금속 또는 디알킬금속 하이드라이드, 예를 들면 디에틸아연 하이드라이드 또는 트리에틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로부터 제조될 수 있다.
비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민의 금속 염은 단량체 형태 또는 중합체 형태로 존재할 수 있고, 따라서 화학식 1은 모든 이런 형태를 포함하고자 한다. 또한, 이들 촉매는 단리된 형태로 사용될 수 있거나 동일반응계에서 제조될 수 있다.
촉매 시스템에 존재하는 브론스테드 산은 이 형태의 무기산 또는 유기산이다. 황산, 인산 및 p-톨루엔설폰산은 브론스테드 산의 예이다.
본 발명의 범위에 사용될 수 있는 용매는 비양성자성 용매, 특히 지방족 및 환형 케톤, 예를 들면 이소부틸 메틸 케톤 및 디에틸 케톤, 및 사이클로펜타논 및 이소프론; 지방족 및 환형 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 γ-부티로락톤; 및 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 및 크실렌이다. 축합에서, 공비 증류에 의해 생성된 물을 제거하는 것이 유리하다.
축합은 편리하게는 약 80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 140℃, 특히 약 105℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.
또한, 거의 동몰량의 두 추출물(educt) 트리메틸하이드로퀴논 및 이소피톨을 사용하는 것이 편리하다. 촉매의 양은 각각의 경우에 추출물(트리메틸하이드로퀴논 또는 이소피톨)의 양을 기준으로, 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민의 경우에 편리하게는 약 0.08 내지 0.3 몰%이고, 화학식 1의 금속 염의 경우에 약 0.5 내지 4 몰%이다. 촉매 시스템(화학식 1의 금속 염과 강한 브론스테드 산의 혼합물)을 사용하는 경우, 각각의 경우에 추출물의 양을 기준으로, 금속 염의 양은 편리하게는 약 0.1 내지 4 몰%이고, 브론스테드 산의 양은 약 0.01 내지 0.5 몰%이다.
또한, 추출물 100 mmol당 약 25 내지 100 ml, 바람직하게는 약 40 내지 50 ml의 유기 용매가 사용되는 것이 편리하다.
본 발명에 따른 방법은 용매중의 트리메틸하이드로퀴논과 촉매의 현탁액에 이소피톨을 적가하므로써 매우 단순한 기법으로 조작적으로 수행될 수 있다. 이소피톨이 첨가되는 속도는 중요하지 않다. 편리하게는, 이소피톨을 0.5 내지 5시간동안 적가한다. 이소피톨의 첨가 및 적당한 후속 반응 시간이 완료된 후, 후처리는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 과정에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 사용된 촉매가 쉽게 분리되고 여러번 재사용될 수 있게 한다.
본 발명에 따른 방법에서 촉매의 사용의 잇점은 d,l-α-토코페롤의 고수율 외에, 부식 배제, 중금속 이온에 의한 폐수 오염의 배제, 높은 선택성 뿐만 아니라 비반응된 트리메틸하이드로퀴논으로부터 촉매를 쉽게 분리할 수 있다는 것이다.
더구나, 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민 또는 그의 유도체 모두가 축합 반응을 위해 이전에 사용된 바 없고, d,l-α-토코페롤의 제조를 위해 언급되지도 않았다는 것은 주목할만 하다. 또한, 아민도 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤를 제조하기 위한 촉매로서 사용된 바 없었다.
본 발명에 따른 방법은 하기 실시예에 의해 예시된다:
실시예 1
기체 유입관, 교반기, 온도계, 수분리기 및 투여 장치가 장착된 500 ml들이 4-목 원형 플라스크에서 보호 기체로서 아르곤하에 환류하에서 31.4 g(200 mmol)의 트리메틸하이드로퀴논(TMHQ; 97 %)을 100 ml의 톨루엔에 현탁한다. 현탁액을 10 ml의 톨루엔중의 1.37 g의 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민의 0.7 ml의 용액(약 84 mg의 촉매를 함유)으로 처리한다. 이어서, 이 현탁액에 140℃(오일욕 온도)에서 분당 2.4 ml의 첨가 속도로(첨가 시간: 30분) 73.02 ml(200 mmol)의 이소피톨(IP; 96 %)을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 추가의 30분동안 140℃(오일욕 온도)에서 비등시킨다. 반응하는 동안, TMHQ를 용액내로 통과시키고, 반응 혼합물의 내부 온도를 110℃에서 120℃로 올린다. 반응이 완료된 후, 짙은 갈색 용액을 수득한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 1l들이 원형 플라스크로 옮기고, 50℃ 및 20 mbar(2 kPa)에서 감압하에서 농축한다.
이 방법으로, 이론치의 90 %의 d,l-α-토코페롤을 수득한다.
실시예 2 내지 36
실시예 1에 기술된 과정에 따라, 동몰량의 TMHQ 및 IP를 비스-(트리플루오로메틸설폰)이미드 또는 화학식 1의 금속 염의 존재하에서 서로 축합하여 d,l-α-토코페롤을 제조한다. 조작 뿐만 아니라 결과의 개별적인 변화된 상세한 내용을 하기 표 1에 기록하였고, 하기 표 1에서 촉매는 특히 각각의 경우에서 그의 화학식으로 나타내었다:
실시예 37
기체 유입관, 교반기, 온도계, 수분리기 및 투여 장치가 장착된 환류하에서 보호 기체로서 아르곤 기체하에 환류하에서 31.8 g(200 mmol)의 TMHQ(98.5 %)를 90 ml의 톨루엔에 현탁한다. 현탁액을 1.15 g의 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민 리튬 염 및 80 mg의 p-톨루엔설폰산으로 처리한다. 추가의 과정을 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행한다.
이 방법으로, 이론치의 92 %의 d,l-α-토코페롤을 수득한다.

Claims (8)

  1. 유기 용매중에서 촉매로서 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민[HN(SO2CF3)2] 또는 하기 화학식 1의 금속 염, 또는 촉매 시스템으로서 하기 화학식 1의 금속 염과 강산의 혼합물의 존재하에서 축합을 수행하는 것을 포함하는, 촉매 작용에 의한 트리메틸하이드로퀴논과 이소피톨의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤을 제조하는 방법:
    화학식 1
    Met[N(SO2CF3)2]n
    상기 식에서,
    Met는 리튬, 붕소, 마그네슘, 알루미늄, 규소, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 이트륨, 지르코늄, 로듐, 팔라듐, 은, 주석, 란탄, 세륨, 네오디뮴, 프라세오디뮴, 유로퓸, 디스프로슘, 이테르븀, 하프늄, 백금 및 금으로 구성된 군으로부터 선택된 금속 원자를 나타내고,
    n은 금속 원자 Met의 상응하는 원자가(1, 2, 3 또는 4)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비양성자성 용매, 특히 지방족 또는 환형 케톤, 지방족 또는 환형 에스테르, 또는 방향족 탄화수소가 유기 용매로서 사용되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    용매가 이소부틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 톨루엔인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우에 트리메틸하이드로퀴논 또는 이소피톨의 양을 기준으로, 촉매로서 사용되는 비스-(트리플루오로메틸설포닐)아민의 양이 약 0.08 내지 0.3 몰%이고, 사용되는 화학식 1의 촉매의 양이 약 0.5 내지 4 몰%인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 경우에 추출물(educt)의 양을 기준으로, 화학식 1의 금속 염의 양이 약 0.1 내지 4 몰%이고, 브론스테드 산의 양이 약 0.01 내지 0.5 몰%인 촉매 시스템이 사용되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트리메틸하이드로퀴논 또는 이소피톨 100 mmol당 약 25 내지 100 ml, 바람직하게는 약 40 내지 50 ml의 유기 용매가 사용되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    축합이 약 80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 140℃, 특히 약 105℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이소피톨을 용매중의 트리메틸하이드로퀴논과 촉매의 현탁액에 적가하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020042176A (ko) * 2000-11-30 2002-06-05 유승렬 고순도의 ＤＬ-α-토코페롤을 고수율로 제조하는 방법

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