CN1190431C - (全－rac)α－生育酚的生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过三甲基氢醌和异植醇或植醇的催化反应制备(全-rac)α-生育酚的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂中和在催化剂三(草酸根合)磷酸或其与溶剂加合物的存在下进行的。该方法制备的产品是维生素E类中最有活性和在工业上最重要的成员。
Description
本发明涉及一种生产(全-rac)α-生育酚((all-rac)-α-tocopherol)的新方法，该方法是使三甲基氢醌(TMHQ)和异植醇(IP)或植醇(PH)在溶剂中进行酸催化反应。众所周知，(全-rac)α-生育酚(或者如现有技术中最常表示的，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映异构体混合物，其是维生素E族中最有活性和在工业上最重要的成员。
许多通过使TMHQ和IP或PH在催化剂或催化剂体系的存在下且在溶剂或溶剂体系中进行反应生产“d，l-α-生育酚”(和下面文献中所指的是同一物质)的方法公开在技术文献中。这些方法可追溯到Karrer等人、Bergel等人和Smith等人的工作。[分别参见Helv.Chim.Acta
21，520以及下列等等(1938)，自然(Nature)
142，36以及下列等等(1938)，科学(Science)
88，37以及下列等等(1938)和美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)
61，2615以及下列等等(1939)]。虽然Karrer等人用TMHQ和溴四甲基十六碳烯在无水氯化锌(ZnCl2，一种路易斯酸)的存在下合成了d，l-α-生育酚，但是，Bergel等人和Smith等人都用TMHQ和PH作原料。在随后的年代里进行的主要改进是变换溶剂和路易斯酸。1941年从Karrer等人的工作中人们开发出一种在技术上令人感兴趣的生产d，l-α-生育酚的方法，其是基于TMHQ和IP在催化剂体系ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下进行的反应(美国专利2411969)。后来的公开物如日本公开专利(Kokai)54380/1985、64977/1985和226979/1987[分别见化学文摘(C.A.)
103，12373s(1985)，C.A.
103，104799d(1985)和C.A.110，39217r(1989)]描述了这一反应，该反应是在锌和/或ZnCl2和Bronted(质子)酸例如氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等，特别是ZnCl2/HCl作为催化剂体系的存在下进行的。这些以ZnCl2结合质子酸为特征的方法及其它方法的缺点是酸的腐蚀性和由于催化剂需要大量ZnCl2所引起的带锌离子的废水污染。
德国专利960720和1015446及美国专利3444213中描述了TMHQ和溴四甲基十六碳烯、PH或IP在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)的存在下进行反应生产d，l-α-生育酚的方法。但是，BF3也有腐蚀性。
欧洲公开专利(EP)100471中描述了TMHQ和IP或PH在路易斯酸如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)，强酸如HCl，和胺盐作为催化剂体系的存在下进行的反应。在早期公开专利DOS2606830中，用氨或胺对IP或PH进行预处理，然后将其和TMHQ在ZnCl2和酸的存在下进行反应。在这两种方法中都会发生腐蚀问题。
用TMHQ和IP生产d，l-α-生育酚的另一种令人感兴趣的方法包括使用分离出来的TMHQ-BF3或-AlCl3配合物和以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS1909164)。该方法因为反应条件温和，所以可以很大程度地避免不需要的副产品的形成。基于IP和使用的二氯甲烷/硝基甲烷溶剂混合物的d，l-α-生育酚的产率是77％。但是，使用这样的溶剂混合物是有缺点的。
日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)50，2477-2478(1977)中公开了使用金属离子(Zn2+，Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂使TMHQ和IP反应生产d，l-α-生育酚的方法；除了其它已经公开的缺点以外，该方法的产品产率也不能令人满意。
美国专利3459773中描述了使用大网状离子交换剂如Amberlyst15作为TMHQ和IP反应的催化剂。但是，得到的d，l-α-生育酚达不到需要的纯度。
EP603695描述了在液体或超临界二氧化碳中通过使TMHQ和IP在酸性催化剂如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下进行反应生产d，l-α-生育酚的方法。报道的产率不能令人满意。
DOS2160103和美国专利3789086中描述了在由氯化亚铁(II)、金属铁和HCl气体或水溶液组成的催化剂体系的存在下的反应。和上述使用ZnCl2/HCl的方法相比，优点是形成的副产品较少。但是，同样有腐蚀问题和氯化物污染的缺点。
另一种使TMHQ和IP反应生成d，l-α-生育酚的令人感兴趣的方法包括使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP12824)。尽管在该方法中避免了使用HCl，但是，这种催化剂比较昂贵。
反应动力学与催化剂通讯(React.Kinet.Catal.Lett.)
47(1)，59-64(1992)中第一次描述了使用杂多酸12-钨磷酸或12-钨硅酸作为TMHQ和IP反应的催化剂。用各种溶剂可以得到产率是约90％的d，l-α-生育酚。
文献[EP658552；Bull.Chem.Soc.Japan
68，3569-3571(1995)]中描述的另一种合成d，l-α-生育酚的方法是基于使用各种镧系元素的三氟甲磺酸盐(三氟盐)如三氟甲磺酸钪作为反应催化剂。使用过量高达约10％的IP时，该方法的产率可高达98％。
使用经过如氯化钪和其它金属盐(钇、镧等)处理的离子交换的膨润土、蒙脱石或滑石粉作为TMHQ和IP或PH反应的催化剂的缺点是需要大量的催化剂[EP677520；Bull.Chem.Soc.Japan
69，137-139(1996)]。
根据EP694541的实施例，当使用碳酸酯、脂肪酸酯和某一混合溶剂体系作为溶剂，用ZnCl2/HCl作为例举的催化剂时，由TMHQ和IP生成α-生育酚的反应产率高并且产品纯度高。该方法的缺点是除了带锌离子的废水污染外，使用的ZnCl2的“催化剂用量”通常很大。
根据WO97/28251，TMHQ和IP的酸催化反应可在环状碳酸酯或α-内酯溶剂中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸、或醚合三氟化硼的混合物。
EP784042中描述了用硼酸氢双草酸盐作为各种缩合反应中的质子酸催化剂，例如Friedel-Crafts缩合反应，其中包括TMHQ和IP生成d，l-α-生育酚的酸催化反应。
WO98/21197描述了在非质子溶剂如脂族和环状的酮或酯以及芳香烃中，用双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺或其金属盐并任选结合一种强质子酸作为催化剂，由TMHQ和IP生成d，l-α-生育酚的方法。
EP1000940中已经证明：用同种的双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺催化剂在作为溶剂的超临界二氧化碳或一氧化二氮中也可以实现d，l-α-生育酚的生产方法。
从上述说明中可以明显看出：大多数现有的已知方法有很多缺点。因此，对所有使用酸催化剂如三氟化硼的方法来说，它们都存在腐蚀问题。三氟化硼加合物还存在毒性问题，当使用铁或锌时，污染金属离子的废水问题在当今是不可接受的。尤其严重的问题是，在一些方法中生成了不希望有的副产品，例如植基甲苯和氯代植醇。在大多数的方法中，其产率不能令人满意。
本发明的目的是提供一种在催化剂和溶剂的存在下通过三甲基氢醌和异植醇或植醇的反应制备(全-rac)-α-生育酚的方法，该方法不存在现有的已知方法的缺点。在这一点上，使用的催化剂必须没有腐蚀性或至少腐蚀性大大降低、无毒、不污染环境，例如不会有污染环境的氯化副产品或重金属离子，并且能够尽可能选择性地催化所需要的反应且高收率，另外，少量的、真正催化量的催化剂就应当显示出其活性并且应当易于分离且可再使用若干次。
本发明的这一目的是通过三甲基氢醌和异植醇或植醇在有机溶剂中在作为催化剂的三(草酸根合)磷酸(hydrogen tris(oxalato)phosphate)的存在下进行反应达到的。
反应本身用下面的反应方案表示，只示出和IP的反应：
反应方案
因此，根据本发明的通过三甲基氢醌和异植醇或植醇的催化反应制备(全-rac)α-生育酚的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂中在作为催化剂的三(草酸根合)磷酸的存在下进行的。
具有下式的催化剂在以前没有公开过：
该催化剂可以非常简单地通过五氯化磷和草酸在非质子有机溶剂中反应制备，反应中生成的氯化氢气体从反应混合物中除去。该反应用下式表示：
草酸应当尽可能无水；如果需要，应当例如根据公知的方法用干燥剂对其进行预干燥处理。在实际进行制备三(草酸根合)磷酸的反应时，可以将五氯化磷加入溶剂中的草酸中，也可以将草酸加入溶剂中的五氯化磷中，在这两种情况下都是分批加入。适用的非质子有机溶剂有低级脂族单醚或二醚，其例子分别是二乙醚或二甲氧基乙烷；环状醚，如四氢呋喃；碳酸低级二烷基酯，如碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；碳酸亚烷基酯，如碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯；C5-12烷烃；芳香烃，如苯或甲苯；部分或全部卤代的脂族烃或芳香烃；或两种或多种上述非质子有机溶剂的混合物。根据使用的溶剂的溶剂化势的不同，这两种反应试剂至少部分溶解在其中，或悬浮在其中，例如，当用烃作溶剂时，它们将悬浮在其中。在温度是约-20℃至约+120℃，优选约0℃至约100℃下可以方便地进行制备三(草酸根合)磷酸的反应。草酸和五氯化磷的合适摩尔比是3∶1(当量比)或稍高一些，即，草酸稍微过量。合适地，使用过量不超过约5％的草酸。在反应过程中，不断地生成氯化氢气体，可以用各种方法促进其与反应混合物的有效分离，例如，使惰性气体如氮气或氩气连续通过混合物进行“吹扫”，在减压下进行反应或从混合物中连续蒸馏除去溶剂，在反应结束时在回流的情况下加热混合物，或者使用两种或多种这些工艺手段的结合技术。在某些情况下，例如，用二乙醚作溶剂时，也可以用液/液分离法除去生成的氯化氢：在这种情况下反应混合物形成两个液相，即，下部几乎没有氯化氢的含有以其醚配合物形式存在的需要的三(草酸根合)磷酸的稠密相，和上部的较不稠密相，氯化氢积聚在上部相中，因为产品在醚中的溶解性差，所以上部相中几乎不存在有产品。上部相可以与下部相分离，用醚将下部相萃取一次或多次以除去所有存在的氯化氢。剩余的油相主要由三(草酸根合)磷酸的二乙醚合加合物(特别是式[P-(C2O4)3]H+·4(C2H5)2O)组成，然后使该油相在室温下减压干燥若干次以除去未结合的醚溶剂和至少一部分结合的醚，若需要，将该油相转换成结晶固体。加合物的确切组成取决于每一种情况下的干燥条件。和二乙醚的典型加合物的特征是每分子三(草酸根合)磷酸平均有约两个二乙醚分子。
根据不同的因素，例如每批料的重量、试剂的加入速度、使用的溶剂和反应温度，生成三(草酸根合)磷酸的实际反应正常可以在几分钟至几小时内完成。
可用于本发明的方法中的该催化剂可以未经纯化，例如，尽管其中含有一些在其制备中剩余的溶剂时，其也可以使用。事实上，它甚至可以以溶液的形式加入，例如在脂族醚或碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯中，例如加入到该催化剂在其中制备的溶剂中。另外，其可以以其与溶剂的加合物使用，特别是与脂族醚如二乙醚的加合物，例如，用上式[P-(C2O4)3]H+·4(C2H5)2O表示的固体加合物或其它和二乙醚的加合物，例如且优选其特征是每分子三(草酸根合)磷酸平均有约两个二乙醚分子的加合物。这些与二乙醚的加合物是用于本发明的方法中的催化剂的优选形式。
至于本发明的制备(全-rac)α-生育酚的方法，已经令人惊奇地发现：使用是一种质子酸的催化剂三(草酸根合)磷酸的结果是只有少量不需要的副产品植二烯生成，尽管从化学文献中我们知道醇，特别是烯丙型醇(如IP或PH)在酸存在下易于脱水。这种新催化剂的其它优点是易于且可低成本地制备，且在该方法中没有重金属和含硫或氟的化合物。
在本发明的范围内可以使用的溶剂是极性非质子溶剂和非极性有机溶剂。合适种类的极性非质子溶剂包括脂族和环状的酮，其例子分别是二乙基酮和异丁基甲基酮，以及环戊酮和异佛尔酮；环状的酯，如γ-丁内酯；及碳酸二烷基酯和碳酸亚烷基酯，其例子分别是碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，以及碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。合适种类的非极性有机溶剂可提到脂族烃如己烷、庚烷和辛烷，和芳香烃如苯、甲苯和二甲苯。可以使用每一类型溶剂的两种或多种的混合物。该反应可以在单一溶剂相，特别是极性非质子有机溶剂中进行，例如，在单独作为溶剂的γ-丁内酯或碳酸亚丙酯中进行，或者在双相溶剂体系中进行，特别是由极性非质子有机溶剂如碳酸亚乙酯和/或碳酸亚丙酯作为一相和非极性有机溶剂如庚烷作为另一相所组成的两相溶剂体系。
该方法在温度约50℃至约150℃，优选约90℃至约125℃，最优选约105℃至约120℃下便利地进行。
另外，反应混合物中存在的三甲基氢醌和异植醇/植醇的摩尔比适宜是约1∶1至约2.5∶1，优选约1.5∶1至约2.2∶1，最优选约2∶1。
催化剂的用量是催化剂与较少摩尔量(通常是异植醇或植醇，而不是三甲基氢醌)的离析物(三甲基氢醌或异植醇/植醇)的摩尔比适宜是约0.005∶100至约4∶100，即，催化剂的用量适宜是较少摩尔量的离析物的量的约0.005mol％至约4mol％。应当把“催化剂的用量”所表达的信息理解为指纯三(草酸根合)磷酸即式为[P-(C2O4)3]H+的重量，尽管催化剂可以是不纯的和/或是与溶剂如二乙醚的加合物形式。
无论使用异植醇或植醇，有机溶剂的用量适宜是每10毫摩尔异植醇或植醇用约10-100ml，优选约20-40ml。
如果该方法是在双相溶剂体系中进行，特别是在由极性非质子有机溶剂如碳酸亚烷基酯例如碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯和非极性有机溶剂如脂族烃例如庚烷组成的两相溶剂体系中进行时，非极性溶剂和极性溶剂的体积比适宜是约0.3∶1至约5∶1，优选约1∶1至约3∶2。
另外，该方法适宜地是在惰性气氛下，优选是在氮气或氩气气氛下进行。
实际反应通常持续约0.2小时至约20小时，优选约0.5小时至约1小时。
本发明的方法可以分批进行也可以连续进行，优选连续进行，一般以非常简单的方式进行操作，例如，向三甲基氢醌和催化剂的悬浮液或溶液中分批加入本身的或溶液形式的异植醇或植醇。异植醇或植醇的加入速度并不关键。连续加入异植醇/植醇的适宜时间长度是约3分钟至约3小时，优选约5分钟至约1.5小时。加入异植醇/植醇并且随后进行适宜长时间的反应后，用有机化学中常用的方法进行加工处理。
如果需要，可以用标准方法将得到的(全-rac)α-生育酚转化成其醋酸酯、琥珀酸酯、聚(氧乙烯)琥珀酸酯、烟酸酯及其它已知的应用形式。
本发明的方法可以使使用的催化剂易于分离并且能反复使用若干次。
在本发明的方法中使用该催化剂的优点是除了(全-rac)α-生育酚的产率高以外，还能够避免腐蚀、避免重金属离子的废水污染、高选择性及在反应后易于从混合物中分离出生成的(全-rac)α-生育酚。另外，在本发明的方法中，酸对烯丙型醇如异植醇和植醇的作用可能产生的脱水产品即所谓的植二烯的量保持为可接受的最小值，在制备d，l-α-生育酚的方法中可能作为副产品生成的呋喃衍生物 [例如，参见Bull.Chem.Soc.Japan
68，3569-3571(1995)]的量也保持为可接受的最小值。
下述实施例2-4用于说明本发明的方法；第一个实施例即实施例1用于说明以前未公开的催化剂三(草酸根合)磷酸的生产：
实施例1
制备三(草酸根合)磷酸(催化剂)
步骤(a)：
在500ml的三颈反应烧瓶中，将52.95g(588毫摩尔：过量3％)的草酸溶解在300ml的二乙醚中。用39.59g(190.2毫摩尔)的五氯化磷在5分钟内分批处理草酸的醚的溶液，在加入五氯化磷的过程中将反应混合物加热到回流温度。加入五氯化磷后，使反应混合物在回流温度下保持2小时，在此过程中共有6.5升(约270毫摩尔，是理论量的约28％)的氯化氢气体产生并被除去。
然后将混合物冷却至室温。从得到的两相流体中分离出上部相，用二乙醚洗涤下部相4次，每次用200ml。对开始时除去的上部相和4次醚性洗涤液(上部相)进行分析，结果是开始时的酸含量是3.90毫摩尔/克(总共是720毫摩尔)，随着每一次洗涤，其含量迅速减少(在最后的第4次醚性洗涤液中是0.061毫摩尔/克，总共是8毫摩尔)。
在减压和终浴温是70℃的条件下对剩余的下部相进行蒸发干燥，产生细结晶白色固体，这就是需要的与二乙醚的加合物形式的三(草酸根合)磷酸。
步骤(b)：
在1升的装配有强化冷凝器、热电偶、KPG搅拌器和暖气罩的四颈反应烧瓶中，将溶解在490g(700ml)的二乙醚中的158.9g(1.764摩尔)的无水草酸用取自滴液漏斗的118.8g(0.572摩尔)的五氯化磷在20分钟内分批处理该溶液，在加入五氯化磷的过程中将反应混合物加热到回流温度(36℃)，较强烈地产生气体(氯化氢)。加入五氯化磷完成后，使反应混合物在回流温度下保持140分钟，在此过程中共有17.01升(约0.688摩尔，是理论量的约14％)的氯化氢气体产生。
然后将混合物冷却至室温。从得到的双相流体中分离出上部相，用二乙醚洗涤含有所需产品的下部相5次，每次约用120g。同上一步一样，对开始时除去的上部相和醚性洗涤液进行分析，结果是从开始时除去的上部相至最后一次洗涤液中酸含量迅速减少。
用C6D6光谱图对剩余的下部相即油相进行分析，从光谱图可以看出它主要由特征为每分子有约4个(C2H5)2O单元的三(草酸根合)磷酸的二乙醚加合物组成。在减压和室温下对约20ml的油状三(草酸根合)磷酸-二乙醚加合物进行干燥10分钟。在很短的时间内可以观察到油固化，得到的固体重量是17.7g。在室温下再继续干燥3小时，然后在45-50℃下2小时，干燥后的重量恒定为14.1g。这种重量损失对应于每摩尔三(草酸根合)磷酸除去1摩尔二乙醚。该产品由细粒结晶三(草酸根合)磷酸以其与二乙醚的加合物形式组成，对该加合物的分析结果是磷(P)含量是2.7毫摩尔/克。
实施例2
将7.56g(49.5毫摩尔)的三甲基氢醌悬浮在使用的溶剂或溶剂混合物中，如果使用单一溶剂，即γ-丁内酯、二乙酮或碳酸亚丙酯时，使用50ml的溶剂，如果使用碳酸亚烷基酯即碳酸亚乙酯和/或碳酸亚丙酯与脂族烃即庚烷的溶剂混合物时，则其中的每一种溶剂都使用50ml。然后，加入约0.5mol％至约1.0mol％(基于异植醇的用量)的以其与每分子中约3.3个分子的二乙醚加合的形式存在的催化剂三(草酸根合)磷酸。然后将混合物加热到50-150℃，在氩气气氛下将10g(11.9ml；33毫摩尔)的异植醇在约20分钟内分批加入到混合物中。然后在氩气气氛回流温度下将反应混合物再搅拌30分钟并用薄层色谱法监测以跟踪反应进度。确信完全转化成(全-rac)α-生育酚后，将反应混合物冷却至约60-80℃，分离相(如果适宜)和在减压下蒸馏出溶剂以从中回收该产品。
通过将产品的气相色谱保留时间和真实样品的气相色谱保留时间进行对比可以明确地鉴定该产品。
结果示于下表1。
表1
在用各种溶剂制备(全-rac)α-生育酚中使用催化剂三(草酸根合)磷
酸的结果
| 催化剂的用量(mg) | 溶剂(ml) | 产率 |
| 505352.548.555.5104 | 碳酸亚乙酯/庚烷(50/50)碳酸亚丙酯/庚烷(50/50)Jeffsol/庚烷(50/50)γ-丁内酯(50)二乙基酮(50)碳酸亚丙酯(50) | 92.4％86.2％88.9％80.7％60.0％74.7％ |
实施例3
重复实施例2的步骤，不同之处是各种摩尔％的催化剂的用量(基于异植醇的用量)，所有情况下使用的溶剂都是50ml的Jeffsol和50ml的庚烷的双相溶剂体系。结果示于下表2。
表2
制备(全-rac)α-生育酚中使用不同用量的催化剂三(草酸根合)磷酸
的结果
| 催化剂的用量(mg) | 产率 |
| 2050.552.555108.8 | 90.6％88.5％88.9％88.7％85.9％ |
实施例4
大体上重复实施例2的步骤，只是使用各种百分摩尔的催化剂用量，使用各种双相溶剂体系，在异植醇(IP)的加入的时间也不同的情况下结果示于下表3。
表3
IP加入时间的影响
| 催化剂的用量(mg) | 溶剂(都是50ml/50ml的双相体系) | IP加入时间(分钟) | 产率(％) |
| 42.1 | 碳酸亚乙酯/庚烷 | 20 | 89.0 |
| 50.0 | 碳酸亚乙酯/庚烷 | 10 | 92.4 |
| 53.0 | 碳酸亚丙酯/庚烷 | 20 | 86.2 |
| 50.0 | Jeffsol/庚烷 | 120 | 72.6 |
| 51.5 | Jeffsol/庚烷 | 40 | 85.3 |
| 55.0 | Jeffsol/庚烷 | 20 | 88.7 |
| 50.5 | Jeffsol/庚烷 | 10 | 88.5 |
| 47.6 | Jeffsol/庚烷 | 5 | 84.3 |
Claims (19)
1.一种通过三甲基氢醌和异植醇或植醇的催化反应制备(全-rac)α-生育酚的方法，其特征在于该反应是在有机溶剂中在作为催化剂的三(草酸根合)磷酸的存在下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，催化剂三(草酸根合)磷酸可以其与溶剂的加合物形式使用，或者以其溶液形式加入。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，催化剂三(草酸根合)磷酸可以其与脂族醚的加合物形式使用，或者以其在脂族醚或碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯中的溶液形式加入。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，催化剂三(草酸根合)磷酸可以其与二乙醚的加合物形式使用。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，催化剂三(草酸根合)磷酸以这样的溶液形式加入，其溶剂为在其中制备该催化剂的溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，用脂族和环状的酮，环状的酯，碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯，或脂族烃或芳香烃，或两种或多种这些溶剂的混合物作为在其中进行制备(全-rac)α-生育酚的反应的有机溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，溶剂是二乙基酮、异丁基甲基酮、环戊酮、异佛尔酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯，或两种或多种这些溶剂的混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，反应是在双相溶剂体系中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述双相溶剂体系为以碳酸亚乙酯和/或碳酸亚丙酯为一相，以庚烷为另一相。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，用作催化剂的三(草酸根合)磷酸的用量是基于较少摩尔量的三甲基氢醒或异植醇/植醇的量的0.005mol％至4mol％。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，无论使用异植醇或植醇，有机溶剂的用量是每10毫摩尔异植醇或植醇用10-100ml。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，无论使用异植醇或植醇，有机溶剂的用量是每10毫摩尔异植醇或植醇用20-40ml。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，反应在50℃至150℃的温度下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，反应在90℃至125℃的温度下进行。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，反应在105℃至120℃的温度下进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，反应混合物中存在的三甲基氢醌和异植醇/植醇的摩尔比是1∶1至2.5∶1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，反应混合物中存在的三甲基氢醌和异植醇/植醇的摩尔比是1.5∶1至2.2∶1。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，异植醇或植醇可以本身或溶液形式分批加入三甲基氢醌和催化剂的悬浮液或溶液中。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法以连续方式进行。
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