CN1968943B - 生产色满衍生物尤其是α-生育酚及其链烷酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造色满衍生物的新方法，所述衍生物例如α-生育酚(TCP)及其链烷酸酯，特别是α-生育酚乙酸酯(TCPA)，其中，该方法的至少一个步骤在Lewis酸或Lewis酸和Bronsted酸的混合物作为催化剂存在的情况下在压力下进行，优选在至少1.1bar的绝对压力下进行。使用2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(TMHQA)与选自由植醇(PH)、异植醇(IP)和(异)植醇衍生物构成的组的化合物的混合物，或2-植基-3，5，6-三甲基-氢醌(PTMHQ)/3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(PTMHQA)和/或其异构体，作为生产TCP及其链烷酸酯的起始材料。合适的Lewis酸是铟(III)盐和钪(III)盐。合适的酸混合物是氯化铁(II)/铁/氢氯酸和氯化锌(II)/氢氯酸。

Description

生产色满衍生物尤其是α-生育酚及其链烷酸酯的方法
本发明涉及制造色满(chroman)衍生物的新方法，尤其是制造α-生育酚(TCP)及其链烷酸酯(TCPA)，例如α-生育酚乙酸酯(TCPAc)的方法，其中，所述方法的至少一个步骤在Lewis酸或Lewis酸和Bronsted酸的混合物作为催化剂存在的情况下在压力下进行。优选地，反应的绝对压力为至少1.1bar，更优选地，其为大约1.1bar至大约20.0bar，进一步更优选地，其为大约1.1bar至大约6.0bar。
使用2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(TMHQA)与选自由植醇(PH)、异植醇(IP)和(异)植醇衍生物构成的组的化合物的混合物，或“开环”化合物2-植基-3，5，6-三甲基-氢醌(PTMHQ)、3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(PTMHQA)和/或其异构体，作为生产TCP及其链烷酸酯的起始材料。
已知，(all-rac)-α-生育酚(或在现有技术中大部分时候用“d，l-α-生育酚”表示的)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色满醇(α-生育酚)的对映异构体的四种非对映异构体对的混合物，其是维生素E组中最具有生物活性并且工业上最重要的成员。
在下面选出的文献中，描述了通过TMHQ/2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQAc)与IP或PH在存在催化剂或催化剂系统的情况下、在溶剂或溶剂系统中的反应来生产“d，l-α-生育酚”的多种方法。
通过TMHQ与PH或植基溴化物在存在无水ZnCl2时进行反应来对α-生育酚的生产例如被描述于US 2,411,967中。根据DE 196 54 038 A1，在存在ZnCl2和质子供体时TMHQ与PH或IP反应为α-生育酚及其乙酸酯，其中，在US 3,708,505的方法中，使用包含Lewis酸(例如，ZnCl2)和至少一种强酸(例如，对甲苯磺酸和硫酸氢钠)的组合酸缩合剂作为催化剂。
在EP-A 0 100 471中，描述了在存在Lewis酸(例如，ZnCl2、BF3或AlCl3)、强酸(例如HCl)以及胺盐作为催化剂系统时，TMHQ与IP或PH的反应。在De-OS 26 06 830和US 4,191,692的方法中，用氨或胺对IP或PH进行预处理，这在其与TMHQ在存在ZnCl2和酸时进行的反应之前进行。
在DE-OS 21 60 103以及US 3,789,086的方法中，下述结构式的化合物
Figure A20048004330900101
其中，X是氢、链烷酰基或芳酰基，R1、R2和R3各自是氢或甲基，与下述结构式的化合物反应
其中，Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-，A是卤素、羟基、醚化羟基或酯化羟基，反应在HCl和Fe和/或FeCl2作为催化剂存在的情况下进行，获得(例如)α-生育酚。
根据EP-A 0 694 541，TMHQ和IP、PH或PH衍生物在存在矿物酸、Lewis酸、酸性离子交换树脂或Sc、Y或镧系元素的三氟甲基磺酸盐(triflate)、硝酸盐或硫酸盐作为催化剂的情况下发生反应。在Bull.Chem.Soc.Jpn.1995，68，3569-3571中也描述了三氟甲基磺酸钪(III)作为催化剂用于TMHQ和IP的缩合的用途。
通过标准方法，例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A27，5th edition，pages 484 to 485，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996所述的，TCP可被转化为乙酸酯、琥珀酸酯以及其它已知的应用形式。TCP易受氧化影响，与之相比，酯形式(TCPA)更稳定且更容易处理。
本发明的目的是提供一种方法，用于以高度选择性和产率生产色满衍生物，例如母育酚(tocol)和生育酚以及它们的链烷酸酯，尤其是α-生育酚及其链烷酸酯。
根据本发明，通过在压力下，优选在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下，使用Lewis酸或Lewis酸和Bronsted酸的混合物作为催化剂来实现该目的。我们惊奇地发现，压力对于苯酚(例如，TMHQ或TMHQA)与化合物(例如IP、PH或其衍生物)的缩合反应，和PTMHQ或PTMHQA和/或其异构体的闭环反应以生产α-生育酚，以及母育酚和生育酚的酰化有正面作用。
因此，在一个方面，本发明涉及一种方法，用于生产2-烯基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，n＝0至3；R1＝氢)和3-烯基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中，n＝0至3；R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)，最优选地，一种方法，用于生产2-植基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，R1＝氢以及n＝3)和3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)，
Figure A20048004330900111
这是通过在有机溶剂存在的情况下，2，3，5-三甲基氢醌(结构式II，其中R1＝氢)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式II，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)分别
Figure A20048004330900112
与结构式III和/或IV的化合物发生反应实现的
其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，
R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，以及
n是0至3的整数，以及
其中，反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法1。
关于取代基R1：优选地，其是氢或乙酰基，更优选地，其是氢。
关于取代基R2：优选地，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、氯或溴，更优选地，R2是羟基、乙酰氧基或氯，最优选地，R2是羟基。
关于整数n：优选地，n是3。
虽然在本发明的方法1中，生产(all-rac)-2-烯基-3，5，6-三甲基氢醌(例如(all-rac)-PTMHQ)或(all-rac)-3-烯基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(例如，(all-rac)-PTMHQA)，尤其是(all-rac)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(PTMHQAc)是优选地，但是本发明并不限于生产该特定的异构体形式，可以以合适的异构体形式使用，例如植醇(结构式IV，其中，R2＝OH，以及n＝3)、异植醇(结构式III，其中，R2＝OH，以及n＝3)或其衍生物作为起始材料，来获得其它异构体形式。由此，例如，当使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物时，将获得(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQA。
方法1还可用于对包含0至4个甲基、总共1至3个羟基以及至少一个未被取代的位置的苯酚进行烯烃基化(alkenylation)，其中，未被取代的位置是羟基邻位的。
因此，本发明的另一目的是一种方法，用于对包含0至4个甲基、总共1至3个羟基以及至少一个未被取代的位置的苯酚进行烯烃基化，其中，未被取代的位置是羟基邻位的，其中，使用结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中进行
其中，R2和n具有前文相同的含义和优选偏好，以及，其中，反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法1A。
关于在方法1A中作为起始材料的苯酚：
尤其适合的苯酚具有如下结构式IIa
Figure A20048004330900132
其中，R3是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及X1、X2和X3互相独立地是氢或甲基，并且具有下述限制条件：当X1、X2和X3都是甲基的时候，R3只能是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基；即，氢醌、2-甲基氢醌、2，3-二甲基氢醌、2，5-二甲基氢醌、2，6-二甲基氢醌、2，3，5-三甲基氢醌和2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯。从该组优选的是2，3，5-三甲基氢醌和2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，最优选的是2，3，5-三甲基氢醌。
在另一个方面，本发明涉及一种方法，用于生产结构式VII的化合物，优选地，α-生育酚(结构式VII，其中，R1＝氢，以及n＝3)及其链烷酸酯(结构式VII，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)
这是通过下述步骤来进行的
a)(步骤a)可选地，令2，3，5-三甲基氢醌(结构式II，其中R1＝氢)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式II，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)
Figure A20048004330900142
分别与结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中发生反应
其中，R1、R2和n具有与前文相同的定义和优选偏好，以及
b)(步骤b)，在有机溶剂中，使2-烯基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，R1＝氢)，优选地，2-植基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，R1＝氢以及n＝3)，3-烯基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)，优选地，3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式I，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)以及可选地，可由步骤a)获得的所有其双键异构体中的一种或多种，
Figure A20048004330900151
进行闭环以形成色满衍生物VII，优选地，α-生育酚(结构式VII，其中，R1＝氢，以及n＝3)及其链烷酸酯(结构式VII，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)，
其中，步骤a)和步骤b)中的至少一步在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法2。
取决于催化剂活性和反应条件，结构式II的化合物与结构式III和/或IV的化合物的反应进行至结构式VII的终产物，优选地，α-生育酚及其链烷酸酯，从而使结构式I的化合物，例如，PTMHQ(结构式I，其中，R1＝氢以及n＝3)，以及PTMHQA(结构式I，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)不被分离。
因此，本发明的另一方面是对色满衍生物VII，例如α-生育酚(结构式VII，其中，R1＝氢，以及n＝3)及其链烷酸酯(结构式VII，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)的生产
这是通过令2，3，5-三甲基氢醌(结构式II，其中R1＝氢)或2，3，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式II，其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)
分别与结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中发生反应来实现的
Figure A20048004330900163
其中，R1、R2和n具有与前文相同的定义和优选偏好，
其中，该反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法3。
还可以用结构式IX的化合物代替结构式III和/或IV的化合物作为方法3的起始材料
从而获得结构式X的化合物。
Figure A20048004330900172
R1、R2和n具有与前文相同的定义和优选偏好。该方法在下文中被称为方法4。
虽然在本发明的方法2和3中，生产(all-rac)-色满衍生物，例如(all-rac)-TCP(结构式VII，其中，R1＝氢，以及n＝3)和(all-rac)-TCPA(结构式VII，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及n＝3)，尤其是(all-rac)-TCPAc(结构式VII，其中，R＝乙酰基，以及n＝3)是优选的，但是本发明并不限于生产该特定的异构体形式，可以以合适的异构体形式使用，例如植醇、异植醇或其衍生物作为起始材料，来获得其它异构体形式。由此，例如，当使用(R，R)-PTMHQ、(R，R)-PTMHQA、(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物时，将获得(RS，R，R)-TCP/(RS，R，R)-TCPA。
在本发明的尤其优选的实施方式中，TMHQ与PH(结构式IV，其中R2＝OH，以及n＝3)和/或IP(结构式III，R2＝OH，以及n＝3)反应，优选与IP反应形成α-生育酚(结构式VII，其中，R1＝氢，以及n＝3)，其中，结构式V(见下文)和VI(见下文)的化合物，例如，2-植基-3，5，6-三甲基氢醌(结构式I，其中，R1＝氢以及n＝3；作为主要成分)、2-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-3-烯基)-3，5，6-三甲基氢醌(结构式Va，其中，R1＝氢)和2-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]-3，5，6-三甲基氢醌(结构式VIa，其中，R1＝氢)作为中间产物形成。
方法2和3还可使用结构式IIa的苯酚来进行，其中，除α-生育酚及其链烷酸酯外，还可获得，例如，其它母育酚(结构式VIIa，其中n＝3)和生育酚(结构式VIIa，其中n＝3)。
Figure A20048004330900182
因此，在另一个方面，本发明涉及一种方法，用于生产结构式VIIa的化合物，这是通过下述步骤来进行的
a)(步骤a)可选地，令结构式IIa的化合物
与结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中反应
Figure A20048004330900191
其中，R2、R3、n、X1、X2和X3具有与前文相同的定义和优选偏好，以及
b)(步骤b)在有机溶剂中使结构式Ia的化合物，以及可选地，可由步骤a)获得的所有其双键异构体中的一种或多种，进行闭环以形成结构式VIIa的化合物，
Figure A20048004330900192
其中，步骤a)和步骤b)中的至少一步在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法2A。
取决于催化剂活性和反应条件，方法2A的步骤还可进行至结构式VII的终产物，结构式VIIa的化合物，从而使结构式Ia的化合物不被分离。
因此，本发明的另一方面涉及对结构式VIIa的化合物的生产
这是通过用结构式IIa的化合物
Figure A20048004330900201
与结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中反应来实现的
Figure A20048004330900202
其中，R2、R3、n、X1、X2和X3具有与前文相同的定义和优选偏好，
其中，反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在压力下进行，优选地，在至少1.1bar的绝对压力下，更优选在大约1.1bar至大约20.0bar的绝对压力下，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行。该方法在下文中被称为方法3A。
在又一个方面，本发明涉及一种方法，用于生产结构式VIIId的化合物(如果n＝3：母育酚链烷酸酯和生育酚链烷酸酯)，尤其是α-生育酚链烷酸酯(结构式VIIId，其中，n＝3，X1＝X2＝X3＝甲基)，
Figure A20048004330900203
这是通过用根据本发明的方法获得的结构式VIId的化合物(如果n＝3：母育酚或生育酚)，尤其是α-生育酚(结构式VIId，其中，n＝3，X1＝X2＝X3＝甲基)，
Figure A20048004330900211
与酰化试剂反应来进行的。在一种优选的实施方式中，该反应在存在Lewis酸作为催化剂的情况下进行。在另一种优选的实施方式中，该反应在减压下，优选地，在低于0.9bar的绝对压力下，或在压力下，优选地，至少1.1bar的绝对压力下进行(在下文中被称为方法5)。
关于符号n：其为0至3的整数。
关于符号X1、X2和X3：它们具有与前文所示相同的含义。
关于取代基R：其选自由乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基构成的组；优选地，R是HO2C-CH2-CH2-CO或乙酰基，更优选地，R是乙酰基。
在一种优选的方面，本发明涉及一种方法，用于生产结构式VIIIa的化合物，优选地，其中n＝3的结构式VIIIa的化合物(母育酚链烷酸酯和生育酚链烷酸酯)，更优选地，α-生育酚链烷酸酯(结构式VIII，其中，n＝3)，
这是通过用结构式VIIc的化合物，优选地，其中n＝3的结构式VIIc的化合物(母育酚和生育酚)，更优选地，α-生育酚(结构式VIIb，其中，n＝3)
与酰化试剂反应来进行的，其特征在于，该反应在存在Lewis酸作为催化剂的情况下，在减压下，优选地，在低于0.9bar的绝对压力下，或在压力下，优选地，至少1.1bar的绝对压力下进行(在下文中被称为方法5A)。
关于符号n、X1、X2和X3：它们具有与前文所示相同的含义。
关于取代基R：其选自由乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基构成的组；优选地，R是HO2C-CH2-CH2-CO或乙酰基，更优选地，R是乙酰基。
以与生产结构式VIII和VIIIa的化合物同样的方式，还可以生产出结构式X的化合物，其中，R1是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，n是0至3的整数，
Figure A20048004330900221
这是通过用结构式X的化合物与其中R1是氢，n具有上文相同定义的结构式X的化合物与合适的酰化试剂反应来进行的，该反应在存在Lewis酸作为催化剂的情况下，在减压下，优选地，在低于0.9bar的绝对压力下，或在压力下，优选地，至少1.1bar的绝对压力下进行。该方法也是本发明的目的，其将在下文中被称为方法5B。
虽然在本发明的方法5A的优选实施方式中，生产了结构式VIIIa的色满链烷酸酯，例如，例如(all-rac)-TCPA(结构式VIII，其中，n＝3；见上文)，尤其是(all-rac)-TCPAc(结构式VIII，其中，n＝3，以及R＝乙酰基)，但是本发明并不限于生产该特定的异构体形式，其它异构体形式也可获得，通过例如以合适的异构体形式使用TCP(结构式VIIb，其中n＝3)作为起始材料来获得。由此，当使用(R，R，R)-TCP作为起始材料时，将获得(R，R，R)-TCPA/TCPAc，因为在低于120℃的反应温度下不会发生差向异构化。这同样可应用于用作为起始材料的结构式VIIc的其它化合物，例如，如果n＝3，母育酚和生育酚。
在一种优选的实施方式中，如果方法2或3在存在Lewis酸作为催化剂的情况下进行，在移除溶剂之后，无须进一步纯化，用乙酸酐对通过方法2或3获得的(all-rac)-α-生育酚(结构式VIIb，其中，n＝3)进行完全转化的乙酰化。无须使用额外的催化剂，因为来自之前的反应的催化剂(Lewis酸)仍存在。此外，特别的优点在于，对例如(all-rac)-α-生育酚的生产中的反应混合物可在混合物已经具有的反应温度下被乙酰化。当铟(III)盐用作为催化剂时，乙酰化甚至可在短的反应时间内(最多10分钟)在室温下进行。乙酰化之后，(all-rac)-α-生育酚乙酸酯以非常好的产率被分离出来(＞99.5％，基于(all-rac)-α-生育酚)。
Lewis酸和Lewis酸与Bronsted酸的混合物
关于在方法1至5B中于压力下用作为催化剂的Lewis酸和/或Lewis酸与Bronsted酸的混合物：
原则上，本领域技术人员已知作为催化剂用于TMHQ或TMHQA与IP、PH或其衍生物进行缩合反应的所有Lewis酸和Lewis酸与Bronsted酸的混合物都可使用。合适的催化剂是，例如，三氟化硼(BF3)、硼酸(尤其是原硼酸)以及草酸的混合物、三氟甲基磺酸盐以及异钨酸(heterowolfram acid)。优选的是其中金属阳离子半径在大约73pm至大约90pm之间，优选地，大约73pm至大约82pm之间的Lewis酸，例如，Fe2+(0.74)、Zn2+(0.74
Figure 10003_1
)、In3+(0.81)和Sc3+(0.73
Figure 10003_3
)的半径。
尤其优选的Lewis酸是铟(III)盐，例如卤化铟(III)、三氟甲基磺酸(＝triflate)铟(III)[In(SO3CF3)3；In(OTf)3]和二(三氟甲基磺酸胺)铟(III)[In((NSO2CF3)2)3；In(NTf2)3]；钪(III)盐，例如EP 0 658 552 A1中第5页第14至21行组合第6页，第23行至第7页第33行所述的，例如，氟磺酸钪(III)[Sc(SO3F)3]、三氟甲基磺酸钪(III)[Sc(OTf)3]和氟苯磺酸钪(III)[Sc(SO3C6H4F)3]；二(三氟甲基磺酸胺)钪(III)[Sc(NTf2)3]、硝酸钪(III)[Sc(NO3)3]、硫酸钪(III)[Sc2(SO4)3]和二(三氟甲基磺酸胺)锌(II)[Zn(NTf2)2]。
更优选的是InCl3、In(OTf)3和Sc(OTf)3，其中，InCl3是最优选的一种。铟和钪盐，InCl3、In(OTf)3和Sc(OTf)3，是商业可获得的已知化合物，InCl3，例如，来自Fluka(No.57 100)，In(OTf)3和Sc(OTf)3，例如来自Aldrich(No.442 151和418 218)。它们可以以固体形式、脱水形式或水合形式(InCl3·4H2O作为例子)，以及在溶液中或悬浮液中来使用。对方法1和2而言，催化剂优选溶解或悬浮于水中。此类水溶液的浓度并不重要。此外，上文提到的所有Lewis酸都能忍受乙酸酐和其它酰化试剂，以及质子溶剂，例如乙酸、甲醇、乙醇和水。反应终止后，可以回收用作为催化剂的Lewis酸。
Lewis酸和Bronsted酸的尤其合适的混合物是下述系统：锌(II)化合物/氢氯酸、锌(II)化合物(优选地，ZnCl2)/气态HCl和氯化Fe(II)/气态HCl。可以通过Fe与HCl的反应原位制备氯化Fe(II)，其因此表示氯化Fe(II)/气态HCl系统的等同系统。合适的锌(II)化合物是锌(II)盐，例如ZnCl2、ZnBr2，以及在反应条件下形成ZnCl2的锌(II)化合物，例如ZnO。如果使用ZnCl2/氢氯酸系统或ZnCl2/气态HCl体系，优选在胺(例如，EP0 100 471 A1第4页最后一段和第5页第一段所公开的，该文献通过引用并入本文)存在的情况下，或铵盐存在的情况下来进行。或者，优选用已按照DE-OS 26 06 830用胺或NH3预处理过的结构式III或IV的化合物，例如IP或PH来该反应。
起始材料的生产
起始材料TMHQAc例如可通过下述方法获得：如EP-A 1 239 045所述，对2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯进行选择性水解。2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯例如可通过下述方法来制备：按EP-A 0 850 910、EP-A 0 916 642、EP-A 0 952 137或EP-A 1 028 103所述，在存在乙酸酐或其它乙酰化试剂的情况下，对酮异佛乐酮(ketoisophorone)进行酸催化重排。
(异)植基化合物可通过本领域技术人员已知的传统方法来生产。其中n＝3的结构式IV所代表的植醇及其衍生物可被用作为E/Z混合物，以及纯的E型或纯的Z型。优选的是使用结构式IV所代表的作为E/Z混合物的植醇及其衍生物。选自(异)植基化合物的最优选的起始材料是IP。
当然(异)植醇衍生物的其它任何合适的异构体形式也可使用。(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物，例如，可被用于获得(R，R)-PTMHQ或(R，R)-PTMHQA，或(RS，R，R)-TCP/(RS，R，R)-TCPA，如果TMHQ/TMHQA用作为其它组分的话。
其它(二)(甲基)氢醌以及其中n＝0、1或2的结构式III和IV的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
方法1、方法2的步骤a、方法2a的步骤a
显而易见地，在本发明的方法中，使用其中R1＝H的结构式II的化合物(＝TMHQ；＝结构式IIa，其中，X1、X2和X3＝甲基，以及R3＝氢)作为反应物，将导致其中R1＝H的结构式I的化合物产生，例如，PTMHQ(n＝3)，而当使用其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基的结构式II的化合物(＝TMHQA)，尤其是TMHQAc时，将获得其中R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基的结构式I的各个化合物，例如，PTMHQA/PTMHQAc(n＝3)。
如果TMHQ/TMHQA与其中n都是3的的结构式IV和/或结构式III的化合物反应，在方法1以及方法2和2A的步骤a中可作为副产物形成少量的PTMHQ/PTMHQA异构体，(Z)或(E)-2-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-3-烯基)-3，5，6-三甲基氢醌(结构式Va，其中，R1＝氢；见上文)/(Z)或(E)-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-3-烯基)-2，5，6-三甲基氢醌-1-链烷酸酯(结构式Va，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基；见上文)和/或2-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]-3，5，6-三甲基氢醌(结构式VIa，其中，R1＝氢；见上文)/3-[3-(4，8，12-三甲基-十三烷基)-丁-3-烯基]-2，5，6-三甲基氢醌(结构式VIa，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基；见上文)。如果使用其中n＝0、1、2的结构式式IV和/或结构式III的化合物，也可能有小量结构式V和VI的化合物作为副产物形成。
Figure A20048004330900261
结构式Va和VIa(见上文)所代表的PTMHQ/PTMHQA及其异构体是用于生产α-生育酚或其链烷酸酯(终产物)的中间产物。
取决于催化剂的活性和反应条件，反应可进行至终产物(方法2的步骤a和b)，或者足够缓慢，使得这些中间产物可被分离(仅进行方法2的步骤a)。这同样可用于方法2a的步骤a和b。
在方法1和方法2的一种优选的实施方式中，TMHQ与PH和/或IP反应，更优选地，与IP反应。
方便地，该反应在惰性气体氛围下进行，优选地，氮气或氩气下进行。
反应优选在至少1.1bar的绝对压力下进行，更优选在大约1.1至大约20.0bar的绝对压力下进行，进一步更优选在大约1.1bar至大约6.0bar的绝对压力下进行，更进一步优选在大约1.7至大约5.1bar的绝对压力下进行，最优选在大约2.0至大约3.6bar的绝对压力下进行。
反应温度取决于应用的压力和溶剂，这是因为反应在回流(reflux)条件下进行。因此，反应温度方便地为大约90℃至大约170℃，优选大约90℃至大约160℃，更优选大约112℃至大约160℃，最优选大约125至大约150℃。
合适的有机溶剂是质子惰性非极性有机溶剂，例如，脂肪族碳氢化合物、卤化的脂肪族碳氢化合物、芳香族碳氢化合物、卤化的芳香族碳氢化物及其混合物。
脂肪族碳氢化合物的优选例子是线性的、带支链的或环状的C5-至C15-烷烃。特别优选的是线性的、带支链的或环状的C6-至C10-烷烃，尤其优选的是己烷、庚烷、辛烷和环己烷或其混合物。
卤化的脂肪族碳氢化合物的优选例子是单或多卤化的，线性的、带支链的或环状的C1-至C15-烷烃。尤其优选的是单或多氯化的或溴化的，线性的、带支链的或环状的C1-至C15-烷烃。更优选的是单或多氯化的、线性的、带支链的或环状的C1-至C15-烷烃。最优选的是1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和二溴甲烷。
芳香族碳氢化合物的优选例子是苯，甲苯，邻、间和对二甲苯、1，2，3-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯、偏三甲苯、萘及其混合物，特别优选的是甲苯。
卤化的芳香族碳氢化合物的优选例子是单或多卤化的苯。尤其优选的是氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯和1，4-二氯苯。
最优选的非极性溶剂因不同的催化剂而有所不同：
如果InCl3用作为催化剂，甲苯和庚烷是优选的溶剂；尤其优选的是庚烷。如果Sc(OTf)3用作为催化剂，最优选的溶剂是甲苯。如果使用催化剂系统Fe(FeCl2)/HCl(g)((g)＝气态)，最优选的溶剂也是甲苯。
如果使用催化剂系统ZnCl2/氢氯酸或ZnCl2/HCl(g)((g)＝气态)，更优选在胺存在的情况下来进行方法1或方法2/2a的步骤a)，所述胺例如EP 0 100 471 A1第4页最后一段和第5页第一段所公开的，该文献通过引用并入本文。所述方法还可以通过用胺或NH3对结构式III或IV的化合物(例如IP或PH)进行预处理来进行，如DE-OS 26 06 830所述。如果胺以基于化合物III或IV(无论使用的是哪种)的重量大约0.05至大约5.0重量％存在，优选大约0.1至大约2.0重量％存在，对用Zn(II)催化剂系统进行反应而言最优选的溶剂是己烷。如果不存在胺，对用Zn(II)催化剂系统进行反应而言最优选的溶剂是庚烷。反应混合物中结构式II或IIa(最优选的：TMHQ或TMHQA(c))与结构式III或IV的化合物(无论用的是哪种)的摩尔比例方便地在大约0.95∶1至大约1∶1.1的范围内，优选地，大约1∶1.01至大约1∶1.05的范围内。
基于1mmol结构式III或IV的化合物(无论用的是哪种)，所用的质子惰性非极性有机溶剂的量方便地在大约0.1ml至大约6.0ml之间，优选地，大约0.15ml至大约3.0ml之间。
催化剂基于化合物III或IV(无论用的是哪种)的相对量取决于所用的催化剂系统和反应物。方便地，催化剂基于化合物III或IV(无论用的是哪种)的相对量为至少0.01mol％。通常，催化剂对相对量在大约0.01至大约30mol％之间变动。催化剂的最优相对量因不同催化剂而有所不同，也取决于反应物：
如果InCl3用作为催化剂，基于化合物III或IV(无论用的是哪种)，其可以优选以例如大约0.1mol％至大约2.5mol％的相对量存在，尤其是优选以大约0.1mol％至大约2.0mol％的相对量存在，更优选以大约0.1mol％至大约1.0mol％的相对量存在，进一步更优选以大约0.1mol％至大约0.5mol％的相对量存在。
如果Sc(OTf)3用作为催化剂，基于化合物III或IV(无论用的是哪种)，其可以优选以大约0.05mol％至大约2.0mol％的相对量存在，优选以大约0.075mol％至大约1.5mol％的相对量存在，更优选以大约0.1mol％至大约1.0mol％的相对量存在。
如果Fe和/或FeCl2组合HCl用作为催化剂，其可以以例如DE-OS 2160 103(第5页，倒数第二段和权利要求9)以及US 3,789,086(第3栏，27-60行)所述的量存在。
如果Zn(II)和/或ZnCl2用作为催化剂，其可以以例如US 2,411,967的实施例1-12、US 3,708,505(第1页右边一栏的26-44行)、DE-OS 196 54038(第2页55-63行；第3页4-6行；第3页第60行至第4页第19行；第4页29-38行)、EP-A 0 100 471(第7页19-24行)、DE-OS 26 06 830(第4页最后两行至第5页前两段)、US 4,191,692(第二栏49-62行)所述的量存在。
在上下文中，“催化剂的量”这种表达应被理解为指：存在的纯Lewis酸或纯Bronsted酸的重量，即使催化剂可以是不纯的，以与溶剂和/或溶液/悬浮液的加合物形式存在的。Bronsted酸的相对量还取决于所用的Lewis酸的量，可以相应地对其加以选择。
反应可分批进行或连续进行，通常，以非常简单的方式来操作，例如，(i)通过下述方式来进行：向Lewis酸、结构式IIa/II的化合物(优选的是：TMHQ或TMHQA；最优选的是：TMHQ或TMHQAc)和溶剂的混合物中分部分或连续加入结构式III或IV的化合物——可以原样使用或溶于溶剂中，优选原样使用。如果使用了Lewis酸和Bronsted酸构成的催化系统时，向Lewis酸、结构式IIa/II的化合物(最优选的是：TMHQ或TMHQA(c))和溶剂的混合物中连续或分批加入Bronsted酸，优选连续加入。
还可以(ii)向结构式IIa/II的化合物(最优选的是：TMHQ或TMHQA(c))和溶剂中依次加入Lewis酸，优选原样使用或作为水溶液使用，以及结构式III和/或IV的化合物——原样使用或溶解于非极性溶剂中使用，优选原样使用。然后向该混合物中连续或分批加入Bronsted酸，优选连续加入。
方便地，在大约15至大约180分钟内，向结构式IIa/II的化合物(最优选的是：TMHQ或TMHQA(c))中连续加入结构式III或IV的化合物，优选在大约30至大约150分钟内，更优选在大约45至大约130分钟内。优选地，向向结构式IIa/II的化合物(最优选的是：TMHQ或TMHQA(c))和溶剂的混合物中，一次性，即按照全部的量加入Lewis酸。
完成结构式III或IV的化合物(处于非极性溶剂中)的添加后，反应混合物适合在反应温度被进一步加热大约10分钟至大约360分钟，优选地，大约30分钟至大约240分钟。该工艺可通过有机化学领域所用的传统流程来进行。
方法2的步骤b或方法2a的步骤b
显而易见，用其中R1和R3是氢的结构式II或IIa的化合物(例如PTMHQ或其异构体)分别作为本发明的方法中的反应物，将导致对母育酚或生育酚(例如，α-生育酚)的制备；而当使用其中R1是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，且n是3的结构式II的化合物时，将获得各个母育酚链烷酸酯或生育酚链烷酸酯，例如α-生育酚链烷酸酯。
为生产α-生育酚或α-生育酚链烷酸酯，按照本领域技术人员已知的任何方法制备的PTMHQ或PTMHQA以及可选地其一种或多种异构体(在生产PTMHQ或PTMHQA的过程中作为次要副产物获得的)都可用作为起始材料。
可在与前文针对结构式II(例如，TMHQ：结构式II，其中R1＝氢；或TMHQA：结构式II，其中，R1＝乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基)或IIa的化合物与结构式III的化合物和/或结构式IV的化合物的反应所述的实质上相同的反应条件下，使用相同的催化剂来进行该闭环反应。因此，在例如按照步骤a来生产PTMHQ或PTMHQA以及可选地一种或多种其异构体的情况下，简单延长步骤a的反应时间就足以实现步骤b，即，延长反应时间为大约30至大约240分钟，增加催化剂的量和/或提高反应温度。
方法3和3a
可在与前文针对方法2和2a的步骤a)所述的实质上相同的反应条件下，使用相同的催化剂来进行该反应。取决于催化剂的种类、催化剂的量和反应时间，反应可终止于结构式I/Ia的中间产物，或进行至结构式VII/VIIa的终产物。
方法4
可在与前文针对方法2和2a的步骤a)所述的实质上相同的反应条件下，使用相同的催化剂来进行该反应。反应进行至结构式X的终产物，这不依赖于催化剂的性质、催化剂的量和反应温度。
方法5A
根据本发明的另一方面，结构式VIIc的化合物，例如，α-生育酚或γ-生育酚，或者DE-OS 21 60 103第5页第三和第四段所述的任何其它母育酚可被转化为其链烷酸酯(结构式VIIIa的化合物)，例如，其乙酸酯，这是通过用酰化试剂在存在Lewis酸作为催化剂的情况下，在减压下，优选地，在低于0.9bar的绝对压力下，或在压力下，优选地，至少1.1bar的绝对压力下进行处理来实现的。
更优选地，绝对反应压力在大约0.02bar至大约0.9bar之间(进一步更优选地，大约0.1bar至大约0.9bar，最优选地，大约0.2bar至大约0.9bar之间)和大约1.1bar至大约10.0bar之间(进一步更优选地，大约1.1bar至大约6.0bar，更进一步更优选地，大约1.1bar至大约5.0bar，最优选地，大约1.1bar至大约3.0bar之间)变动。
因此，本发明还涉及一种方法，用于在存在Lewis酸作为催化剂的情况下，在减压下，优选地，在低于0.9bar的绝对压力下，或在压力下，优选地，至少1.1bar的绝对压力下来生产母育酚链烷酸酯。
根据本发明的这方面的酰基化可使用传统用于对生育酚进行酰基化的酰化试剂来进行，例如，酸酐或卤化物。
它们的例子是烷酸(alkanoic acid)，例如乙酸、丙酸、新戊酸、琥珀酸、烟酸和苯甲酸的酸酐或卤化物。优选使用乙酸酐或氯乙酸，尤其是乙酸酐。
反应混合物中结构式VIIc的化合物与酰化试剂的摩尔比例方便地在大约1∶1至大约1∶5之间，优选在大约1∶1至大约1∶3之间，更优选在大约1∶1.1至大约1∶2之间。
合适的Lewis酸是上面描述的那些。
用作为催化剂的Lewis酸的量基于反应物，即，结构式VIIc的化合物或酰化试剂中的较少的摩尔量，以分批模式操作时，其可在大约0.006mol％至大约2.0mol％之间，优选在大约0.0075mol％至大约1.5mol％之间，更优选在大约0.01％至大约1.0mol％之间。对连续操作而言，可针对反应器的大小和反应物的流来调节催化剂的量。应认识到，基于分批操作的流程(figure)对确定合适的流程是普通技术。与本发明中其它方法一样，Lewis酸一次性加入，即，加入全部的量。优选地，催化剂作为水溶液或悬浮液加入。
酰化温度取决于所用的催化剂系统和反应物(从前面的工艺步骤得到的)已经具有的温度。酰化反应通常在大约20至大约200℃之间，优选在大约60至大约180℃之间，更优选在大约80至大约160℃之间。当用铟(III)盐作为催化剂时，酰化反应优选在低于120℃的温度下进行，更优选在大约15至大约120℃之间，最优选在室温，即，大约15至大约40℃进行。
反应可在基本没有额外有机溶剂的情况下进行，这是优选的。
“基本没有额外有机溶剂”在本发明的上下文中表示，在反应期间基本没有有机溶剂存在，以及没有有机溶剂故意加入。但是，在起始材料或催化剂中作为杂质存在痕量的有机溶剂可能是可以的。换句话说，反应以本体进行；即，除结构式VIIc的化合物、酰化试剂和催化剂之外，不有意使用其它化合物用于反应，从而，在反应的开始阶段，除起始材料，结构式VIIc的化合物以及酰化试剂之外，以及除反应混合物中的催化剂之外的任何物质的量≤5重量％，优选≤3重量％，更优选≤0.5重量％，并且在反应期间没有加入其它化合物。
或者，还可以在存在额外有机溶剂(例如，吡啶)的情况下来进行反应。
方便地，反应在惰性气体氛围下进行，优选地，氮气或氩气。
根据本发明的酰化的一个特殊特征是，当使用手性母育酚和生育酚，例如，(对映异构纯的)(R，R，R)-α-生育酚时，在存在铟(III)盐作为催化剂的情况下，在低于120℃的温度下，例如大约20℃至大约120℃之间，进行没有差向异构的酰化。因此，如果，例如(R，R，R)-α-生育酚被用作为方法5A的起始材料，那么获得(R，R，R)-α-生育酚链烷酸酯。
在方法5A的尤其优选的实施方式中，α-生育酚(结构式VIIb，其中，n＝3；见上文)、β-生育酚(结构式VIIc，其中，X1＝X3＝CH3，X2＝H以及n＝3)、γ-生育酚(结构式VIIc，其中，X2＝X3＝CH3，X1＝H以及n＝3)和δ-生育酚(结构式VIIc，其中，X1＝X2＝H，X3＝CH3以及n＝3)，优选地，α-生育酚和β-生育酚，更优选地，α-生育酚被酰化为合适的生育酚链烷酸酯(结构式VIII/VIIIa的化合物，其中，n＝3，以及R、X1、X2和X3具有与前文相同的含义和优选偏好)。更优选地，产生合适的乙酯，尤其是用铟(III)盐作为催化剂，在低于120℃的温度下，优选在室温，即，15至40℃之间的温度下来进行。
方法5B
可在与前文针对方法5A所述的实质上相同的反应条件下，使用相同的催化剂来进行该反应。
用于生产α-生育酚及其链烷酸酯制剂的方法
可用本领域技术人员已知的任何方法，对由本发明的方法之一获得的α-生育酚或其链烷酸酯进行进一步配方，例如，US 6,162,474、US2001/0009679、US 6,180,130、US 6,426,078、US 6,030,645、US6,150,086、US 6,146,825、US 6,001,554、US 5,938,990、US 6,530,684、US6,536,940、US 2004/0053372、US 5,668,183、US 5,891,907、US5,350,773、US 6,020,003、US 6,329,423、WO 96/32949、US 5,234,695、WO 00/27362、EP 0 664 116、US 2002/0127303、US 5,478,569、US5,925,381、US 6,651,898、US 6,358,301、US 6,444,227、WO 96/01103和WO 98/15195所公开的。
下述实施例进一步阐述本发明。
实施例
在下述实施例中，获得少量的下述副产物：
PTMQ：植基三甲基醌：
Figure A20048004330900331
PTD：植二烯＝IP的脱水副产物(可容易分离)；
BZF：苯并呋喃：
植基甲苯化合物以及它们的双键异构体(可容易分离)：
使用内标，通过气相色谱(GC)来进行对产物的分析。
Jeffsol EC50
Figure 10003_4
是可从Huntsman Corp.，PO Box 15730 Austin，Texas，USA/Antwerp 2030，Belgium获得的溶剂混合物，其由体积比1∶1的碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯构成。
如果实施例在“大气压”下进行(比较实施例)，这表明，反应在大约0.96bar至大约1.03bar的压力下进行。
实施例1-32  用InCl3或In(OTf)3作为催化剂的方法
实施例1-14  制备PTMHO
实施例1-3  InCl3作为催化剂
在存在InCl3作为催化剂(催化剂的量示于表1中)的情况下，以及在大气压下，在表1给出的溶剂或溶剂系统中，使12.88mmol TMHQ和8.58mmol IP反应。反应时间为2小时。进一步的细节和结果见表1。
实施例4和5  In(OTf)3作为催化剂
在存在增加量(见表1)的In(OTf)3作为催化剂的情况下，以及在大气压下，在20ml庚烷和20ml Jeffsol EC50
Figure 10003_5
的混合物中，使12.88mmolTMHQ和8.58mmol IP反应。进一步的细节和结果见表1。
表1：所有情况下THMQ的量都为12.88mmol，所有情况下IP的量都为8.58mmol。
Figure 2004800433093A00800271
实施例6和7  InCl3作为催化剂
在存在1.0mol％(基于IP)的InCl3作为催化剂的情况下，以及在大气压下，于110℃，在45ml甲苯中，使变化量的TMHQ和17.17mmol IP反应。进一步的细节和结果见表2。
实施例8  In(OTf)3作为催化剂
在存在1.0mol％的In(OTf)3作为催化剂(量基于IP)的情况下，以及在大气压下，于22℃，使摩尔比例为1.5∶1的TMHQ(38.63mmol)和IP(25.75mmol，97％，1小时期间加入)反应。进一步的细节和结果见表2。
分离庚烷相，以及用Jeffsol EC50(60ml)去洗庚烷相之后，得到的混合物(庚烷中的悬浮液)在真空下过滤。通过GC分析几乎无色的糊状固体。
实施例9  In(OTf)3作为催化剂
在存在1.0mol％的In(OTf)3作为催化剂(量基于IP)的情况下，以及在大气压下，于22℃，使摩尔比例为1.5∶1的TMHQ(24.691g，161.1mmol)和IP(38.833ml，107.4mmol，97％，1小时期间加入)反应。进一步的细节和结果见表2。分离庚烷相，以及用Jeffsol EC50
Figure 10003_10
(250ml)去洗庚烷相之后，得到的庚烷中的悬浮液在真空下过滤。通过GC分析几乎无色的糊状固体。
表2：所有情况下催化剂的量都为1.0mol％(基于IP)
实施例10-14
在存在增加量的In(OTf)3(实施例10)或InCl3(实施例11-14)作为催化剂的情况下，在100ml有机溶剂中，将200mmol TMHQ分别与200mmol IP(实施例10和13)以及203mmol IP(实施例11、12和14)反应。实施例10和14在压力下进行，实施例11-13在大气压下进行。关于反应温度、压力、反应时间和溶剂种类见表3。
表3：所有情况下溶剂的量都是100ml。所有情况下TMHQ的量都是200mmol。实施例11、12和14中，使用摩尔过量(基于TMHQ的量)1.5mol％的IP。PTMHQ的产率基于IP。
Figure 2004800433093A00800291
实施例15-29  制备(all-rac)-TCP
实施例15-16  在大气压下制备(all-rac)-TCP
在装备有搅拌器、温度计、压力指示计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的250ml Büchi反应器或高压釜中，在持续的氮流和1.0bar的绝对压力下，于114℃对30.447g(200mmol)TMHQ(99.97％)、一定量的InCl3(见表4；基于IP的量)和100ml甲苯加热。以每分钟1.234ml的进料速度加入74.035ml(200mmol)IP(94.6％)。直到反应结束，收集了大约3.6ml的水。添加过程完成后，于114℃对反应混合物进行1小时的搅拌，冷却至室温。在减压下(95至15mbar，45℃)浓缩反应混合物。获得作为粘性油的(all-rac)-TCP。结果见表4。
实施例17-18  在压力下制备(all-rac)-TCP
重复实施例15和16，但是反应于137℃在2bar的绝对压力下进行。137℃进行1小时后，反应混合物被冷却至室温，一旦达到室温，释放压力。结果见表4、5(仅实施例18)和12(仅实施例18)。
实施例19  在压力下制备(all-rac)-TCP
在装备有搅拌器、温度计、压力指示计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的250ml Büchi反应器或高压釜中，在持续的氮流和3.4bar的绝对压力下，于147℃对30.447g(200mmol)TMHQ(99.97％)、5ml InCl3(0.2M水溶液，0.5mol％，1mmol)和100ml庚烷加热。以每分钟0.605ml的进料速度加入75.304ml(203mmol)IP(94.6％)。直到反应结束，收集了大约3.6ml的水。添加过程完成后，于147℃对反应混合物进行1小时的搅拌，冷却至室温。然后释放压力。在减压下(110至15mbar，45℃)浓缩反应混合物。获得作为粘性油的(all-rac)-TCP(91.51g)。基于IP的产率为92.0％。结果见表4、6、7、8和12。
表4：对用InCl3作为催化剂时在甲苯中在大气压下和在压力下进行的实验加以比较。所有情况下IP转化率均为100％。
实施例20和22(*)  压力下在不同溶剂中用InCl3作为催化剂来制备(all-rac)-TCP
在100ml甲苯中于137℃，或在100ml庚烷中于147℃，令200mmol TMHQ和203mmol IP(对应于1.38mol％的摩尔过量——基于TMHQ的量)反应。在120分钟期间加入IP。之后，混合物再反应60分钟。所有产率和选择性(表5中给出的)都基于IP。也见表6。
实施例21、23和24  压力下用不同量的铟盐作为催化剂来制备(all-rac)-TCP
在100ml甲苯中于137℃，或在100ml庚烷中于147℃，令200mmol TMHQ和200mmol IP反应。在60分钟期间加入IP。之后，混合物再反应60分钟。所有产率和选择性(表5中给出的)都基于IP。
表5：铟盐反离子的影响。催化剂的量在所有情况下都是2.0mol％(基于IP)。所有情况下IP转化率都是100％。*IP摩尔过量0.38％
Figure 2004800433093A00800311
在庚烷和甲苯两种溶剂中，用InCl3作为催化剂都取得了优异的产率。用该催化剂对想要的6元环产物(all-rac)-TCP的形成的选择性较之用In(OTf)3的结果非常高，关于选择性观察到了28至30％的差异。
还发现，较之用等摩尔量的IP和TMHQ进行反应，IP的小量过量(+1.38mol％)导致好得多的产率(见表5，实施例22)。事实上，反应后可以以93.9％的产率分离出(all-rac)-TCP。必须要强调，在大气压下，必须使用1.5/1的TMHQ/IP比例，而在压力下，等摩尔比例就足以以优异的产率生产想要的色满环化合物(all-rac)-TCP。
值得注意地，在压力下用于这些反应的TMHQ的比率(proportion)是大气压下的20倍(4mol/L代替0.2mol/L)，其不会影响反应产率。
实施例25  压力下用InCl3作为催化剂来制备(all-rac)-TCP
在100ml甲苯中于137℃，令200mmol TMHQ和203mmol IP反应。在120分钟期间加入IP。之后，混合物再反应60分钟。表6中给出了基于IP的产率。还见表7。
实施例26  压力下用InCl3作为催化剂来制备(all-rac)-TCP
在100ml甲苯中于137℃，令200mmol TMHQ和203mmol IP反应。在120分钟期间加入IP。之后，混合物再反应566分钟。表6中给出了基于IP的产率。还见表7。
实施例27  压力下用InCl3作为催化剂来制备(all-rac)-TCP
在100ml庚烷中于147℃，令200mmol TMHQ和203mmol IP反应。在120分钟期间加入IP。之后，混合物再反应120分钟。表6中给出了基于IP的产率。还见表7。
表6：InCl3的量的影响。所有情况下IP转化率都是100％。
Figure 2004800433093A00800321
当InCl3的量降低至0.25mol％时，仍能以较好的产率获得(all-rac)-TCP(见表6，实施例26和27)。但是，需要更长的反应时间(例如，在甲苯中多达566分钟，实施例26)来获得近乎完全的闭环。
看起来，使用0.5mol％至2％ InCl3的催化剂量，尤其是在庚烷中，获得了针对(all-rac)-TCP的最好结果(选择性(产率))。在甲苯和庚烷中，可以以90.2至96.0％的产率分离出想要的色满产物(all-rac)-TCP。
实施例28  4.0bar的绝对压力下在环己烷中制备(all-rac)-TCP
4.0bar的绝对压力下，存在0.5mol％(基于IP)InCl3时，在100ml环己烷中于135℃，令200mmol TMHQ和203mmol IP反应。在120分钟期间加入IP。之后，混合物再反应380分钟。表7中给出的(all-rac)-TCP产率基于IP。
实施例29  在压力下于己烷中制备(all-rac)-TCP
存在0.5mol％(基于IP)InCl3时，在100ml己烷中，令200mmolTMHQ和203mmol IP反应。在120分钟期间于125℃和4.0bar的绝对压力下加入IP。之后，混合物再在125℃和4.0bar的绝对压力下反应180分钟，以及在135℃和5.1bar的绝对压力下再反应206分钟。表7中给出的(all-rac)-TCP产率基于IP。
表7：溶剂的影响。所有情况下IP的转化率均为100％。
Figure 2004800433093A00800331
庚烷较之甲苯的优点之一是不存在由于溶剂造成的副产物，例如，植基-甲苯化合物。
实施例19(-a)-19(-e)  重现性
所有反应都在100ml庚烷中，用200mmol TMHQ、203mmol IP、0.5mol％ InCl3在3.4bar的绝对压力和147℃下进行。在120分钟期间加入IP。反应时间为60分钟。所有产率都基于IP。结果概括于表8中。
表8：重现性试验，IP的总转化率：
Figure 2004800433093A00800332
发现了很好的重现性，仅观察到了1.04％的最大产率变化，五次实验中平均产率为91.6％。
实施例30-37  用Sc(OTf)3作为催化剂
实施例30-31  通过共沸除水来制备(all-rac)-TCP
在带有Dean-Stark分离器的Büchi反应器中，存在0.1mol％(基于IP)Sc(OTf)3时，在100ml甲苯中，令200mmol TMHQ和200mmol IP反应。在60分钟期间于表9给出的温度和压力下加入IP。之后，混合物再在同样的温度和压力下再反应60分钟。表9中给出的(all-rac)-TCP产率和选择性基于IP。
实施例32  不进行共沸除水来制备(all-rac)-TCP
在高压釜反应器中，存在0.1mol％(基于IP)Sc(OTf)3时，在100ml甲苯中，令200mmol TMHQ和200mmol IP反应。在60分钟期间于3.6bar的绝对压力和140℃的温度下加入IP。之后，混合物再在同样的温度和压力下再反应60分钟。表9中给出的(all-rac)-TCP产率和选择性基于IP。
实施例33  不进行共沸除水来制备(all-rac)-TCP
在装备有机械搅拌器、温度计和压力指示计的高压釜反应器中，在氮气氛围和5.6bar的绝对压力下，于140℃对34.396g(221mmol)TMHQ(98％)、1mmol Sc(OTf)3(0.5mol％，基于IP)和100ml甲苯加热。以每分钟2.412ml的进料速度加入72.350ml(200mmol)IP(97％)。添加过程完成后，于140℃对反应混合物进行1小时的搅拌，冷却至室温，达到室温时释放压力。在减压下(95至15mbar，45℃)浓缩反应混合物。获得粘性油状物(94.76g)，通过定量GC进行分析。基于IP的(all-rac)-TCP产率为81.4％。
实施例34和35  通过共沸除水来制备(all-rac)-TCP
重复实施例30和31，但是使用1.0mol％的Sc(OTf)3来代替O.1ml％的Sc(OTf)3。表9中给出了基于IP的(all-rac)-TCP产率和选择性。
实施例36
重复实施例35，但反应在更高的温度和更高的压力下进行。细节和结果见表9和12。
实施例37  不进行共沸除水来制备(all-rac)-TCP
重复实施例32，但是使用1.0mol％的Sc(OTf)3来代替0.1mol％的Sc(OTf)3。表9中给出了基于IP的(all-rac)-TCP产率和选择性。
表9：对用Sc(OTf)3作为催化剂于甲苯中在大气压和压力下进行的实验的比较
实施例38-47  用Fe/HCl作为催化剂
实施例38  在Büchi反应器中制备(all-rac)-TCP
在装备有搅拌器、温度计、压力指示计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的500ml Büchi反应器中，在持续的氩流和1.9bar的绝对压力下，将91.3g(595mmol)TMHQ(99.5％)、0.16g(2.86mmol)铁粉和137g甲苯加热至140℃。当反应混合物温度为140℃时，以每分钟0.333g的进料速度在接下来5个小时向反应混合物中加入氯化氢(30分钟饱和，4小时添加IP，之后再反应30分钟；在这5个小时期间使用总共100g气态HCl)。136℃和2.05bar的绝对压力下，氯化氢流的条件下30分钟之后，以每分钟0.78g的进料速率加入187.9g(616mmol)的IP(97.5％)。添加IP期间(4小时)反应混合物的温度从136℃升至146℃。直到反应结束，收集大约14ml的水相。添加IP的过程完成后，于146℃对反应混合物再进行30分钟的搅拌，然后终止氯化氢流，替换为氩流，溶液被冷却至室温。达到室温时释放压力。在减压下(95至15mbar，45℃)浓缩反应混合物。获得粘性油状物(270.2g)，通过定量GC加以分析。基于IP的(all-rac)-TCP产率为91.5％。
实施例39-42  在压力下制备(all-rac)-TCP
用同样量的TMHQ、IP和Fe重复实施例38。但是，HCl的量和添加IP的时间则有不同。实施例39-41中向反应施加的压力也有略微不同。进一步的细节和结果见表10和13(仅实施例41和42)。
实施例43-46  在大气压下制备(all-rac)-TCP
在带有Dean-Stark分离器的Büchi反应器中，在存在变化量的铁粉和气态HCl进料(见表10)的情况下，令600mmol TMHQ和变化量的IP(见表10)在137g甲苯(仅实施例48和49中为171.1g甲苯)中反应。以每分钟0.333g的进料速度向甲苯中的TMHQ中加入HCl。在30分钟期间用HCl饱和TMHQ和甲苯，之后在表10给出的时间期间，在1.0bar的绝对压力下以及持续HCl流的条件下加入IP。添加IP的过程完成后，混合物再在相同的温度和压力和持续HCl流下再反应30分钟。然后终止HCl流，分析反应混合物。表10中给出的(all-rac)-TCP的产率和选择性基于IP。
实施例47  在压力下制备(all-rac)-TCP
重复实施例46，但是反应在2.1bar的绝对压力下进行，来代替1.0bar。进一步的细节和结果显示于表10中。
表10：对用Fe/HCl作为催化剂，甲苯中(回流条件下)于大气压(实施例43-46)和压力(实施例38-42和47)下进行的实验的比较；所有情况下IP的转化率都是100％。所有产率和选择性都基于IP。
实施例48-53  用ZnCl2/HCl作为催化剂的方法
实施例48  大气压下不存在胺时在庚烷中制备(all-rac)-TCP
在存在ZnCl2和气态HCl作为催化剂(量见表1)的情况下，回流操作下，令322mmol TMHQ和320mmol IP在163.3g庚烷中反应。反应在1.0bar下进行。进一步的细节和结果示于表1l中。
实施例49  压力下不存在胺时在庚烷中制备(all-rac)-TCP
重复实施例48，但是反应在2.1bar而非1.0bar的绝对压力下进行。进一步的细节和结果示于表11中。
实施例50  压力下存在胺时在己烷中制备(all-rac)-TCP
在装备有搅拌器、温度计、压力指示计、Dean-Stark分离器和回流冷凝器的500ml Büchi反应器中，在持续的氩流和2.2bar的绝对压力下，将60g(394mmol)TMHQ(99.5％)、12.5g(91.7mmol)ZnCl2、1.2g十三烷胺和177.7g己烷加热至92℃。当反应混合物温度达到92℃时，以每分钟0.035g的进料速度向反应混合物中加入气态氯化氢，以用HCl饱和反应混合物。(HCl流在添加IP期间以及进一步的反应时间中都持续存在，即，在2.5小时的期间都加入气态HCl)。2.2bar的绝对压力下，94℃时，氯化氢流操作下30分钟之后，以每分钟2.05g的进料速率加入122.6g(403mmol)的IP(97.5％)。添加IP期间反应混合物的温度从94℃升至100℃。直到反应结束，收集了大约7.4ml的水相。所有IP都被添加之后，于102℃对反应混合物再进行60分钟的搅拌，然后终止氯化氢流(在2.5小时期间总共使用了5.3g的氯化氢)，替换为氩流，溶液被冷却至室温。达到室温时释放压力。在减压下(110至15mbar，45℃)浓缩反应混合物。获得粘性油状物(176.88g)，通过定量GC加以分析。基于IP的(all-rac)-TCP产率为94.9％。
实施例51  压力下存在胺时在己烷中制备(all-rac)-TCP
重复实施例50，但是加入404mmol IP来代替403mmol IP，使用49.9g气态HCl代替5.3g气态HCl。进一步的细节和结果见表11。
实施例52  大气压下存在胺时在己烷中制备(all-rac)-TCP
用表11中给出的TMHQ、IP、ZnCl2、十三烷胺和气态HCl的量来重复实施例51，但是该反应不在2.2bar而在1.0bar下进行。结果示于表11。
实施例53  大气压下存在胺时在庚烷中制备(all-rac)-TCP
用表11中给出的TMHQ、IP、ZnCl2、十三烷胺和气态HCl的量来重复实施例51，但是该反应不在己烷而在庚烷下进行。结果示于表11和13中。
表11：对用ZnCl2/HCl(g)作为催化剂时，回流操作下庚烷中(实施例48、49和53)或回流操作下己烷中(实施例50-52)中，大气压(1.0bar)和压力(2.1-2.2bar)下进行的实验的比较。所有产率和选择性都基于IP。所有情况下IP转化率均为100％。
实施例18、19-d、23  副产物的量
表12中给出了对这五项实验而言关于副产物的精确的分析数据。
表12：对Lewis酸作为催化剂的选择性的详细结果和比较
Figure 2004800433093A00800392
如已指明的，InCl3比In(OTf)3和Sc(OTf)3显示出了对TCP形成的更高的选择性。
表13：对Bronsted和Lewis酸的混合物作为催化剂的选择性的详细结果和比较
Figure 2004800433093A00800402
实施例54  制备(all-rac)-3，4-脱氢-α-生育酚
将15.22g(99.2mmol)TMHQ(99.2％)、29mg(0.5mmol)铁粉和70ml甲苯加入到与Büchi反应器同样装备的200ml烧瓶中，以每分钟750转对得到的米黄色悬浮液进行搅拌。以每分钟2K的恒定加热速率将反应混合物加热至111℃。以每分钟33.8ml的流速加入HCl，以每分钟3.5ml的流速加入氩。45分钟后，达到111℃的反应温度，在225分钟期间，以每分钟0.138g的进料速率加入31.01g(102.4mmol)的1，2-脱氢异植醇(97.3％；来自Lalden，瑞士的Teranol)。在添加1，2-脱氢异植醇的期间，缓慢蒸馏出甲苯，以保持溶液体积在整个反应过程中恒定。反应温度也从111℃上升至157℃。完成1，2-脱氢异植醇的添加之后，在该温度对反应混合物进行45分钟的搅拌，冷却至室温。加热停止后，终止HCl流，代之为更强的氩流。1小时后，反应混合物温度为60℃。然后在减压(60℃，300至18mbar)下浓缩反应混合物。再在超过2小时的时间段，于减压(60℃，0.3至0.1mbar)下对得到的油进行进一步的浓缩，以产生粗产物(45.6g)。对粗产物进行的定量GC分析显示，其主要含TMHQ(25.6％)和(all-rac)-3，4-脱氢-α-生育酚(21.1％)。通过两次连续的柱色谱来纯化粗产物(第一次用乙酸乙酯/己烷＝1/9(v/v；硅胶60(Merck)，颗粒大小0.063-0.2mm)，最后一次用乙酸乙酯/己烷＝1/19(v/v))，以产生(all-rac)-3，4-脱氢-α-生育酚(5.23g，GC 81.7％，10.0％经过分离的产率，44.1％基于转化的产率)。

Claims (29)

1.一种方法，用于对包含0至4个甲基、总共1至3个羟基以及至少一个未被取代的位置的苯酚进行烯烃基化，其中，所述未被取代的位置是羟基邻位的，其中，使用结构式III和/或IV的化合物进行所述烯烃基化
R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，以及
n是0至3的整数，以及，
其中，所述反应在有机溶剂中，于存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂时，在至少1.1bar的绝对压力下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述苯酚具有结构式IIa
Figure F200480043309301C00012
其中，X1、X2和X3互相独立地是氢或甲基，以及R3是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，并且具有下述限制条件：当X1、X2和X3都是甲基的时候，R3只能是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述苯酚具有结构式II 
Figure F200480043309301C00021
其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在1.1bar至20.0bar的绝对压力下进行。
5.一种方法，用于生产结构式VIIa的化合物，这是通过下述步骤来进行的
Figure F200480043309301C00022
a)可选地，令结构式IIa的化合物
Figure F200480043309301C00023
与结构式III和/或IV的化合物在有机溶剂中反应 
Figure F200480043309301C00031
b)在有机溶剂中使结构式Ia的化合物，
Figure F200480043309301C00032
以及可选地，可由步骤a)获得的所有其双键异构体中的一种或多种，闭环以形成色满衍生物VIIa，
其中，R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，
R3是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，
X1、X2和X3互相独立地是氢或甲基，并且具有下述限制条件：当X1、X2和X3都是甲基的时候，R3只能是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，以及
n是0至3的整数，
其中，步骤a)和步骤b)中的至少一步在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂的情况下在至少1.1bar的绝对压力下进行。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述步骤a)和步骤b)中的至少一步在1.1bar至20.0bar的绝对压力下进行。
7.一种方法，用于生产色满衍生物VIIa 
Figure F200480043309301C00041
这是通过用包含0至4个甲基、总共1至3个羟基以及至少一个未被取代的位置的苯酚与结构式III和/或IV的化合物反应来实现的，其中所述未被取代的位置是羟基邻位的，
Figure F200480043309301C00042
R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，以及
n是0至3的整数，以及，
其中，所述反应在有机溶剂中，于存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂时，在至少1.1bar的绝对压力下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在1.1bar至20.0bar的绝对压力下进行。
9.如前述权利要求中任何一项所述的方法，其中，结构式III和IV中的n是3。
10.一种方法，用于生产结构式VIIIa的链烷酸酯，
Figure F200480043309301C00043
这是通过用结构式VIIc的化合物， 
与合适的酰化试剂反应来进行的，
其中，n是0至3的整数，X1、X2和X3互相独立地是氢或甲基，R选自由乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基构成的组，
所述方法特征在于，所述反应在存在Lewis酸作为催化剂的情况下，在低于0.9bar的绝对压力下或在至少1.1bar的绝对压力下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述反应在0.02bar至0.9bar或1.1bar至10.0bar的绝对压力下进行。
12.如权利要求10所述的方法，其中，X1、X2和X3是甲基，以及n＝3。
13.如权利要求1到8和10到12中任意一项所述的方法，其特征在于，被用作为催化剂的Lewis酸是三氯化铟、三溴化铟、三碘化铟、三乙酸铟、三[二(三氟甲基磺酸胺)]铟、三氟甲基磺酸铟或三氟甲基磺酸钪。
14.如权利要求1到8中任意一项所述的方法，其特征在于，被用作为催化剂的Lewis酸与Bronsted酸的混合物是ZnCl2与HCl的混合物或Fe和/或FeCl2与HCl的混合物。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所用的结构式VIIc的α-生育酚是通过权利要求5或6的方法的步骤b)获得的反应混合物，所述结构式VIIc中X1＝X2＝X3＝甲基且n＝3。
16.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所有步骤都在至少1.1bar的绝对压力下进行。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所有步骤都在1.1bar至20.0bar的绝对压力下进行。
18.如权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是非极性质子惰性有机溶剂。 
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述非极性质子惰性有机溶剂选自由环己烷、己烷、庚烷、辛烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二溴甲烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯和1，4-二氯苯构成的组。
20.用于生产α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的链烷酸酯的方法，所述方法包括：
a)通过权利要求1到8和10到11中任意一项所述的方法获得α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚；
b)将a)中获得的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚分别与酰化试剂反应。
21.如权利要求20所述的方法，用于生产α-生育酚的链烷酸酯。
22.如权利要求20所述的方法，用于生产α-生育酚乙酸酯。
23.一种方法，用于生产α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的链烷酸酯，所述方法通过用α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚与选自由乙酸、丙酸、新戊酸、琥珀酸、烟酸和苯甲酸的酸酐及卤化物构成的组的酰化试剂反应来进行，所述方法特征在于，所述反应在存在铟(III)盐作为催化剂的情况下进行，其中所述铟(III)盐是二(三氟甲基磺酸胺)铟(III)[In((NSO2CF3)2)3；In(NTf2)3]或氯化铟(III)[InCl3]，并且其中所述反应至少1.1bar的绝对压力下进行。
24. 如权利要求23所述的方法，其中所述反应在低于120℃的温度下进行。
25.用于生产α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或它们的链烷酸酯的制剂的方法，所述方法包括：
a)通过权利要求1到8和10到11中任一项所述的方法获得α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或它们的链烷酸酯；
b)分别使用步骤a)中获得的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或它们的链烷酸酯来制造制剂
26.一种方法，用于生产结构式X的化合物，
这是通过用结构式II的化合物 
与结构式IX的化合物
在有机溶剂中反应来进行的
其中，R1是氢、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基，
R2是羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基或卤素，
以及n是0至3的整数，
其中，所述反应在存在Lewis酸或Lewis酸与Bronsted酸的混合物作为催化剂时，在至少1.1bar的绝对压力下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述反应在1.1bar至20.0bar的绝对压力下进行。
28.一种方法，用于生产其中R1是乙酰基、丙酰基、新戊酰基、HO2C-CH2-CH2-CO、烟酰基或苯甲酰基的结构式X的化合物， 
Figure DEST_PATH_FSB00000179840000031
这是通过用其中R1是氢的结构式X的化合物与合适的酰化试剂反应来进行的，
其中，n是0至3的整数，
所述方法特征在于，所述反应在存在Lewis酸作为催化剂时，在低于0.9bar的绝对压力下或在至少1.1bar的绝对压力下进行。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述反应在0.02bar至0.9bar或1.1bar至10.0bar的绝对压力下进行。 
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