DE60200037T2

DE60200037T2 - Herstellung von (all-rac)-alpha-Tocopherol

Info

Publication number: DE60200037T2
Application number: DE60200037T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Thomas Netscher; Ulrich Wietelmann
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-14
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2022-01-15
Also published as: US6700002B2; DK1227089T3; CN1190431C; EP1227089B1; CN1365977A; US20020161247A1; KR20020062203A; ATE250596T1; EP1227089A1; DE60200037D1; JP2002284776A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch säurekatalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP) oder Phytol (PH) in einem Lösungsmittel. Wie bekannt ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder, wie es im Stand der Technik meistens bezeichnet wird, "d,l-α-Tocopherol") eine diastereoisomere Mischung von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-chromanol(α-Tocopherol), das das aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin-E-Gruppe ist.
Viele Verfahren zur Herstellung von "d,l-α-Tocopherol" (als solches in der im Folgenden durchgesehenen Literatur bezeichnet) durch Reaktion von TMFIQ mit IP oder PH in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem werden in der Literatur beschrieben. Diese Verfahren gehen zurück auf die Arbeit von Karrer et al., Bergel et al. ebenso wie Smith et al. [siehe Helv. Chim. Acta 21, 520 et seq. (1938), Nature 142, 36 et seq. (1938) bzw. Science 88, 37 et seq. (1938) und J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 et seq. (1939)]. Während Karrer et al. die Synthese von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und Phytylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid (ZnCl₂; eine Lewis-Säure) durchführten, benutzten nicht nur Bergel et al., sondern auch Smith et al. TMHQ und PH als Ausgangsmaterialien. In den folgenden Jahren wurden hauptsächlich Modifikationen, z. B. alternative Lösungsmittel und Lewis-Säuren, entwickelt. Aus der Arbeit von Karrer et al. wurde im Jahr 1941 ein technisch interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol entwickelt, das auf der Reaktion von TMHQ mit IP in Gegenwart des Katalysatorsystems ZnCl₂/Salzsäure (HCl) basierte (U.S.-Patent Nr. 2 411 969). Spätere Veröffentlichungen, z. B. die Japanischen Patentschriften (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 und 226979/1987 [Chemical Abstracts (C. A.) 103, 123731s (1985), C. A. 103, 104799d (1985) bzw. C. A. 110, 39217r (1989)] beschreiben diese Reaktion in Gegenwart von Zink und/oder ZnCl₂, und einer Brönsted-(protonischen)-Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. HCl, Trichloressigsäure, Essigsäure und dgl., insbesondere ZnCl₂/HCl als Katalysatorsystem. Nachteile dieser und weiterer veröffentlichter Verfahren mit ZnCl₂ in Kombination mit einer Brönsted-Säure sind die konosiven Eigenschaften der Säuren und die Kontamination des Abwassers mit Zinkionen als Ergebnis der großen Menge von ZnCl₂, die für die Katalyse erforderlich ist.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Reaktion von TMHQ mit Phytylchlorid, PH oder IP in Gegenwart von Bortrifluorid (BF₃) oder seinem Etherat (BF₃·Et₂O) wird in den deutschen Patenten 960720 und 1015446 ebenso wie in U.S.-Patent 3 444 213 beschrieben. BF₃ hat jedoch auch konosive Eigenschaften.
Auch die Reaktion von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. ZnCl₂, BF₃ oder Alumininmtrichlorid (AlCl₃), einer starken Säure, z. B. HCl, und einem Aminsalz als Katalysatorsystem wird in der Europäischen Patentschrift (EP) 100471 beschrieben. In einer früheren Patentschrift, DOS 2606830, wird IP oder PH mit Ammoniak oder einem Amin vorbehandelt, bevor die Reaktion mit TMHQ in Gegenwart von ZnCl₂ und einer Säure bewirkt wird. In beiden Fällen treten Konosionsprobleme auf.
Eine weitere interessante Methode zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP umfasst die Verwendung eines isolierten TMHQ-BF₃- oder -AlCl₃-Komplexes und einer Lösungsmittelmischung mit einer Nitroverbindung (DOS 1909164). Dieses Verfahren vermeidet in starkem Maß die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, da es milde Reaktionsbedingungen beinhaltet. Die Ausbeute an d,l-α-Tocopherol, bezogen auf IP, und die Verwendung der Lösungsmittelmischung Methylenchlorid/Nitromethan ist mit 77% angegeben. Die Verwendung einer solchen Lösungsmittelmischung ist jedoch nachteilig.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Reaktion von TMHQ mit IP unter Verwendung von Kationenaustauschharzkomplexen von Metallionen (Zn²⁺, Sn²⁺ und Sn⁴⁺) wird in Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477– 2478 (1977) offenbart; neben anderen Nachteilen liefert es das Produkt in unbefriedigenden Ausbeuten.
Die Verwendung von makrovernetzten Ionenaustauschern, z. B. Amberlyst^® 15 als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP wird in U.S.-Patent 3459773 beschrieben. Das d,l-α-Tocopherol konnte jedoch nicht in der erforderlichen Reinheit erhalten werden.
EP 603695 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol in flüssigem oder superkritischem Kohlendioxid durch Reaktion von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie ZnCl₂/HCl und Ionenaustauschern. Die angegebenen Ausbeuten sind unbefriedigend.
Die Reaktion in Gegenwart eines Katalysatorsystems, das aus Eisen(II)chlorid, metallischem Eisen und HCl-Gas oder einer wässrigen Lösung besteht, wird in DOS 2160103 und U.S.-Patent 3789086 beschrieben. Die Bildung von weniger Nebenprodukten ist vorteilhaft verglichen mit dem vorher erwähnten Verfahren unter Verwendung von ZnCl₂/HCl. Korrosionsprobleme und Chloridkontamination sind jedoch in gleicher Weise nachteilig.
Eine interessante Alternative zur Reaktion von TMHQ mit IP zu d,l-α-Tocopherol beinhaltet die Verwendung von Trifluoressigsäure oder dessen Anhydrid als Katalysator ( EP 12824 ). Obwohl bei diesem Verfahren HCl vermieden werden kann, ist der Katalysator relativ teuer.
Die Verwendung der Heteropolysäure 12-Wolframphosphor- oder 12-Wolframkieselsäure als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP wurde zum erstenmal in React. Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59–64 (1992) beschrieben. d,l-α-Tocopherol könnte unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren, das in der Literatur beschrieben wird [ EP 658552 ; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569–3571 (1995)] zur Synthese von d,l-α-Tocopherol basiert auf der Verwendung verschiedener Lanthanidtrifluormethansulfonate (Triflate), z. B. Scandiumtrifluormethansulfonat, als Katalysator für die Reaktion. Mit einem Überschuss von bis zu 10% an IP liefert dieses Verfahren Ausbeuten bis zu 98%.
Die Verwendung von durch Ionenaustausch behandeltem Bentonit, Montmorillonit oder Saponit durch Behandlung z. B. mit Scandiumchlorid und anderen Metallsalzen (Yttrium, Lanthan etc.) als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP oder PH hat einen Nachteil – die Notwendigkeit einer großen Menge an Katalysator [ EP 677520 ; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137–139 (1996)].
Gemäß den Beispielen von EP 694541 kann die Reaktion von TMHQ mit IP zu α-Tocopherol in hohen Ausbeuten und mit einer hohen Produktreinheit erreicht werden, wenn solche Lösungsmittel, wie Carbonatester, Fettsäureester und bestimmte gemischte Lösungsmittelsysteme angewandt werden, wobei die beispielhaft angegebene Katalyse durch ZnCl₂/HCl bewirkt wird. Nachteile bei diesem Verfahren sind zusätzlich zu der Kontamination des Abwassers durch Zinkionen die gewöhnlich große "Katalysatormenge" an ZnCl₂, die verwendet wird.
Gemäß WO 97/28151 kann die säurekatalysierte Reaktion von TMHQ mit IP in einem cyclischen Carbonat oder α-Lacton als Lösungsmittel durchgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist eine Mischung von ortho-Borsäure und Oxal-, Wein- oder Citronensäure oder Bortrifluoridetherat.
In EP 784042 wird die Verwendung von Hydrogenbis(oxalato)borat als Protonensäurekatalysator bei verschiedenen Kondensationsreaktionen, z. B. Friedel-Crafts-Kondensationen, einschließlich der säurekatalysierten Reaktion von TMHQ mit IP zur Erzeugung von d,l-α-Tocopherol beschrieben.
WO 98/21197 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP unter Verwendung von Bis(trifluormethylsulfonyl)imid oder einem Metallsalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer starken Brönsted-Säure, als Katalysator in solchen Arten von aprotischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen und cyclischen Ketonen oder Estern und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Unter Verwendung der gleichen Art von Bis(trifluormethylsulfonyl)imidkatalysator wurde in EP 1000940 gezeigt, dass das Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol auch in superkritischem Kohlendioxid oder Stickoxid als Lösungsmittel realisiert werden kann.
Aus dem vorgehenden Überblick ist offensichtlich, dass die meisten der bisher bekannten Verfahren erhebliche Nachteile aufweisen. So treten Korrosionsprobleme in allen Verfahren auf, in denen solche sauren Katalysatoren wie Bortrifluorid verwendet werden. Toxizitätsprobleme mit den Bortrifluoridaddukten treten auch auf und wenn Eisen oder Zink verwendet wird, ergibt es eine Kontamination des Abwassers mit den Metallionen, die heutzutage nicht mehr akzeptierbar ist. Bei einigen Verfahren ist die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, z. B. Phytyltoluol und Chlorphytolen ein besonders ernstes Problem. In den meisten Fällen sind die Ausbeuten unbefriedigend.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol bereitzustellen durch Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart eines Katalysators und in einem Lösungsmittel, das nicht die Nachteile der bisher bekannten Verfahren hat. In dieser Hinsicht ist es notwendig, dass der Katalysator, der verwendet wird, keine oder zumindest eine stark reduzierte korrosive Wirkung har, nicht toxisch ist, die Umgebung nicht kontaminiert, z. B. mit chlorierten Nebenprodukten oder Schwermetallionen, und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Weiterhin sollte der Katalysator seine Aktivität in kleinen, wirklich katalytischen Mengen zeigen und sollte leicht abtrennbar und mehrere Male wiederverwendbar sein.
Diese Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst, indem die Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart von Hydrogentris(oxalato)phosphat als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Die Reaktion selbst wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, das nur die Reaktion mit IP zeigt:
Reaktionsschema
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch katalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol ist somit dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Hydrogentris(oxalato)phosphat als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Der Katalysator, der die folgende Formel hat
wurde bisher nicht offenbart. Er kann sehr einfach hergestellt werden, indem Phosphorpentachlorid mit Oxa1säure in einem aprotischen organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei das in der Reaktion erzeugte Chlorwasserstoffgas aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Diese Reaktion wird durch die Gleichung: PCl₅ + 3 (COOH)₂ → [P^–(C₂O₄)₃]H⁺ + 5 HCl dargestellt.
Die Oxalsäure sollte so wasserfrei wie möglich sein; falls notwendig sollte sie durch Behandlung mit einem Wasser entziehenden Mittel behandelt werden, z. B. mit wohl bekannten Verfahren. Die Reaktion zur Herstellung von Hydrogentris(oxalato)phosphat kann in der Praxis bewirkt werden, entweder indem das Phosphorpentachlorid zu der Oxalsäure in dem Lösungsmittel zugegeben wird oder indem die Oxalsäure zu dem Phosphorentachlorid in dein Lösungsmittel zugegeben wird, wobei die Zugabe in jedem Fall portionsweise erfolgt. Als aprotisches organisches Lösungsmittel wird geeigneterweise ein niedriger aliphatischer Mono- oder Diether, z. B. Diethylether bzw. Dimethoxyethan; ein cyclischer Ether, z. B. Tetrahydrofuran; ein niedriges Dialkylcarbonat, z. B. Dimethyl- oder Diethylcarbonat; ein Alkylencarbonat, z. B. Ethylen- oder Propylencarbonat; ein C₅-C₁₂-Alkan; ein aromatischer- Kohlenwasserstoff z. B. Benzol oder Toluol; ein teilweise oder perhalogenierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff; oder eine Mischung von zwei oder mehr der vorher erwähnten aprotischen organischen Lösungsmittel verwendet. Abhängig von dem Lösungspotenzial des angewendeten Lösungsmittels werden beide Reaktanten zumindest teilweise darin gelöst oder sind darin in Suspension vorhanden, z. B. in letzterem Fall, wenn ein Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktion zur Erzeugung des Hydrogentris(oxalato)phosphats wird geeigneterweise in einem Temperaturbereich von etwa –20 bis etwa +120°C, bevorzugt bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100°C bewirkt. Das molare Verhältnis von Oxalsäure zu Phosphorpentachlorid ist geeigneterweise 3 : 1 (äquivalente Anteile) oder etwas höher, d. h. dass die Oxalsäure in geringem Überschuss ist. Geeigneterweise werden nicht mehr als etwa 5% Überschuss an Oxalsäure angewendet. Während der Reaktion wird kontinuierlich Chlorwasserstoffgas erzeugt und seine effiziente Abtrennung aus der Reaktionsmischung kann auf verschiedenen Wegen gefördert werden, z. B. durch "Abziehen" bei kontinuierlichem Durchleiten eines Inertgases, z. B. Stickstoff oder Argon, durch die Mischung, indem die Reaktion bei vermindertem Druck oder mit kontinuierlicher destillativer Entfernung des Lösungsmittels aus der Mischung bewirkt wird, indem die Mischung am Ende der Reaktion zum Rückfluss erhitzt wird oder durch eine Kombination von zwei oder mehr solcher Verfahrensmaßnahmen. In bestimmten Fällen, z. B. bei Verwendung von Diethylether als Lösungsmittel, kann der erzeugte Chlorwasserstoff auch durch Flüssig/Flüssig-Trennung entfernt werden: In einem solchen Fall bildet die Reaktionsmischung zwei flüssige Phasen, d. h. eine untere dichtere Phase, die das gewünschte Hydrogenh-is(oxalato)phosphat in Form seines Etherkomplexes mit sehr wenig Chlorwasserstoff enthält und einer oberen, weniger dichten Phase, in der sich der Chlorwasserstoff ansammelt und in der aufgrund der schlechten Löslichkeit des Produkts in Ether, kaum Produkt vorhanden ist. Die obere Phase kann von der unteren Phase entfernt werden und die letztere ein oder mehrere Male mit Ether extrahiert werden, um jeglichen vorhandenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Die verbleibende ölige Phase, die hauptsächlich aus dem Hydrogeritris(oxalato)phosphatdiethyletherataddukt (insbesondere der Formel [P^–(C₂O₄)₃)H⁺4(C₂H₅)₂O), besteht, kann dann mehrere Minuten lang einem Trocknen bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur unterzogen werden, um ungebundenes Etherlösungsmittel und zumindest etwas von dem gebundenen Ether, falls erwünscht, zu entfernen, wobei sich das Öl in einen kristallinen Feststoff umwandelt. Die genaue Zusamensetzung des Addukts hängt von den Bedingungen des Trocknens in jedem Fall ab. Ein typisches Addukt mit Diethylether hat durchschnittlich etwa 2 Moleküle Diethylether pro Molekül Hydrogentris(oxalato)phosphat.
Abhängig von verschiedenen Faktoren, wie den Chargengewichten, der Rate der Reaktantenzugabe, dem angewendeten Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ist die tatsächliche Reaktion unter Erzeugung von Hydrogentris(oxalato)phosphat normalerweise innerhalb von wenigen Minuten bis wenigen Stunden abgeschlossen.
Der Katalysator kann in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ohne Reinigung verwendet werden und kann z. B. verwendet werden, auch wenn er etwas Lösungsmittel, das von seiner Herstellung verblieben ist, enthält. Tatsächlich kann er sogar in Lösung zugegeben werden, z. B. in einem aliphatischen Ether oder einem Dialkyl- oder Alkylencarbonat, z. B. dem Lösungsmittel, in dem der Katalysator hergestellt wurde. Außerdem kann er als Addukt mit einem Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere einem aliphatischen Ether, wie Diethylether, z. B. dem festen Addukt der vorher erwähnten Formel [P^–(C₂O₅)₃]H⁺·4 (C₂H₅)₂O) oder weiteren Addukten mit Diethylether, und bevorzugt mit durchschnittlich etwa 2 Molekülen Diethylether pro Molekül Hydrogentris(oxalato)phosphat. Solche Addukte mit Diethylether sind bevorzugte Formen des Katalysators zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren.
In Bezug auf das Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass als Ergebnis der Verwendung des Katalysators Hydrogentris(oxalato)phosphat, das eine Brönsted-Säure ist, nur geringe Mengen der unerwünschten Phytadien-Nebenprodukte gebildet werden, obwohl es aus der chemischen Literatur bekannt ist, dass Alkohole, insbesondere allylische Alkohole (z. B. IP oder PH) leicht in Gegenwart von Säuren dehydratisieren. Weitere Vorteile des neuen Katalysators sind die leichte und billige Herstellung und die Abwesenheit von Schwermetallen und schwefel- und fluorhaltigen Verbindungen im Verfahren.
Lösuugsmittel, die im Schutzbereich der Erfindung verwendet werden können, sind polare aprotische und nicht polare organische Lösungsmittel. Geeignete Klassen von polaren aprotischen organischen Lösungsmitteln schließen aliphatische und cyclische Ketone, z. B. Diethylketon und Isobutylmethylketon bzw. Cyclopentanon und Isoforon, cyclische Ester, z. B. γ-Butyrolacton und Dialkyl- und Alkylencarbonate, z. B. Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat bzw. Ethylencarbonat und Propylencarbonat ein. Als geeignete Klassen nicht polarer organischer Lösungsmittel können aliphatische Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan, Heptan und Octan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylole, erwähnt werden. Mischungen von zwei oder mehr jeder Art von Lösungsmittel können verwendet werden. Die Reaktion kann in einer einzigen Lösungsmittelphase bewirkt werden, insbesondere in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. in γ-Butyrolacton oder Propylencarbonat, allein als Lösungsmittel oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, insbesondere einem, das aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. Ethylen- und/oder Propylencarbonat, als einer Phase und einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Heptan, als anderer Phase, besteht.
Das Verfahren wird geeigneterweise bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 150°C, bevorzugt etwa 90 bis etwa 125°C und am meisten bevorzugt etwa 105 bis etwa 120°C bewirkt.
Weiterhin erstreckt sich das molare Verhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol, das in der Reaktionsmischung vorhanden ist, geeigneterweise von etwa 1 : 1 bis etwa 2,5 : 1, bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1 und ist am meisten bevorzugt etwa 2 : 1.
Die Menge an Katalysator, die verwendet wird, ist so, dass das molare Verhältnis von Katalysator zu dem Edukt (Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol), das in geringerer molarer Menge vorliegt (gewöhnlich Isophytol oder Phytol statt Trimethylhydrochinon), geeigneterweise etwa 0,005 : 100 bis etwa 4 : 100 ist, d. h. die Menge an Katalysator ist geeigneterweise etwa 0,005 Mol-% bis etwa 4 Mol-% der Menge des Edukts in der geringeren molaren Menge. Bei dieser Information wird der Ausdruck "Menge an Katalysator" so verstanden, dass er sich auf das Gewicht des reinen Hydrogentris(oxalato)phosphats bezieht, d. h. der Formel [P^–(C₂O₄)₃]H⁺, das vorhanden ist, auch wenn der Katalysator unrein sein kann und/oder in Form eines Addukts mit einem Lösungsmittel, z. B. Diethylether, vorliegen kann.
Geeigneterweise werden etwa 10 bis 100 ml, bevorzugt etwa 20 bis 40 ml organisches Lösungsmittel pro 10 mmol Isophytol oder Phytol, je nachdem, was angewendet wird, verwendet.
Wenn das Verfahren in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgefühlt wird, insbesondere einem, das aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkylencarbonat, wie Ethylen- oder Propylencarbonat, und einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Heptan, besteht, ist das Volumenverhältnis des nicht polaren Lösungsmittels zu dem polaren Lösungsmittel geeigneterweise im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 5 : 1, bevorzugt etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 2.
Außerdem wird das Verfahren geeigneterweise unter Inertgasatmosphäre, bevorzugt unter gasförmigem Stickstoff oder Argon durchgeführt.
Die aktuelle Reaktion dauert im Allgemeinen etwa 0,2 bis etwa 20 Stunden, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder diskontunierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden, bevorzugt kontinuierlich und wird im Allgemeinen auf sehr einfache Art und Weise durchgeführt, z. B. indem Isophytol oder Phytol, als solches oder in Lösung, portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und des Katalysators zugegeben wird. Die Rate, mit der Isophytol oder Phytol zugegeben wird, ist nicht kritisch. Geeigneterweise wird Isophytol/Phytol kontinuierlich über einen Zeitraum von etwa 3 Minuten bis etwa 3 Stunden, bevorzugt etwa 5 Minuten bis etwa 1,5 Stunden zugegeben. Nach Abschluss der Isophytol/Phytolzugabe und einem geeigneten nachfolgenden Reaktionszeitraum wird die Aufarbeitung mit in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Verfahren bewirkt.
Falls erwünscht, kann das erhaltene (all-rac)-α-Tocopherol in sein Acetat, Succinat, Poly(oxyethylen)succinat, Nicotinat und weitere bekannte Anwendungsformen mit Standardverfahren umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, den verwendeten Katalysator leicht abzutrennen und mehrere Male wiederzuverwenden.
Vorteile bei der Verwendung des Katalysators in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind zusätzlich zu den hohen Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherol das Vermeiden einer Korrosion, das Vermeiden von Abwasserkontamination mit Schwermetallionen, die hohe Selektivität ebenso wie die mögliche leichte Isolierung des erzeugten (all-rac)-α-Tocopherols aus der Mischung nach der Reaktion. Weiterhin wird die Menge an Dehydratisierungsprodukten, so genannten Phytadienen, die aus der Einwirkung von Säuren auf allylische Alkohole, wie Isophytol und Phytol entstehen können, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einem annehmbaren Mini mum gehalten, ebenso wie auch die Menge an Furanderivaten, die als Nebenprodukte bei der d,l-α-Tocopherol-Herstellung erzeugt werden können [siehe z. B. Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569–3571(1995)].
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele (2 bis 4; das erste Beispiel, Beispiel 1, dient zur Erläuterung der Herstellung des bisher nicht offenbarten Katalysators, Hydrogentris(oxalato)phosphat) erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von Hydrogentris(oxalato)phosphat (Katalysator)
Verfahren (a):
In einem 500-ml-Dreihalsreaktionskolben wurden 52,95 g (588 mmol; 3% überschüssige Menge) Oxal- säure in 300 ml Diethylether gelöst. Die etherische Lösung von Oxalsäure wurde langsam und kontinuierlich innerhalb von 5 Minuten mit 39,59 g (190,2 mmol) Phosphorpentachlorid aus einem Pulvertrichter versetzt, wobei sich während der Zugabe die Reaktionsmischung auf Rückflusstemperatur erwärmte. Nach Abschluss der Phosphorpentachloridzugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei insgesamt 6,5 l (ungefähr 270 mmol, was ungefähr 28% der theoretischen Menge ist) Chlorwasserstoffgas erzeugt und entfernt wurden.
Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Aus dem entstehenden zweiphasigen Fluid wurde die obere Phase abgetrennt und die untere Phase viermal mit jeweils 200 ml Diethylether gewaschen. Eine Analyse der anfangs entfernten oberen Phase und der vier etherischen Waschlösungen (obere Phasen) zeigte, dass der Säuregehalt, anfangs 3,90 mmol/g (insgesamt 720 mmol), schnell mit jedem Waschen geringer wurde (schließlich in der vierten etherischen Waschlösung 0,061 mmol/g, insgesamt 8 mmol).
Die verbleibende untere Phase wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt bei einer Badtemperatur von 70°C, was einen feinen kristallinen weißen Feststoff lieferte, der das gewünschte Hydrogentris(oxalato)phosphal in Form eines Addukts mit Diethylether war.
Verfahren (b):
In einem 1-1-Vierhalsreaktionskolben, der mit einem Intensivkühler, einem Thermoelement, einem KPG-Rührer und einem Heizmantel ausgestattet war, wurden 158,9 g (1,764 Mol) trockene Oxalsäure gelöst in 490 g (700 ml) Diethylether langsam und kontinuierlich innerhalb von 20 Minuten und mit 118,8 g (0,572 Mol) Phosphorpentachlorid aus einem Pulvertrichter versetzt. Während der Zugabe erwärmte sich die Reaktionsmischung auf Rückflusstemperatur (36°C) mit relativ starker Entwicklung von Gas (Chlorwasserstoff). Nach Abschluss der Phosphorpentachloridzugabe wurde die Reaktionsmischung 140 Minuten lang auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei sich insgesamt 17,0 l (ungefähr 0,688 Mol, was ungefähr 14% der theoretischen Menge ist) Chlorwasserstoffgas bildeten.
Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Aus dem entstehenden zweiphasigen Fluid wurde die obere Phase abgetrennt und die untere Phase, die das gewünschte Produkt enthielt, fünfmal mit jeweils etwa 120 g Diethylether gewaschen. Wie bei dem vorherigen Vorgehen zeigte die Analyse von anfangs entfernter oberer Phase und den etherischen Waschlösungen, dass der Säuregehalt schnell weniger wurde von der anfangs entfernten Phase zu der letzten etherischen Waschphase.
Die verbleibende untere Phase, ein Öl, wurde mit C₆D₆-Spektroskopie analysiert, wobei festgestellt wurde, dass sie hauptsächlich aus einem Diethyletheraddukt von Hydrogentris(oxalato)phosphat mit etwa vier (C₂H₅)₂O-Einheiten pro Molekül bestand. Etwa 20 ml des öligen Hydrogentris(oxalato)phosphatdiethyletheraddukts wurden bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur 10 Minuten lang getrocknet. Innerhalb eines kurzen Zeitraums wurde beobachtet, dass sich das Öl verfestigte, wobei der entstehende Feststoff 17,7 g wog. Das Trocknen wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und 2 Stunden lang bei 45 bis 50°C fortgesetzt, wonach das Gewicht konstant bei 14,1 g blieb. Der Gewichtsverlust entsprach der Entfernung von 1 Mol Diethylether pro Mol Hydrogentris(oxalato)phosphat. Das Produkt bestand aus feinkristallinem Hydrogentris(oxalato)phosphat in Form seines Addukts mit Diethylether, wofür die Analyse einen Phosphor-(P)-Gehalt von 2,7 mmol pro Gramm angab.
Beispiel 2
7,56 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon wurden in dem angewendeten Lösungsmittel oder der Lösungsmittelmischung suspendiert, wobei im Fall eines einzelnen Lösungsmittels, d. h. γ-Butyrolacton, Diethylketon oder Propylencarbonat, 50 ml eines solchen Lösungsmittels verwendet wurden, und im Fall einer Lösungsmittelmischung aus Alkylencarbonat, d. h. Ethylen- und/oder Propylencarbonat, und aliphatischem Kohlenwasserstoff d. h. Heptan, jeweils 50 ml verwendet wurden. Danach wurden etwa 0,5 oder etwa 1,0 Mol-% (bezogen auf die Menge an verwendetem Isophytol) des Katalysators Hydrogentris(oxalato)phosphat in Form des Addukts mit geschätzten 3,3 Molekülen Diethylether pro Molekül zugegeben. Dann wurde die Mischung auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C erhitzt und 10 g (11,9 ml; 33 mmol) Isophytol portionsweise zu der Mischung über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten unter Argonatmosphäre zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung unter Argon weitere 30 Minuten lang bei Rückflusstemperatur gerührt und mit Dünnschichtchromatographie überwacht, um das Fortschreiten der Reaktion zu verfolgen. Nachdem die vollständige Umwandlung in (all-rac)-α-Tocopherol festgestellt war, wurde dieses Produkt aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem sie auf etwa 60 bis 80°C gekühlt wurde, die Phasen (gegebenenfalls) getrennt wurden und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert wurde.
Eine eindeutige Identifizierung des Produkts wurde bewirkt durch Vergleich der gaschromatographischen Retentionszeiten mit denen einer authentischen Probe.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 Ergebnisse der Verwendung des Katalysators Hydrogentris(oxalato)phosphat bei der Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel
Jeffsol^® ist eine 1 : 1-Mischung von Ethylencarbonat und Propylencarbonat, im Handel erhältlich von Huntsman Corp., PO Box 15730, Austin, Texas 78761, USA/Antwerp 2030, Belgien.
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass verschiedene Mol-%-Mengen an Katalysator verwendet wurden (auf Basis der Menge an verwendetem Isophytol) und das Lösungsmittel in allen Fällen das zweiphasige Lösungsmittelsystem 50 ml Jeffsol^® und 50 ml Heptan war.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Ergebnisse der Verwendung des Katalysators Hydrogentris(oxalato)phosphat bei der Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol unter Verwendung verschiedener Mengen an Katalysator
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde im Prinzip wiederholt, wobei verschiedene Mol-%-Mengen an Katalysator und verschiedene zweiphasige Lösungsmittelsysteme verwendet wurden unter Variation der Zugabezeit an Isophytol (IP). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Einfluss der IP-Zugabezeit

Claims

Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch katalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Hydrogentris(oxalato)phosphat als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Hydrogentris(oxalato)phosphat als Addukt mit einem Lösungsmittel verwendet wird, insbesondere einem aliphatischen Ether, bevorzugt Diethylether, oder in Lösung zugegeben wird, insbesondere in einem aliphatischen Ether oder einem Dialkyl- oder Alkylencarbonat, z. B. dem Lösungsmittel, in dem der Katalysator hergestellt wurde.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei ein aliphatisches oder cyclisches Keton, ein cyclischer- Ester, ein Dialkyl- oder Alkylencarbonat oder ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von zwei oder mehr solcher Lösungsmittel verwendet wird als organisches Lösungsmittel, in dem die Reaktion zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösungsmittel Diethylketon, Isobutylmethylketon, Cyclopentanon, Isophoron, γ-Butyrolacton, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol oder ein Xylol oder eine Mischung von zwei oder mehr solcher Lösungsmittel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgefühlt wird, bevorzugt in Ethylen- und/oder Propylencarbonat als einer Phase und Heptan als anderer Phase.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge an Hydrogentris(oxalato)phosphat, das als Katalysator verwendet wird, etwa 0,005 Mol-% bis etwa 4 Mol-% ist bezogen auf die Menge an Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol, je nachdem, welches in der geringeren molaren Menge vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei etwa 10 bis 100 ml, bevorzugt etwa 20 bis 40 ml organisches Lösungsmittel pro 10 mmol Isophytol oder Phytol, je nachdem, was angewendet wird, verwendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Reaktion bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 150°C, bevorzugt etwa 90°C bis etwa 125°C, am meisten bevorzugt etwa 105 bis etwa 120°C bewirkt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das molare Verhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol in der Reaktionsmischung sich von etwa 1 : 1 bis etwa 2,5 : 1, bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1 erstreckt und am meisten bevorzugt etwa 2 : 1 ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Isophytol oder Phytol als solches oder in Lösung portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und des Katalysators zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird.